CN101230082A - 23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途 - Google Patents

23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类经修饰的23－羟基白桦酸衍生物(I)，R1、R2、R3的定义见说明书。本发明还公开了这些23－羟基白桦酸衍生物的制备方法、含有这些23－羟基白桦酸衍生物的药物组合物及这类23－羟基白桦酸衍生物用于抗肿瘤的用途。

Description

23-羟基白桦酸类衍生物、其制备方法、制剂及用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类经修饰的23-羟基白桦酸衍生物，本发明还公开了这些23-羟基白桦酸衍生物的制备方法、含有这些23-羟基白桦酸衍生物的药物组合物及这类23-羟基白桦酸衍生物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
本申请是针对原申请200610040277.2的分案申请。
23-羟基白桦酸是与白桦酸结构相似的化合物，23-羟基白桦酸是从中草药白头翁(Pulsatilla chinensis Regel)中提取的一种五环三萜类化合物，白头翁始载于《神农本草经》，属于毛茛科白头翁属植物，具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫的功效。临床上主要用于治疗细菌性痢疾、阿米巴痢疾、妇科阴道炎等。现代研究发现白头翁除了抗菌和抗病原虫作用外，还具有抗癌、杀精、治疗内毒素血症等作用。从白头翁中分离得到皂苷元23-羟基白桦酸(23-Hydroxy betulinic acid)，结构与白桦酸很相近。CN 1491651A公开了23-羟基白桦酸对小鼠黑色素瘤、脑神经胶质瘤、肠道肿瘤、肺癌、肝癌以及爱滋病的预防和治疗有很好的作用。CN1682740A公开了白桦酸具有糖原磷酸化酶抑制剂作用。
人们对白桦酸进行结构改造，试图找到药理活性更好的化合物，如Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，9(8)，1201-1204中公开了对白桦酸结构修饰的一系列衍生物，部分结构如下：
Figure S2008100084181D00011
该论文作者也对这系列衍生物做了药理学研究，试验结果如下：
Table1.Cytotoxicity profile of amino acid conjugates of betulinic acid against MEL-2 and KB cells lines.
    methyl ester     free acid
Compoundnumber MEL-2(ED50＝μg/mL) KB(ED50＝μg/mL)     watersolubility  Compoundnumber MEL-2(ED50＝μg/mL) KB(ED50＝μg/mL)   watersolubility
23456789lO111213 9.0＞2010.212.8＞20＞20＞206.215.33.5＞202.1 ＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20 5x-50x5x---5x20x30x_5x     1141516171819202122232425     4.2＞20＞204.29.08.6＞20＞209.0＞201.513.19.0     ＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞20＞204.6＜209.0     ＜＜5x--100x5x10x--10x-50x20x20x
Note：The assay was performed twice in triplicates.
The solubility was tested on the compounds that sbowed cytotoxicity against MEL-2.
从这些数据可以看出部分经修饰的化合物的抗肿瘤活性与白桦酸相当或略低，部分化合物在个别肿瘤细胞中的活性高于白桦酸，如化合物11、13，23，25。
目前在抗肿瘤领域，大多数的研究者认为白桦酸及其衍生物通过抑制血管生成来达到抗肿瘤的目的，但多年来仍没有这类化合物进入临床试验阶段。临床需要药效更好的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明公开了一类新的23-羟基白桦酸衍生物，通过对23-羟基白桦酸的结构改造，得到通式I的23-羟基白桦酸衍生物：
Figure S2008100084181D00021
其中R1代表H、Br、Cl或F；
R2代表OH、OR6、OCOR6、OSO2R6、OSO2NH2、NH2、NHCH2OR6、NHR6、N(R6)2、NOR6、OCOR6NHR6、NHCOR6、NHCOR6(COOH)X、NHSO2R6、NHNH R6、
NHNHCH(OH)R6、OCO R6COOH、OCOCH(OH)CH(Ph)R7、
OCOCOOR6、NOSO3H、NOR6或NHOR6；
R3代表H、CH2OH，CHO、COOH、CH2OR6、CH2OCOR6、CH2OSO2R6、CH2OCOR6NHR6、、CH2NHCOR6、CH2NHCOR6(COOH)X、CH2NHSO2R6X、CH2NHNHR6、CH2NHNHCH(OH)R6、CH2OCO R6COOH、CH2OCOCH(OH)CH(Ph)R7、CH2OCOCOO R6、CH2NOSO3R6、CH2NOR6或CH2NHOR6；
R4代表与R3相同的基团，或者代表COOM、COCl、CON3、CONH2、COOR6、CONR6、CON(R6)2、COOR6COZ、COOR6OX、COO(CH2)mCH＝CH(CH2)nOR6、COO(CH2)mC≡C(CH2)nOR6、COOCOCH＝C(R6)2、COOCOR6、COOR6OCOR6、COOR6OCOR6COOH、CONHR6NHCOR6COOH，CONHR6COOR6、CONHR6CONHR6COOR6、COOR6CHO、COOCH2CH＝NOA、COOCH2CH2NHOA、COOCH2CH＝NR6、COOCH2CH2NHNHR6或COOCH2CH2N(R6)2；
R5代表CH2＝C-CH3、CH2＝C-CH2OH、CH3CHCH3或CH2＝C-CH2Br；
R6代表H、非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基；并且，当R2为OH、R4为COOH或CH2OH时，R6不为H；
R7代表NH2或NHR6X；
X代表H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH，COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基；
Z代表OH、OR6、卤素、N3或NH2；
A代表H、CH3、SO2C6H4CH3、OCOR6或R6；
