CN108137457B - 苯氧乙醇衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供苯氧基乙醇衍生物的制造方法。式(II):
Figure DDA0001615881790000011
表示的化合物的制造方法,其特征在于,在硼氢化锂存在下还原式(I):
Figure DDA0001615881790000012
(式中,R1为取代或未取代的烷基。)表示的化合物。

Description

苯氧乙醇衍生物的制造方法
[技术领域]
本发明关于苯氧乙醇衍生物的制造方法。详细地说,关于是选择性雌激素受体调节剂奥培米芬的制造方法。另外,作为其他方面,本发明关于醇的制造方法,其特征于使酯与硼氢化锂反应。
[背景技术]
专利文献1～5中记载了作为选择性雌激素受体调节剂的式(II):
[化1]
Figure BDA0001615881780000011
所示的奥培米芬的制造方法。
专利文献1中记载了通过由4-羟基二苯甲酮和3-氯苯丙酮的麦克默里(マ ク マリ -)反应,得到式:
[化2]
Figure BDA0001615881780000012
将得到的化合物通过用式:X-(CH2)2-O-Pr(式中,X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,Pr为保护基)表示的烷基化试剂进行烷基化,得到式:
[化3]
Figure BDA0001615881780000021
通过脱保护，获得奥培米芬的制造方法；以及通过用式:X-CH2-COOR(式中,X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,R为烷基)表示的烷基化试剂进行烷基化,得到式:
[化4]
Figure BDA0001615881780000022
表示的化合物,将该酯还原得到奥培米芬的制造方法。
专利文献2中记载了通过由式:
[化5]
Figure BDA0001615881780000023
(式中,R1表示可以被一个或多个-OH基取代的C1-6烷基或者H,各R3a、R3b、R3c、R3d以及R3e独立,表示H或-OH)表示的化合物与式:
[化6]
Figure BDA0001615881780000024
(式中,X表示卤素或-OH,各R2a、R2b、R2c、R2d以及R2e独立表示H或-OH)表示的化合物进行麦克默里反应,得到奥培米芬的制造方法。
专利文献3中记载了通过由式:
[化7]
Figure BDA0001615881780000031
(式中,Ra为C(O)-Rb,Rb为可以取代的苯基)与3-氯苯丙酮进行麦克默里反应,得到式:
[化8]
Figure BDA0001615881780000032
(式中的记号与上述同含义),通过脱保护，得到奥培米芬的制造方法。
专利文献4中记载了通过使式:
[化9]
Figure BDA0001615881780000033
表示的化合物与卤化苯基镁反应,得到式:
[化10]
Figure BDA0001615881780000034
表示的化合物,通过用盐酸处理,得到式:
[化11]
Figure BDA0001615881780000041
通过脱保护,得到奥培米芬的制造方法。
专利文献5中记载了得到奥培米芬的制造方法,其特征在于引入全氟苯基。
另外,广为人知的是使酯与硼氢化锂反应制造醇的方法。
但是,在专利文献1～5中既没有记载也没有暗示利用通过硼氢化锂的还原反应的奥培米芬的制造方法。此外,在使酯与硼氢化锂反应制造醇的方法中,并不已知在硼烷的存在下反应和在三甲基氯硅烷存在下反应。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第2008/099059号小册子
[专利文献2]国际公开第2011/089385号小册子
[专利文献3]国际公开第2014/060640号小册子
[专利文献4]国际公开第2014/060639号小册子
[专利文献5]中国申请公开第103242142号小册子
[发明内容]
[发明要解决的课题]
本发明的目的是提供式(II)表示的苯氧乙醇衍生物的新的且有用的制造方法。此外提供在使酯与硼氢化锂反应制造醇的方法中抑制产生副产物的方法。
[解决课题的手段]
专利文献1的实施例7中记载的制造方法,是通过氢化锂铝还原[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧基-醋酸乙酯制造奥培米芬的方法。该制造方法收率为43％这样差,而且还使用爆发性的试药氢化锂铝。
