CN109096251B - 具有组胺受体双重拮抗活性的化合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有组胺H1、H4受体双重拮抗活性的化合物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物具有拮抗组胺H1受体和H4受体的双重作用，本发明化合物不仅具有明显的抗过敏活性，还能抑制炎症因子释放，达到抗炎作用。

Description

具有组胺受体双重拮抗活性的化合物及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有组胺H1、H4受体双重拮抗活性的化合物及药物用途。
背景技术
过敏反应通常是由于机体受到过敏原(抗原性物质)刺激后使组织损伤或功能紊乱，导致肥大细胞释放不同的炎症介质如组胺、前列腺素和白三烯，产生炎症反应。目前，用于临床上治疗这类疾病主要是以抗组胺药和抗炎激素类药物为主。其中抗组胺药物以H1受体拮抗剂为主，H1受体拮抗剂可竞争性地与H1受体结合，阻断组胺与H1受体的作用，进而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用[Zolaly MA.Histamine H1antagonists andclinical characteristics of febrile seizures[J].Int J Gen Med.2012,5:277-281]。然而目前临床上常用的抗组胺药如地氯雷他定、卢帕他定等虽然有很好的抗过敏作用，抗炎作用却相对较弱，抗炎激素类药物却具有容易导致机体抵抗能力下降等不良反应。因此，开发一种既具有抗过敏作用，又具有抗炎作用，且副作用少的药物非常必要。
Figure BDA0001811414610000011
组胺H4受体是近年来发现的一种新型组胺受体，组胺H4受体具有特殊的药理学性质和组织分布特征，与机体免疫应答和造血有关。研究发现，组胺H4受体主要分布在外周组织，并且在炎症反应的组织中高度表达[Schneider E,et al.Trends in histamineresearch:New functions during immune responses and hematopoiesis[J].TrendsImmunol,2002,23(5):255-63.]。组胺H4受体还能参与T细胞的免疫调节，抑制炎症因子释放、减少干扰素IFN-γ和白介素5的合成等功能。因此，组胺H4受体可能是未来治疗过敏性和炎症性疾病的重要靶点。
发明内容
本发明前期在抗过敏化合物结构改造过程中，意外的发现，部分化合物具有拮抗组胺H1受体和H4受体的双重作用，本发明化合物不仅具有明显的抗过敏活性，还能抑制炎症因子释放，达到抗炎作用。因此，本发明化合物具有十分显著的临床应用价值
本发明以地氯雷他定为先导化合物，设计并合成一类地氯雷他定衍生物，药效学试验结果显示，本发明化合物不仅对组胺H1受体有明显的抑制作用，还具有显著的拮抗组胺H4受体的作用。另外通过组胺诱导小鼠皮肤血管通透性实验、LPS诱导BALB/C小鼠炎症因子释放等实验结果表明，本发明的化合物均具有显著的抗过敏和抗炎作用。表明本发明化合物在保留抗组胺活性的同时，其抗炎活性显著增强，呈现出良好的药用前景。
本发明的化合物通式如下：
Figure BDA0001811414610000021
其中R1、R2、R3各自独立地代表H、卤素、C1～C6的烷基、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
优选如下化合物：
Figure BDA0001811414610000022
本发明化合物(I)药学上可接受的盐具有与化合物(I)同样的药理功效。所述药学上可接受的盐优选化合物的钾盐、钠盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
本发明所述的化合物用于制备治疗或预防过敏性或炎症性疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物、立体异构体以及溶剂合物中的任意一种和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂、栓剂、透皮制剂、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
下面是本发明化合物部分药效学试验及结果：
1.拮抗组胺H1受体和H4受体的活性测试
1.1细胞处理
根据标准程序将PathHunter细胞系从冷冻库中扩增。然后将细胞以20μL的总体积接种到384孔微量培养板中，37℃孵育一段时间后进行测试。
1.2将细胞与化合物、地氯雷他定、卢帕他定进行预温育，然后将样品原液用测定缓冲液稀释5倍，移取5μL样品加入细胞中，并在37℃或室温下孵育30分钟，载体浓度为1％。最后将5μL 6倍稀释过后的EC80激动剂加入细胞中，并在37℃或室温下孵育90或180分钟。
1.3信号检测
通过单次添加12.5或15μL(50％v/v)PathHunter检测试剂混合物产生测定信号，然后在室温下孵育1小时。用PerkinElmer EnvisionTM仪器产生信号后，读取微孔板化学发光信号。1.4数据分析
使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。使用下式计算抑制百分比：抑制(％)＝100％*(1-(测试样品的平均RLU-载体对照的平均RLU)/(EC80对照的平均RLU-空白对照的RLU平均值))。
1.5.本发明化合物对H1、H4受体的拮抗作用
表1本发明化合物对H1、H4受体的拮抗作用
Figure BDA0001811414610000031
