CN101519393A - 一种制备东莨菪素的新方法 - Google Patents

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周金培
魏丽娟
戴岳
张惠斌
蒋企洲
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Abstract

本发明涉及一种制备东莨菪素(Scopoletin)的新方法，包括(a)2，4，5－三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在有机溶剂中脱甲基生成2，4－二羟基－5－甲氧基苯甲醛；(b)在氮气保护下，2，4－二羟基－5－甲氧基苯甲醛与三苯基磷乙酸乙酯在高沸点有机溶剂中高温反应生成6－甲氧基－7－羟基香豆素(东莨菪素)。本发明的制备方法能工业化大规模有效地生产东莨菪素。

Description

一种制备东莨菪素的新方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种制备东莨菪素(Scopoletin)的新方法。
背景技术
东莨菪素(Scopoletin)又称东莨菪内酯、东莨菪甙元、莨菪亭、莨菪酚等，属于香豆素类化合物，其化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素，其结构如式I所示。东莨菪素主要存在于茄科植物东莨菪(Swpolia japonica Maxim.)根，颠茄(Atropa balladonna L.)，伞形植物兴安白芷(Angelica dahurica Benth.et Hook.)根中。已有研究表明，东莨菪素具有明显的药理活性，如镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤及防治高尿酸血症等方面活性，具有很重要的药用价值。
Figure A200910029807D00031
式I
2005年公开的中国专利申请CN1615847中描述了用乙醇从大果飞蛾藤(Porana sinensisHemsl.)粗粉中提取东莨菪素的方法。但是，这种从植物中提取的东莨菪素的方法，产物得率低，成本比较昂贵，所以有必要开发实用的全合成方法，以满足对东莨菪素深入研究的需求。目前大体已报道了三条不同的合成路线。
1962年，Donald G.Crosby等人在Journal of Organic Chemistry，1962，27：3083-3085中报道了以2，4-二羟基苯甲醚为原料，与3，3-二乙氧基丙酸乙酯反应，合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法收率较从天然植物中提取的方法高，但是2，4-二羟基苯甲醚的制备比较困难，而且3，3-二乙氧基丙酸乙酯的价格比较贵，该方法不适合工业上大规模制备东莨菪素。
1987年，S.K.Koul等人在Indian Journal of Chemistry，1987，26B：574-575中报道以6，7-二甲氧基香豆素为原料，经过两步反应合成出6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法不仅收率低，而且反应副产物需要分离，操作起来比较麻烦，该方法不适合工业上大规模制备东莨菪素。
2007年，方专等人在华西药学杂志，2007，22(3)：302-303中报道以对苯醌为原料，借助微波加热手段，合成了6-甲氧基-7-羟基香豆素，该方法由于微波的引入，在合成6-甲氧基-7-羟基香豆素时可使反应时间缩短、收率明显提高，且后处理简单、纯度较好。但该微波促进法不适合应用于工业化生产。
目前已有的这几种制备东莨菪素的方法，有的需要使用不易得的特殊原料，成本较高，有的反应收率不是非常理想，不具备大量制备的条件。所以，有必要继续开发出制备工艺简单，原料易得，收率较高，适合工业化大规模制备东莨菪素的新方法。本发明人经过大量试验研究，开发出一条新的合成路线，并基于此完成本发明。
发明内容
本发明提供一种制备式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素的方法，其包括如下步骤：
式I
(a)式III的2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在有机溶剂中反应，
Figure A200910029807D00042
式III
生成式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛
Figure A200910029807D00043
式II；
(b)式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛
与式IV的三苯基磷乙酸乙酯在高沸点有机溶剂中高温环合生成式I的6-甲氧基7羟基香豆素
Figure A200910029807D00044
式IV。
其中，步骤(a)中所述的反应物2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝的摩尔比为1：1-1：8，优选1：4；反应有机溶剂为二氯甲烷和吡啶，催化剂为TEBA；步骤(a)反应温度为30℃—50℃，优选40℃；反应时间为15-25小时，优选20小时；步骤(a)还包括，反应结束后向反应混合物中加入30-45ml浓盐酸，优选35ml，以除去过量的三氯化铝水合物；用二氯甲烷萃取，所得粗品用甲苯重结晶的步骤。
其中，步骤(b)是在氮气保护下进行的，反应物2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和三苯基磷乙酸乙酯的摩尔比为1:1—1:1.5，优选1:1.3。反应高沸点有机溶剂为N，N-二甲基苯胺；反应温度为160℃—195℃，优选180℃；高温反应的时间为4-8小时，优选5小时；步骤(b)还包括减压蒸除高沸点有机溶剂，所得粗品用无水乙醚洗去部分杂质，用二氯甲烷萃取和5％的稀盐酸去除残留的有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，所得粗品用甲醇和石油醚重结晶的步骤。
本发明中所使用的催化剂TEBA，是指三乙基苄基氯化铵。
本发明中所使用的二氯甲烷为干燥的二氯甲烷，具体是指将试剂纯的二氯甲烷在干燥剂无水硫酸镁的存在下回流2小时后，经过普通蒸馏制备的。
具体实施方式
实施例1：
2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备：
室温下，在一搅拌的三氯化铝(26.7g，0.2mol)和TEBA(1g)的干燥二氯甲烷(150ml)的悬浮液中滴加2，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.6g，0.1mol)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液。在0-5℃条件下，慢慢滴加一定量的吡啶(25ml)，使固体完全溶解。在40℃下回流反应5h后，再加入另一部分的三氯化铝(26.7g，0.2mol)的干燥二氯甲烷(100ml)溶液。继续搅拌回流15h后，冷却至室温，将反应混合物倒入500g碎冰中，搅拌下慢慢加入35ml浓盐酸，待混合液中的冰完全融化，将下层有机层分离出来，水层用二氯甲烷萃取两次，然后将合并的有机层用水反洗一遍，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，最后用甲苯重结晶得到2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(15.4g，91.7％，mpl52℃)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm：9.66(s，1H，CHO)，11.31(s，1H，2-OH)，6.87(s，1H，4-OH)，6.51(s，1H，H-6)，6.40(s，1H，H-3)，3.90(s，3H，OCH3)。
实施例2：
6-甲氧基-7-羟基香豆素的制备：
将2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(13.44g，80mmol)和三苯基磷乙酸乙酯(36.24g，104mmol)溶解在250ml的N，N-二甲基苯胺中，搅拌。在氮气保护下，将反应液在180℃下加热反应5小时，反应液剧烈回流。然后自然冷却至室温，将行成的晶体过滤出来，用无水乙醚洗涤得到粗品1(7.5g)。将滤液减压蒸除溶剂(回收N，N-二甲基苯胺)得到棕黑色稠状液体，加入二氯甲烷萃取，并滴入5％的稀盐酸，用pH试纸测上层水层的pH，直至上层水液为微酸性以充分除去残留的N，N-二甲基苯胺。将下层的有机层分离出来，然后用一定量的水反洗，直至上层水层为中性，将下层的有机层分离出来，加入一定量的无水硫酸镁干燥。然后过滤，减压浓缩，制砂，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚洗脱分离，得到粗品2(5.3g)。将两部分的粗品合并，用甲醇和石油醚重结晶，即得产物9.7g，收率为63.2％，mp：203℃-206℃。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm：7.58(s，1H，OH)，3.96(s，3H，OCH3)，6.25(d，1H，H-3)，6.92(d，1H，H-4)，6.28(s，1H，H-5)，6.84(s，1H，H-8)。
尽管本发明已参照某些优选实施方案进行了描述，但是应指出，所述的实施方案是说明性的，而不是限制性的，在本发明的范围内许多变化和修改是可行的。基于对上述优选实施方案的回顾，许多这样的变化和修改被本领域技术人员认为是显而易见的且是希望的。