专利文献2的实施例1A和1B中记载的制造方法,是通过使4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮与3-氯苯丙酮的麦克默里反应制造奥培米芬的方法。
专利文献3的实施例11中记载的制造方法,是通过氢化锂铝还原(Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基)乙基新戊酸酯制造奥培米芬的方法。但是,该制造方法收率为61％这样差,而且还使用爆发性的试药氢化锂铝。
国际公开番号PCT/JP2015/076165的实施例2的方法,是在甲醇的存在下通过硼氢化钠还原(Z)-2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-基)苯氧基)甲基苯甲酸酯制造奥培米芬的方法。该制造方法由于在反应中硼氢化钠与甲醇反应产生氢,在大量规模制造方面有爆发的危险。
另外,当使用一般的硼氢化钠等还原反应的场合,还原反应中产生氢并且难于控制反应热量,该还原方法对于工业化等的大量制造时不合适。
本发明人经过深入研究的结果发现:通过使用硼氢化锂作为还原剂,还原式(I):
[化12]
Figure BDA0001615881780000051
(式中,R1为取代或未取代的烷基。)
表示的化合物,能够高效率地制造奥培米芬。
进一步,本发明人发现,在使酯与硼氢化锂反应制造醇的方法中,通过溶剂中或空气中的水分与硼氢化锂反应生成氢氧化锂,酯通过该氢氧化锂被加水分解,产生碳酸。产生的碳酸通过硼氢化锂还原为醇困难,形成副产物。
为了解决该课题,发现通过在硼烷存在下或者在三甲基氯硅烷存在下进行酯的还原反应,通过还原为与生成的碳酸相对应的醇,可以高效率地制造醇。
该制造方法与上述公知的制造方法不同,不使用爆发性的试药,收率好,因此售出商品成本(COGS:cost of goods sold)也好,非常适合工业上利用。
即,本发明关于以下。
(1)式(II):
[化14]
Figure BDA0001615881780000061
表示的化合物的制造方法,其特征在于,在硼氢化锂存在下还原式(I):
[化13]
Figure BDA0001615881780000062
(式中,R1为取代或未取代的烷基。)表示的化合物。
(2)上述(1)记载的制造方法,其特征在于,在反应体系中生成硼氢化锂。
(3)上述(2)记载的制造方法,其特征在于,通过使硼氢化钾与氯化锂反应,在反应体系中生成硼氢化锂。
(4)上述(1)～(3)的任一项记载的制造方法,其特征在于,在硼烷存在下反应。
(5)上述(1)～(3)的任一项记载的制造方法,其特征在于,在三甲基氯硅烷存在下反应。
(6)上述(1)～(5)的任一项记载的制造方法,其中R1为甲基。
(7)上述(1)～(6)的任一项记载的制造方法,其中式(II):
[化15]
Figure BDA0001615881780000071
表示的化合物与
该式(II)表示的化合物和式(III):
[化16]
Figure BDA0001615881780000072
表示的化合物的总和之比为0.95≦(II)/((II)+(III))<1。
需要说明的是,式(III)表示的化合物是副产物。
(8)醇的制造方法,其特征在于,在硼烷存在下使酯与硼氢化锂反应。
(9)醇的制造方法,其特征在于,在三甲基氯硅烷存在下使酯与硼氢化锂反应。
需要说明的是,(8)和(9)的醇意味着对应于酯的醇。
(10)上述(8)或(9)记载的制造方法,其特征在于,在反应体系中生成硼氢化锂。
(11)上述(10)记载的制造方法,其特征在于,通过使硼氢化钾与氯化锂反应,在反应体系中生成硼氢化锂。
(12)反应生成物,其中式(II):
[化17]
Figure BDA0001615881780000081
表示的化合物与该式(II)表示的化合物和式(III):
[化18]
Figure BDA0001615881780000082
表示的化合物的总和之比为0.95≦(II)/((II)+(III))<1。
(13)药物组合物,含有式(II):
[化19]
Figure BDA0001615881780000083
表示的化合物作为有效成分,其包含式(III):
[化20]
Figure BDA0001615881780000084
表示的化合物,该式(III)表示的化合物的量相对于该式(II)表示的化合物的量为0.2重量％以下。
[发明效果]
通过利用本发明,可以高效率地制造式(II)表示的苯氧乙醇衍生物。
[具体实施方式]
以下说明本说明书中使用的各用语。
所谓“卤素”包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。
