CN103242142A - 欧司哌米芬及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备高纯度、高立体选择性的欧司哌米芬及其关键中间体Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及Z-2[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇(下文用其通用名称欧司哌米芬)及其中间体的制备方法。
背景技术
雌激素是人体中一类重要的激素类物质，除在生殖系统中起作用外，还影响其他系统的功能，如骨、心血管系统等。妇女绝经后体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年性痴呆和心血管疾病等。目前，临床上普遍采用激素替代疗法(HRT)来治疗或预防绝经期易出现的这些症状。但不幸的是，HRT可引起几种不良反应，包括出血、肿胀、乳腺压痛以及子宫癌和乳腺癌的发病危险增加。因此，有必要筛选对骨骼和心血管系统有雌激素样激动效应，同时对子宫和乳腺具有雌激素拮抗效应的理想药物。选择性雌激素受体调节药(SERM)正是具有这种特性的药物。SERMs是一类人工合成的药物，在骨、肝脏中有雌激素激动作用，而在乳腺、子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用。
欧司哌米芬(Ospemifene，FC-1271a，化学名Z-2[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇)为一种新型的三苯乙烯SERM，是托瑞米芬的一种重要代谢产物。
该化合物是一种组织特异性雌激素/抗雌激素药物，该药与雌激素受体α(ERα)和β(ERβ)的亲和性与他莫昔芬相当。Ospemifene在动物模型中能够预防雌激素减少所引起的骨流失，并能抑制人类乳腺癌MCF7细胞和肿瘤的生长，还可抑制二甲基苯并蒽(DMBA)引起的乳腺肿瘤的生长。该药还可降低 血清胆固醇水平。Ospemifene对子宫有微弱的雌激素和抗雌激素效应，但对骨骼却有显著的雌激素效应。此外，该药并不引起他莫昔芬所产生的肝脏毒性。因此，ospemifene被进一步研究用来治疗绝经后妇女骨质疏松症和生殖系统的萎缩(现代药物与临床，2010，25(5)，390)。
欧司哌米芬分子中具有双键结构，其中Z型异构体具有有效的抗雌激素活性，而E型异构体不具备该活性甚至还具有相反的作用，因此制备高纯度的欧司哌米芬是至关重要的。
WO2011/89385采用McMurry反应由4-羟乙氧基苯基苯甲酮与3-氯苯丙酮在四氯化钛-锌催化下反应，直接生成欧司哌米芬。McMurry反应虽然步骤比较简单，但是反应条件比较苛刻，自身偶联和顺反异构很难避免。
WO9607402采用了格氏试剂法制备三苯基醇衍生物，然后脱水生成双键。该方法总路线步骤长，脱水时双键立体选择性不强，生成Z/E混合物。
Z和E型异构体二者化学性质比较接近，分离非常困难，生成的产品很多时候是粘稠的油状物。一般需采用多次结晶的方法，利用Z和E溶解性的微小差别来达到分离，但一般需要多次结晶，操作繁琐，而产品的纯度也很难达到目前药品生产的标准要求。
文献报道烯烃取代基不同，对反应的收率和生成异构体的比例会有很大的差别，而生成的Z/E异构体的性质也会有区别。Calogerorpoulou等人研究表明，引入某些特殊基团后，生成的Z/E异构体衍生物的混合物，二者性质具有较大的差别，所需要的构型可以通过结晶的方法分离，然后再将引入的基团脱去可以得到目标产物(JOrg Chem，2002，67(13)：4608-4616)。
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚是合成欧司哌米芬的关键中间体，不论是由McMurry反应直接得到或是通过有机金属亲核反应如格氏试剂、锂试剂等，得到都是Z/E混合物，分离非常困难。我们研究发现当在苯酚的羟基上引入全氟化苯基团时，不论是合成过程中还是在后处理纯化过程中，都能将Z和E型较好的分离。全氟化苯基团在很温和的碱性条件可以简便的脱去。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种制备高纯度、高立体选择性的欧司哌米芬 及其关键中间体Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚的方法。
本发明提供的技术方案如下：
所述反应的反应式如下所示：
反应式1
其中R为H或-CH2CH2OH，X为O或-OCH2CH2O
三苯乙烯衍生物顺反异构体混合物在羟基位引入2，3，5，6-四氟-三氟甲基苯基团后，生成的Z/E在溶解度等性质方面有了较大的区别，可采用一次到二次结晶的方法很容易的分离，而不需采用连续多次结晶分离的方法，在收率和操作方面有了很大的提高。
反应式2
其中R为H或-CH2CH2OH，X为O或-OCH2CH2O
在McMurry反应中，在大量研究试验的基础上，我们在二苯酮羟基位引入2，3，5，6-四氟-三氟甲基苯基团后，在缩合反应中，我们发现Z型的比例有了提高，由Z/E的比例原来的2∶1提高到5∶1以上。而产物可通过简单结晶分离，引入的基团在温和的碱性条件下容易脱去。
反应式3
其中R＝H，CH2CH2OH，C6F4CF3或CH2CH2C6F4CF3
在格式试剂反应中，预先在4-溴苯酚分子中引入2，3，5，6-四氟-三氟甲基苯基团，在酸性条件下，醇脱水生成双键的过程中，Z型的比例有所提高，立体选择性增强。