M代表Na、K、Li；
m＝1-8，n＝1-8。
上述衍生物中优选的化合物是：
R1代表H；
R2代表OH、OCOR6、OCOR6COOH、＝O、NOH、NOCOR6、OCOCOOR6；
R3代表H、CH2OH、CH2OCOR6、CH2OCOR6COOH、CH2OCOC6H5、CHO、COOH、CH2OCOCOOR6；
R4代表COOH、CONH R6、
Figure S2008100084181D00041
COOR6、COOR6OH、COO(CH2)4OCO R6、COOR6OCOR6COOH、CONHR6NHCOR6COOH，CONHR6COOCH3、CONHR6COOH、CONHR6CONHR6COOR6，CONHR6CONHR6COOH或CH2OH；
R5代表CH2＝C-CH3或CH2＝C-CH2OH；
R6代表H、非取代或X取代的C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基；并且，当R2为OH、R4为COOH或CH2OH时，R6不为H；
X代表H、Cl、Br、F、I、CN、NH2，NO2、CF3、OH、OCH3、COOH，COOCH3，C1-C10直链或支链的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、苯基、苄基、萘基；
更为优选的化合物是：
3，23-O-二乙酰基-30-羟基-28-白桦酸甲酯
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺甘氨酸
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺丙氨酸
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺谷氨酸
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺缬氨酸
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺亮氨酸
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺苯丙氨酸
3，23-O-二琥珀酸单酰基白桦酸
3，23-O-二苯乙酰基白桦酸
3-酮-23-醛白桦酸
3-O-邻苯二甲酸单酰基-23-羟基-白桦酸
3-羟基-23-O-苯甲酰基白桦酸
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺甘氨酸甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺谷氨酸二甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺丙氨酸甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺亮氨酸甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺苯丙氨酸甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺缬氨酸甲酯
3，23-二羟基-28-白桦酸正辛酯
3，23-二羟基-28-白桦酸正己酯
3，23-二羟基-28-白桦酸正庚酯
3，23-二羟基-28-白桦酸环己酯
3，23-二羟基-28-白桦酸丙烯酯
3，23-二羟基-28-白桦酸丙炔酯
3，23-二羟基-28-白桦酸丁二醇单酯
3，23-二羟基-28-白桦酸乙二醇单酯
3，23-二羟基-28-白桦酸己二醇单酯
3，23-二羟基-28-白桦酸丁炔二醇单酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸正丁酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸异丙酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸环己酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸二正丁酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸苯乙酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸二乙酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸(3，4-亚甲二氧)苯乙酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸(α-甲基)苄酰胺
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸甲酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸异丁酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸异丙酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丙烯酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丙炔酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇单酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丁二醇单酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丁炔二醇单酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸己二醇单酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丁二醇丁二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸丁二醇戊二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸己二醇戊二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇丁二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇戊二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇邻苯二甲酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸己二醇丁二酸双酯
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇顺丁烯二酸双酯
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺甘氨酸酰胺甘氨酸甲酯