由上表结果可知，本发明化合物和卢帕他定、地氯雷他定均有显著的拮抗HRH1的活性，且本发明化合物具有显著的拮抗HRH4的活性，卢帕他定和地氯雷他定抑制活性＞10μM，因此，本发明化合物具有拮抗HRH1和HRH4的双重活性，优于地氯雷他定和卢帕他定。
2.本发明化合物对组胺诱导小鼠皮肤血管通透性的影响
2.1材料及方法
ICR小鼠随机分为9组，分为空白组、模型组、地氯雷他定(5mg/kg)组、卢帕他定组(5mg/kg)、化合物(5mg/kg)组。实验前用10％硫化钠将小鼠背部脱毛(3cm*3cm)，每组灌胃给药，1h后于脱毛处皮内注射磷酸组胺生理盐水溶液1μg/0.1mL，注射后立即由尾静脉注射0.25％伊文思蓝溶液4ml/kg，30min后脱臼处死，剪下蓝染部分的皮肤打孔(直径15mm)，剪碎后浸泡于丙酮-生理盐水(7:3)溶液1ml中，24h后离心(3000r/min，10min)，取上清液，用紫外分光光度计在波长610nm处，以丙酮-生理盐水溶液空白校零，测定所取样本的吸光度值。
2.2结果
如表2所示，与模型组相比，地氯雷他定(5mg/kg)、卢帕他定(5mg/kg)与化合物组(5mg/kg)OD值均显著性降低(P＜0.05，P＜0.01)，LP-1～LP4、LP-9组降低更明显，说明本发明化合物可以显著抑制组胺致小鼠血管通透性增加，减少小鼠的蓝区面积，部分化合物活性优于地氯雷他定和卢帕他定。
表2本发明化合物对组胺致小鼠血管通透性增加的影响(
Figure BDA0001811414610000041
n＝10)
Figure BDA0001811414610000042
与模型组相比，★p＜0.05，★★p＜0.01；与地氯雷他定相比，#P<0.05,##P<0.01；与卢帕他定相比：*P<0.05,**P<0.04
3.本发明化合物对LPS致小鼠急性炎症模型炎症因子释放的影响
3.1材料及方法
BALB/C小鼠随机分为9组，分为空白组、模型组、地氯雷他定(5mg/kg)组、卢帕他定(5mg/kg)组、化合物(5mg/kg)组。每组灌胃给药，空白组、模型组给予相应溶媒。给药0.5h后除空白组外，其余各组腹腔注射LPS 0.2ml进行造模，2h后通过摘眼球取血，离心后(3,500rpm，10min)取上清液分装保存，ELISA法检测炎症因子TNF-a。
3.2结果
如表3所示，与空白组相比，模型组TNF-α含量显著升高(P＜0.01)，说明炎症模型成功。与模型组相比，地氯雷他定(5mg/kg)、卢帕他定(5mg/kg)和各化合物组均能显著抑制TNF-α的释放，与地氯雷他定和卢帕他定相比，本发明化合物组TNF-a含量更低，具有显著性差异(P<0.05)。
表3本发明化合物对LPS致小鼠急性炎症因子释放的影响(
Figure BDA0001811414610000051
n＝10)
Figure BDA0001811414610000052
与空白组相比，△△p＜0.01；与模型组相比，★★p＜0.01；与地氯雷他定相比，#P<0.05,##P<0.01；与卢帕他定相比：*P<0.05,**P<0.04
具体实施方式
实施例1
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-1)的合成
步骤1中间体2-(氯甲基)-6-甲基吡嗪的合成
Figure BDA0001811414610000053
50mL单口瓶中依次加入SM(500mg,4.62mmol)、NCS(617mg,4.53mmol)和四氯化碳(13mL)，氮气保护下，加热至回流。BPO(22mg,0.077mmol)加入上述反应液，回流反应3h。NCS(62mg,0.45mmol)加入上述反应液，回流2h后转移至室温反应过夜。TLC(PE:EA＝4:1)监测反应结束后，水(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机层。饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，收集有机相。无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，快速制备色谱纯化(4g,PE:EA＝50:3)得中间体1(203mg,30.8％yield,90％purity)，油状物。
步骤2 8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-1)的合成
Figure BDA0001811414610000061
拇指瓶中依次加入SM2(146mg,0.47mmol)、碳酸钾(162mg,1.18mmol)、DMF(2mL)和中间体1(67mg,0.47mmol)，氮气保护下，80℃反应3h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)监测反应结束后，反应液冷却至室温，加入水(6mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层。饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，收集有机相。无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，制备板纯化(DCM:MeOH＝20:1)得LP-1(60mg,30.6％yield,98％purity)，黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,1H),8.41(s,1H),8.34-8.33(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.34-3.24(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.46(s,3H),2.41-2.32(m,2H),2.27-2.17(m,4H).