反应式4
其中R＝H，CH2CH2OH，C6F4CF3或CH2CH2C6F4CF3
二苯酮衍生物与肉桂醛缩合，预先在羟基分子中引入2，3，5，6-四氟-三氟甲基苯基团，在酸性条件下，醇脱水生成双键，过程中Z型的比例有所提高。生成的醇与氯化亚砜反应卤化，在脱去全氟取代苯基团后生成中间体Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
利用本发明的方法得到的欧司哌米芬及其关键中间体Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚立体选择性高，分离和纯化容易，得到的产品可以满足药品生产的需要。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚制备
将4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚(3.30g，0.01mol)(HPLC检测其中Z∶E≥2∶1)、氢氧化钠(0.4g，0.01mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，室温搅拌30分钟，然后分批加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，搅拌有固体析出，室温搅拌2小时，滤除固体，滤液浓缩得到浅黄色油状物。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体2.8g。Mp：120～123℃，EI：M+1，552，HPLC检测其中Z∶E＝99∶1(流动相：0.5％三乙胺溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-乙腈＝60∶40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。
将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。EI：M+1，336 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，6.50(2H，d)，6.73(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例2
欧司哌米芬制备
将欧司哌米芬(3.80g，0.01mol)(HPLC检测其中Z∶E≥1∶1)、氢氧化钠(0.4g，0.01mol)，催化量n-Bu4NHSO4和乙腈80ml加入到三颈瓶中，加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，氮气保护下，回流反应4小时，过滤，滤液浓缩得到浅黄色油状物。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体。mp：132～135，EI：M+1，596，HPLC检测其中Z∶E＝99∶1(流动相：0.5％三乙胺溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-乙腈＝60∶40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。
将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体，mp108～110℃。EI：M+1， 3801HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，3.82～3.90(4H，m)，6.50(2H，d)，6.83(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例3
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚制备
将4-羟基苯基苯甲酮(1.98g，0.01mol)，氢氧化钠(0.4g，0.0mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，室温搅拌30分钟，然后分批加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，搅拌有固体析出，继续室温搅拌2小时，滤除固体，滤液浓缩得到浅棕色固体，Mp：162～166℃，EI：M+1415。
Zn(5.20g，0.08mol)加入到80ml四氢呋喃中，冷却0℃，滴加四氯化钛(15.2g，0.08mol)，加毕回流2小时。将全氟取代羟基苯基苯甲酮(4.15g，0.01mol)和3-氯苯丙酮溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中，继续回流4小时，冷却后将反应液加入10ml 6mol的盐酸中搅拌20分钟。过滤，滤液减压除溶剂，加入乙酸乙酯和水各60ml。分层，有机层水洗，干燥减压蒸出溶剂得到黄色油状物，HPLC检测(Z∶E＝8.0∶1，检测条件同实施例1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体3.9g。HPLC检测(Z∶E＝99∶1，检测条件同实施例1)。
