CN102260253B

CN102260253B - 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途

Info

Publication number: CN102260253B
Application number: CN201110153330.0A
Authority: CN
Inventors: 周金培; 张惠斌; 黄文龙; 吴斐华; 刘武昆; 钱海; 程艳华
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-06-09
Filing date: 2011-06-09
Publication date: 2015-02-18
Anticipated expiration: 2031-06-09
Also published as: CN102260253A

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的抗过敏及抗炎作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐。

Description

苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途

技术领域

本发明涉及苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途。

背景技术

过敏性疾病是一种常见的疾病，随着工业社会的发展和环境污染日趋严重，其发病率在全球呈上升趋势。根据世界卫生组织(WHO)的数据，目前全球有2.5亿人罹患过敏性疾病，且该病发病率迅猛上升。到2010年时，全球将有40％～50％的人患过敏症。WHO已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。

过敏性疾病与体内的自身活性物质(Autacoids)有关。组胺(Histamine)是过敏反应的主要化学介质之一，其生理效应是致病的直接原因。组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。它是在组胺酸脱羧酶(Histidine decarboxylase)催化下，由组胺酸(Histidine)脱羧形成的。在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中，组胺的释放依赖于Ca²⁺和GTP的存在。

组胺化学名为4(5)-(2-氨乙基)咪唑，有互变异构体。组胺通过与组胺受体作用而产生生理效应。目前已知的组胺受体有H₁、H₂、H₃三个：激动H₁受体，可引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还可引起毛细血管舒张、管壁通透性增加、腺体分泌增多、水肿和痒感等效应，参与免疫应答和变态反应的发生。其临床表现为过敏性鼻炎，麻疹，哮喘，支气管狭窄和对过敏原及化学品引起的局部和全身反应，即过敏反应。组胺作用于H₂受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。组胺H₃受体已在中枢神经系统和一些外周组织中发现，但作用不明确。

抗过敏药物依其作用环节的不同可分为组胺酸脱羧酶抑制剂，阻断组胺释放的抗组胺药，抑制其他过敏介质释放的抑制剂和组胺H₁受体拮抗剂。目前临床应用的H₁受体拮抗剂品种较多，可分为经典和非经典的两大类。经典的H₁受体拮抗剂易透过血脑屏障与相关受体发生亲和性，引起嗜睡、镇静等主要副作用。此外这类药物作用时间短，若加大剂量，会产生更大的毒副作用。从1980年开始，发现了对中枢神经渗透较低，对中枢受体亲和力较低的药物。这些药物在化学结构上与经典的H₁受体拮抗剂不同，且其嗜睡副作用明显降低。

三环类氯雷他定(loratadine，1)属于非镇静性H₁受体拮抗剂，对外周H₁受体有较高的选择性，从而避免了中枢副作用。地洛他定(desloratadine，2)是氯雷他定的体内活性代谢物。地洛他定也是高选择性的H₁受体拮抗剂。地洛他定除了强烈抑制组胺和其它变态反应介质的释放外，还显示了强烈的抗炎作用。它在极低浓度时就抑制某些白介素的释放。在临床使用中，地洛他定表现为吸收迅速，半衰期长，有明显的抗气道阻塞作用，无中枢镇静麻醉作用等优点。

文献报道，将三环母核地洛他定与吡啶二甲基连接得到化合物卢帕他定(rupatadine，3)不仅对组胺H₁受体有强烈的拮抗作用，而且对炎症介质(PAF)的释放也有强的抑制作用，是一种新型的双重抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶衍生物。

本发明的目的还在于提供一种新型抗过敏及抗炎药物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种含有抗过敏及抗炎药物的的药物制剂。

本发明还包括这些化合物抗过敏及抗炎作用的临床用途。

详细发明内容如下：

本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

R代表氢，卤素，C1～C8的直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基

上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。

上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲基，甲酰基等。

部分化合物的结构为：

根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列无机碱形成的碱加成盐：与金属、特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钾、钠、镁、铝、钙等)形成的盐。

通式I化合物制备方法，为取代的2-氯甲基-1，3，4-噁二唑与8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶反应制得。