Claims (8)

1、一种制备式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素的方法：
Figure A200910029807C00021
  式I
其包括将式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛，
    式II
与式IV三苯基磷乙酸乙酯，
Figure A200910029807C00023
   式IV
在高沸点有机溶剂中高温环合生成式I的6-甲氧基-7-羟基香豆素。
2、权利要求1的方法，其中式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛与式IV的三苯基磷乙酸乙酯最初在反应混合物中的摩尔比为1∶1—1∶1.5。
3、权利要求1的方法，其中高沸点有机溶剂为N，N-二甲基苯胺。
4、权利要求1的方法，其中反应温度为160℃—195℃，高温反应的时间为4-8小时。
5、权利要求1的方法，其还包括减压蒸除高沸点有机溶剂，所得粗品用无水乙醚洗去部分杂质，用二氯甲烷萃取和5％的稀盐酸去除残留的有机溶剂，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，所得粗品用甲醇和石油醚重结晶的步骤。
6、权利要求1的方法，其中式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备方法为：
将式III的2，4，5-三甲氧基苯甲醛，
Figure A200910029807C00024
  式III
与三氯化铝在有机溶剂中脱甲基生成式II的2，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛。
7、权利要求6的方法，其中式III的2，4，5-三甲氧基苯甲醛与三氯化铝在反应混合物中的摩尔比为1∶1-1∶8。
8、权利要求6的方法，其中反应温度为30℃—50℃，反应时间为15-25小时，反应有机溶剂为二氯甲烷和吡啶，催化剂为TEBA。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260253A (zh) * 2011-06-09 2011-11-30 中国药科大学 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途
CN103450133A (zh) * 2013-09-16 2013-12-18 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途
CN103896895A (zh) * 2013-12-31 2014-07-02 浙江工业大学 一种香豆素衍生物的制备方法
CN105884733A (zh) * 2016-05-17 2016-08-24 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种稳定同位素标记的莨菪亭及其合成方法
CN114711385A (zh) * 2022-04-26 2022-07-08 安徽八公山豆制品有限公司 一种生鲜豆制品的酶结合法制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102260253A (zh) * 2011-06-09 2011-11-30 中国药科大学 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途
CN102260253B (zh) * 2011-06-09 2015-02-18 中国药科大学 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途
CN103450133A (zh) * 2013-09-16 2013-12-18 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途
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CN103896895A (zh) * 2013-12-31 2014-07-02 浙江工业大学 一种香豆素衍生物的制备方法
CN105884733A (zh) * 2016-05-17 2016-08-24 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种稳定同位素标记的莨菪亭及其合成方法
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