EA039048B1 - Способ получения производных феноксиэтанола - Google Patents

Способ получения производных феноксиэтанола Download PDF

Info

Publication number
EA039048B1
EA039048B1 EA201891918A EA201891918A EA039048B1 EA 039048 B1 EA039048 B1 EA 039048B1 EA 201891918 A EA201891918 A EA 201891918A EA 201891918 A EA201891918 A EA 201891918A EA 039048 B1 EA039048 B1 EA 039048B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compound represented
borohydride
lithium
Prior art date
Application number
EA201891918A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891918A1 (ru
Inventor
Такаюки Тояма
Наоки Мияке
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of EA201891918A1 publication Critical patent/EA201891918A1/ru
Publication of EA039048B1 publication Critical patent/EA039048B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/46—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, представленного формулой (II)включающему стадию восстановления соединения, представленного формулой (I)где R1 представляет собой незамещенный неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и указанное соединение формулы (I) восстанавливают в присутствии борогидрида лития, тетрагидрофурана и триметилсилилхлорида, причем способ включает стадии смешивания хлорида лития и борогидрида калия в присутствии тетрагидрофурана с образованием суспензии борогидрида лития и добавления триметилсилилхлорида и соединения формулы (I). Предложенный способ обеспечивает способ, который позволяет избежать получения побочных продуктов.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой (II)
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов оспемифена. Более того, в отдельном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой (II), характеризующемуся тем, что сложный эфир подвергают реакции с борогидридом лития.
Предпосылки изобретения
В патентных литературных источниках 1-5 описан способ получения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов оспемифена, представленного формулой (II) (химическая формула 1)
В патентном литературном источнике 1 описан способ получения оспемифена, где 4гидроксибензофенон и 3-хлорпропиофенон подвергают реакции МакМурри с получением соединения формулы (химическая формула 2)
полученное соединение алкилируют алкилирующим средством, представленным формулой Х(СН2)2-О-Рг (где X представляет собой Cl, Br, I, метилокси или тозилокси, а Pr представляет собой защитную группу), с получением соединения формулы (химическая формула 3)
с которого затем удаляют защитную группу;
и способ получения оспемифена, где алкилирование осуществляют с помощью алкилирующего средства, представленного формулой X-CH2-COOR (где X представляет собой Cl, Br, I, метилокси или тозилокси, a R представляет собой алкил), с получением соединения, представленного формулой
- 1 039048 (химическая формула 4)
и с восстановлением после этого данного сложного эфира.
В патентном литературном источнике 2 описан способ получения оспемифена посредством реакции МакМурри из соединения, представленного формулой (химическая формула 5)
(где R1 представляет собой Н или Д^алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами -ОН, и каждый из R3a, R3b, R3c, R3d и R3e независимо представляет собой Н или -ОН), и соединения, представленного формулой (химическая формула 6)
А R2b где X представляет собой галоген или -ОН, и каждый из R2a, R2b, R2c, R2d и R2e независимо представляет собой Н или -ОН.
В патентном литературном источнике 3 описан способ получения оспемифена, где соединение, представленное формулой (химическая формула 7)
где Ra представляет собой С(О)-Rb, где Rb представляет собой необязательно замещенный фенил, и 3-хлорпропиофенон подвергают реакции МакМурри с получением соединения формулы (химическая формула 8)
где символы имеют то же самое значение, что и выше, с которого затем удаляют защитную группу.
В патентном литературном источнике 4 описан способ получения оспемифена, где соединение, представленное формулой
- 2 039048 (химическая формула 9)
и фенилмагнийгалогенид подвергают реакции с получением соединения, представленного формулой (химическая формула 10)
которое обрабатывают хлористоводородной кислотой с получением соединения формулы (химическая формула 11)
с которого затем удаляют защитную группу.
В патентном литературном источнике 5 описан способ получения оспемифена, характеризующийся введением перфторфенильной группы.
Более того, широко известен способ получения спиртов путем осуществления реакции сложного эфира и борогидрида лития.
Однако в патентных литературных источниках 1-5 не описан или не предложен способ получения оспемифена путем реакции восстановления с помощью борогидрида лития.
Литературные источники, являющиеся частью предшествующего уровня техники
Патентные литературные источники.
Патентный литературный источник 1: международная публикация № 2008/099059 в виде брошюры.
