JPWO2017159669A1 - フェノキシエタノール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
フェノキシエタノール誘導体の製造方法を提供する。式（Ｉ）：化１（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：化２で示される化合物の製造方法。
Description
本発明は、フェノキシエタノール誘導体の製造方法に関する。詳しくは、選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるオスペミフェンの製造方法に関する。また、別の態様としては、本発明は、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法に関する。
特許文献１〜５には、選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、式（ＩＩ）：
で示されるオスペミフェンの製造方法が記載されている。
で示されるオスペミフェンの製造方法が記載されている。
特許文献１には、４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、式：
を得、得られた化合物を式：Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式：
を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法、および式：Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式：
で示される化合物を得、このエステルを還元してオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献２には、式：
(式中、Ｒ１は、一又は複数の-ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＨを表し、各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物と、式：
(式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＨを表し、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物からマクマリー反応により、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献３には、式：
（式中、ＲａはＣ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｒｂは置換されていてもよいフェニル）と３−クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、式:
（式中の記号は上記と同意義である）を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献４には、式：
で示される化合物とフェニルマグネシウムハライドと反応させることにより、式：
で示される化合物を得、塩酸で処理することにより、式：
を得、脱保護することにより、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献５には、ペルフルオロフェニル基を導入することを特徴とするオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
また、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法は、広く知られている。
を得、得られた化合物を式：Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式：
を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法、および式：Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）で示されるアルキル化剤によりアルキル化して、式：
で示される化合物を得、このエステルを還元してオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献２には、式：
(式中、Ｒ１は、一又は複数の-ＯＨ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＨを表し、各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物と、式：
(式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＨを表し、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは独立してＨ又は-ＯＨを表す)で示される化合物からマクマリー反応により、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献３には、式：
（式中、ＲａはＣ（Ｏ）−Ｒｂ、Ｒｂは置換されていてもよいフェニル）と３−クロロプロピオフェノンからマクマリー反応により、式:
（式中の記号は上記と同意義である）を得、脱保護することによりオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献４には、式：
で示される化合物とフェニルマグネシウムハライドと反応させることにより、式：
で示される化合物を得、塩酸で処理することにより、式：
を得、脱保護することにより、オスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
特許文献５には、ペルフルオロフェニル基を導入することを特徴とするオスペミフェンを得る製造方法が記載されている。
また、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法は、広く知られている。
しかしながら、特許文献１〜５には水素化ホウ素リチウムによる還元反応を用いたオスペミフェンの製造方法については記載も示唆もされていない。また、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法において、ボラン存在下で反応させることや、トリメチルシリルクロリド存在下で反応させることは知られていない。
本発明の目的は、式（ＩＩ）で示されるフェノキシエタノール誘導体の新規で有用な製造方法を提供することである。また、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法において、副生成物の発生を抑える方法を提供することである。
特許文献１の実施例７に記載の製造方法は、［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ−酢酸エチルエステルを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は、収率が４３％と悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
特許文献２の実施例１Ａおよび１Ｂに記載の製造方法は、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によりオスペミフェンを製造する方法である。
特許文献３の実施例１１に記載の製造方法は、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）エチルピバレートを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。しかし、該製造方法は、収率が６１％と悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１５／０７６１６５の実施例２の方法は、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）メチルベンゾエートをメタノール存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は、反応中に水素化ホウ素ナトリウムとメタノールが反応して水素が発生するため、大量スケールでの製造では爆発する危険がある。
また、一般的な水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応の場合，還元反応において水素の発生および反応熱量のコントロールすることが困難であり、該還元方法は工業化などの大量製造時には不向きである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、還元剤として水素化ホウ素リチウムを用いて、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルである。）
で示される化合物を還元することによりオスペミフェンを収率よく製造することが出来ることを見出した。
