KR20170054417A - 트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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다쓰히코 우에노
다카시 도요타
유스케 사토
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Abstract

트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법을 제공한다.
식(V):
Figure pct00054

로 표시되는 화합물을, 1) 다가 금속 염화물, 2) 환원제 및 3) 알칼리 금속염 및/또는 치환 또는 비치환 페놀의 존재하, 식(VI):
Figure pct00055

(식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
식(IV):
Figure pct00056

(식 중, R1은 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물의 제조 방법.

Description

트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법{A PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIPHENYLBUTENE DERIVATIVES}
본 발명은 트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터인 오스페미펜 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1∼5에는, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터인, 식(VII):
Figure pct00001
로 표시되는 오스페미펜의 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 1에는, 4-하이드록시벤조페논과 3-클로로프로피오페논으로부터 맥머리 반응에 의해 화합물(II):
식(II):
Figure pct00002
를 얻고, 화합물(II)를 식: X-(CH2)2-O-Pr(여기에서 X는 Cl, Br, I, 메실옥시 또는 토실옥시이고, Pr은 보호기이다)로 표시되는 알킬화제에 의해 알킬화하여 식(IV)로 표시되는 화합물(IV):
Figure pct00003
를 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법, 및 c) 식: X-CH2-COOR(여기에서 X는 Cl, Br, I, 메실옥시 또는 토실옥시이고, R은 알킬이다)로 표시되는 알킬화제에 의해 알킬화하여 식(V):
Figure pct00004
로 표시되는 화합물을 얻고, 이 에스터를 환원시켜 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 2에는, 식(II):
Figure pct00005
(위 식 중, R1은 1 또는 복수의 -OH기로 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬 또는 H를 나타내고, 각 R3a, R3b, R3c, R3d 및 R3e는 독립적으로 H 또는 -OH를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 식(III):
Figure pct00006
(위 식 중, X는 할로 또는 -OH를 나타내고, 각 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R2e는 독립적으로 H 또는 -OH를 나타낸다)으로 표시되는 화합물로부터 맥머리 반응에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 3에는, 식(IIIa):
Figure pct00007
(식 중, Ra는 C(O)-Rb, Rb는 치환되어 있어도 되는 페닐)와 3-클로로프로피오페논으로부터 맥머리 반응에 의해 식(IVa):
Figure pct00008
(식 중의 기호는 상기와 동일한 의의이다)를 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 4에는, 식(III):
Figure pct00009
으로 표시되는 화합물과 페닐 마그네슘 할라이드를 반응시키는 것에 의해 식(IV):
Figure pct00010
로 표시되는 화합물을 얻고, 염산으로 처리하는 것에 의해 식(V):
Figure pct00011
를 얻고, 탈보호하는 것에 의해 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 5에는, 퍼플루오로페닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 오스페미펜을 얻는 제조 방법이 기재되어 있다.
비특허문헌 1의 스킴 1에는, 염화알루미늄 존재하, 2-페닐에탄올 및 염화아세틸을 반응시키는 것에 의해 2-(4-아세틸페닐)에틸 아세테이트를 얻는 제조 방법이 기재되어 있지만, 반응 수율은 50%로 낮다.
Figure pct00012
비특허문헌 2에는, 맥머리 반응의 전단계인 피나콜 반응에서 알코올류를 가하면 다이아스테레오 선택성이 향상된다는 것이 기재되어 있다.
비특허문헌 3에는, 타이타늄 시약에 염화 알칼리 금속을 가하면, 타이타늄 시약의 활성을 향상시킬 수 있다는 취지가 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 1∼5 및 비특허문헌 1∼3 중 어느 것에도, 알칼리 금속염 및/또는 치환 또는 비치환 페놀 존재하에서의 맥머리 반응, 또는 수소화붕소나트륨에 의한 환원 반응을 이용한 오스페미펜의 제조 방법에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.
국제공개 제2008/099059호 팸플릿 국제공개 제2011/089385호 팸플릿 국제공개 제2014/060640호 팸플릿 국제공개 제2014/060639호 팸플릿 중국출원공개 제103242142호 팸플릿
Synthesis (1993) 1261-1265 Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 5932-5937 Tetrahedron 64 (2008) 7225-7233
본 발명의 목적은 식(VII)로 표시되는 트라이페닐뷰텐 유도체의 신규하고 유용한 제조 방법을 제공하는 것이다.
특허문헌 1의 실시예 1에 기재된 제조 방법은 4-하이드록시벤조페논과 3-클로로프로피오페논의 맥머리 반응에 의해 4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-엔일)페놀을 제조하는 방법이다. 그러나, 해당 제조 방법은 조생성물의 수율임에도 불구하고 수율이 나쁘다. 또한 생성물을 순도 좋게 얻는 것도 곤란하다.
또한, 실시예 6에 기재된 방법에 의해 얻어지는 에스터는 유상이어서, 상용(商用) 제법에 이용하는 중간체로서는 바람직하지 않다. 더욱이 실시예 7에 기재된 제조 방법은［4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-엔일)-페녹시-아세트산에틸 에스터를 수소화리튬알루미늄에 의해 환원시켜 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 수율이 나쁘고, 더욱이 폭발성의 시약인 수소화리튬알루미늄을 사용하고 있다.