所谓“烷基”意味着碳数1～6的直链或支链的烷基。包括碳数1～4的烷基、碳数1～3的烷基等。可举出例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,新戊基,己基,异己基等。
作为R1中的烷基,优选甲基。
作为“取代烷基”的取代基,可举出卤素,羟基,巯基,硝基,亚硝基,氰基,叠氮基,甲酰基,氨基,羧基,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,非芳族碳环基团,芳香族碳环基,非芳香族杂环基，取代氨甲酰基，取代氨磺酰基，取代脒基，式:-O-Rx表示的基团，式:-O-C(＝O)-Rx表示的基团，式:-C(＝O)-Rx表示的基团，式:-C(＝O)-O-Rx表示的基团，式:-S-Rx表示的基团或式:-SO2-Rx表示的基团(这里,Rx表示烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、非芳香族碳环基、芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、氨甲酰基、氨磺酰基或脒基)。这些取代基中,在可取代的任意位置可以被取代1～数个。
作为R1的“取代烷基”的取代基,可举出例如羟基，烷基氧基，(羟基烷基氧基，苯基烷基氧基等)，非芳香族碳环氧基(四氢吡喃氧基等)，烷基羰基氧基(甲基羰基氧基，乙基羰基氧基等)，芳香族碳环羰基氧基(苯基羰基氧基等)，酰基(乙酰基，三氯乙酰基，苯甲酰基等)，烷基氧基羰基(叔丁氧羰基等)，烷基磺酰基(甲磺酰基等)，烷基氧基烷基(甲氧基甲基等)，三烷基甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。优选羟基，烷基氧基，非芳香族碳环氧基，烷基羰基氧基，芳香族碳环羰基氧基等。
需要说明的是,本说明书中,化合物与化合物反应,包括其盐或它们的溶剂化物反应。
本发明的制造方法例如可以通过以下实施。
第1工序
[化21]
Figure BDA0001615881780000101
(R1为取代或未取代的烷基。)
在硼氢化锂存在下还原式(I)表示的化合物得到式(II)表示的化合物的工序。
相对于式(I)表示的化合物硼氢化锂为0.3摩尔当量～5摩尔当量反应就可以。
需要说明的是,所谓“硼氢化锂存在下”包括加入硼氢化锂的情形和在反应体系中生成硼氢化锂的情形。
在反应体系中,通过硼氢化钾或硼氢化钠与氯化锂或溴化锂反应,也可以生成硼氢化锂。
通过本工序,通过采用其他还原剂的专利文献1和3记载的方法,也可以高收率地制备式(II)表示的化合物。
溶剂只要是高效率地进行上述工序的溶剂,就没有特别的限制。可以使用选自甲苯、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜等的1种以上。
反应温度没有特别的限制,通常可以在大约0～100℃、优选在0℃～室温进行。
反应时间没有特别的限制,通常为0.5小时～24小时,优选1～10小时。
需要说明的是,本发明人发现在上述工序中,式(III):
[化22]
Figure BDA0001615881780000111
表示的化合物是作为副产物生成的。进一步,发现了抑制该副产物生成的方法。表示在以下。
上述工序中,通过在硼烷存在下反应,也可以将在体系中生成的羧酸还原为醇。
需要说明的是,所谓“硼烷存在下”包括加入硼烷的情形以及在反应体系中生成硼烷的情形。
通过使硼氢化锂与路易斯酸反应,可以生成硼烷。
相对于式(I)表示的化合物,硼烷可以以0.05摩尔当量～1摩尔当量反应。优选0.05摩尔当量～0.3摩尔当量,进一步优选0.05摩尔当量～0.15摩尔当量。
作为路易斯酸,可举出三甲基氯硅烷,相对于式(I)表示的化合物,路易斯酸可以以0.05摩尔当量～1摩尔当量反应。优选0.05摩尔当量～0.3摩尔当量,进一步优选0.05摩尔当量～0.15摩尔当量。
与式(II):
[化23]
Figure BDA0001615881780000112
表示的化合物和副产物的式(III):
[化24]
Figure BDA0001615881780000121
表示的化合物的总和之比,根据HPLC分析,可以基于式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物的面积百分率(UV检测波长:235nm)来计算。
面积百分率表示为占反应体系中全部化合物的峰总面积的各化合物的面积比例。
本说明书中,纯度作为式(II)表示的化合物与该式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物总和之比来评价。需要说明的是,上述比表示为(II)/((II)+(III))。