さらに本発明者は、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法において、溶媒中または空気中の水分と水素化ホウ素リチウムが反応することにより水酸化リチウムが生成し、該水酸化リチウムによりエステルが加水分解され、カルボン酸が生じてしまうことを見出した。生じたカルボン酸を水素化ホウ素リチウムでアルコールへ還元することは難しく、副生成物となる。
この課題を解決すべく、ボラン存在下またはトリメチルシリルクロリド存在下でエステルの還元反応を行うことにより、生じたカルボン酸を対応するアルコールへと還元することで、効率よくアルコールを製造することができることを見出した。
該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：ｃｏｓｔ ｏｆ ｇｏｏｄｓ ｓｏｌｄ）もよく、工業的利用に非常に適している。
特許文献２の実施例１Ａおよび１Ｂに記載の製造方法は、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によりオスペミフェンを製造する方法である。
特許文献３の実施例１１に記載の製造方法は、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）エチルピバレートを水素化リチウムアルミニウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。しかし、該製造方法は、収率が６１％と悪く、さらに爆発性の試薬である水素化リチウムアルミニウムを使用している。
国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１５／０７６１６５の実施例２の方法は、（Ｚ）−２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−ニル）フェノキシ）メチルベンゾエートをメタノール存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、オスペミフェンを製造する方法である。該製造方法は、反応中に水素化ホウ素ナトリウムとメタノールが反応して水素が発生するため、大量スケールでの製造では爆発する危険がある。
また、一般的な水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応の場合，還元反応において水素の発生および反応熱量のコントロールすることが困難であり、該還元方法は工業化などの大量製造時には不向きである。
本発明者らは、鋭意研究の結果、還元剤として水素化ホウ素リチウムを用いて、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換もしくは非置換のアルキルである。）
で示される化合物を還元することによりオスペミフェンを収率よく製造することが出来ることを見出した。
さらに本発明者は、エステルと水素化ホウ素リチウムを反応させアルコールを製造する方法において、溶媒中または空気中の水分と水素化ホウ素リチウムが反応することにより水酸化リチウムが生成し、該水酸化リチウムによりエステルが加水分解され、カルボン酸が生じてしまうことを見出した。生じたカルボン酸を水素化ホウ素リチウムでアルコールへ還元することは難しく、副生成物となる。
この課題を解決すべく、ボラン存在下またはトリメチルシリルクロリド存在下でエステルの還元反応を行うことにより、生じたカルボン酸を対応するアルコールへと還元することで、効率よくアルコールを製造することができることを見出した。
該製造方法は、上記公知の製造方法とは異なり爆発性の試薬を使用することなく、収率がよいため、売上原価（ＣＯＧＳ：ｃｏｓｔ ｏｆ ｇｏｏｄｓ ｓｏｌｄ）もよく、工業的利用に非常に適している。
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：
で示される化合物の製造方法。
（２）水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、上記（１）記載の製造方法。
（３）水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、上記（２）記載の製造方法。
（４）ボラン存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）トリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（６）Ｒ１がメチルである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計の比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
なお、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、副生成物である。
（８）エステルと水素化ホウ素リチウムをボラン存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
（９）エステルと水素化ホウ素リチウムをトリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
なお、（８）および（９）のアルコールは、エステルに対応するアルコールを意味する。
（１０）水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、上記（８）または（９）記載の製造方法。
（１１）水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、上記（１０）記載の製造方法。
（１２）式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計の比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である反応生成物。
（１３）式（ＩＩ）：
で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物を含み、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．２重量％以下である医薬組成物。
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：
で示される化合物の製造方法。
（２）水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、上記（１）記載の製造方法。
（３）水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、上記（２）記載の製造方法。
（４）ボラン存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）トリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（６）Ｒ１がメチルである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計の比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
なお、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、副生成物である。
（８）エステルと水素化ホウ素リチウムをボラン存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
（９）エステルと水素化ホウ素リチウムをトリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
なお、（８）および（９）のアルコールは、エステルに対応するアルコールを意味する。
（１０）水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、上記（８）または（９）記載の製造方法。
（１１）水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、上記（１０）記載の製造方法。
（１２）式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計の比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である反応生成物。
（１３）式（ＩＩ）：
で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物を含み、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．２重量％以下である医薬組成物。
本発明を用いることにより、式（ＩＩ）で示されるフェノキシエタノール誘導体を効率よく製造することができる。
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１におけるアルキルとしては、メチルが好ましい。