특허문헌 2의 실시예 1A 및 1B에 기재된 제조 방법은 4-(2-하이드록시에톡시)벤조페논과 3-클로로프로피오페논의 맥머리 반응에 의해 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 조생성물의 수율임에도 불구하고 본 발명의 제조 방법과 비교하여 수율이 나쁘다.
특허문헌 3의 실시예 8 및 9에 기재된 제조 방법은 2-(4-벤조일페녹시)에틸 벤조에이트를 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 모두 본 발명의 제조 방법과 비교하여 수율이 나쁘다.
실시예 10에 기재된 제조 방법은 2-(4-벤조일페녹시)에틸 벤조에이트와 3-클로로프로피오페논의 맥머리 반응에 의해 (Z)-2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-닐)페녹시)에틸 벤조에이트를 제조하는 방법이다. 해당 제조 방법은 모두 본 발명의 제조 방법과 비교하여 수율이 나쁘다.
또한, 실시예 11에 기재된 제조 방법은 (Z)-2-(4-(4-클로로-1,2-다이페닐-뷰트-1-닐)페녹시)에틸 벤조에이트를 수소화리튬알루미늄에 의해 환원시켜 오스페미펜을 제조하는 방법이다. 그러나, 해당 제조 방법은 수율이 나쁘고, 더욱이 폭발성의 시약인 수소화리튬알루미늄을 사용하고 있다.
본 발명자들은 예의 연구한 결과, 식(VII)로 표시되는 트라이페닐뷰텐 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체의 제조 방법을 발견하여, 본 발명을 완성했다. 해당 제조 방법은 상기 공지의 제조 방법과는 달리 폭발성의 시약을 사용함이 없이 수율이 좋기 때문에, 매상 원가(COGS: cost of goods sold)도 좋아, 공업적 이용에 적합하다. 또한, 식(X')로 표시되는 화합물은 중간체로서 유용하다. 본 중간체를 경유하는 것에 의해, 식(VII)로 표시되는 화합물을 효율적으로 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 식(II):
Figure pct00013
로 표시되는 화합물을, 루이스산 존재하, 식(III):
Figure pct00014
(식 중, X는 할로젠)
으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
식(I):
Figure pct00015
로 표시되는 화합물의 제조 방법.
(2) 루이스산이 염화알루미늄, 사염화타이타늄, 사염화주석 또는 삼불화붕소인, 상기 (1)에 기재된 제조 방법.
(3) 루이스산이 염화알루미늄인, 상기 (1)에 기재된 제조 방법.
(4) X가 염소인, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(5) 식(V):
Figure pct00016
로 표시되는 화합물을, 1) 다가 금속 염화물, 2) 환원제 및 3) 알칼리 금속염 및/또는 치환 또는 비치환 페놀의 존재하,
식(VI):
Figure pct00017
(식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
식(IV):
Figure pct00018
(식 중, R1은 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
(6) 알칼리 금속염이 염화칼륨인, 상기 (5)에 기재된 제조 방법.
(7) 치환 페놀의 치환기가 불소, 염소, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 하이드록시 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기인, 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 제조 방법.
(8) 오쏘클로로페놀의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 제조 방법.
(9) 다가 금속 염화물이 염화타이타늄 화합물인, 상기 (5)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(10) 다가 금속 염화물이 사염화타이타늄인, 상기 (9)에 기재된 제조 방법.
(11) 환원제가 아연, 구리, 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 수소화리튬알루미늄 또는 트라이에틸아민인, 상기 (5)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(12) 환원제가 아연인, 상기 (11)에 기재된 제조 방법.
(13) 2-메틸테트라하이드로퓨란을 포함하는 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (5)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(14) 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (5)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(15) R1이 수소인, 상기 (5)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(16) R1이 치환 알킬이고, 해당 치환 알킬이 식: -CH2CH2OR2(식 중, R2는 수소 또는 보호기)로 표시되는 기인, 상기 (5)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(17) R2가 벤조일인, 상기 (16)에 기재된 제조 방법.
(18) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 식(VI-1):
Figure pct00019
로 표시되는 화합물을 제조하는 공정을 포함하는, 상기 (5)∼(14), (16) 및 (17) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(19) 식(IV):
Figure pct00020
(식 중, R1은 상기 (5)와 동일한 의의이다.)
로 표시되는 화합물을 포함하는 조생성물을, 메탄올/물 = 4/2∼4/1의 혼합 용매를 이용하여 정제하는 것을 특징으로 하는, 정제 방법.
(20) 식(V):
Figure pct00021
로 표시되는 화합물을, 1) 다가 금속 염화물 및 2) 환원제의 존재하,
식(VI):
Figure pct00022
(식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해
식(IV):
Figure pct00023
(식 중, R1은 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물을 얻고, 메탄올/물 = 4/2∼4/1의 혼합 용매를 이용하여 정제하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
(21) 식(X):
Figure pct00024
(식 중, R3은 치환 또는 비치환 알킬 또는 치환 또는 비치환 방향족 탄소환식기이다.)으로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(VII):
