CN104788300B - 欧司哌米芬多晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供欧司哌米芬，化学名为(Z)‑2‑[4‑(4‑氯‑1，2‑二苯基‑丁‑1‑烯基)苯氧]乙醇的多晶型，其具有优异的稳定性，和可重现的晶体结构。另外，本发明亦提供欧司哌米芬多晶型的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化学式如式I的欧司哌米芬多晶型(晶体形式，crystalline form)及其制备方法。
背景技术
欧司哌米芬(ospemifene)，化学名为(Z)-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇，是日本野义制药公司(Shionogi Inc.)开发的新一代选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，于2013年2月26日获美国FDA批准上市，商品为Osphena。作为一种新型的三苯基乙烯SERM，临床前及临床研究结果显示其具有良好的安全性、有效性和耐受性，并且不良反应少于其他SERMs，没有他莫昔芬所产生的肝脏毒性。欧司哌米芬是托瑞米芬的重要代谢产物，熟知为雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，CancerChemother，Pharmacol.(1990)27：8-12；WO 96/07402和WO 97/032574)，主要用于治疗女性绝经后综合征和骨质疏松。
关于ospemifene的专利主要有：WO1996007402、US4996225、WO1997032574、US6245819、WO2003103649、WO2005077350、WO2005079776、WO2008099059、WO2011089385、US2012270952等，上述专利分别对其化合物、合成方法、剂型及组成、药用组合物等申请了相应的保护，但至今未见关于ospemifene晶型的相关报道。
术语“结晶多晶型物”为相同化合物的不同晶型。术语“多晶型物”可包括或可不包括其它固态分子形式，包括相同化合物的水合物(例如存在于结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如非水的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同填充，不同的结晶多晶型物具有不同的晶体结构。此结果导致不同晶体对称和/或单位晶胞参数，这类参数直接影响其物理性质，诸如晶体或粉末的X-光衍射特征。不同的多晶型物(例如)将通常在不同组的角衍射且将给出强度的不同值。因此，X-光粉末衍射可以以再现及可靠的方式用于鉴别不同的多晶型物或包含多于一个多晶型物的固体形式。
术语“非晶形”是指具有如下性质的任意固体物质：(i)在三维中缺乏有序性，或(ii)在小于三维中呈现有序性，仅在短距离内呈现有序性(例如：小于)。因此，非晶形物质包含具有(例如)一维或二维平移顺序(液晶)、取向无序(取向无需的晶体)或构象无序(构象无序的晶体)的部分结晶材料及结晶中间相。非晶形固体可通过已知技术(包含X-射线粉末衍射(XRD)结晶学、固态核磁共振(ssNMR)光谱法、示差扫描热量测定法(DSC)或这些技术的某些组合)来表征。
术语“结晶”是指呈现三维顺序的任意固体物质，与非晶形固体物质相反，其给出具有界定分明的峰的独特XRD图谱。
术语“溶剂合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如：乙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。
术语“水合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的水的溶剂合物。
术语“X-光衍射图案”是指实验所观察到的衍射图或由其产生的参数。X-光衍射图案以峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)为特征。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“XRD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。
术语“2θ值”或“2θ”是指基于X-光衍射实验的实验设置的峰位置且在衍射图案中为通用横坐标单位。实验设置需要当入射光束与特定晶格平面形成一θ角时若反射衍射，则在2θ角记录反射的光束。