「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、（ヒドロキシアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ等）、非芳香族炭素環オキシ（テトラヒドロピラニルオキシ等）、アルキルカルボニルオキシ（メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等）、芳香族炭素環カルボニルオキシ（フェニルカルボニルオキシ等）、アシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルキルオキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ等が好ましい。
Ｒ１におけるアルキルとしては、メチルが好ましい。
「置換アルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、ホルミル、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換カルバモイル、置換スルファモイル、置換アミジノ、式：−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｘで示される基、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒｘで示される基、式：−Ｓ−Ｒｘで示される基または式：−ＳＯ２−Ｒｘで示される基（ここでＲｘは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、カルバモイル、スルファモイルまたはアミジノ）が挙げられる。これらの置換基で、置換可能な任意の位置が１〜数個、置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキルオキシ、（ヒドロキシアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ等）、非芳香族炭素環オキシ（テトラヒドロピラニルオキシ等）、アルキルカルボニルオキシ（メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等）、芳香族炭素環カルボニルオキシ（フェニルカルボニルオキシ等）、アシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルキルオキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。ヒドロキシ、アルキルオキシ、非芳香族炭素環オキシ、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ等が好ましい。
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
本発明の製造方法は、例えば、以下のように実施することができる。
第１工程
（Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）
式（Ｉ）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元し、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
水素化ホウ素リチウムは、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．３モル当量〜５モル当量反応させればよい。
なお、「水素化ホウ素リチウム存在下」とは、水素化ホウ素リチウムを加える場合および反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させる場合を含む。
反応系中で、水素化ホウ素カリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムと塩化リチウムまたは臭化リチウムと反応させることにより、水素化ホウ素リチウムを生成させることもできる。
本工程により、他の還元剤を用いる特許文献１および３記載の方法よりも、式（ＩＩ）で示される化合物を高収率で製造することができる。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
なお、本発明者らは、上記工程において、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物が、副生成物として生じることを見出した。さらに、その副生成物の発生を抑える方法を見出した。以下に示す。
上記工程において、ボラン存在下で反応させることにより、系中で生成したカルボン酸もアルコールに還元することができる。
なお、「ボラン存在下」とは、ボランを加える場合および反応系中でボランを生成させる場合を含む。
水素化ホウ素リチウムとルイス酸を反応させることによりボランを生成することができる。
ボランは、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．０５モル当量〜１モル当量反応させればよい。好ましくは０．０５モル当量〜０．３モル当量、さらに好ましくは０．０５モル当量〜０．１５モル当量が好ましい。
ルイス酸としてはクロロトリメチルシランが挙げられ、ルイス酸は、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．０５モル当量〜１モル当量反応させればよい。好ましくは０．０５モル当量〜０．３モル当量、さらに好ましくは０．０５モル当量〜０．１５モル当量が好ましい。
第１工程
（Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）
式（Ｉ）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元し、式（ＩＩ）で示される化合物を得る工程である。
水素化ホウ素リチウムは、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．３モル当量〜５モル当量反応させればよい。
なお、「水素化ホウ素リチウム存在下」とは、水素化ホウ素リチウムを加える場合および反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させる場合を含む。
反応系中で、水素化ホウ素カリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムと塩化リチウムまたは臭化リチウムと反応させることにより、水素化ホウ素リチウムを生成させることもできる。
本工程により、他の還元剤を用いる特許文献１および３記載の方法よりも、式（ＩＩ）で示される化合物を高収率で製造することができる。
溶媒は、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に制限されない。トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。
反応温度は、特に制限されないが通常、約０〜１００℃、好ましくは、０℃〜室温で行うことができる。
反応時間は、特に制限されないが通常、０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間である。
なお、本発明者らは、上記工程において、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物が、副生成物として生じることを見出した。さらに、その副生成物の発生を抑える方法を見出した。以下に示す。
上記工程において、ボラン存在下で反応させることにより、系中で生成したカルボン酸もアルコールに還元することができる。
なお、「ボラン存在下」とは、ボランを加える場合および反応系中でボランを生成させる場合を含む。
水素化ホウ素リチウムとルイス酸を反応させることによりボランを生成することができる。
ボランは、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．０５モル当量〜１モル当量反応させればよい。好ましくは０．０５モル当量〜０．３モル当量、さらに好ましくは０．０５モル当量〜０．１５モル当量が好ましい。
ルイス酸としてはクロロトリメチルシランが挙げられ、ルイス酸は、式（Ｉ）で示される化合物に対して０．０５モル当量〜１モル当量反応させればよい。好ましくは０．０５モル当量〜０．３モル当量、さらに好ましくは０．０５モル当量〜０．１５モル当量が好ましい。
式（ＩＩ）：
で示される化合物と副生成物である式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計との比とは、ＨＰＬＣ分析により、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の面積百分率（ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ）に基づいて計算することができる。
面積百分率は反応系中の全化合物のピーク総面積に占める各化合物の面積の割合を示す。
本明細書においては、式（ＩＩ）で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の合計の比としては、純度を評価する。なお、上記比は、（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））とあらわす。