Figure pct00025
로 표시되는 화합물의 제조 방법.
(22) R3이 치환 또는 비치환 알킬인, 상기 (21)에 기재된 제조 방법.
(23) 상기 (5)∼(18) 중 어느 하나의 제조 방법을 포함하는, 식(VII):
Figure pct00026
로 표시되는 화합물의 제조 방법.
(24) 식(X'):
Figure pct00027
로 표시되는 화합물.
(25) 식(X'):
Figure pct00028
로 표시되는 상기 (24)에 기재된 화합물의 결정.
(26) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 18.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 25.6°±0.2°에 피크를 갖는, 상기 (25)에 기재된 결정.
(27) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.8°±0.2°, 18.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.6°±0.2° 및 26.4°±0.2°에 피크를 갖는, 상기 (25)에 기재된 결정.
(28) 도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는, 상기 (25)에 기재된 결정.
본 발명을 이용하는 것에 의해, 식(VII)로 표시되는 트라이페닐뷰텐 유도체 및 그의 중간체를 효율 좋게 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 2의 공정 2-1에서 얻어진 화합물의 결정의 분말 X선 회절 패턴과 그의 피크값이다. 세로축은 강도, 가로축은 회절각［2θ, 단위: °］을 나타낸다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다.
「할로젠」이란, 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 특히 불소 및 염소가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기상의 알킬을 의미한다. 탄소수 1∼4의 알킬, 탄소수 1∼3의 알킬 등을 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의 알킬로서는, 에틸이 바람직하다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기, 및 이들 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 추가로 3∼8원의 환이 1 또는 2개 축합된 기를 의미한다. 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴을 들 수 있다. 특히 페닐이 바람직하다.
단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기에 축합되는 환으로서는, 비방향족 탄소환(예를 들면, 사이클로알케인환(예: 사이클로헥세인환, 사이클로펜테인환 등), 사이클로알켄환(예: 사이클로헥센환, 사이클로펜텐환 등) 등), 비방향족 헤테로환(예를 들면, 피페리딘환, 피페라진환, 모폴린환 등)을 들 수 있다. 한편, 결합손은 단환 또는 다환의 방향족 탄소환식기로부터 나와 있는 것으로 한다.
예를 들면, 이하의 기도 방향족 탄소환식기로서 예시되고, 방향족 탄소환식기에 포함된다. 한편, 이들 기는 치환 가능한 임의의 위치에서 치환되어 있어도 된다.
Figure pct00029
Figure pct00030
「치환 알킬」 또는 「치환 방향족 탄소환식기」의 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 나이트로, 나이트로소, 사이아노, 아자이도, 폼밀, 아미노, 카복시, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 치환 카밤오일, 치환 설팜오일, 치환 아미디노, 식: -O-Rx로 표시되는 기, 식: -O-C(=O)-Rx로 표시되는 기, 식: -C(=O)-Rx로 표시되는 기, 식: -C(=O)-O-Rx로 표시되는 기, 식: -S-Rx로 표시되는 기 또는 식: -SO2-Rx로 표시되는 기(여기에서 Rx는 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 카밤오일, 설팜오일 또는 아미디노)를 들 수 있다. 이들 치환기로, 치환 가능한 임의의 위치가 1∼수개 치환되어 있어도 된다.
R1에 있어서의 「치환 알킬」의 치환기로서는, 예를 들면, 하이드록시, 알킬 옥시(하이드록시알킬옥시, 페닐알킬옥시 등), 비방향족 탄소환 옥시(테트라하이드로피란일옥시 등), 알킬카보닐옥시(메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시 등), 방향족 탄소환 카보닐옥시(페닐카보닐옥시 등), 아실(아세틸, 트라이클로로아세틸, 벤조일 등), 알킬옥시카보닐(t-뷰톡시카보닐 등), 알킬설폰일(메테인설폰일 등), 알킬옥시알킬(메톡시메틸 등), 트라이알킬실릴(t-뷰틸다이메틸실릴 등) 등을 들 수 있다. 하이드록시, 알킬옥시, 비방향족 탄소환 옥시, 알킬카보닐옥시, 방향족 탄소환 카보닐옥시 등이 바람직하다.
「염」으로서는, 염산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 염; 아세트산, 폼산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 옥살산 또는 시트르산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
「용매화물」로서는, 화합물 또는 그의 염의 수화물, 알코올화물 등을 들 수 있다. 예를 들면, 화합물 또는 그의 염의 1수화물, 2수화물, 1알코올화물, 2알코올화물 등을 들 수 있다.
「다가 금속 염화물」이란, 이온 가수가 2 이상인 금속 이온과 염화물 이온이 이온 결합한 화합물을 의미한다. 바람직하게는 염화타이타늄 화합물(예를 들면, 사염화타이타늄, 삼염화타이타늄 등), 염화알루미늄 등을 들 수 있다. 특히 사염화타이타늄이 바람직하다.
R2에 있어서의 「보호기」로서는, 수산기를 보호하는 보호기를 들 수 있다. 치환 또는 비치환 알킬카보닐 또는 치환 또는 비치환 방향족 탄소환 카보닐이 바람직하다. 나아가서는 알킬카보닐 또는 페닐카보닐이 바람직하고, 특히 메틸카보닐이 바람직하다.
한편, 본 명세서 중, 화합물과 화합물을 반응시키는 것에는, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 제조 방법은, 예를 들면, 이하와 같이 실시할 수 있다.
제 1 공정
Figure pct00031
(식 중, X는 할로젠이다.)
화합물(II)를 루이스산 존재하, 화합물(III)과 용매 중에서 반응시켜 화합물(I)을 얻는 공정이다.
루이스산으로서는, 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 염화알루미늄, 사염화타이타늄, 사염화주석, 삼불화붕소 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 염화알루미늄을 들 수 있다.