本发明的23-羟基白桦酸衍生物可用下列方法制备得到(其中R2、R3、R4、R6的定义前所述)：
当R2为OCOR6或OCOR6COOH、＝O；R3为CH2OCOR6、CH2OCOR6COOH、CH2OCOC6H5、CHO或COOH时，制备步骤包括：
a、用大过量的酸酐或酰氯或氧化剂处理23-羟基白桦酸4-48个小时，温度为室温至120℃C；
b、向步骤a的溶液中加入水；
c、用有机溶剂萃取，得到有机层，
其中，氧化剂为PCC氧化剂(氯铬酸吡啶)或Jone’s氧化剂(H2CrO4/H2SO4/丙酮)，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
当R2为OCOR6；R3为CH2OCOR6；R4为COOR6OH、COO(CH2)4OCOR6或COOR6OCOR6COOH时，制备步骤包括：
a、将3，23-O-二酰基-17-酰氯白桦酸衍生物溶解在二醇中，反应1-48小时，得到3，23-O-二酰基-28-白桦酸二醇单酯衍生物；
b、将a产物溶解在卤代有机溶剂中，加入酸酐或二酸酐和有机碱，反应1-48小时，得到3，23-O-二酰基-28-白桦酸二醇单酸双酯或3，23-O-二酰基-28-白桦酸二醇二酸双酯，其中卤代有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
当R2为OH或OCOR6；R3为CH2OH、CH2OCOR6；R4为CONHR6COOCH3、CONHR6COOH、CONHR6CONHR6COOR6或CONHR6CONHR6COOH时，制备步骤包括：
a.将氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐溶解在卤代有机溶剂中，加入3，23-O-二酰基-28-白桦酸酰氯反应1-48小时，得到3，23-O-二酰基-28-白桦酸酰氨氨基酸酯；
b.将a产物溶解在卤代有机溶剂或THF(四氢呋喃)与甲醇的溶液中，加入1-8mol/L的强碱溶液，回流反应1-8小时，得到3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺氨基酸；
c.将缩合剂、有机碱以及氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐及上述产物溶解在卤代溶剂中，反应1-48小时，得到3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺氨基酸酰胺氨基酸酯；
d.将c产物溶解在卤代有机溶剂或醚与甲醇的溶液中，加入1-8mol/L的强碱溶液，回流反应1-8小时，得到3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺氨基酸酰胺氨基酸。
其中卤代溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；强碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基胺丙基)N′-乙基碳二亚胺；有机碱为4-二甲基胺吡啶、1-羟基-苯并-三氮唑或N-甲基吗啉。
当R2为OH或OCOR6；R3为CH2OH或CH2OCOR6；R4为COOR6；R5为CH2＝C-CH2OH时，制备步骤包括：
a.将3，23-O-酰基-28-羧酸酯白桦酸衍生物与间氯过氧苯甲酸溶解在卤代溶剂中，回流反应4-10小时，得到3，23-O-二酰基-30-羟基-28-羧酸酯白桦酸；
b.将a产物溶解在卤代有机溶剂或THF(四氢呋喃)与甲醇的溶液中，加入1-8mol/L的强碱溶液，回流反应1-8小时，得到3，23，30-三羟基-17-羧酸酯白桦酸；
其中卤代溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；强碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
当R2为OH、OCOR、OCOR6COOH、＝O、NOH或NOCOR6；R3为OH时，制备步骤包括：
a、23-OH白桦酸或28-COOH被保护的23-羟基白桦酸用选择性保护试剂(可选自三苯基氯甲烷，二甲基叔丁基氯硅烷)保护，或直接使用；
b、适量的酸酐或酰氯或氧化剂处理23-羟基白桦酸或其衍生物4-48个小时，温度为室温至120℃；
c、向步骤b的溶液中加入水；
d、用有机溶剂萃取，得到有机层，所述衍生物存在于有机层中；
e、将d产物在甲酸溶液中脱去保护基团，得到3-O-酰基-23-羟基-28-白桦酸或3-酮-23-羟基-28-白桦酸；
f、将e产物3-酮-23-羟基-28-白桦酸酯，盐酸羟胺溶解于吡啶中，室温至70℃搅拌至反应完全；
g、将f产物用有机溶剂萃取，得到有机层，所述3-肟基-23-羟基白桦酸衍生物存在于有机层中；
其中氧化剂为PCC氧化剂(氯铬酸吡啶)或Jone’s氧化剂(H2CrO4/H2SO4/丙酮)；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
部分本发明的衍生物可以用下式反应图解表示制备过程(如未明确标明，则R2、R3、R4、R6的定义前所述)：
反应图解1：
Figure S2008100084181D00081
由反应图解1可以合成的化合物类型有R2代表OH、OCOR6；R3代表CH2OH、CH2OCOR6；R4代表COOH、CONHR6、
Figure S2008100084181D00082
COOR6、COOR6OH、COO(CH2)4OCOR6、COOR6OCOR6COOH、CONHR6COOCH3或CONHR6COOH。
反应图解2：
Figure S2008100084181D00083
由反应图解2可以合成的化合物类型有R2代表OCOR6；R3代表CH2OCOR6；R4代表COOR6OCOR6COOH或CONHR6NHCOR6COOH。
反应图解3：
Figure S2008100084181D00091
EDC为N-(3-二甲基胺丙基)N′-乙基碳二亚胺，HOBT为1-羟基-苯并-三氮唑。
由反应图解3主要合成的化合物类型为R2和R3代表OH，R4代表CONHR6CONHR6COOR6或CONHR6CONHR6COOH。
反应图解4：
Figure S2008100084181D00092
其中m-CPBA为间氯过氧苯甲酸
由反应图解4主要合成的化合物类型为R2代表OH、OCOR6；R3代表、CH2OH、CH2OCOR6;R4代表COOR6；R5代表CH2＝C-CH2OH。
反应图解5：
Figure S2008100084181D00101
TrCl表示三苯基氯甲烷，DMAP为4-二甲胺基吡啶
由反应图解5主要合成的化合物的类型有R2代表OH、OCO R6；R3代表CH2OH、CH2OCOR6；
R4代表COOH。
反应图解6：
Figure S2008100084181D00102
由反应图解6主要合成的化合物类型有R2代表OCOCO OR6；R3代表CH2OCOCO OR6；R4代表COOR6。
反应图解7
Figure S2008100084181D00111
TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，PCC为氯铬酸吡啶PCC氧化剂，DMAP为4-二甲基胺吡啶。
由反应图解7主要合成的化合物类型主要有R2代表＝O、NOH或NOCO R6；R3代表CH2OH、CH2OCOOR6；R4代表COO R6。
反应图解8
Figure S2008100084181D00112
PCC为氯铬酸吡啶PCC氧化剂，Jone’s氧化剂为H2CrO4/H2SO4/丙酮。
由反应图解8可以得到的化合物类型有R2代表＝O；R3代表CHO或COOH。
本发明合成的部分化合物的结构见表1：
表1部分化合物结构(R1为H)
Figure S2008100084181D00121
  BYA-12-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   COOCH(CH3)2   CH2＝C-CH2OH
  BYA-13-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)4CH3   CH2＝C-CH2OH
  BYA-14-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)5CH3   CH2＝C-CH2OH
  BYA-16-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)7CH3   CH2＝C-CH2OH
  BYA-17-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   COOC6H11   CH2＝C-CH2OH
  BY-19-3   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH2COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-24-2   OCOCH2CH2COOH   OCOCH2CH2COOH   COOH   CH2＝C-CH3
  BY-26   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH2COOH   CH2＝C-CH3
  BY-25   OH   CH2OH   COOC2H5   CH2＝C-CH3
  BY-30-4   OCOC6H4COOH(4)   CH2OH   COOH   CH2＝C-CH3
  BY-57   OH   CH2OH   COO(CH2)5CH3   CH2＝C-CH3
  BY-61   OH   CH2OH   COO(CH2)4CH4   CH2＝C-CH3
  BY-59   OH   CH2OH   COOCH2CH＝CH2   CH2＝C-CH3
  BY-58   OH   CH2OH   COOCH2C≡CH   CH2＝C-CH3
  BY-60   OH   CH2OH   COO(CH2)7CH3   CH2＝C-CH3
  BY-62   OH   CH2OH   COO(CH2)6CH3   CH2＝C-CH3
  BY-46   OH   CH2OH   COO(CH2)4OH   CH2＝C-CH3
  BY-43   OH   CH2OH   COO(CH2)2OH   CH2＝C-CH3
  BY-55   OH   CH2OH   COOC6H11   CH2＝C-CH3
  BY-52   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)6OH   CH2＝C-CH3
  BY-67   OH   CH2OH   COO(CH2)6OH   CH2＝C-CH3
  BY-51-2   OCOCH3   CH2OCOCH3   COOCH2C≡CCH2OH   CH2＝C-CH3
  BY-40   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH(CH3)COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-69   OH   CH2OH   CONHCH(CH3)COOH   CH2＝C-CH3
  BY-70   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH  (CH2CHCH3CH3)COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-76   OH   CH2OH   CONHCH(CH2CHCH3CH3)COOH   CH2＝C-CH3
  BY-71   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH(CH2C6H5)COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-77   OH   CH2OH   CONHCH(CH2C6H5)COOH   CH2＝C-CH3
  BY-72   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH(CHCH3CH3)COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-80   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH  (CH2CH2COOCH3)COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-82   OH   CH2OH   CONHCH(CH2CH2COOH)COOH   CH2＝C-CH3
  BY-63-3   OH   CH2OH   CONHCH2CONHCH2COOCH3   CH2＝C-CH3
  BY-44   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)2OCO(CH2)2COOH   CH2＝C-CH3
  BY-64   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)2OCO(CH2)3COOH   CH2＝C-CH3
  BY-68   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)2OCOCH＝CHCOOH   CH2＝C-CH3
  BY-74   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)2OCOC6H4COOH   CH2＝C-CH3
  BY-75   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)4OCO(CH2)2COOH   CH2＝C-CH3