实施例2
8-氯-6,11-二氢-11-(1-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-2)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为2,3,5,6-四甲基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-2)(103mg,51.5％yield)，淡黄色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.41(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),3.80(s,2H),3.33-3.42(m,2H),2.76-2.88(m,4H),2.53-2.60(m,10H),2.79-2.51(m,5H)
实施例3
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-三氟甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-3)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-三氟甲基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-三氟甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-3)(36mg,40.9％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.02(s,1H),8.83(s,1H),8.40(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.16(m,3H),7.07-7.10(m,1H),3.80(s,2H),3.33-3.42(m,2H),2.76-2.88(m,4H),2.53-2.60(m,1H),2.79-2.51(m,5H)
实施例4
8-氯-6,11-二氢-11-(1-((3,5,6-三(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-4)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为3,5,6-三(三氟甲基)吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-((3,5,6-三(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-4)(55mg,38.2％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ8.47(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.43(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),3.80(s,2H),2.76-2.88(m,4H),2.53-2.60(m,2H),2.79-2.51(m,6H)。
实施例5
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-氟吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-5)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-氟吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-氟吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-5)(46mg,20.9％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.08(s,1H),8.78(s,1H),8.36(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.17(m,3H),7.05-7.8(m,1H),3.79(s,2H),3.33-2.88(m,6H),2.51-2.79(m,6H)。
实施例6
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-氨基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-6)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-氨基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-氨基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-6)(56mg,40.9％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.39(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.41(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.18(m,3H),7.06-7.8(m,1H),6.83(s,2H),3.80(s,2H),3.33-3.42(m,2H),2.76-2.88(m,2H),2.53-2.60(m,2H),2.79-2.51(m,6H)
实施例7
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-羟基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-7)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-羟基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-羟基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-7)(36mg,40.9％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ11.02(s,1H),9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.41(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.16(m,3H),7.07-7.10(m,1H),3.80(s,2H),3.33-3.42(m,2H),2.74-2.88(m,4H),2.52-2.60(m,1H),2.77-2.50(m,5H)
实施例8
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-羧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-8)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-羧基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-羧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-8)(36mg,40.9％yield)，白色固体。1H NMR 400MHz(CDCl3)δ9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.41(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.43(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.16(m,3H),7.07-7.10(m,1H),3.80(s,2H),3.55-3.61(m,2H),2.76-2.88(m,6H),2.79-2.51(m,4H)
实施例9
8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-三氟甲基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-9)的合成
参考实施例1的方法，将2,6二甲基吡嗪替换为6-三氟甲基-3,5-二甲基吡嗪，制备得化合物8-氯-6,11-二氢-11-(1-(6-三氟甲基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-亚基)-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶(LP-9)(36mg,40.9％yield)，白色固体。1H NMR400MHz(CDCl3)δ9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.41(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),3.82(s,2H),3.31-3.43(m,2H),2.74-2.88(m,4H),2.51-2.58(m,6H)

Claims (4)

1.下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002542982510000011
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是权利要求1中任一结构化合物的钾盐、钠盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防过敏或炎症性疾病的药物的用途。
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