루이스산은 화합물(II)에 대해서 2몰 당량∼5몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량∼3몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
화합물(III)은 화합물(II)에 대해서 1몰 당량∼5몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량∼3몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
용매는 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 다이클로로메테인, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 다이클로로메테인을 들 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만 통상 약 0∼100℃, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.5시간∼20시간, 바람직하게는 1∼5시간이다.
제 2 공정
Figure pct00032
(식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)
화합물(VI)을 1) 다가 금속 염화물, 2) 환원제 및 3) 알칼리 금속염 및/또는 치환 또는 비치환 페놀의 존재하, 화합물(V)와 용매 중에서 반응시켜 화합물(IV)를 얻는 공정이다.
다가 금속 염화물로서는, 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 염화타이타늄 화합물(예를 들면, 사염화타이타늄, 삼염화타이타늄 등), 염화알루미늄 등을 들 수 있다. 특히 사염화타이타늄이 바람직하다.
다가 금속 염화물은 화합물(VI)에 대해서 2몰 당량∼10몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량∼5몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
환원제로서는, 아연, 구리, 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 철, 마그네슘, 트라이에틸아민 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아연, 철, 마그네슘 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 아연이다.
환원제는 화합물(VI)에 대해서 1몰 당량∼10몰 당량, 바람직하게는 3몰 당량∼5몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
알칼리 금속염으로서는, 불화 알킬 금속(예를 들면, 불화리튬, 불화나트륨, 불화칼륨, 불화루비듐, 불화세슘 등), 염화 알칼리 금속(예를 들면, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화세슘 등), 브로민화 알칼리 금속(예를 들면, 브로민화리튬, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨, 브로민화루비듐, 브로민화세슘 등), 아이오딘화 알칼리 금속(예를 들면, 아이오딘화리튬, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨, 아이오딘화루비듐, 아이오딘화세슘 등) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 염화 알칼리 금속(예를 들면, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화루비듐, 염화세슘 등) 등을 들 수 있다. 특히, 염화칼륨이 바람직하다.
알칼리 금속염은 화합물(VI)에 대해서 1몰 당량∼10몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량∼3몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
치환 또는 비치환 페놀로서는, 페놀, 또는 하이드록시 또는 전자 구인성기(예를 들면, 불소, 염소, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 나이트로 등)로 치환된 페놀을 들 수 있다. 페놀, 불소; 염소; 브로민: 아이오딘; 하이드록시; 사이아노; 트라이플루오로메틸 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페놀이 바람직하다. 오쏘클로로페놀, 2,4,6-트라이클로로페놀 등이 더 바람직하다. 오쏘클로로페놀이 특히 바람직하다.
용매는 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥세인 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔을 들 수 있다. 특히, 2-메틸테트라하이드로퓨란이 바람직하다. 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만 통상 약 0∼100℃, 바람직하게는 약 50∼80℃에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.5시간∼12시간, 바람직하게는 0.5∼6시간이다.
제 3 공정
Figure pct00033
(식 중, R2'는 보호기이다.)
화합물(IV')를 염기 존재하, 가수분해를 하는 것에 의해 화합물(IIV)를 얻는 공정이다.
염기로서는, 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 수산화나트륨을 들 수 있다.
염기는 화합물(IV')에 대해서 1몰 당량∼5몰 당량, 바람직하게는 1몰 당량∼3몰 당량 이용하여 반응시키면 된다.
용매는 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 물 등으로부터 선택되는 1 이상을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합 용매이다. 용매는 필요에 따라서 물과의 2층 용매나 함수 용매로 하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만 통상 약 0∼50℃, 바람직하게는 실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.5시간∼12시간, 바람직하게는 1∼5시간이다.
제 4 공정
Figure pct00034
(R3은 치환 또는 비치환 알킬 또는 치환 또는 비치환 방향족 탄소환식기이다.)
화합물(X)을 수소화붕소나트륨과 반응시키는 것에 의해 환원시켜 식(VII)로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
수소화붕소나트륨은 화합물(X)에 대해서 1몰 당량∼5몰 당량 반응시키면 된다.
용매는 상기 공정을 효율 좋게 진행시키는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, tert-뷰탄올, n-뷰탄올, 1,2-다이메톡시에테인, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미다졸리디논, 톨루엔, 사이클로펜틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 등으로부터 선택되는 1 이상을 이용할 수 있다. 용매는 필요에 따라서 물과의 2층 용매나 함수 용매로 하여 이용할 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매를 들 수 있다.