Патентный литературный источник 2: международная публикация № 2011/089385 в виде брошюры.
Патентный литературный источник 3: международная публикация № 2014/060640 в виде брошюры.
Патентный литературный источник 4: международная публикация № 2014/060639 в виде брошюры.
Патентный литературный источник 5: публикация заявки на патент Китая № 103242142 в виде брошюры.
Краткое описание изобретения
Задача, на решение которой направлено изобретение
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового применимого способа получения производных феноксиэтанола, представленных формулой (II), путем осуществления реакции сложного эфира и борогидрида лития, где получение побочных продуктов подавляется.
Способы решения задачи
Способ получения, описанный в примере 7 варианта осуществления в патентном литературном источнике 1, представляет собой способ получения оспемифена путем восстановления этилового сложного эфира 4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)феноксиуксусной кислоты алюмогидридом лития. Данный способ получения характеризуется низким выходом 43%, и в нем применяется алюмогидрид лития, который является взрывчатым реагентом.
Способ получения, описанный в примерах 1А и 1В вариантов осуществления в патентном литературном источнике 2, представляет собой способ получения оспемифена посредством реакции МакМурри между 4-(2-гидроксиэтокси)бензофеноном и 3-хлорпропиофеноном.
Способ получения, описанный в примере 11 варианта осуществления в патентном литературном источнике 3, представляет собой способ получения оспемифена путем восстановления (Ζ)-2-(4-(4-χλορ1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси)этилпивалата алюмогидридом лития. Однако данный способ получения
- 3 039048 характеризуется низким выходом 61%, и в нем применяется алюмогидрид лития, который является взрывчатым реагентом.
Способ из примера 2 варианта осуществления международной заявки № PCT/JP 2015/076165 представляет собой способ получения оспемифена путем восстановления (Z)-2-(4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1енил)фенокси)метилбензоата борогидридом натрия в присутствии метанола. В этом способе в ходе реакции борогидрид натрия реагирует с метанолом с образованием водорода, поэтому крупномасштабное производство связано с риском возникновения взрыва.
Более того, в случае обычной реакции восстановления с применением борогидрида натрия или чего-либо подобного трудно контролировать образование водорода в реакции восстановления и теплоту реакции, поэтому этот способ восстановления непригоден для перевода в промышленное производство или других видов массового производства.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что оспемифен можно эффективно получать путем восстановления соединения, представленного формулой (I) (химическая формула 12)
где R1 представляет собой незамещенный неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, с применением борогидрида лития в качестве восстановителя.
В этом способе получения, в отличие от известных способов получения, описанных выше, не используются взрывчатые реагенты, и он характеризуется хорошим выходом и, следовательно, удовлетворительной себестоимостью реализованной продукции (COGS) и поэтому очень хорошо подходит для промышленного применения.
А именно, настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Способ получения соединения, представленного формулой (II)
включающий стадию восстановления соединения, представленного формулой (I)
где R1 представляет собой незамещенный неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и указанное соединение формулы (I) восстанавливают в присутствии борогидрида лития, тетрагидрофурана и триметилсилилхлорида, причем способ включает стадии смешивания хлорида лития и борогидрида калия в присутствии тетрагидрофурана с образованием суспензии борогидрида лития и добавления триметилсилилхлорида и соединения формулы (I).
В предпочтительном варианте реакцию проводят в присутствии борана.
В более предпочтительном варианте изобретение относится к способу, в котором R1 представляет собой метил.
В наиболее предпочтительном варианте изобретение относится к способу, в котором соотношение между соединением, представленным формулой (II)
- 4 039048 и общим количеством соединения, представленного указанной формулой (II), и соединения, представленного формулой (III)
составляет 0,95<(П)/((П)+(Ш))<1.
Эффект изобретения
Применение настоящего изобретения позволяет эффективно получать соединение, представленное формулой (II).
Способы осуществления настоящего изобретения
Термины, используемые в настоящем описании, поясняются ниже.
Галоген включает фтор, хлор, бром и йод. Особенно предпочтительными являются фтор и хлор.
Алкил означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода. Включены алкилы с 1-4 атомами углерода, алкилы с 1-3 атомами углерода и т.п. В качестве примеров можно упомянуть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил и т.п.
Метил является предпочтительным в качестве алкила в R1.
Способ получения согласно настоящему изобретению можно реализовать, например, следующим образом.