将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。EI：M+1，336，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，6.50(2H，d)，6.73(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例4
欧司哌米芬制备
将4-羟乙基苯基苯甲酮(2.42g，0.01mol)，氢氧化钠(0.4g，0.0mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，回流反应3小时，滤除固体，滤液浓缩得到浅棕色固体，Mp：165～168℃，EI：M+1459
Zn(5.20g，0.08mol)加入到80ml四氢呋喃中，冷却0℃，滴加四氯化钛 (15.2g，0.08mol)，加毕回流2小时。将全氟取代羟乙基基苯基苯甲酮(4.58g，0.01mol)和3-氯苯丙酮溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加到上述反应液中，继续回流4小时，冷却后将反应液加入10ml 6mol的盐酸中搅拌20分钟。过滤，滤液减压除溶剂，加入乙酸乙酯和水各60ml。分层，有机层水洗，干燥减压蒸出溶剂得到黄色油状物，HPLC检测(Z∶E＝8.2∶1，检测条件同实施例1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体4.0g。HPLC检测(Z∶E＝99∶1，检测条件同实施例1)。
将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。mp108～110℃。EI：M+1，380 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，3.82～3.90(4H，m)，6.50(2H，d)，6.83(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例5
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚制备
4-溴苯酚(1.73g，0.01mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，冷却-10℃，加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)。加入氢氧化钠(0.4g，0.01mol)，搅拌30分钟，然后滤除固体，滤液浓缩得到3.9g固体，Mp：150～154℃，EI：M+1，390。
将上述固体(3.9g，0.01mol)溶于60ml无水四氢呋喃中，加入镁屑(0.49g，0.02mol)，升温回流，通入氮气下，滴加1，2-二溴乙烷(1.41g，0.0075mol)。冷却至室温，然后加入2-苯基-2-氯乙基苯乙酮(2.59g，0.01mol)室温搅拌10小时。
减压蒸出溶剂，将残余物加入到30％盐酸80ml中，回流反应4小时。反应结束，冷却将反应液倾入到水100ml中，乙酸乙酯提取，分层、干燥、浓缩，得到棕色油状物。HPLC检测(Z∶E＝6.6∶1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体3.1g。将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。HPLC检测(Z∶E＝99∶1，检测条件同实施例1)。EI：M+1，336，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，6.50 (2H，d)，6.73(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例6
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚
4-溴苯酚(1.73g，0.01mol)溶于60ml无水四氢呋喃中，加入镁屑(0.49g，0.02mol)，升温回流，通入氮气下，滴加1，2-二溴乙烷(1.41g，0.0075mol)。冷却至室温，然后加入2-苯基-2-氯乙基苯乙酮(2.59g，0.01mol)室温搅拌10小时。
减压蒸出溶剂，将残余物加入到30％盐酸80ml中，回流反应4小时。反应结束，冷却将反应液倾入到水100ml中，乙酸乙酯提取，分层、干燥、浓缩，得到棕色油状物。HPLC检测(Z∶E＝2∶1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置24小时析晶，产物继续用甲醇-水(9∶1)和(8∶1)结晶两次。过滤，得到固体1.8g。HPLC检测(Z∶E＝92∶1，检测条件同实施例1)。EI：M+1，336，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，6.50(2H，d)，6.73(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例7
Z-4-(4-氯-1，2-二苯基)-丁-1-烯苯酚
4-羟基苯基苯甲酮(1.98g，0.01mol)，氢氧化钠(0.8g，0.02mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，室温搅拌30分钟，然后分批加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，搅拌有固体析出，继续室温搅拌2小时，滤除固体，滤液浓缩得到浅棕色固体，Mp：162～166℃，EI：M+1415。
