CN105820106A

CN105820106A - 爱维莫潘中间体的制备方法

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Publication number: CN105820106A
Application number: CN201510007180.0A
Authority: CN
Inventors: 张福利; 王家会; 赵传猛; 焦慧荣; 谭支敏; 顾红蕾; 吴立前
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2015-01-07
Filing date: 2015-01-07
Publication date: 2016-08-03
Anticipated expiration: 2035-01-07
Also published as: CN105820106B

Abstract

本发明公开了一种如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应；其中R是氢或C_1～6烷基。本发明还公开了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应；其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或(+)-二苯甲酰酒石酸的酸根。本发明的爱维莫潘中间体的制备工艺，操作简单、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、收率高、利于工业化生产。

Description

爱维莫潘中间体的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及爱维莫潘中间体的制备方法。

背景技术

爱维莫潘，化学名为2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸，结构式如下所示：

商品名为Entereg，由葛兰素史克(GSK)与阿道罗(adolor)联合开发，于2008年5月20日获FDA批准上市，临床用于促进大肠或小肠部分切除I期吻合术后患者胃肠道功能的恢复。

爱维莫潘是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂。在手术中，由于使用阿片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗剂可以有效的缓解上述症状。目前研究较多的阿片受体有μ、κ和δ三种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其对μ型受体具有高度的选择性。

目前国内外公开的爱维莫潘的制备方法有：

DennisMZ等人于1994年公开的一种爱维莫潘制备方法(JournalofMedicinalChemistry,第37卷(第15期):2262-2265页)中，以3R,4R-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶、2-苄基丙烯酸乙酯为起始原料，经Michael加成制得中间体(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酸乙酯，然后进行水解反应、缩合反应、手性制备、水解反应得到目标化合物。其中Michael加成反应这一步理论收率低，仅50％，另外生成50％的光学异构体在经后续两步反应完成后通过手性制备法分离除去，无应用价值，且暂无循环套用方法，一般作废弃处理，造成污染环境，且导致爱维莫潘制备总收率低(仅为28％)，成本高。而且，该方法路线中各步反应产物都是浆状物，中间体的分离纯化以及产物的分离都需要通过柱层析的方法制备，步骤繁琐，总收率低，不适合工业化生产。

基于以上现有技术中所存在的局限性，迫切需要开发一种针对上述光学异构体的回收套用方法或者消旋方法，以实现无应用价值的光学异构体的循环利用，提高收率，降低成本。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中爱维莫潘的制备方法总收率低、制备工艺繁琐、三废多、不环保、原料利用率低造成浪费原料、反应条件苛刻、不利于工业化生产等缺陷，而提供了爱维莫潘中间体的制备方法。本发明的爱维莫潘中间体的制备方法工艺操作简单、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、收率高、利于工业化生产。

本发明提供了一种如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应，制得如式VI所示的爱维莫潘中间体；其中R是氢或C_1～6烷基；

所述的C_1～C₆烷基优选C₁～C₄烷基。所述的C₁～C₄烷基优选甲基、乙基、丙基或丁基；最优选乙基。

按照本领域常识，所述的如式VI所示的化合物是由摩尔比为1:1的如式III所示的化合物和如式III’所示的化合物所组成；

其中，如式III’所示的化合物中的R同前所述。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，较佳的，包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将摩尔比为2：1～9：1(进一步优选3：1～9：1；更优选7：1～9：1)的所述的如式III所示的化合物和所述的如式III’所示的化合物进行消旋化反应，制得摩尔比为0.9：1～1.1：1(进一步优选0.95：1～1.07：1；更优选1：1～1.05：1)的所述的如式III所示的化合物和所述的如式III’所示的化合物。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法中，所述的有机溶剂为本领域内在所述的30℃～160℃条件下，不与所述的如式III所示的化合物发生反应的各种溶剂。较佳的，所述的有机溶剂为酯类溶剂、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯和乙酸异戊酯中的一种或多种；所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇；所述的芳香烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或1,4-二氧六环；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述的烷烃类溶剂优选C₆～C₈烷烃溶剂中的一种或多种，更优选正己烷；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的如式III所示的化合物的体积质量比优选0.2～50毫升/克，更优选0.5～5毫升/克。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法中，所述的消旋化反应的温度优选60℃～150℃，更优选105℃～115℃。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法中，所述的消旋化反应可以通过本领域各种常规方法进行监控，优选使用手性色谱柱进行高效液相色谱监控。所述的消旋化反应的时间为本领域此类消旋化反应常规的时间，本发明中较佳地为2～24小时，更佳的为7～9小时。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法中，在所述的消旋化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：浓缩。所述的浓缩优选减压浓缩。