Первый способ:
(химическая формула 21)
О
где R1 представляет собой представляет собой незамещенный неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.
Этот способ включает восстановление соединения, представленного формулой (I), в присутствии борогидрида лития с получением соединения, представленного формулой (II).
Борогидрид лития надлежащим образом подвергают реакции в количестве от 0,3 молярного эквивалентна до 5 молярных эквивалентов относительно соединения, представленного формулой (I).
Следует отметить, что в присутствии борогидрида лития включает случай добавления борогидрида лития, а также случай образования борогидрида лития в реакционной системе.
Борогидрид лития можно образовать в реакционной системе путем осуществления реакции борогидрида калия или борогидрида натрия с хлоридом лития или бромидом лития.
Этот способ обеспечивает возможность получения соединения, представленного формулой (II), с более высоким выходом, чем с помощью способов, описанных в патентных литературных источниках 1 и 3, в которых применяют другие восстановители.
Растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно осуществлять при температуре примерно 0-100°С или предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.
Время реакции конкретно не ограничено, но обычно составляет от 0,5 до 24 ч или предпочтительно от 1 до 10 ч.
- 5 039048
Следует отметить, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное формулой (III) (химическая формула 22)
образуется в качестве побочного продукта в вышеуказанном способе. Авторы настоящего изобретения также обнаружили способ подавления образования этого побочного продукта. Он представлен ниже.
В вышеуказанном способе карбоновую кислоту, образующуюся в системе, можно восстанавливать до спирта путем осуществления реакции в присутствии борана.
Следует отметить, что в присутствии борана включает случай добавления борана и случай образования борана в реакционной системе.
Боран можно образовать путем осуществления реакции борогидрида лития с кислотой Льюиса.
Боран надлежащим образом подвергают реакции в количестве от 0,05 молярного эквивалента до 1 молярного эквивалента относительно соединения, представленного формулой (I). В этом случае предпочтительным является количество от 0,05 молярного эквивалента до 0,3 молярного эквивалента и еще более предпочтительным является количество от 0,05 молярного эквивалента до 0,15 молярного эквивалента.
Примеры кислоты Льюиса включают хлортриметилсилан. Кислоту Льюиса надлежащим образом подвергают реакции в количестве от 0,05 молярного эквивалента до 1 молярного эквивалента относительно соединения, представленного формулой (I). В этом случае предпочтительным является количество от 0,05 молярного эквивалента до 0,3 молярного эквивалента и еще более предпочтительным является количество от 0,05 молярного эквивалента до 0,15 молярного эквивалента.
Соотношение между соединением, представленным формулой (II) (химическая формула 23)
и общим количеством побочных соединений, представленных формулой (III) (химическая формула 24)
можно рассчитать с помощью HPLC-анализа на основании процентов площади (длина волны UVдетектирования: 235 нм) для соединения, представленного формулой (II), и соединений, представленных формулой (III).
Процент площади поверхности представляет площадь поверхности каждого соединения в общей площади поверхности пиков всех соединений в реакционной системе.
В настоящем описании для определения чистоты используют соотношение между соединением, представленным формулой (II), и общим количеством соединения, представленного указанной формулой (II), и соединений, представленных формулой (III). Следует отметить, что вышеуказанное соотношение выражается как (II)/((II)+(III)).
При применении способа согласно настоящему изобретению 0,95<(II)/((II)+(III))<1. Предпочтительной является более высокая степень чистоты: 0,99<(II)/((II)+(III))<1.
При условии, что пики соединения (II) и соединения (III) могут быть разделены, градиент конкретно не ограничен, но в качестве примера можно упомянуть способ В, представленный ниже.
- 6 039048
Побочные продукты реакции включают реакционный раствор и реакционную суспензию, полученные в ходе реакции и после завершения реакции, органический слой и водный слой после отделения жидкости и экстракции, продукты после очистки и т.д.
Состав с низким содержанием примесей можно получить путем приготовления состава с применением соединения, представленного формулой (II), полученного с помощью настоящего изобретения.
Примеры солей включают натриевую соль, литиевую соль, калиевую соль, кальциевую соль и другие соли неорганических оснований.
Пример 1 варианта осуществления.
Способ получения оспемифена:
(химическая формула 25)
НО.
θ II Ί II 1
Способ 1-1.