극성 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, tert-뷰탄올, n-뷰탄올, 1,2-다이메톡시에테인, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 1,3-다이메틸-2-이미졸리디논, 사이클로펜틸메틸에터, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 등으로부터 선택되는 1 이상을 이용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합 용매이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만 통상 약 0∼100℃, 바람직하게는 0℃∼실온에서 행할 수 있다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않지만 통상 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.
실시예 1
오스페미펜의 제조 방법 1
Figure pct00035
공정 1
질소 분위기하, 염화알루미늄(14.1g, 100mmol)의 염화메틸렌(50mL) 현탁액에, 빙랭하, 2-페녹시에탄올(5.53g, 40mmol)의 염화메틸렌(25mL) 용액을 5분에 걸쳐 적하하고, 그 다음에 염화벤조일(13.3g, 100mmol)의 염화메틸렌(25mL) 용액을 5분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음(100g)에 따른 후, 진한 염산(20mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 염화메틸렌(20mL)을 가하여 추출했다. 수층을 재차 염화메틸렌(20mL)으로 추출했다. 유기층을 물(50mL)로 세정한 후, 유기층을 합쳐서, 재차 10% 탄산칼륨 수용액(50mL), 그 다음에 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세정했다. 수층을 재차 염화메틸렌(20mL)으로 추출하고, 모든 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 연한 도색(桃色)의 유상물(20g)을 얻었다. 이 유상물을 아세트산에틸(20mL)에 용해시킨 후에, 헥세인(40mL)을 가하고, 계속해서 종결정 A(약 3mg)를 가하여, 5분간 교반했다. 그 후, 헥세인(40mL)을 30분간에 걸쳐 적하했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 여과액으로 씻어 넣은 후에, 헥세인-아세트산에틸(19:1)(10mL)로 2회 세정하고, 건조하여 백색 고체로서 화합물 1(12.3g, 수율 88.4%)을 얻었다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 백색 고체를 아세트산에틸(3mL)에 용해시키고, 헥세인(27mL)을 적하했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 헥세인-아세트산에틸(19:1)(2mL)로 세정하고, 건조하여 백색 고체로서 화합물 1(1.11g, 수율 8.0%)을 얻었다. 전체 수량: 13.4g, 전체 수율: 96.4%
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
종결정 A의 제조 방법
질소 분위기하, 염화알루미늄(26.7g, 200mmol)의 염화메틸렌(100mL) 현탁액에, 빙랭하, 염화벤조일(16.9g, 120mmol)을 3분에 걸쳐 적하하고, 그 다음에 2-페녹시에탄올(5.53g, 40mmol)을 3분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 100분간 교반했다. 그 후, 염화벤조일(5.62g, 40mmol)을 가하고, 실온에서 40분간 및 가열 환류하 130분간 교반했다. 재차 염화벤조일(5.62g, 40mmol)을 가하고, 가열 환류하 120분간 교반했다. 반응액을 얼음(200g)에 따른 후, 진한 염산(40mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하여, 추출했다. 수층을 재차 염화메틸렌(50mL)으로 추출했다. 유기층을 물(50mL), 포화 염화나트륨 수용액(50mL) 및 2mol/L 염산 수용액(100mL)의 혼합액으로 세정한 후, 재차 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세정하고, 모든 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 황색의 유상물을 얻었다. 이 유상물의 1/10을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 유상물을 헥세인-아세트산에틸(17:3)(10mL)로 결정화시키고, 석출된 고체를 여과하여 취하고, 헥세인-아세트산에틸(17:3)(2mL)로 세정하고, 건조하여 백색 고체로서 화합물 1의 종결정 A(1.24g, 수율 8.95%)를 얻었다. 남는 9/10를 아세트산에틸(27mL)에 용해시킨 후에, 헥세인(64mL)을 가하고, 계속해서 상기의 종결정 A를 가하여 결정화시키고, 헥세인(89mL)을 적하했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 여과액으로 씻어 넣은 후에, 헥세인-아세트산에틸(17:3)(2mL)로 세정하고, 건조하여 백색 고체로서 화합물 1의 종결정 A(8.03g, 수율 58.0%)를 얻었다. 여과액의 용매를 감압 증류 제거하여, 황색의 유상물을 얻었다. 이 유상물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸)에 의해 정제하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 백색 고체로서 화합물 1(3.03g, 수율 21.9%)을 얻었다.
공정 2-1 화합물 2(오스페미펜)의 합성
톨루엔(26mL) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(21mL)의 혼합 용액에 대해서, 질소 치환을 3회 행하고, 13도 이하에서 사염화타이타늄(6.54mL, 20mmol)을 가하고, 0도에서 10분간 교반했다. 얻어진 용액을 A액으로 했다.