具体反应步骤为：

以下是本发明部分化合物的抗组胺和抗炎作用的药理学实验数据：

1、化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响

实验方法：每组小鼠10只，各组单次经口给予受试药8mg/kg/10ml，阳性药组口服氯雷他定，空白对照组给予等体积的溶媒0.2％CMC-Na，给药后1h，小鼠尾静脉注射1％伊文思蓝10ml/kg后，立即皮内注射0.1％磷酸组胺0.1ml/只，形成一个小皮丘，30min后小鼠脱颈椎处死，剥下腹部蓝染皮肤，用手术剪剪碎置于试管中，用丙酮-生理盐水2ml(7∶3)浸泡24h，2000r/min离心10min，取其上清液于610nm处比色，记录OD值，并通过伊文思蓝的标准曲线，计算出浓度。统计：实验数据以表示，

并用t检验统计表示组间差异。实验结果如表1所示，与模型组相比，化合物I₂，I₃和氯雷他定均极明显降低组胺所致的小鼠毛细血管通透性(P＜0.01)，其抑制率分别为41.2％、45.3％、43.5％

表1 化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响

2、化合物对二甲苯所致小鼠耳阔肿胀率的影响的影响

取合格小鼠132只，按体重随机分为22组，每组6只，雌雄各半。取化合物I₁，I₂，I₃，I₄，I₅，I₆，I₇，I₈，I₉阳性对照布洛芬组和模型对照组。化合物的剂量均为4mg/kg，布洛芬组剂量为30mg/kg，模型组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药容积为0.4ml/20g，每天给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，于右耳廓正反面均匀涂抹二甲苯，每只鼠0.1ml。一小时后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳(左耳作为对照)，用直径9mm的打孔器在同一部位冲下两耳称重(g)，并求出肿胀度及肿胀抑制率(％)。结果见表2。

肿胀度＝右耳片重量(g)-左耳片重量(g)

表2 受试化合物对二甲苯所致小鼠耳阔肿胀率的影响(X±S，n＝6)

以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的组胺H1拮抗作用和抗炎作用。

本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。

本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。

口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。

以上活性剂的剂量将因配方而异。

一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-800mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。

然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。

以下通过实施例对本发明作进一步描述。

具体实施方式：

实施例1

8-氯-11-{1-[(5-苯基-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₁)

1.苯甲酸甲酯的制备

称取苯甲酸3g溶于15ml的甲醇，随后加入环己烷15ml，再缓慢滴加浓H₂SO₄1ml，回流7h，回流期间用分水器分离出反应生成的水分。反应结束后将反应液减压浓缩至约1/3体积，倒入水中，用1％的NaHCO₃溶液调节混合液至中性，乙酸乙酯萃取，每次10ml，直到乙酸乙酯层在紫外灯下无荧光。合并乙酸乙酯层并用饱和NaCl溶液反洗一次，再用无水Na₂SO₄干燥，蒸干乙酸乙酯得无色透明液体3.33g，收率：99.6％，直接用于下步反应。

2.苯甲酰肼的制备

往上述苯甲酸甲酯3.33g中倒入20ml甲醇，再加入2ml水合肼，回流4h，反应结束后将反应液减压浓缩至适当体积，冷却，有大量白色固体析出，固体经抽滤后红外灯下干燥，称重得3.1g，收率93.1％。直接用于下步反应。

3.N’-(2-氯乙酰基)-苯甲酰肼的制备

将上述苯甲酰肼3.1g与重蒸过的三乙胺0.5ml加入CH₂Cl₂40ml中，冰水浴条件下边搅拌边缓慢滴加氯乙酰氯2ml，滴加完毕后搅拌1h，TLC显示原料反应完全后，将反应液抽滤，滤出的固体放在通风橱内自然干燥，滤液蒸干，所得固体用氯仿重结晶，固体合并。称重得3.9g，收率80.6％，不经进一步纯化直接用于下步反应。

4.2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的制备

N’-(2-氯乙酰基)-苯甲酰肼3.9g溶于POCl₃ 25ml，加热回流，TLC显示反应完全后，减压蒸干POCl₃，加入CH₂Cl₂溶解后拌样制砂，用乙酸乙酯∶石油醚1∶4为展开剂经柱层析分离得到白色固体2.5g，mp：127～129℃，收率70.02％。