术语“峰强度”是指在给定X-光衍射图案内的相对信号强度。可影响相对峰强度的因素为样品厚度及优选定向(即结晶粒子是非随机分布的)。
如本申请中所用的术语“峰位置”是指如在X-光粉末衍射实验中所测量及观察到的X-光反射位置。峰位置与单位晶胞的尺寸直接相关。通过其各自峰位置所鉴别的峰已自欧司哌米芬的多种晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ的衍射图案来提取。
术语“药物组合物”是指包含所述欧司哌米芬的多晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ及诸如生理学上/药物上可接受的载体、稀释剂、介质及/或赋形剂等化学组分的组合物。
术语“药学上可接受的”“载体”、“稀释剂”、“介质”或“赋形剂”是指可与特定药用物质一起包含以形成药物组合物且可为固体或液体的材料。
药学上可接受的活性成分的一个要求是，它应该具有一个有利的溶解曲线(dissolution profile)，这对于药用化合物的生物利用度是一个非常重要的贡献因素。本领域的技术人员普遍预期，与无水形式相比，化合物的水合形式通常表现出在含水介质中的溶解度水平下降。因此，提供药物稳定的无水形式是有利的。
发明内容
本发明所述的欧司哌米芬或其药学上可接受的盐的晶型是如式Ⅰ表示的(Z)-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇的多晶型。
本发明的第一方面，提供了欧司哌米芬型Ⅰ的多晶型物，其具有包括在11.2、18.4、21.1、22.7及23.5±0.02°处的特征性XRD峰。
本发明的第一方面，还提供了具有基本上如图1所示的XRD特性曲线的欧司哌米芬晶型Ⅰ。
本发明的第一方面，还提供了具有基本上如图2所示的DSC曲线的欧司哌米芬晶型Ⅰ。典型曲线显示在10℃/min的扫描速率下在118℃处显示有一个吸收峰。
本发明的第一方面，还提供了具有基本上如图3所示的TGA曲线的欧司哌米芬晶型Ⅰ。典型曲线显示在20℃/min的扫描速率下在其200℃左右开始失重。
本发明的第二方面，提供了欧司哌米芬型Ⅱ的多晶型物，其具有包括在11.2、17.3、18.3、22.7及23.5±0.02°处的特征性XRD峰。
本发明的第二方面，还提供了具有基本上如图4所示的XRD特性曲线的欧司哌米芬晶型Ⅱ。
本发明的第三方面，提供了欧司哌米芬型Ⅲ的多晶型物，其具有包括在11.2、18.4及21.1±0.02°处的特征性XRD峰。
本发明的第三方面，还提供了具有基本上如图5所示的XRD特性曲线的欧司哌米芬晶型Ⅲ。
本发明的第四方面，提供了欧司哌米芬型Ⅳ的多晶型物，其具有包括在1.1、17.2、18.3、21.0、22.6及23.4±0.02°处的特征性XRD峰。
本发明的第四方面，还提供了具有基本上如图6所示的XRD特性曲线的欧司哌米芬晶型Ⅳ。
本发明的发明人还发现，根据本发明的方法得到的欧司哌米芬多晶型具有非常好的稳定性。在本发明的某些实施方式中，该多晶型物经过研磨、压片后的XRD特性曲线显示2θ的衍射角均未发生变化，表明在制剂过程中晶型不会发生变化。
本发明的第五方面，提供了一种用于制备欧司哌米芬多晶型物的方法，包括：(1)将得到的式Ⅰ样品溶解在一定的溶剂中；(2)升温至样品完全溶解；(3)缓慢降温后浓缩至干，得到所述晶型。
附图说明
图1：欧司哌米芬多晶型Ⅰ的X射线粉末衍射(XRD)图。
图2：欧司哌米芬多晶型Ⅰ的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图3：欧司哌米芬多晶型Ⅰ的热重分析法(TGA)曲线。
图4：欧司哌米芬多晶型Ⅱ的X射线粉末衍射(XRD)图。
图5：欧司哌米芬多晶型Ⅲ的X射线粉末衍射(XRD)图。
图6：欧司哌米芬多晶型Ⅳ的X射线粉末衍射(XRD)图。
具体实施方式
本发明提供了欧司哌米芬的多晶型并描述了高纯度制备多晶型的方法。下列实施例将进一步说明本发明的多晶型及其制备方法但不欲限制如本发明中所定义或下文所要求保护的本发明的内容。除非另外指出，否则所有温度以摄氏度列举且所有百分数都以重量计。使用Agilent1100/1200HPLC获得HPLC数据。
参考实施例1
2-(4-苯酰苯氧基)-1-乙醇的合成
4-羟基二苯甲酮(262g，1.32mol)、NaI(6.5g，0.043mol)、碳酸乙烯酯(125g，1.42mol)和甲苯(10mL)分别加入到2000mL三口烧瓶中，升高温度直至体系呈澄清状态。继续升高温度至反应体系呈回流状态下反应1.5h，待TLC检测反应完成后停止加热，冷却至60℃。向反应体系中加入水和乙酸乙酯，萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到淡黄色固体304g，收率95％。