Синтез соединения 5.
В атмосфере азота соединение 3 (2,97 г, 15 ммоль), соединение 4 (2,53 г, 15 ммоль), цинк (3,73 г, 57 ммоль) и хлорид калия (4,25 г, 57 ммоль) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл). После снижения давления замену азота повторяли 5 раз. Тетрахлорид титана (3,14 мл, 28,5 ммоль) добавляли в течение 30 мин при 0°, после чего осуществляли перемешивание в течение 20 мин при комнатной температуре и в течение 2 ч при 50°. После того, как смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (6,1 г) в воде (16 мл), нерастворимые вещества отфильтровывали и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором столовой соли в воде, а затем высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и отбирали часть (331 мг) полученного остатка (7,18 г). Ее очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения 5 (160 мг, Z:E=5,7:1). К остальной части добавляли смесь метанол-вода для осаждения твердых веществ, после чего путем отфильтровывания получали соединение 5 в виде неочищенного продукта (4,98 г). Количественное значение: 69,2%, Z:E=5,7:1.
Способ 1-2.
Синтез соединения 5.
В атмосфере азота соединение 3 (14,87 г, 75,0 ммоль), соединение 4 (12,65 г, 75,0 ммоль) и цинк (18,64 г, 285 ммоль) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (149 мл). После снижения давления замену азота повторяли 5 раз. Тетрахлорид титана (26,48 мг, 140 ммоль) добавляли в течение примерно 2 ч при 0°, после чего осуществляли перемешивание в течение 3 ч при 50°. После того, как смесь оставляли охлаждаться, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (30,34 г) в воде (80,01 г), нерастворимые вещества отфильтровывали и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали 3 раза водой с получением органического слоя (359,9 г). Этот органический слой разделяли на части и растворитель из одной части (119,69 г) отгоняли. К остатку добавляли метанол и операцию отгонки растворителя при пониженном давлении повторяли 2 раза. Затем добавляли смесь метанол (33 мл)/вода (13,5 мл), твердые вещества осаждали, а затем осуществляли фильтрацию с получением соединения 5 в виде неочищенного продукта (4,599 г). Количественное значение: 46,6%, Z:E=19:1.
Способ 2-1.
Синтез соединения 6.
Соединение 5 в виде неочищенного продукта (4,98 г) растворяли в К,К-диметилформамиде (25 мл), добавляли метил-2-бромацетат (1,69 мл, 17,9 ммоль) и карбонат калия (3,08 г, 22,31 ммоль) и осуществляли перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором столовой соли в воде, а затем высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при
- 7 039048 пониженном давлении с получением соединения 6 в виде неочищенного продукта (6,05 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,92 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,41 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2Н), 6,55 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,80 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08-7,43 (m, 10Н).
Способ 2-2.
Синтез соединения 6.
Соединение 5 (200 мг, 0,597 ммоль, Z:E=20:l) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) с добавлением к нему метил-2-бромацетата (67,8 мкл, 0,717 ммоль) и карбоната калия (99 мг, 0,717 ммоль) и перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли воду и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором столовой соли в воде, а затем высушивали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения 6 (243 мг, колич., Z:E=20:1).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,92 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 3,41 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,55 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,80 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08-7,43 (m, 10Н).
Способ 3-1.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Тетрагидрофуран (2,5 мл) добавляли к хлориду лития (104,2 мг, 2,458 ммоль) и борогидриду калия (132,6 мг, 2,458 ммоль), перемешивая в течение 2,5 ч с образованием суспензии. К суспензии добавляли хлортриметилсилан (31 мкл, 0,245 ммоль) и по каплям при комнатной температуре добавляли соединение 6 (1,00 г, 2,458 ммоль), растворенное в тетрагидрофуране (4,5 мл), перемешивая в течение 3,5 ч.
Реакционную жидкость анализировали с помощью HPLC (способ измерения В).
Соединение (II).
Процент площади при HPLC 98,13%, время удержания 29,4 мин.
Соединение (III).
Процент площади при HPLC 0,03%, время удержания 38,2 мин.
(11)/((11)+(111))=0,997
К реакционной жидкости добавляли ацетон (724 мкл, 9,832 ммоль) и 1 моль/л хлористоводородной кислоты и осуществляли экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и 5% раствором столовой соли в воде, а затем концентрировали. К концентрированному остатку добавляли метанол и по каплям добавляли воду, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы отфильтровывали и промывали 70% смесью метанол-вода с получением соединения (II) (0,82 г, выход 88%).