采用本工序的场合,为0.95≦(II)/((II)+(III))<1。优选纯度更高0.99≦(II)/((II)+(III))<1。
只要能够分离化合物(II)与化合物(III)的峰,梯度就不作特别限定,例如可举出以下所示的测量方法B。
所谓的“反应生成物”,包括反应中和反应结束后的反应溶液以及反应浆液、分液提取后的有机层和水层、精制后的生成物等。
通过使用根据本发明得到的式(II)表示的化合物进行制剂化,可以制造杂质少的制剂。
也就是说,根据本发明,可以获得含有式(II)表示的化合物作为有效成分的药物组合物,药物组合物包括式(III)表示的化合物,该式(III)表示的化合物的量相对于该式(II)表示的化合物的量在0.2重量％以下。进一步优选该式(III)表示的化合物的量相对于该式(II)表示的化合物的量在0.15重量％以下的药物组合物。
需要说明的是,该药物组合物中使用的式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物包括盐或溶剂合物。
作为“盐”,可举出钠盐、锂盐、钾盐、钙盐等的无机碱的盐。
作为“溶剂和物”,可举出化合物或其盐的水合物,醇合物等。例如,可举出化合物或其盐的1水合物、2水合物、1醇合物、2醇合物等。
[实施例1]
奥培米芬的制造方法
[化25]
Figure BDA0001615881780000131
工序1-1化合物5的合成
氮气氛围下,使化合物3(2.97g、15mmol)、化合物4(2.53g、15mmol)、锌(3.73g、57mmol)以及氯化钾(4.25g、57mmol)悬浮于2-甲基四氢呋喃(15mL)中。减压后,反复5次氮气置换。在0度经过30分钟加入四氯化钛(3.14ml、28.5mmol)之后,在室温搅拌20分钟,在50度搅拌2小时。放冷后,加入浓盐酸(6.1g)水(16mL),将不容物过滤后,用乙酸乙酯提取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后,用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂,收集得到的残渣(7.18g)中的一部分(331mg)。通过柱色谱法精制,得到化合物5(160mg,Z:E＝5.7:1)。残余物加入甲醇-水,析出固体后,通过滤取得到化合物5的粗生成物(4.98g)。(定量值:69.2％、Z:E＝5.7:1)
工序1-2化合物5的合成
氮气氛围下,将化合物3(14.87g、75.0mmol)、化合物4(12.65g、75.0mmol)和锌(18.64g、285mmol)悬浮于2-甲基四氢呋喃(149mL)中。减压后,反复5次氮气置换。在0度经过约2小时加入四氯化钛(26.48g、140mmol)后,在50度搅拌3小时。放冷后,加入浓盐酸(30.34g)水(80.01g),过滤不溶物后,用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤3次,得到有机层(359.9g)。将该有机层分割,馏去一部分(119.69g)的溶剂。残渣中加入甲醇,反复操作2次减压馏去溶剂。其后,加入甲醇(33mL)/水(13.5mL),使固体析出后,通过滤取,得到化合物5的粗生成物(4.599g)。(定量值:46.6％、Z:E＝19:1)
工序2-1化合物6的合成
将化合物5的粗生成物(4.98g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL),加入2-溴代乙酸甲酯(1.69mL、17.9mmol)和碳酸钾(3.08g、22.31mmol),在室温搅拌1小时。反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水洗净后,用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂,得到化合物6的粗生成物(6.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.92(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(s,3H),4.50(s,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.08-7.43(m,10H)。
工序2-2化合物6的合成