欧司哌米芬的合成
于3L反应烧瓶中分别加入Zn粉(172g，2.6mol)和2-甲基四氢呋喃(1800mL)，充分搅拌并降温至-10℃，通入氮气，缓慢滴加TiCl4(250g，1.32mol)，加毕升温至室温下反应30min，后继续升温至80℃下反应2h。降温至40℃，滴加2-(4-苯酰苯氧基)-1-乙醇(108g，0.45mol)与3-氯苯丙酮(76g，0.45mol)的2-甲基四氢呋喃溶液(800ml)。加毕升温至80℃下反应3h，待TLC检测反应完成后，停止反应并冷却体系温度至室温状态。
将上述反应液加入到10％K2CO3水溶液(2400mL)中搅拌，析出大量的固体。静置，滤过，滤液减压浓缩。加入乙酸乙酯(1000mL)，萃取，分出有机层浓缩至干得到黄色油状物，分别用甲醇-水(6：1)重结晶得到白色固体135g，收率80％，mp115～116℃，纯度大于99.7％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.92(t，2H，＝CH2CH2Cl)，3.41(t，2H，＝CH2CH2Cl)，3.83(t，2H，-OCH2CH2OH)，3.92(t，2H，-OCH2CH2OH)，6.55(d，2H，羟基苯邻位)，6.80(d，2H，羟基苯间位)，7.11-7.37(m，10H，苯环)。
实施例1：欧司哌米芬多晶型Ⅰ
于反应烧瓶中加入欧司哌米芬样品(1g，2.64mmol)，乙腈(5mL)升温至60℃，待样品完全溶解后滴加水(2.5mL)，搅拌10min后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌30min后减压抽滤，得到白色固体。
型Ⅰ在下列近似衍射角(2θ)处具有峰的X-光粉末衍射图案为特征：11.2、18.4、21.1、22.7及23.5。图1提供型Ⅰ的X-光粉末衍射图案。图2中所示的型ⅠDSC曲线表明在10℃/min的扫描速率下在116-118℃时开始吸热。图3所示的型ⅠTGA曲线表明在20℃/min的扫描速率下在200℃左右开始失重分解。
实施例2：欧司哌米芬多晶型Ⅱ
于反应烧瓶中加入欧司哌米芬样品(1g，2.64mmol)，甲醇(4mL)升温至65℃，待样品完全溶解后缓慢降温至30℃，浓缩有机溶剂至干得到白色固体。
型II在下列近似衍射角(2θ)处具有峰的X-光粉末衍射图案为特征：11.2、17.3、18.3、22.7及23.5。图4提供型II的X-光粉末衍射图案。
实施例3：欧司哌米芬多晶型Ⅲ
于反应烧瓶中加入欧司哌米芬样品(1g，2.64mmol)，乙腈(2mL)升温至65℃，待样品完全溶解后缓慢降温至25℃，静置析出大量的晶体，减压抽滤得到白色固体。
型III在下列近似衍射角(2θ)处具有峰的X-光粉末衍射图案为特征：11.2、18.4及21.1。图5提供型III的X-光粉末衍射图案。
实施例4：欧司哌米芬多晶型Ⅳ
于反应烧瓶中加入欧司哌米芬样品(1g，2.64mmol)，1，4-二氧六环(2mL)升温至80℃，待样品完全溶解后滴加水(10mL)，继续搅拌10min后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌30min后减压抽滤，得到白色固体。
型Ⅳ在下列近似衍射角(2θ)处具有峰的X-光粉末衍射图案为特征：11.1、17.2、18.3、21.0、22.6及23.4。图6提供型Ⅳ的X-光粉末衍射图案。
Claims (3)
1.一种欧司哌米芬晶型，其特征在于：所述晶型为型Ⅰ的粉末X射线衍射中，在2θ°为11.2、18.4、21.1、22.7及23.5附近具有主峰，具有如图1所示的XRD特性曲线。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，DSC分析中，在115～118℃具有热吸收峰。
3.一种制备权利要求1所述晶型的方法，其特征在于于反应烧瓶中加入欧司哌米芬样品2.64mmol，乙腈5mL，升温至60℃，待样品完全溶解后滴加水2.5mL，搅拌10min后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌30min后减压抽滤，得到白色固体。
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