Способ 3-2.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением хлорида лития (1,0 экв.) и борогидрида калия (1,0 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения А).
Соединение (II) - процент площади при HPLC 96,35%, время удержания 20,6 мин.
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1. Выход 89,8%.
Способ 3-3.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением борогидрида лития (0,6 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения А).
Соединение (II) - процент площади при HPLC 98,27%, время удержания 17,66 мин.
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1. Выход: 92,4%.
Способ 3-4.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением борогидрида лития (1,0 экв.) и хлорида кальция (0,25 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения А).
Соединение (II) - процент площади при HPLC 96,03%, время удержания 20,48 мин.
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1.
Способ 3-5.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением борогидрида лития (1,0 экв.) и комплекса боран-THF (0,1 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения В).
Соединение (II).
- 8 039048
Процент площади при HPLC 98,62%, время удержания 29,36 мин.
Соединение (III).
Ниже предела обнаружения.
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1.
Способ 3-6.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением борогидрида лития (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения В).
Соединение (II).
Процент площади при HPLC 98,77%, время удержания 29,25 мин.
Соединение (III).
Ниже предела обнаружения.
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1.
Способ 3-7.
Синтез соединения (II) (оспемифена).
Соединение (II) получали с применением борогидрида лития (1,0 экв.) вместо хлорида лития (1,0 экв.), борогидрида калия (1,0 экв.) и хлортриметилсилана (0,1 экв.) в вышеуказанном способе 3-1.
HPLC-анализ реакционной жидкости (способ измерения В).
Соединение (II).
Процент площади при HPLC 97,63%, время удержания 29,29 мин.
Соединение (III).
Процент площади при HPLC 0,79%, время удержания 38,03 мин.
(II)/((II)+(III))=0,991
В остальном способ является таким же, как и вышеописанный способ 3-1.
Измерения по методу HPLC проводили при следующих условиях.
Способ измерения А.
Колонка: Symmetry C18, 5 мкм (3,9x150 мм).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны UV-детектирования: 235 нм.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: (А)=водный раствор, содержащий 0,03% уксусную кислоту/ацетонитрил=80/20; (В)=ацетонитрил.
Градиент: 40% растворителя (В) поддерживали в течение 31 мин, линейный градиент от 40% до 70% растворителя (В) проводили в течение 2 мин, 70% растворителя (В) поддерживали в течение 16 мин, линейный градиент от 70 до 95% растворителя (В) проводили в течение 3 мин и 95% растворителя (В) поддерживали в течение 10 мин.
Способ измерения В.
Колонка: Symmetry C8, 3,5 мкм (4,6x150 мм).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Длина волны UV-детектирования: 235 нм.
Температура колонки: 25°С.
Подвижная фаза: (А)=водный раствор, содержащий 0,03% уксусную кислоту/ацетонитрил=80/20; (В)=ацетонитрил
Градиент: 37,5% растворителя (В) поддерживали в течение 10 мин, а линейный градиент от 37,5% до 87,5% растворителя (В) проводили в течение 80 мин.
Промышленная применимость
Оспемифен можно эффективно получать с помощью настоящего изобретения.

Claims (4)

1. Способ получения соединения, представленного формулой (II)
включающий стадию восстановления соединения, представленного формулой (I)
- 9 039048
где R1 представляет собой незамещенный неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и указанное соединение формулы (I) восстанавливают в присутствии борогидрида лития, тетрагидрофурана и триметилсилилхлорида, причем способ включает стадии смешивания хлорида лития и борогидрида калия в присутствии тетрагидрофурана с образованием суспензии борогидрида лития и добавления триметилсилилхлорида и соединения формулы (I).
2. Способ получения по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии борана.
3. Способ получения по п.1, где R1 представляет собой метил.