按照上述制备方法中的消旋化反应制得所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体之后，较佳的，可以不进行后处理，而直接将制得的所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体用于后续的其他反应中，比如成盐反应等；更佳的，在制得所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体后，可以不进行后处理，而仅将反应体系降温后即可将制得的所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体直接用于后续的其他反应中，比如成盐反应等。所述的降温较佳地为降至室温。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，较佳的，其还进一步包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应，制得所述的如式III所示的化合物；

其中，Z是氯、溴、琥珀酸的酸根或(+)-二苯甲酰酒石酸的酸根；

所述的R同前所述。

所述的制得所述的如式III所示的化合物的所述的中和反应中，较佳的，所述的pH＝9～10。

所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，较佳的，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将摩尔比为2：1～9：1(进一步优选4：1～9：1；更优选8：1～9：1)的所述的如式II所示的化合物和如式I所示的化合物进行如下所示的中和反应，制得摩尔比为2：1～9：1(进一步优选3：1～9：1；更优选7：1～9：1)的所述的如式III所示的化合物和所述的如式III’所示的化合物；

所述的R同前所述。

本发明中，所述的酸根指酸的分子在去掉一个氢原子之后所剩余的原子基团。

上述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应中，所述的溶剂可为本领域此类中和反应常规的各种溶剂，本发明中优选水，或，有机溶剂和水所组成的混合溶剂；所述的有机溶剂和水所组成的混合溶剂中的有机溶剂优选酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比优选2毫升/克～20毫升/克，更优选8毫升/克～10毫升/克。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应中，所述的pH＝7～14的条件可以采用本领域此类中和反应中调节pH值的常规方法，本发明中优选采用有机碱和/或无机碱进行调节；更优选采用无机碱进行调节。

所述的有机碱优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类等有机碱中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。

所述的无机碱优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选碳酸钠；最优选饱和碳酸钠。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应的温度可无本领域此类中和反应常规的各种温度，本发明中优选10℃～30℃。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式II所示的化合物消失时作为反应终点，所述的中和反应的时间较佳地为0.25～2小时。当所述的所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的中和反应的溶剂中含有水时，优选以如式II所示的化合物在水相中消失时作为反应终点。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，在所述的中和反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：萃取、洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩。所述的萃取优选采用酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的洗涤有机相优选采用水进行洗涤。所述的干燥优选采用无水硫酸钠进行干燥。所述的浓缩优选减压浓缩。

所述的如式III所示的化合物的制备方法中，优选按照如下步骤进行反应：将所述的如式II所示的化合物与所述的溶剂形成的混合物进行pH值的调节，制得所述的如式III所示的化合物。

本发明还提供了一种如式III所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应；

所述的R同前所述。

所述的如式III所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

本发明中，按照所述的如式III所示的化合物的制备方法制得如式III所示的化合物后，可以进一步按照如下所示的反应制得如式I或式II所示的化合物，其包括如下步骤：

步骤1)、将如式IV所示的化合物与如式V所示的化合物进行迈克尔加成反应；

步骤2)、将步骤1)得到的产物与HZ进行成盐反应；

所述的Z同前所述；所述的R同前所述。

所述的步骤1)中，所述的如式IV所示的化合物可参考文献JOC,1996,61(2),587-597)进行制备。

所述的步骤1)中，所述的如式V所示的化合物可参考专利US2009/62332进行制备。

所述的步骤1)中，所述的迈克尔加成反应可参考文献[JMC,1994,37(15):2262-2265]，也可以将该文献中的方法略加改变，例如该文献中R为甲基，反应溶剂用甲醇，反应时间为10天，反应条件为室温氮气保护反应，反应完成后处理为浓缩后过柱纯化，再进行下一步反应，本发明中R基团不局限于甲基(优选乙基)，反应溶剂为甲苯，反应时间为4h，反应条件为加热回流，反应完成后的后处理为降温至室温。

所述的步骤2)中，所述的成盐反应可参考专利[WO2007047935]。也可以将该专利中的方法略加改变，例如该专利中R为甲基，采用溶剂对应为甲醇，通HCl时反应体系中溶剂为正庚烷和甲醇，本发明中通HCl时反应体系中溶剂为甲苯和与R基团对应的醇(比如R为乙基则为乙醇，R为甲基则为甲醇，等)，反应温度稍有差别，该专利中通HCl时，温度更低为-30～-10，本发明通HCl只需控温室温即可，温度该点变化可忽略不计。