5.I₁的制备

将2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-噁二唑0.4g与地洛他定(2)0.6g溶于15ml CH₂Cl₂，加入0.3ml三乙胺及催化量的DMAP，加热回流，TLC显示原料反应完全时结束反应，以CHCl₃∶CH₃OH＝20∶1为展开剂柱层析分离得淡红色糖浆状物体，石油醚浸渍后得淡红色固体0.67g。mp：183～185℃，收率69.6％。

MS(ESI，70ev，m/z)：469.2[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.35-2.64(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.74-2.90(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.28-3.43(m，2H， )；3.91(t，2H， )；7.06-7.13(m，4H，Ar)；7.41-7.44(dd，1H， )；7.47-7.54(m，3H，Ar)；8.04-8.07(m，2H，Ar)；8.37-8.40(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3429，2952，2903，2804，1646，1567，1437，1420，1376，1254，1119，1088，1014，990，829，709

实施例2

8-氯-11-{1-[(5-(2-正丁氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₂)

1.对羟基苯甲酸甲酯的制备

以对羟基苯甲酸为原料，制备方法同苯甲酸甲酯，白色晶体，mp：165～167℃，收率98.7％。

2.4-正丁氧基苯甲酸甲酯的制备

将对羟基苯甲酸甲酯3g溶于30ml乙酸乙酯，加入K₂CO₃2.6g，再滴加溴代正丁烷4ml，加热回流8h，结束反应，滤出剩余固体并用乙酸乙酯冲洗固体，直至洗液在紫外灯下不显荧光。将滤液与洗液合并，粗硅胶拌样，制砂，柱层析分离产物(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得无色透明油状液体。

3.I₂的制备

以4-正丁氧基苯甲酸甲酯为原料，制备方法同I₁。淡红色固体，mp：157～159℃，收率74.6％。

MS(ESI，70ev，m/z)：541.3[M+H]⁺；563.2[M+Na]⁺；579.2[M+K]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：0.96-1.01(t，3H，-CH₃)；1.47-1.55(m，2H，CH₂)；1.77-1.82(m，2H，CH₂)；2.40-2.61(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.74-2.87(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH2)；3.31-3.41(m，2H， )；3.90(t，2H， )；4.01-4.11(t，2H，CH₂)；6.96-6.99(d，2H，Ar)；7.07-7.14(m，4H，Ar)；7.43-7.45(dd，1H，Ar)；7.96-7.99(dd，2H，Ar)；8.39-8.40(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3418，2955，2938，2871，1719，1576，1498，1436，1384，1253，1175，1084，998，831

实施例3

8-氯-11-{1-[(5-(2-甲氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₃)

制备方法同I₁。淡红色固体，mp：154～155℃，收率78％。

MS(ESI，70ev，m/z)：499.2[M+H]⁺；521.2[M+Na]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.35-2.58(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.75-2.83(m，2H，N(CH₂) ₂)；2.88-2.91(m，2H，PhCH₂)；3.32-3.37(m，2H， )；3.92(m，5H， -OCH₃)；7.02-7.13(m，6H，Ar)；7.39-7.42(dd，1H， )；7.45-7.51(m，1H，Ar)；7.88-7.91(dd，1H，Ar)；8.37-8.39(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3357，2939，2901，2823，1708，1588，1477，1436，1258，1243，1116，1018，983，829，750

实施例4

8-氯-11-{1-[(5-(4-乙氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₄)

制备方法同I₁。淡红色固体，mp：149～151℃，收率84％。

MS(ESI，70ev，m/z)：513.2[M+H]⁺；535.2[M+Na]⁺；551.2[M+K]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.42-1.47(t，3H，-CH₃)；2.40-2.47(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.76-2.89(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.35-3.38(m，2H， )；3.86-3.90(d，2H， )；4.07-4.14(m，2H，PhOCH₂)；6.96-6.99(m，2H，Ar)；7.09-7.14(m，4H，Ar)；7.43-7.45(dd，1H，Ar)；7.96-7.99(dd，2H，Ar)；8.38-8.40(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3444，2923，2808，1614，1589，1498，1436，1255，1175，1116，1041，990，834，735

实施例5

8-氯-11-{1-[(5-(4-甲基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₅)