本工程を用いた場合、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１となる。より純度の高い０．９９≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１が好ましい。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のピークが分離できれば、グラジェントは特に限定されないが、例えば、以下に示す測定メソッドＢが挙げられる。
「反応生成物」とは、反応中および反応終了後の反応溶液および反応スラリー、分液抽出後の有機層および水層、精製後の生成物等を含む。
で示される化合物と副生成物である式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計との比とは、ＨＰＬＣ分析により、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の面積百分率（ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ）に基づいて計算することができる。
面積百分率は反応系中の全化合物のピーク総面積に占める各化合物の面積の割合を示す。
本明細書においては、式（ＩＩ）で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物の合計の比としては、純度を評価する。なお、上記比は、（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））とあらわす。
本工程を用いた場合、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１となる。より純度の高い０．９９≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１が好ましい。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のピークが分離できれば、グラジェントは特に限定されないが、例えば、以下に示す測定メソッドＢが挙げられる。
「反応生成物」とは、反応中および反応終了後の反応溶液および反応スラリー、分液抽出後の有機層および水層、精製後の生成物等を含む。
本発明により得られる式（ＩＩ）で示される化合物を用いて製剤化することにより、不純物の少ない製剤を製造することができる。
すなわち、本発明により、式（ＩＩ）で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含み、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．２重量％以下である医薬組成物を得ることができる。さらに好ましくは、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．１５重量％以下である医薬組成物である。
なお、当該医薬組成物に使用される式（ＩＩ）で示される化合物や式（ＩＩＩ）で示される化合物には、塩や溶媒和物も含まれる。
「塩」としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩基の塩が挙げられる。
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
すなわち、本発明により、式（ＩＩ）で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を含み、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．２重量％以下である医薬組成物を得ることができる。さらに好ましくは、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．１５重量％以下である医薬組成物である。
なお、当該医薬組成物に使用される式（ＩＩ）で示される化合物や式（ＩＩＩ）で示される化合物には、塩や溶媒和物も含まれる。
「塩」としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩基の塩が挙げられる。
「溶媒和物」としては、化合物またはその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、化合物またはその塩の１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
オスペミフェンの製造方法
工程１−１ 化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、化合物４（２．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．７３ｇ、５７ｍｍｏｌ）および塩化カリウム（４．２５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を２-メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（３．１４ｍl、２８．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた後、室温で２０分撹拌し、５０度にて２時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（６．１ｇ）水（１６ｍＬ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（７．１８ｇ）のうち一部（３３１ｍｇ）採取した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（１６０ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝５．７：１）を得た。残りはメタノール−水を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）を得た。（定量値：６９．２％、Ｚ：Ｅ＝５．７：１）
工程１−２ 化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（１４．８７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、化合物４（１２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（１８．６４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１４９ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（２６．４８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２時間かけて加えた後、５０度にて３時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（３０．３４ｇ）水（８０．０１ｇ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、有機層（３５９．９ｇ）を得た．この有機層を分割し、一部（１１９．６９ｇ）の溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返した。その後、メタノール（３３ｍＬ）/水（１３．５ｍＬ）を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．５９９ｇ）を得た。（定量値：４６．６％、Ｚ：Ｅ＝１９：１）
工程２−１ 化合物６の合成
化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、２-ブロモ酢酸メチル（１．６９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物６の粗生成物（６．０５g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
工程２−２ 化合物６の合成
化合物５（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をN,N-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２-ブロモ酢酸メチル（６７．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（２４３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
工程３−１ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
塩化リチウム（１０４．２ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素カリウム（１３２．６ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を加え、２．５時間撹拌しスラリーとした。スラリーにクロロトリメチルシラン（３１μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解した化合物６（１．００ｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３．５時間撹拌した。