当所述的Z为氯时，且所述的R为乙基时，所述的如式I所示的化合物为如式VII所示的化合物：

当所述的Z为氯时，且所述的R为甲基时，所述的如式I所示的化合物为如式X所示的化合物：

当所述的Z为氯时，且所述的R为丁基时，所述的如式I所示的化合物为如式XI所示的化合物：

本发明中，当所述的Z为氯时，且所述的R为乙基时，在按照上述的如式I或式II所示的化合物的制备方法制得所述的如式VII所示的化合物后，可以进一步按照如下所示的反应，制得爱维莫潘，其包括如下步骤：

步骤a)、将如式VII所示的化合物进行如下所示的酯水解反应，制得如式VIII所示的化合物；

步骤b)、将步骤a)中制得的如式VIII所示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式IX所示的化合物；

步骤c)、将步骤b)中制得的如式IX所示的化合物进行如下所示的酯水解反应；

所述的步骤a)、步骤b)和步骤c)各自独立地均可参考专利[WO2007047935]。也可以将该专利中的方法略加改变，例如该专利中在步骤b)中采用DCC为缩合剂，本发明进行改进，选择EDC为缩合剂代替DCC，可以实现缩短反映时间，优化后处理条件等效果。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中，所述的“消旋化”是指如式III所示的化合物仅在其结构上*所标示的手性碳原子上发生消旋化反应，且除*所标示的手性碳原子之外的其他碳原子上构型不发生变化，生成如式VI所示的化合物，且如式VI所示的化合物中，如式III所示的化合物和式III‘所示的化合物的摩尔比接近1：1。详见如下所示的化学反应式及化合物结构。

本发明中，室温指环境温度为10℃～30℃。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的爱维莫潘中间体的制备方法工艺操作简单、中间体分离方便、原料易保存、反应条件温和、三废少、更环保、原料利用率高、总收率高、利于工业化生产。

附图说明

图1为为实施例1第二段中所述的如式VII所示的化合物的产品的手性HPLC图谱。

图2为实施例1第一段中所述的“如式VII所示的化合物的光学异构体的乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且Z为氯，R为乙基)粗品”的手性HPLC图谱。

图3为实施例1第三段中所述的“如式III所示的化合物(且R为乙基)的粗品”的手性HPLC图谱。

图4为实施例1第三段中所述的“如式VI所示的化合物(且R为乙基)”的手性HPLC图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1关键中间体(如式VII所示的化合物)的制备

50ml反应瓶中加入3R,4R-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶(如式IV所示的化合物)(2.0g,9.74mmol)，2-苄基丙烯酸乙酯(2.04g,10.72mmol)，甲苯10ml，升温至回流反应4h，反应完成。反应体系降至室温，加入无水乙醇14ml，向反应体系通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇20ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h，过滤，5.6ml冰乙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得中间体(如式VII所示的化合物)粗品1.76g。所得滤液减压蒸干，得油状物3.2g，即为如式VII所示的化合物的光学异构体的乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且Z为氯，R为乙基)粗品。

取一个25ml反应瓶，加入前一步反应制得的1.76g中间体(如式VII所示的化合物)粗品，5.3ml乙醇溶解样品，升温至回流打浆2h，缓慢冷却至室温，0℃控温搅拌1h，过滤，0.8ml冷乙醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得中间体(如式VII所示的化合物的产品)1.46g，收率34.7％，HPLC纯度99％，光学纯度de值＞95％。[检测光学纯度de值所用的手性HPLC归一化法：色谱柱OD-3柱(250*4.6mm3um)；流动相正己烷：异丙醇＝75:25；检测波长210nm；流速0.7mL/min；柱温30℃；进样量5μL]。

取前一步反应制得的如式VII所示的化合物的光学异构体乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且R为乙基，Z为氯)粗品3.2g，加入15ml水、15ml乙酸乙酯，室温(10℃～30℃)下用饱和碳酸钠溶液调节pH9～10，搅拌反应1h，分液，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物2.44g，即如式III所示的化合物(且R为乙基)的粗品。2.44ml甲苯溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，升温至回流反应8h，消旋化即得如式VI所示的化合物(且R为乙基)(2.44g，收率定量，de值3.3％)。将反应液降至室温，加入8.5ml无水乙醇，通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压蒸干溶剂，加入无水乙醇12ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h、过滤、干燥、热打浆制得中间体(如式VII所示的化合物)0.72g。