将化合物5(200mg、0.597mmol、Z:E＝20:1)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL),加入2-溴代乙酸甲酯(67.8μL、0.717mmol),碳酸钾(99mg、0.717mmol),在室温搅拌2小时。反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和食盐水洗净后,用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂,将残渣通过柱色谱法精制,得到化合物6(243mg、quant、Z:E＝20:1)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.92(t,J＝7.4Hz,2H),3.41(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(s,3H),4.50(s,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.08-7.43(m,10H)。
工序3-1化合物(II)(奥培米芬)的合成
向氯化锂(104.2mg、2.458mmol)、硼氢化钾(132.6mg、2.458mmol)加入四氢呋喃(2.5mL),搅拌2.5小时,形成浆液。向浆液中加入三甲基氯硅烷(31μL、0.245mmol),将溶解于四氢呋喃(4.5mL)的化合物6(1.00g、2.458mmol)在室温滴加,搅拌3.5小时。
通过HPLC分析反应液。(测量方法B)
化合物(II)HPLC面积百分率:98.13％,保留时间:29.4分
化合物(III)HPLC面积百分率:0.03％,保留时间:38.2分
(II)/((II)+(III))＝0.9997
向反应液中加入丙酮(724μL、9.832mmol)和1moL/L盐酸,用乙酸乙酯提取。有机层用水和5％食盐水洗涤后,浓缩。向浓缩残渣中加入甲醇,滴加水,析出结晶。过滤结晶,通过用70％甲醇-水洗净得到化合物(II)(0.82g、收率:88％)。
工序3-2化合物(II)(奥培米芬)的合成
上述工序3-1中,替代氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq),得到化合物(II)。
反应液用HPLC分析(测量方法A)
化合物(II)的HPLC面积百分率96.35％,保留时间:20.6分
其他是与上述工序3-1同样的方法。(收率:89.8％)
工序3-3化合物(II)(奥培米芬)的合成
在上述工序3-1中,代替氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用硼氢化锂(0.6eq),得到化合物(II)。
反应液的HPLC分析(测量方法A)
化合物(II)的HPLC面积百分率:98.27％,保留时间:17.66分
其他是与上述工序3-1同样的方法。(收率:92.4％)
工序3-4化合物(II)(奥培米芬)的合成
在上述工序3-1中,代替氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用硼氢化锂(1.0eq)和氯化钙(0.25eq),得到化合物(II)。
反应液的HPLC分析(测量方法A)
化合物(II)HPLC面积百分率:96.03％,保留时间:20.48分
其他是与上述工序3-1同样的方法。
工序3-5化合物(II)(奥培米芬)的合成
在上述工序3-1中,代替氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用硼氢化锂(1.0eq)和硼烷-THF复合物(0.1eq),得到化合物(II)。
反应液的HPLC分析(测量方法B)
化合物(II)HPLC面积百分率:98.62％,保留时间:29.36分
化合物(III)检测限以下。
其他是与上述工序3-1同样的方法。
工序3-6化合物(II)(奥培米芬)的合成
在上述工序3-1中,代替氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用硼氢化锂(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),得到化合物(II)。
反应液的HPLC分析(测量方法B)
化合物(II)HPLC面积百分率:98.77％,保留时间:29.25分
化合物(III)检测限以下。
其他是与上述工序3-1同样的方法。
工序3-7化合物(II)(奥培米芬)的合成
在上述工序3-1中,代替氯化锂(1.0eq)、硼氢化钾(1.0eq)和三甲基氯硅烷(0.1eq),使用硼氢化锂(1.0eq),得到化合物(II)。