制备方法同I₁。淡红色固体，mp：136～138℃，收率46％。

MS(ESI，70ev，m/z)：483.1[M+H]⁺；505.1[M+Na]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.33-2.45(m，7H，-CH₃，＝C(CH₂)₂)；2.48-2.58(m，2H，N(CH₂)₂)；2.74-2.90(m，4H，(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.33-3.41(m，2H，m，2H， )；3.89(t，2H， )；7.05-7.13(m，4H，Ar)；7.26-7.31(t，2H，Ar)；7.40-7.43(dd，1H，Ar)；7.93-7.95(d，2H，Ar)；8.37-8.39(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3451，2949，2920，2806，1616，1564，1499，1437，1423，1378，1282，1140，1085，1012，990，828，728

实施例6

8-氯-11-{1-[(5-(4-甲氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₆)

制备方法同I₁。淡红色固体，mp：143～145℃，收率83％。

MS(ESI，70ev，m/z)：499.1[M+H]⁺；521.0[M+Na]⁺；537.0[M+K]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.40-2.50(m，5H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.57-2.62(m，1H，N(CH₂) ₂)；2.74-2.90(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH2)；3.30-3.41(m，2H， )；3.87-3.90(d，5H，PhOCH₃， )；6.97-7.02(d，2H，Ar)；7.07-7.14(m，4H，Ar)；7.42-7.45(dd，1H，Ar)；7.97-8.02(dd，2H，Ar)；8.38-8.40(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3444，3017，2962，2830，1615，1587，1497，1426，1309，1257，1176，1017，960，841，736

实施例7

8-氯-11-{1-[(5-(4-丙氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₇)

制备方法同I₂。淡红色固体，mp：153～155℃，收率81％。

MS(ESI，70ev，m/z)：527.1[M+H]⁺；549.2[M+Na]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.03-1.08(t，3H，-CH₃)；1.80-1.87(m，2H，-CH₂)；2.33-2.58(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.76-2.89(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.33-3.41(m，2H， )；3.88(d，2H， )；3.96-4.00(m，2H，ArOCH₂)；6.95-7.00(m，2H，Ar)；7.05-7.13(m，4H，Ar)；7.40-7.43(dd，1H，Ar)；7.95-7.99(dd，2H，Ar)；8.37-8.39(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3444，2935，2859，2801，1613，1578，1498，1437，1424，1255，1173，1084，976，834，742

实施例8

8-氯-11-{1-[(5-(4-苄氧基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₈)

制备方法同I₂。淡红色固体，mp：175～177℃，收率84％。

MS(ESI，70ev，m/z)：575.2[M+H]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.36-2.59(m，6H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.72-2.89(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.28-3.41(m，2H， )；3.89(s，2H， )；5.14(s，2H，ArOCH₂)；7.04-7.14(m，6H，Ar)；7.32-7.45(m，6H，Ar)；7.96-8.01(dd，2H，Ar)；8.38-8.40(dd，1H， )

IR(cm^-1)：3442，2936，2803，1610，1589，1496，1436，1421，1228，1177，1022，837，739，735

实施例9

8-氯-11-{1-[(5-(3-甲基苯基)-2-[1，3，4]噁二唑基)甲基]4-亚哌啶基}-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚烷[1，2-b]吡啶(I₉)

制备方法同I₁。淡红色固体，mp：123～131℃，收率44％。

MS(ESI，70ev，m/z)：483.2[M+H]⁺；505.2[M+Na]⁺

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.18-2.26(d，2H，＝C(CH₂)₂)；2.34-2.39(m，4H，＝C(CH₂)₂，N(CH₂)₂)；2.49(t，3H，-CH₃)；2.71-2.82(m，4H，N(CH₂)₂，PhCH₂)；3.22-3.32(m，2H， )；3.88(s，2H， )；7.04-7.06(d，1H，Ar)；7.15-7.20(m，2H，Ar)；7.27(d，1H，Ar)；7.41-7.47(t，2H，Ar)；7.53-7.56(dd，1H，Ar)；7.77-7.80(d，2H，Ar)；8.30-8.32(dd，1H， )

实施例10

含活性剂I₃的片剂：

(每片含mg)

按常规方法将原辅料混合、制粒、干燥、压片。

Claims

1.下述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

取代基R如下所示，

2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体。

3.含有如权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物在制备抗过敏性疾病药物的用途。