收集滤液后，重复本实施例第三段中关于将如式II所示的化合物粗品进行脱盐制备如式III所示的化合物的步骤、将如式III所示的化合物消旋化制备如式VI所示的化合物的步骤、及将如式VI所示的化合物(且R为乙基)和HCl成盐、然后拆分出如式VII所示的化合物粗品，及将如式VII所示的化合物粗品热打浆进行精制的步骤，合并上述制得的所有的如式VII所示的化合物产品，共2.47g，相对于第一段中化合物IV(2.0g)投料量计算总收率70％。

将实施例1第二段中得到的如式VII所示的化合物的产品进行手性HPLC检测，检测波长为210nm，结果见图1和表1。

表1

将实施例1第一段中最后一句话中的“滤液”进行手性HPLC检测，检测波长为210nm，结果见图2和表2。

表2

将实施例1第三段中第一句话中制得的油状物进行手性HPLC检测，检测波长为210nm，结果见图3和表3。

表3

将实施例1第三段中第二句话中制得的如式VI所示的化合物进行手性HPLC检测，检测波长为210nm，结果见图4和表4。

表4

实施例2(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(如式X所示的化合物)的制备

50ml反应瓶中加入3R,4R-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶(如式IV所示的化合物)(2.0g,9.74mmol)，2-苄基丙烯酸甲酯(1.89g,10.72mmol)，甲苯10ml，升温至回流反应4h，反应完成。反应体系降至室温，加入甲醇14ml，向反应体系通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇20ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h，过滤，5.6ml冰甲醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得粗品(如式X所示的化合物)1.4g。所得滤液减压蒸干，得油状物3g，即为如式X所示的化合物的光学异构体的甲酯盐酸盐粗品(即如式II所示的化合物且R为甲基，Z为氯)。

取一个25ml反应瓶加入取前一步反应制得的1.4g如式X所示的化合物粗品，4.5ml甲醇溶解样品，升温至回流打浆2h，缓慢冷却至室温，0℃控温搅拌1h，过滤，0.7ml冷甲醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得产品(如式X所示的化合物)1.1g，收率29.6％，HPLC99％，光学纯度de＞95％。

取前一步反应制得的3g的光学异构体的甲酯盐酸盐粗品(如式II所示的化合物且R为甲基，Z为氯)，加入14ml水、14ml乙酸乙酯，室温用饱和碳酸钠溶液调节pH9～10，搅拌反应1h，分液，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物2.2g，即如式III所示的化合物(且R为甲基)。2.2ml甲苯溶解2.2g油状物(即如式III所示的化合物且R为甲基)，升温至回流反应8h，消旋化即得如式VI所示的化合物(且R为甲基)(2.2g，收率定量，de值3.3％)。将反应液降至室温，加入7.6ml无水甲醇，通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压蒸干溶剂，加入甲醇11ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h、过滤、干燥、热打浆制得化合物(如式X所示的化合物)0.6g。

收集滤液后，重复本实施例第三段中关于将如式II所示的化合物粗品进行脱盐制备如式III所示的化合物的步骤、将如式III所示的化合物消旋化制备如式VI所示的化合物的步骤、及将如式VI所示的化合物(且R为甲基)和HCl成盐、然后拆分出如式X所示的化合物粗品，及将如式X所示的化合物粗品热打浆进行精制的步骤，合并上述制得的所有的如式X所示的化合物产品，共2.04g，相对于第一段中化合物IV(2.0g)投料量计算总收率55％。

实施例3(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酸丁酯盐酸盐(如式XI所示的化合物)的制备

50ml反应瓶中加入3R,4R-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶(如式IV所示的化合物)(2.0g,9.74mmol)，2-苄基丙烯酸丁酯(2.34g,10.72mmol)，甲苯10ml，升温至回流反应4h，反应完成。反应体系降至室温，加入丁醇14ml，向反应体系通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压浓缩除去溶剂，加入丁醇20ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h，过滤，5.6ml冰的丁醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得粗品(如式XI所示的化合物)1.5g。所得滤液减压蒸干，得油状物3g，即为如式XI所示的化合物的光学异构体的丁酯盐酸盐粗品(即如式II所示的化合物，且R为正丁基，Z为氯)。