화합물 1(10.4g, 30mmol), 아연(7.85g, 120mmol), 염화칼륨(8.95g, 120mmol) 및 3-클로로프로피오페논(5.06g, 30mmol)의 톨루엔(26mL) 현탁액에 오쏘클로로페놀(7.71g, 60mmol)의 2-메틸테트라하이드로퓨란(26mL) 용액을 가하고, 질소 치환을 3회 행했다. 그 후, 11도 이하에서 A액을 적하하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(5mL)으로 씻어 넣고, 재차 질소 치환을 3회 행했다. 0도로부터 70도까지 45분간에 걸쳐 승온하고, 70도에서 60분간 교반했다. 실온까지 강온시킨 후, 반응액에 톨루엔(25mL)을 가했다. 빙랭하에서 물(100mL) 및 진한 염산(100mL)을 가하여, 실온에서 10분간 교반했다. 톨루엔(25mL)으로 2회 추출하고, 유기층을 물(50mL), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(100mL), 물(50mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(50mL)으로 세정했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 황색의 유상의 조생성물(약 16g)을 얻었다.
이 유상물을 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1, 80mL)에 용해시키고, 17도 이하에서 2mol/L 수산화나트륨 수용액(30mL)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 물-포화 염화나트륨 수용액(5:1, 90mL)을 가하고, 톨루엔으로 2회 추출(100mL 및 50mL)했다. 유기층을 물-포화 염화나트륨 수용액(5:1, 90mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(25mL)으로 세정했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 조생성물을 포함하는 용액(244g)을 얻었다.
얻어진 조생성물을 포함하는 용액의 30분의 1을 감압하에서 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 화합물 2(249mg, 순도 99.5%, 환산 수율 66%, Z체:E체 = 4.2:1)를 얻었다.
얻어진 조생성물을 포함하는 용액 30분의 29를 감압하에서 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올(50mL)을 가하고, 감압하에서 용매 증류 제거하여, 유상물(13.5g)을 얻었다. 이 유상물을 메탄올(57mL)에 용해시켰다. 50도로 가온하고, 물(14.2mL)을 가하고, 30분간에 걸쳐 40도로 강온했다(그때, 48도의 시점에서 종결정을 첨가했다). 추가로, 60분간에 걸쳐 15도로 강온하고, 그 온도에서 60분간 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취했다. 여과액으로 씻어 넣고, 메탄올-물로 2회(3:1, 3mL) 및 메탄올-물(3:1, 2mL)로 세정했다. 얻어진 고체를 가열하 감압 건조하여, 백색 고체로서 오스페미펜(8.4g, Z체:E체 = 11.6:1)을 얻었다. 얻어진 오스페미펜을 메탄올(44mL)에 50도에서 용해시키고, 물(11mL)을 적하했다. 실온까지 60분간에 걸쳐 강온하고, 14시간 정치했다. 15도에서 30분간 교반하고, 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 여과액으로 씻어 넣고, 메탄올-물(2:1, 4mL)로 3회 세정했다. 얻어진 고체를 가열하 감압 건조하여, 백색 고체로서 오스페미펜(9.1g, Z체:E체 = 53.5:1)을 얻었다. 이 오스페미펜을 메탄올(44mL)에 58도에서 용해시키고, 물(11mL)을 적하했다. 15도까지 90분간에 걸쳐 강온하고, 15도에서 30분간에 교반하고, 석출된 고체를 여과하여 취하고, 여과액으로 씻어 넣고, 메탄올-물(2:1, 5mL)로 2회 세정했다. 얻어진 고체를 가열하 감압 건조하여, 백색 고체로서 오스페미펜(4.90g, 수율 45%, Z체:E체 = 341:1)을 얻었다.
공정 2-2 화합물 2(오스페미펜)의 합성
2-메틸테트라하이드로퓨란(15mL)에 대해서, 질소 치환을 3회 행하고, 11도 이하에서 사염화타이타늄(2.2mL, 20mmol)을 가하고, 0도에서 10분간 교반했다. 얻어진 용액을 A액으로 했다.
화합물 1(3.46g, 10mmol), 아연(2.62g, 40mmol), 염화칼륨(2.98g, 40mmol), 3-클로로프로피오페논(1.69g, 10mmol) 및 오쏘클로로페놀(2.57g, 20mmol)의 2-메틸테트라하이드로퓨란(17.5mL) 현탁액을, 질소 치환을 3회 행했다. 그 후, 11도 이하에서 A액을 적하하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(2.5mL)으로 씻어 넣고, 재차 질소 치환을 3회 행했다. 0도로부터 70도까지 45분간에 걸쳐 승온하고, 70도에서 50분간 교반했다. 실온까지 강온시켰다. 반응액에 톨루엔(35mL)을 가하고, 빙랭하에서 물(40mL) 및 진한 염산(40mL)을 가했다. 실온에서 30분간 교반했다. 톨루엔(25mL)으로 2회 추출하고, 유기층을 물(20mL), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(40mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하는 것에 의해, 황색의 유상의 조생성물을 얻었다.
이 유상물을 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1, 30mL)에 용해시키고, 10도 이하에서 2mol/L 수산화나트륨 수용액(12.5mL)을 가하고, 실온에서 90분간 교반했다. 물-포화 염화나트륨 수용액(5:1, 30mL)을 가하고, 톨루엔으로 2회 추출(35mL 및 25mL)하고, 유기층을 물-포화 염화나트륨 수용액(5:1, 30mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정했다. 유기층을 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 화합물 2(2.62g, 순도 99.1%, 수율 69%, Z체:E체 = 4.7:1)를 얻었다.
공정 2-3 화합물 2(오스페미펜)의 합성
상기 공정 2-2에 있어서, 염화칼륨(4.0eq) 및 오쏘클로로페놀(2.0eq) 대신에 페놀(2.0eq)을 이용하여 화합물 2(수율: 59%, Z체:E체 = 4.6:1)를 얻었다. 그 외는 상기 공정 2-2와 마찬가지의 방법이다.
공정 2-4 화합물 2(오스페미펜)의 합성
상기 공정 2-2에 있어서, 염화칼륨(4.0eq) 및 오쏘클로로페놀(2.0eq) 대신에 오쏘클로로페놀(2.0eq)을 이용하여 화합물 2(수율: 67%, Z체:E체 = 4.6:1)를 얻었다. 그 외는 상기 공정 2-2와 마찬가지의 방법이다.
공정 2-5 화합물 2(오스페미펜)의 합성
상기 공정 2-2에 있어서, 2-메틸테트라하이드로퓨란 대신에 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합 용액(2-메틸테트라하이드로퓨란:톨루엔 = 1:1)을 이용하여 화합물 2(수율: 68%, Z체:E체 = 4.3:1)를 얻었다. 그 외는 상기 공정 2-2와 마찬가지의 방법이다.
공정 2-6 화합물 2(오스페미펜)의 합성
상기 공정 2-2에 있어서, 염화칼륨(4.0eq) 및 오쏘클로로페놀(2.0eq) 대신에 2,4,6-트라이클로로페놀(2.0eq)을 이용하여 화합물 2(수율: 64%, Z체:E체 = 4.8:1)를 얻었다. 그 외는 상기 공정 2-2와 마찬가지의 방법이다.