反应液的HPLC分析(测量方法B)
化合物(II)HPLC面积百分率:97.63％,保留时间:29.29分
化合物(III)HPLC面积百分率:0.79％,保留时间:38.03分
(II)/((II)+(III))＝0.991
其他是与上述工序3-1同样的方法。
HPLC用以下的条件测定。
(测量方法A)
柱:Symmetry C18,5μm(3.9x150mm)
流速:1.0mL/分
UV检测波长:235nm
柱温度:40℃
流动相:[A]为含0.03％醋酸的水溶液/乙腈＝80/20,[B]为乙腈
梯度:维持40％溶剂[B]31分钟,2分钟进行40％-70％溶剂[B]的线性梯度,维持70％溶剂[B]16分钟,3分钟进行70％-95％溶剂[B]的线性梯度,维持95％溶剂[B]10分钟。
(测量方法B)
柱:Symmetry C8、3.5μm(4.6x150mm)
流速:1.0mL/分
UV检测波长:235nm
柱温度:25℃
流动相:[A]为含0.03％醋酸的水溶液/乙腈＝80/20,[B]为乙腈
梯度:维持37.5％溶剂[B]10分钟,80分钟进行37.5％-87.5％溶剂[B]的线性梯度。
[产业上的利用可能性]
通过利用本发明,可以高效率地制造奥培米芬。

Claims (12)

1.式(II)表示的化合物的制造方法,
[化2]
Figure FDA0003646601900000011
其特征在于，在硼氢化锂存在下在反应体系中还原式(I)表示的化合物,
[化1]
Figure FDA0003646601900000012
式中,R1为取代或未取代的烷基,
其中，在反应体系中生成硼氢化锂。
2.权利要求1记载的制造方法,其特征在于,通过使硼氢化钾或硼氢化钠与氯化锂或溴化锂反应，在反应体系中生成硼氢化锂。
3.权利要求2记载的制造方法,其特征在于,通过使硼氢化钾与氯化锂反应,在反应体系中生成硼氢化锂。
4.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其特征在于,在溶剂的存在下进行反应，其中所述溶剂选自甲苯、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜及其混合物。
5.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其特征在于，所述反应在硼烷的存在下进行，任选地，其中所述硼烷相对于式(I)表示的化合物以0.05～0.3摩尔当量存在。
6.权利要求5记载的制造方法,其特征在于，所述反应在硼烷的存在下进行，任选地，其中所述硼烷相对于式(I)表示的化合物以0.05～0.15摩尔当量存在。
7.权利要求5记载的制造方法,其中,通过使硼氢化锂与路易斯酸反应形成所述硼烷。
8.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其中,在三甲基氯硅烷存在下进行所述反应。
9.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其中,R1为甲基。
10.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其中，式(II):
[化3]
Figure FDA0003646601900000021
表示的化合物与
该式(II)表示的化合物和式(III):
[化4]
Figure FDA0003646601900000031
表示的化合物的总和之比为0.95≦(II)/((II)+(III))<1。
11.权利要求1～3的任一项记载的制造方法，其中，R1为取代烷基，所述取代烷基的取代基选自卤素,羟基,巯基,硝基,亚硝基,氰基,甲酰基,氨基,羧基,烯基,炔基,非芳族碳环基团,芳香族碳环基,芳香族杂环基，非芳香族杂环基，式:-O-Rx表示的基团，式:-O-C(＝O)-Rx表示的基团，式:-C(＝O)-Rx表示的基团，式:-C(＝O)-O-Rx表示的基团，式:-S-Rx表示的基团或式:-SO2-Rx表示的基团,其中Rx表示烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、非芳香族碳环基、芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、氨甲酰基、氨磺酰基或脒基。
12.权利要求1～3的任一项记载的制造方法,其中,在溶剂的存在下进行反应，其中所述溶剂是四氢呋喃。
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