取一个25ml反应瓶加入1.5g取前一步反应制得的如式XI所示的化合物的粗品，4.5ml丁醇溶解样品，升温至回流打浆2h，缓慢冷却至室温，0℃控温搅拌1h，过滤，0.7ml冷丁醇洗涤滤饼，50℃真空干燥得产品(如式XI所示的化合物)1g，收率24％，HPLC99％，光学纯度de＞90％。

取前一步反应制得的如式XI所示的化合物的光学异构体的丁酯盐酸盐粗品(即如式II所示的化合物，且R为正丁基，Z为氯)3g，加入14ml水、14ml乙酸乙酯，室温搅拌下用饱和碳酸钠溶液调节pH9～10，反应1h，分液，水洗有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状物2g，即为如式III所示的化合物(且R为正丁基)。2ml甲苯溶解这2g油状物，升温至回流反应8h，即得消旋化合物，即为如式VI所示的化合物(且R为正丁基)(2g，收率定量，de值5.0％)。将反应液降至室温，加入7ml丁醇，通HCl气体至pH＝1，室温搅拌片刻，减压蒸干溶剂，加入丁醇10ml室温搅拌，缓慢析出白色固体，搅拌过夜，冰浴搅拌1.25h、过滤、干燥、热打浆制得化合物(如式XI所示的化合物)0.5g。

收集滤液后，重复本实施例的第三段中关于将如式II所示的化合物粗品进行脱盐制备如式III所示的化合物的步骤、将如式III所示的化合物消旋化制备如式VI所示的化合物的步骤、及将如式VI所示的化合物(且R为正丁基)和HCl成盐、然后拆分出如式XI所示的化合物粗品，及将如式XI所示的化合物粗品热打浆进行精制的步骤，合并上述制得的所有的如式XI所示的化合物产品，共1.7g，相对于第一段中化合物IV(2.0g)投料量计算总收率43％。

实施例4如式VIII所示的化合物(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酸一水合物的制备

100ml反应瓶中加入中间体(如式VII所示的化合物)(7.65g，17.17mmol)，水70ml，搅拌下缓慢加入50％NaOH(6.1g，76.32mmol)，室温搅拌10h，反应完成。过滤反应液，加入73.4ml甲醇，浓盐酸调滤液pH＝6，搅拌片刻，有白色固体析出。浓缩反应液除去甲醇，混悬液室温搅拌4h，浓盐酸重新调pH＝6，冰浴控温搅拌1.5h，过滤，(3个15.3ml)冰水洗涤滤饼，25℃真空干燥得如式VIII所示的化合物6.65g，收率97％。

实施例5如式IX所示的化合物2-[[(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基]乙酸异丁酯的制备

取如式VIII所示的化合物(6.65g，0，017mol)、甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐(5.9g，0.019mol)、HoBt(2.63g，0.019mol)依次加入250ml反应瓶中，67.5ml四氢呋喃溶解，氮气保护，加入三乙胺(2.7ml，0.019mol)及EDC(3.74g，0.019mol)，氮气保护下室温反应4h，反应完成。反应液中加入乙酸乙酯83ml，后用pH＝10的Na₂CO₃-NaHCO₃溶液83ml洗涤，分液，有机层用饱和食盐水83ml洗涤，水83ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得如式IX所示的化合物8.54g，收率定量。

实施例6爱维莫潘二水合物的制备

将如式IX所示的化合物(8.28g，17.25mol)溶解在水49ml中，加入乙醇209ml，搅拌下加入1M的NaOH溶液51.7ml，25℃反应45min，反应完成，浓盐酸调反应液pH至6，搅拌片刻有白色固体析出，浓缩除去乙醇，混悬液搅拌2h，冰浴(0℃)控温搅拌1.5h，过滤，20ml冰水洗涤滤饼，25℃真空干燥得爱维莫潘二水合物6.93g，收率87％。对爱维莫潘粗品进行重结晶得6.2g，HPLC纯度99.9％。

实施例7

2.44ml甲苯溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，30℃搅拌反应数天，手性HPLC检测发现式III所示的化合物(且R为乙基)比例有明显下降，发生了消旋化反应，生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例8

2.44ml二氯甲烷溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，39℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例9

2.44ml丙酮溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，56℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例10

2.44ml正己烷溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，69℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例11

2.44ml乙醇溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，78℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例12

2.44ml乙酸异丙酯溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，90℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例13

2.44ml1.4-二氧六环溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，101℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例14