공정 2-7 화합물 2(오스페미펜)의 합성
상기 공정 2-2에 있어서, 염화칼륨(4.0eq) 및 오쏘클로로페놀(2.0eq) 대신에 파라클로로페놀(2.0eq)을 이용하여 화합물 2(수율: 61%, Z체:E체 = 4.8:1)를 얻었다. 그 외는 상기 공정 2-2와 마찬가지의 방법이다.
실시예 2
오스페미펜의 제조 방법 2
Figure pct00036
공정 1-1 화합물 5의 합성
질소 분위기하, 화합물 3(2.97g, 15mmol), 화합물 4(2.53g, 15mmol), 아연(3.73g, 57mmol) 및 염화칼륨(4.25g, 57mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(15mL)에 현탁시켰다. 감압 후, 질소 치환을 5회 반복했다. 0도에서 사염화타이타늄(3.14mL, 28.5mmol)을 30분에 걸쳐 가한 후, 실온에서 20분 교반하고, 50도에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 진한 염산(6.1g) 물(16mL)을 가하고, 불용물을 여과 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사(7.18g) 중 일부(331mg)를 채취했다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 5(160mg, Z:E = 5.7:1)를 얻었다. 나머지는 메탄올-물을 가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 5의 조생성물(4.98g)을 얻었다. (정량값: 69.2%, Z:E = 5.7:1)
공정 1-2 화합물 5의 합성
질소 분위기하, 화합물 3(14.87g, 75.0mmol), 화합물 4(12.65g, 75.0mmol) 및 아연(18.64g, 285mmol)을 2-메틸테트라하이드로퓨란(149mL)에 현탁시켰다. 감압 후, 질소 치환을 5회 반복했다. 0도에서 사염화타이타늄(26.48g, 140mmol)을 약 2시간에 걸쳐 가한 후, 50도에서 3시간 교반했다. 방랭 후, 진한 염산(30.34g) 물(80.01g)을 가하고, 불용물을 여과 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 3회 세정하여 유기층(359.9g)을 얻었다. 이 유기층을 분할하고, 일부(119.69g)의 용매를 증류 제거했다. 잔사에 메탄올을 가하고, 용매를 감압 증류 제거하는 조작을 2회 반복했다. 그 후, 메탄올(33mL)/물(13.5mL)을 가하고, 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 5의 조생성물(4.599g)을 얻었다. (정량값: 46.6%, Z:E = 19:1)
공정 2-1 화합물 6의 합성
화합물 5의 조생성물(4.98g)을 N,N-다이메틸폼아마이드(25mL)에 용해시키고, 2-브로모아세트산메틸(1.69mL, 17.9mmol) 및 탄산칼륨(3.08g, 22.31mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 6의 조생성물(6.05g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
공정 2-2 화합물 6의 합성
화합물 5(200mg, 0.597mmol, Z:E = 20:1)를 N,N-다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 2-브로모아세트산메틸(67.8μL, 0.717mmol), 탄산칼륨(99mg, 0.717mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 6(243mg, quant, Z:E = 20:1)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
분말 X선 회절 패턴의 측정
각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정은, 일본약전의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 이하의 측정 조건에서 행했다.
(장치)
Rigaku사제 MiniFlex 600
(조작 방법)
시료에 대해 이하의 조건에서 측정을 행했다.
측정법: 반사법
광원의 종류: Cu관구
사용 파장: CuKα선
관 전류: 15mA
관 전압: 40Kv
시료 플레이트: 무반사 시료판, 실리콘
스캔 스피드: 20.000°／분
주사 범위: 4.000∼40.0000°
샘플링 폭: 0.0200°
결정은, 각 회절각 또는 면간격의 값에 의해 특징지어진다(dsinθ = nλ: n은 정수, d는 면간격(단위: 옹스트롬), θ는 회절각(단위: 도)을 의미한다).
분말 X선 회절의 결과를 표 1 및 도 1에 나타낸다.
주된 피크의 회절각: 2θ = 18.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 25.6°±0.2°
Figure pct00037
공정 3-1 화합물 2(오스페미펜)의 합성
화합물 6의 조생성물(6.05g)을 테트라하이드로퓨란(30mL), 메탄올(30mL)에 용해시키고, 0도에서 수소화붕소나트륨(1.13g, 29.7mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사(8.06g) 중 일부(335mg)를 채취하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 2(142mg, Z:E = 7.8:1)를 얻었다. 나머지는 메탄올-물을 가하여 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 것을 2회 반복하는 것에 의해 화합물 2(2.42g)를 얻었다.
공정 3-2 화합물 2(오스페미펜)의 합성
화합물 6(100mg, 0.246mmol, Z:E = 20:1)을 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 메탄올(1mL)의 혼합액에 용해시키고, 0도에서 수소화붕소나트륨(18.6mg, 0.492mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 2(93mg, quant, Z:E = 20:1)를 얻었다.
공정 3-3 화합물 2(오스페미펜)의 합성
화합물 6(13.08g, 32.14mmol)을 테트라하이드로퓨란(65.4mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(2.43g, 64.29mmol)을 가했다. 실온에서 교반하면서 메탄올(7.80mL, 192.9mmol)을 2시간에 걸쳐 가하고, 30분간 더 교반했다. 반응액에 1mol/L 염산(78.5mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합친 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 2의 조생성물을 얻었다(11.98g, Z:E = 218:1). 이 조생성물을 메탄올-물로부터 고체를 석출시킨 후, 여과하여 취하는 조작을 2회 반복하는 것에 의해 화합물 2(10.97g, Z체만)를 얻었다.
본 발명을 이용하는 것에 의해, 오스페미펜 및 그의 중간체를 효율 좋게 제조할 수 있다.