将氢化锂铝(0.5g，0.013mol)加入到20ml四氢呋喃中，氮气保护，室温下滴加肉桂醛(2.64g，0.02mol)四氢呋喃溶液20ml，加毕室温搅拌0.5小时。升温35～40℃，搅拌下加入全氟取代羟基苯基苯甲酮(4.15g，0.01mol)四氢呋喃溶液20ml，40℃反应4小时。反应完毕，将反应液倾入到50ml 25％的氯化铵溶液中，过滤、分层。上层干燥、过滤，蒸出溶剂，得到灰绿色油状物。将油状物加入到浓盐酸溶液30ml中，回流30分钟，然后饱和碳酸钠溶液调节 pH至中性，乙酸乙酯提取。分层、干燥、过滤，蒸出溶剂得到棕色油状物。HPLC检测(Z∶E＝5.4∶1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体2.7g。将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。HPLC检测(Z∶E＝99∶1，检测条件同实施例1)。将固体溶于30ml甲苯中，0℃滴加氯化亚砜(3.65ml，0.05mol)，加毕回流反应2小时。减压蒸出溶剂，加入甲醇20ml，得到白色固体1.6g。EI：M+1，336， 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，6.50(2H，d)，6.73(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)
实施例8
欧司哌米芬制备
4-羟乙基苯基苯甲酮(2.42g，0.01mol)，氢氧化钠(0.4g，0.0mol)，催化量n-Bu4NHSO4和氯仿80ml加入到三颈瓶中，加入4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯(2.97g，0.01mol)，回流反应3小时，滤除固体，滤液浓缩得到浅棕色固体，Mp：165～168℃，EI：M+1459
将氢化锂铝(0.5g，0.013mol)加入到20ml四氢呋喃中，氮气保护，室温下滴加肉桂醛(2.64g，0.02mol)四氢呋喃溶液20ml，加毕室温搅拌0.5小时。升温35～40℃，搅拌下加入全氟取代羟乙基基苯基苯甲酮(4.59g，0.01mol)四氢呋喃溶液20ml，40℃反应4小时。反应完毕，将反应液倾入到50ml 25％的氯化铵溶液中，过滤、分层。上层干燥、过滤，蒸出溶剂，得到灰绿色油状物。将油状物加入到浓盐酸溶液30ml中，回流30分钟，然后饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，乙酸乙酯提取。分层、干燥、过滤，蒸出溶剂得到棕色油状物。HPLC检测(Z∶E＝5.0∶1)。将此油状物加入到60ml甲醇中，加热回流溶解。然后室温静置放置48小时析晶。过滤，得到固体2.5g。将固体和甲醇钠(0.54g，0.01mol)加入到50mlDMF溶液中，室温搅拌，将反应液倾入到400ml水中，析出固体。HPLC检测(Z∶E＝99∶1，检测条件同实施例1)。将固体溶于30ml甲苯中，0℃滴加氯化亚砜(3.65ml，0.05mol)，加毕回流反应2小时。减压蒸出溶剂，加入甲醇20ml，得到白色固体1.7g。mp108～110℃。 EI：M+1，3801HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.93(2H，t)，3.45(2H，t)，3.82～3.90(4H，m)，6.50(2H，d)，6.83(2H，d)，7.10～7.45(10H，m)。
Claims (7)
1.一种Z构型式(1)化合物的制备方法，其特征在于，由Z构型式(2)化合物脱去全氟取代苯基团得到，
式(1)
其中R为H或CH2CH2OH，
式(2)
其中X为O或OCH2CH2O。
2.一种Z构型式(2)化合物的制备方法，其特征在于，由式(1)化合物与4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯反应，通过结晶分离得到Z构型式(2)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物由式(3)化合物与3-氯苯丙酮反应制备，
式(3)
其中X为O或OCH2CH2O。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式(3)化合物由式(4)化合物与4-溴-2，3，5，6-四氟-1-三氟甲基苯反应制备，
式(4)
其中R为H或CH2CH2OH。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述式(1)或式(2)化合物由式(5)化合物脱水制备，
式(5)
其中R＝H，CH2CH2OH，C6F4CF3或CH2CH2C6F4CF3。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物由式(6)化合物与2-苯基-2-氯乙基苯乙酮反应制备，
式(6)
其中R＝H，CH2CH2OH，C6F4CF3或CH2CH2C6F4CF3。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(5)化合物由式(3)或式(4)化合物与肉桂醛缩合，脱水、卤化制备。
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