4. Способ получения по п.1, в котором соотношение между соединением, представленным формулой (II)
и общим количеством соединения, представленного указанной формулой (II), и соединения, представленного формулой (III)
EA201891918A 2016-03-15 2017-03-14 Способ получения производных феноксиэтанола EA039048B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016050604 2016-03-15
PCT/JP2017/010159 WO2017159669A1 (ja) 2016-03-15 2017-03-14 フェノキシエタノール誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891918A1 EA201891918A1 (ru) 2019-02-28
EA039048B1 true EA039048B1 (ru) 2021-11-26

Family

ID=59851930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891918A EA039048B1 (ru) 2016-03-15 2017-03-14 Способ получения производных феноксиэтанола

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10472312B2 (ru)
EP (2) EP3835285A1 (ru)
JP (1) JPWO2017159669A1 (ru)
KR (1) KR102377433B1 (ru)
CN (1) CN108137457B (ru)
AU (1) AU2017232476B2 (ru)
BR (1) BR112018017117B1 (ru)
CA (1) CA3016545A1 (ru)
CL (1) CL2018002641A1 (ru)
CO (1) CO2018009436A2 (ru)
EA (1) EA039048B1 (ru)
HK (1) HK1256626A1 (ru)
MX (1) MX2018010466A (ru)
WO (1) WO2017159669A1 (ru)

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839639B1 (ru) * 1963-04-15 1973-11-26
JPH07316131A (ja) * 1994-05-27 1995-12-05 Mitsubishi Chem Corp ピロール誘導体の製造方法
JPH08511793A (ja) * 1993-06-25 1996-12-10 ラボラトワール・ウーペーエスアー 新規なナフチリジン誘導体、これらの調整方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物
JP2010502696A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 インダストリアル リサーチ リミテッド ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヒドロラーゼの非環式アミン阻害剤
JP2010518150A (ja) * 2007-02-14 2010-05-27 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
WO2012089606A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
JP2013517320A (ja) * 2010-01-19 2013-05-16 カンブレックス カルルスクーガ アクチボラゲット ベンゾフェノン誘導体を産生するための新規な方法
CN103242142A (zh) * 2012-02-13 2013-08-14 天津药物研究院 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
JP2013224263A (ja) * 2010-08-19 2013-10-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
CN104030896A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
JP2015532309A (ja) * 2012-10-19 2015-11-09 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
JP2015533373A (ja) * 2012-10-19 2015-11-24 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
WO2016043189A1 (ja) * 2014-09-16 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 トリフェニルブテン誘導体の製造方法
WO2016110805A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2162692A5 (ru) * 1971-09-09 1973-07-20 Rhone Poulenc Sa
BE788612A (fr) * 1971-09-09 1973-03-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux herbicides
DE3512179A1 (de) 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen
US4982016A (en) * 1989-06-06 1991-01-01 Carter-Wallace, Inc. Conversion of diethyl phenylmalonate to 2-phenyl-1,3-propanediol
US5532416A (en) 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
JPH05271130A (ja) 1992-01-30 1993-10-19 Idemitsu Petrochem Co Ltd （ペルフルオロデカリン）カルボン酸エステル体、その製造方法及び（ペルフルオロデカリン）アルコール体の製造方法
DE4212628A1 (de) 1992-04-15 1993-10-21 Manfred Dr Metzler Neue Bis-phenyl-hexene
US5808107A (en) * 1997-10-31 1998-09-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
SI21655A (sl) 2003-12-29 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
CA2707447C (en) 2007-12-26 2016-03-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl-substituted 6-membered ring derivative
US8277699B2 (en) 2010-04-30 2012-10-02 Transistions Optical, Inc. Photochromic materials that include 6-amino substituted indeno-fused naphthopyrans

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839639B1 (ru) * 1963-04-15 1973-11-26
JPH08511793A (ja) * 1993-06-25 1996-12-10 ラボラトワール・ウーペーエスアー 新規なナフチリジン誘導体、これらの調整方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物
JPH07316131A (ja) * 1994-05-27 1995-12-05 Mitsubishi Chem Corp ピロール誘導体の製造方法
JP2010502696A (ja) * 2006-09-07 2010-01-28 インダストリアル リサーチ リミテッド ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヒドロラーゼの非環式アミン阻害剤