2.44mlDMF溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，153℃搅拌反应，手性HPLC检测发现式III所示的化合物已完全消旋生成式VI所示化合物(且R为乙基)。

实施例15

按照实施例1中前两段话中的方法制得如式VII所示的化合物的光学异构体乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且R为乙基，Z为氯)粗品3.2g，取其后，加入15ml水、15ml乙酸乙酯，室温(10℃～30℃)下用加入NaOH溶液调节pH～13.5，反应15min，TLC检测发现化合物II盐酸盐完全游离。

实施例16

按照实施例1中前两段话中的方法制得如式VII所示的化合物的光学异构体乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且R为乙基，Z为氯)粗品3.2g，取其后，加入15ml水、15ml乙酸乙酯，室温(10℃～30℃)下用加入NaOH溶液调节pH～7.5，搅拌反应过夜，TLC检测化合物II盐酸已完全游离。

对比例1

按照实施例1中前两段话中的方法制得如式VII所示的化合物的光学异构体乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且R为乙基，Z为氯)粗品3.2g，取其后，加入15ml水、15ml乙酸乙酯，室温(10℃～30℃)下用饱和氯化铵溶液调节pH5～6，搅拌反应数小时，TLC检测发现化合物II难以完全游离得到化合物III，影响如实施例1中第三段中的后续的消旋化反应。

对比例2

按照实施例1中前两段话中的方法制得如式VII所示的化合物的光学异构体乙酯盐酸盐(即如式II所示的化合物，且R为乙基，Z为氯)粗品3.2g，取其后，加入15ml水、15ml乙酸乙酯，室温(10℃～30℃)下用加入过量NaOH溶液调节pH>14，TLC检测发现化合物II不仅盐酸盐得到游离，结构中酯键进一步水解成羧酸，影响如实施例1中第三段中的后续的消旋化反应。

对比例3

2.44ml甲苯溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，控温-5～5℃搅拌反应，手性HPLC检测发现反应数小时(>48h)难以消旋化得到如式VI所示的化合物(且R为乙基)。

对比例4

2.44ml十氢萘溶解2.44g如式III所示的化合物(且R为乙基)，升温至180℃搅拌反应，HPLC检测发现反应变杂乱，化合物在高温下被破坏，难以消旋化得到如式VI所示的化合物(且R为乙基)。

Claims

1.一种如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：30℃～160℃条件下，有机溶剂中，将如式III所示的化合物进行如下所示的消旋化反应；其中R是氢或C_1～6烷基；

2.如权利要求1所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的C_1～C₆烷基为C₁～C₄烷基。

3.如权利要求2所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的C₁～C₄烷基为甲基、乙基、丙基或丁基。

4.如权利要求1所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为酯类溶剂、醇类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述的有机溶剂与所述的如式III所示的化合物的体积质量比为0.2～50毫升/克；

和/或，所述的消旋化反应的温度为60℃～150℃；

和/或，所述的消旋化反应的时间为2～24小时。

5.如权利要求4所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异戊酯中的一种或多种；所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的芳香烃类溶剂为甲苯和/或二甲苯；所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或1,4-二氧六环；所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的烷烃类溶剂为C₆～C₈烷烃溶剂中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；

和/或，所述的有机溶剂与所述的如式III所示的化合物的体积质量比为0.5～5毫升/克；

和/或，所述的消旋化反应的温度为105℃～115℃；

和/或，所述的消旋化反应的时间为7～9小时。

6.如权利要求1所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其还进一步包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应，制得所述的如式III所示的化合物；

所述的R同权利要求1～3中任一项所述。

7.如权利要求6所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的中和反应中，所述的pH＝9～10；

和/或，所述的中和反应中，所述的溶剂为水，或，有机溶剂和水所组成的混合溶剂；

和/或，所述的中和反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为2毫升/克～20毫升/克；

和/或，所述的中和反应的温度为10℃～30℃；

和/或，所述的中和反应的时间为0.25～2小时。

8.如权利要求7所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂和水所组成的混合溶剂中的有机溶剂为酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、烷烃类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述的中和反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为8毫升/克～10毫升/克。

9.如权利要求6所述的如式VI所示的爱维莫潘中间体的制备方法，其特征在于，所述的中和反应中，所述的pH＝7～14的条件采用有机碱和/或无机碱进行调节。

10.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包含如下步骤：溶剂中，pH＝7～14的条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的中和反应；

所述的R同权利要求1～3中任一项所述；

所述的如式III所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求6～9中任一项所述。