Claims (28)

  1. 식(II):
    Figure pct00038

    로 표시되는 화합물을, 루이스산 존재하, 식(III):
    Figure pct00039

    (식 중, X는 할로젠)
    으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    식(I):
    Figure pct00040

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    루이스산이 염화알루미늄, 사염화타이타늄, 사염화주석 또는 삼불화붕소인, 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    루이스산이 염화알루미늄인, 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 염소인, 제조 방법.
  5. 식(V):
    Figure pct00041

    로 표시되는 화합물을, 1) 다가 금속 염화물, 2) 환원제 및 3) 알칼리 금속염 및/또는 치환 또는 비치환 페놀의 존재하,
    식(VI):
    Figure pct00042

    (식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는,
    식(IV):
    Figure pct00043

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    알칼리 금속염이 염화칼륨인, 제조 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    치환 페놀의 치환기가 불소, 염소, 브로민, 아이오딘, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 하이드록시 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기인, 제조 방법.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    오쏘클로로페놀의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  9. 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다가 금속 염화물이 염화타이타늄 화합물인, 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    다가 금속 염화물이 사염화타이타늄인, 제조 방법.
  11. 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환원제가 아연, 구리, 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 수소화리튬알루미늄 또는 트라이에틸아민인, 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    환원제가 아연인, 제조 방법.
  13. 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-메틸테트라하이드로퓨란을 포함하는 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  14. 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-메틸테트라하이드로퓨란 및 톨루엔의 혼합 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  15. 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인, 제조 방법.
  16. 제 5 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환 알킬이고, 해당 치환 알킬이 식: -CH2CH2OR2(식 중, R2는 수소 또는 보호기)로 표시되는 기인, 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R2가 벤조일인, 제조 방법.
  18. 제 5 항 내지 제 14 항, 제 16 항 및 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 식(VI-1):
    Figure pct00044

    로 표시되는 화합물을 제조하는 공정을 포함하는, 제조 방법.
  19. 식(IV):
    Figure pct00045

    (식 중, R1은 제 5 항과 동일한 의의이다.)
    로 표시되는 화합물을 포함하는 조생성물을, 메탄올/물 = 4/2∼4/1의 혼합 용매를 이용하여 정제하는 것을 특징으로 하는, 정제 방법.
  20. 식(V):
    Figure pct00046

    로 표시되는 화합물을, 1) 다가 금속 염화물 및 2) 환원제의 존재하,
    식(VI):
    Figure pct00047

    (식 중, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해
    식(IV):
    Figure pct00048

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의의이다.)로 표시되는 화합물을 얻고, 메탄올/물 = 4/2∼4/1의 혼합 용매를 이용하여 정제하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  21. 식(X):
    Figure pct00049

    (식 중, R3은 치환 또는 비치환 알킬 또는 치환 또는 비치환 방향족 탄소환식기이다.)으로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 식(VII):
    Figure pct00050

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    R3이 치환 또는 비치환 알킬인, 제조 방법.
  23. 제 5 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 제조 방법을 포함하는, 식(VII):
    Figure pct00051

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  24. 식(X'):
    Figure pct00052

    로 표시되는 화합물.
  25. 식(X'):
    Figure pct00053

    로 표시되는 제 24 항에 기재된 화합물의 결정.
  26. 제 25 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 18.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.9°±0.2° 및 25.6°±0.2°에 피크를 갖는, 결정.
  27. 제 25 항에 있어서,
    분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절 각도(2θ): 8.8°±0.2°, 18.0°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.6°±0.2° 및 26.4°±0.2°에 피크를 갖는, 결정.
  28. 제 25 항에 있어서,
    도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는, 결정.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2017159669A1 (ja) * 2016-03-15 2019-01-24 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
CN114409538B (zh) * 2021-12-29 2023-09-26 湖北工业大学 一类苯甲酸烯丙酯化合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US5532416A (en) * 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
JPH05271129A (ja) * 1992-01-30 1993-10-19 Idemitsu Petrochem Co Ltd （ペルフルオロデカリン）アルコール体
DE4212628A1 (de) * 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
JP4079505B2 (ja) * 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
SI21655A (sl) * 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
KR101510646B1 (ko) * 2007-02-14 2015-04-10 호르모스 메디칼 리미티드 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법
JP5377329B2 (ja) * 2007-12-26 2013-12-25 Ｍｓｄ株式会社 スルホニル置換六員環誘導体
BR112012017845A2 (pt) * 2010-01-19 2016-03-29 Cambrex Karlskoga Ab novo processo para produção de derivados de benzofenona
US8277699B2 (en) * 2010-04-30 2012-10-02 Transistions Optical, Inc. Photochromic materials that include 6-amino substituted indeno-fused naphthopyrans
US20150321983A1 (en) * 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
CN104030896A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

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