反応液をＨＰＬＣで分析した。（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．１３％、保持時間：２９．４分
化合物（ＩＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：０．０３％、保持時間：３８．２分
（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＝０．９９９７
反応液にアセトン（７２４μＬ、９．８３２ｍｍｏｌ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および５％食塩水で洗浄した後、濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、水を滴下し晶析させた。結晶を濾別し、７０％メタノール−水を用いて洗浄することにより化合物（ＩＩ）（０．８２ｇ、収率：８８％）を得た。
工程３−２ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ）のＨＰＬＣ面積百分率 ９６．３５％、保持時間：２０．６分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。（収率：８９．８％）
工程３−３ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（０．６ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ）のＨＰＬＣ面積百分率：９８．２７％、保持時間：１７．６６分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。（収率：９２．４％）
工程３−４ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）および塩化カルシウム（０．２５ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９６．０３％、保持時間：２０．４８分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−５ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）およびボラン−ＴＨＦ錯体（０．１ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．６２％、保持時間：２９．３６分
化合物（ＩＩＩ） 検出限界以下。
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−６ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．７７％、保持時間：２９．２５分
化合物（ＩＩＩ） 検出限界以下。
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−７ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９７．６３％、保持時間：２９．２９分
化合物（ＩＩＩ）ＨＰＬＣ面積百分率：０．７９％、保持時間：３８．０３分
（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＝０．９９１
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
ＨＰＬＣは以下の条件で測定した。
（測定メソッド Ａ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ（３．９ｘ１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ
カラム温度：４０℃
移動相：［Ａ］は０．０３％酢酸含有水溶液／アセトニトリル＝８０／２０、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３１分間４０％溶媒［Ｂ］を維持し、２分間４０％−７０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１６分間７０％溶媒［Ｂ］を維持し、３分間７０％−９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１０分間９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定メソッド Ｂ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、３．５μｍ（４．６ｘ１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ
カラム温度：２５℃
移動相：［Ａ］は０．０３％酢酸含有水溶液／アセトニトリル＝８０／２０、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：１０分間３７．５％溶媒［Ｂ］を維持し、８０分間３７．５％−８７．５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。
工程１−１ 化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、化合物４（２．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３．７３ｇ、５７ｍｍｏｌ）および塩化カリウム（４．２５ｇ、５７ｍｍｏｌ）を２-メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（３．１４ｍl、２８．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた後、室温で２０分撹拌し、５０度にて２時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（６．１ｇ）水（１６ｍＬ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（７．１８ｇ）のうち一部（３３１ｍｇ）採取した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５（１６０ｍｇ，Ｚ：Ｅ＝５．７：１）を得た。残りはメタノール−水を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）を得た。（定量値：６９．２％、Ｚ：Ｅ＝５．７：１）
工程１−２ 化合物５の合成
窒素雰囲気下、化合物３（１４．８７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、化合物４（１２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（１８．６４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（１４９ｍＬ）に懸濁させた。減圧後、窒素置換を５回繰り返した。０度にて四塩化チタン（２６．４８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を約２時間かけて加えた後、５０度にて３時間撹拌した。放冷後、濃塩酸（３０．３４ｇ）水（８０．０１ｇ）を加え、不溶物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、有機層（３５９．９ｇ）を得た．この有機層を分割し、一部（１１９．６９ｇ）の溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、溶媒を減圧留去する操作を２回繰り返した。その後、メタノール（３３ｍＬ）/水（１３．５ｍＬ）を加え、固体を析出させた後、ろ取することにより化合物５の粗生成物（４．５９９ｇ）を得た。（定量値：４６．６％、Ｚ：Ｅ＝１９：１）
工程２−１ 化合物６の合成
化合物５の粗生成物（４．９８ｇ）をN,N-ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、２-ブロモ酢酸メチル（１．６９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０８ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物６の粗生成物（６．０５g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
工程２−２ 化合物６の合成
化合物５（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）をN,N-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、２-ブロモ酢酸メチル（６７．８μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６（２４３ｍｇ、ｑｕａｎｔ、Ｚ：Ｅ＝２０：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08-7.43 (m, 10H).