JP2010518150A (ja) * 2007-02-14 2010-05-27 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
JP2013517320A (ja) * 2010-01-19 2013-05-16 カンブレックス カルルスクーガ アクチボラゲット ベンゾフェノン誘導体を産生するための新規な方法
JP2013224263A (ja) * 2010-08-19 2013-10-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物
WO2012089607A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
WO2012089606A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
CN103242142A (zh) * 2012-02-13 2013-08-14 天津药物研究院 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
JP2015532309A (ja) * 2012-10-19 2015-11-09 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
JP2015533373A (ja) * 2012-10-19 2015-11-24 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
CN104030896A (zh) * 2013-03-07 2014-09-10 天津药物研究院 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
WO2016043189A1 (ja) * 2014-09-16 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 トリフェニルブテン誘導体の製造方法
WO2016110805A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BONACCINI,C. et al., Synthesis, Biological Evaluation and Docking Studies of Casuarine Analogues: Effects of Structural Modifications at Ring B on Inhibitory Activity Towards Glucoamylase, European Journal of Organic Chemistry, 2010, No.29, p.5574-5585, Supporting Information, Scheme 7, Supporting Information 22a, paragraph of synthesis *
DREW,M.G.B. et al., Synthesis of disaccarides countaining -linked GlcNAc or -linked ManNAc units, Tetrahedron, 2001, Vol.57, No.37, p.7919-7937, Scheme 9, 4.Experimental (4.6) *
GIANNIS, A. et al., LiBH4(NaBH4)/Me3SiCl, an Unusually Strong and Versatile Reducing Agent, Angewandte Chemie International Edition in English, 1989, Vol 28, No.2, p.218-220, column 1, Typical procedures, No.14 *
MAYER,S.C. et al., Discovery of Begacestat, a Nothch-1-Sparing -Secretase Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, Vol.51, No.23, p.7348-7351, Scheme 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3415491A1 (en) 2018-12-19
CA3016545A1 (en) 2017-09-21
AU2017232476A1 (en) 2018-10-04
CL2018002641A1 (es) 2019-01-18
EP3415491A4 (en) 2019-02-27
BR112018017117B1 (pt) 2021-11-16
HK1256626A1 (zh) 2019-09-27
MX2018010466A (es) 2019-01-14
US10472312B2 (en) 2019-11-12
EP3835285A1 (en) 2021-06-16
AU2017232476B2 (en) 2019-10-03
KR102377433B1 (ko) 2022-03-23
US20190084910A1 (en) 2019-03-21
JPWO2017159669A1 (ja) 2019-01-24
BR112018017117A2 (pt) 2018-12-26
WO2017159669A1 (ja) 2017-09-21
CO2018009436A2 (es) 2018-10-10
KR20180122330A (ko) 2018-11-12
CN108137457A (zh) 2018-06-08
CN108137457B (zh) 2022-09-06
EA201891918A1 (ru) 2019-02-28
EP3415491B1 (en) 2020-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2015078235A1 (zh) 一种美托咪定中间体的制备方法
EA039048B1 (ru) Способ получения производных феноксиэтанола
EP3181545B1 (en) Process for the preparation of ospemifene
JP2002275132A (ja) 高純度四級アンモニウム無機酸塩の製造方法
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
EP2141151B1 (en) Method for producing 2-haloimidazole compound
KR20110124790A (ko) 할로알켄온 에테르의 화학적 제조 방법
JP5798141B2 (ja) 高純度酒石酸ジアルキルエステルの製造方法
JP2009155206A (ja) トリス（パーフルオロアルカンスルホニル）メチド酸塩の製造方法
JP6235932B2 (ja) ２−シアノフェニルボロン酸誘導体の製造方法
JPWO2005095322A1 (ja) １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製造法
US20120130118A1 (en) Methods for producing and using a tetrafluorotoluene compound
JP4584625B2 (ja) １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製法
JP3823385B2 (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法
JP2011098949A (ja) 炭酸エステルの製造方法
KR101354175B1 (ko) 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기로부터 메틸 (ｅ)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 제조방법
JP4421153B2 (ja) トリアルカノイルオキシホウ素の製造方法
JP2010018531A (ja) ３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法
JP2019108319A (ja) フルオロアルカンの製造方法
JP2009215198A (ja) 光学活性β−フルオロメチルカルボニル誘導体の製造法
JP2004331515A (ja) ３−アセトキシスチレンの製造方法
JP2006206533A (ja) ナフチルエタノールの製造方法
JP2003073314A (ja) 高い異性体純度を有するモノクロロ炭化水素の製造方法
JP2007191472A (ja) ４−アルコキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエン、その製造方法およびその利用
JP2002201182A (ja) ２，４−オキサゾリジンジオン類の製造方法