工程３−１ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
塩化リチウム（１０４．２ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素カリウム（１３２．６ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を加え、２．５時間撹拌しスラリーとした。スラリーにクロロトリメチルシラン（３１μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解した化合物６（１．００ｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、３．５時間撹拌した。
反応液をＨＰＬＣで分析した。（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．１３％、保持時間：２９．４分
化合物（ＩＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：０．０３％、保持時間：３８．２分
（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＝０．９９９７
反応液にアセトン（７２４μＬ、９．８３２ｍｍｏｌ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および５％食塩水で洗浄した後、濃縮した。濃縮残渣にメタノールを加え、水を滴下し晶析させた。結晶を濾別し、７０％メタノール−水を用いて洗浄することにより化合物（ＩＩ）（０．８２ｇ、収率：８８％）を得た。
工程３−２ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ）のＨＰＬＣ面積百分率 ９６．３５％、保持時間：２０．６分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。（収率：８９．８％）
工程３−３ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（０．６ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ）のＨＰＬＣ面積百分率：９８．２７％、保持時間：１７．６６分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。（収率：９２．４％）
工程３−４ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）および塩化カルシウム（０．２５ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ａ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９６．０３％、保持時間：２０．４８分
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−５ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）およびボラン−ＴＨＦ錯体（０．１ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．６２％、保持時間：２９．３６分
化合物（ＩＩＩ） 検出限界以下。
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−６ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９８．７７％、保持時間：２９．２５分
化合物（ＩＩＩ） 検出限界以下。
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
工程３−７ 化合物（ＩＩ）（オスペミフェン）の合成
上記工程３−１において、塩化リチウム（１．０ｅｑ）、水素化ホウ素カリウム（１．０ｅｑ）およびクロロトリメチルシラン（０．１ｅｑ）の代わりに、水素化ホウ素リチウム（１．０ｅｑ）を用いて、化合物（ＩＩ）を得た。
反応液のＨＰＬＣで分析（測定メソッド Ｂ）
化合物（ＩＩ） ＨＰＬＣ面積百分率：９７．６３％、保持時間：２９．２９分
化合物（ＩＩＩ）ＨＰＬＣ面積百分率：０．７９％、保持時間：３８．０３分
（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＝０．９９１
その他は、上記工程３−１と同様の方法である。
ＨＰＬＣは以下の条件で測定した。
（測定メソッド Ａ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ（３．９ｘ１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ
カラム温度：４０℃
移動相：［Ａ］は０．０３％酢酸含有水溶液／アセトニトリル＝８０／２０、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３１分間４０％溶媒［Ｂ］を維持し、２分間４０％−７０％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１６分間７０％溶媒［Ｂ］を維持し、３分間７０％−９５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１０分間９５％溶媒［Ｂ］を維持した。
（測定メソッド Ｂ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８、３．５μｍ（４．６ｘ１５０ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２３５ｎｍ
カラム温度：２５℃
移動相：［Ａ］は０．０３％酢酸含有水溶液／アセトニトリル＝８０／２０、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：１０分間３７．５％溶媒［Ｂ］を維持し、８０分間３７．５％−８７．５％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った。
本発明を用いることにより、オスペミフェンを効率よく製造することができる。
Claims (13)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである。）で示される化合物を水素化ホウ素リチウム存在下で還元することを特徴とする、式（ＩＩ）：
で示される化合物の製造方法。 - 水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
- 水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
- ボラン存在下で反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- トリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ１がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- 式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計との比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。 - エステルと水素化ホウ素リチウムをボラン存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
- エステルと水素化ホウ素リチウムをトリメチルシリルクロリド存在下で反応させることを特徴とする、アルコールの製造方法。
- 水素化ホウ素リチウムを反応系中で生成させることを特徴とする、請求項８または９記載の製造方法。
- 水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムを反応させることにより、反応系中で水素化ホウ素リチウムを生成させることを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
- 式（ＩＩ）：
で示される化合物と、
当該式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
で示される化合物の合計の比が、０．９５≦（ＩＩ）／（（ＩＩ）＋（ＩＩＩ））＜１である反応生成物。 - 式（ＩＩ）：
で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物であって、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物を含み、当該式（ＩＩＩ）で示される化合物の量が当該式（ＩＩ）で示される化合物の量に対して０．２重量％以下である医薬組成物。
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