  BY-83   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)4OCO(CH2)3COOH   CH2＝C-CH3
  BY-66   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)6OCO(CH2)2COOH   CH2＝C-CH3
  BY-85   OCOCH3   CH2OCOCH3   COO(CH2)6OCO(CH2)3COOH   CH2＝C-CH3
  I1a   OCOCH3   CH2OCOCH3   CONHCH2C6H5   CH2＝C-CH3
  I1   OH   CH2OH   CONHCH2C6H5   CH2＝C-CH3
I2 OH CH2OH CONH(CH2)2C6H5 CH2＝C-CH3
Figure S2008100084181D00141
本发明的23-羟基白桦酸衍生物可以和碱形成药学上可接受的盐。所述碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
药理试验证明，本发明的23-羟基白桦酸衍生物具有抗肿瘤作用，可以用于制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是肝癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、白血病或脑瘤。
下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据：
一、体外MTT筛选方法
1取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/ml，制成细胞悬液。
2取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。
3换液，加入受试药物，20μl/孔，培养48小时。
4将MTT加入96孔板中，20μl/孔，培养箱中反应4小时。
5吸去上清液，加入DMSO，150μl/孔，平板摇床上振摇5分钟。
6用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算细胞抑制率
Figure S2008100084181D00151
表2
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   B16   SMMC-7721   HL-60
  抑制率(％)
  SZ1   1*10-4   36.01   9.84   63.30
  SZ4   1*10-4   39.84   61.71   37.69
  SZ5   1*10-4   43.10   0.00   55.91
  XA1   1*10-4   55.59   36.90   8945
  XA3   1*10-4   49.13   43.21   56.18
  XA4   1*10-4   45.72   0.00   83.86
  XA6   1*10-4   35.51   59.36   55.82
  XA7   1*10-4   49.12   92.06   74.58
  XA8   1*10-4   37.07   34.25   51.16
  XA9   1*10-4   51.32   54.66   70.51
  XA10   1*10-4   84.00   91.90   93.60
  X2   1*10-4   45.27   28.50   57.48
Y1 1*10-4 48.78 41.16 68.69
  XB1   1*10-4   7.70   71.73   56.81
  23HBA   1*10-4   17.91   45.16   57.77
表3
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   HELA   MDA-MB-231   SF-763   BEL-7402
  抑制率(％)
  BY-40   1*10-4   51.54   22.50   65.53   77.45
  BY-44   1*10-4   65.30   29.43   39.65   83.72
  BY-51-2   1*10-4   39.53   14.95   9.01   79.54
  BY-52   1*10-4   44.51   12.79   23.03   52.61
  BY-59   1*10-4   96.93   92.91   99.51   92.69
  BY-64   1*10-4   60.23   73.17   76.90   79.06
  BY-65   1*10-4   37.77   21.88   13.17   27.56
  BY-66   1*10-4   92.90   94.93   94.86   96.21
  BY-68   1*10-4   95.21   94.78   98.58   98.22
  BY-69   1*10-4   9.57   8.05   36.56   17.82
  BY-70   1*10-4   25.08   19.23   58.51   72.61
  BY-71   1*10-4   17.49   5.07   50.99   6147
  BY-72   1*10-4   41.75   24.29   48.21   68.60
  BY-74   1*10-4   89.60   78.84   27.44   90.87
  BY-75   1*10-4   83.33   83.16   52.59   91.54
  BY-76   1*10-4   6.88   25.34   44.81   21.22
  BY-77   1*10-4   37.14   26.12   21.01   37.80
  BY-81   1*10-4   94.20   95.36   100.00   95.37
  BA   1*10-4   0.98   19.72   39.96   26.93
  23HBA   1*10-4   15.23   12.79   28.79   26.72
表4
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   HL-60   SMMC-7721   A549   BGC-823   B16
  抑制率(％)
  BY-40   1*10-4   76.47   44.86   83.94   47.26   20.67
  BY-44   1*10-4   83.47   91.82   92.97   50.62   94.45
  BY-51-2   1*10-4   91.55   20.25   33.01   80.80   61.85
  BY-52   1*10-4   67.37   23.89   9.15   26.31   0.00
  BY-59   1*10-4   98.71   98.45   99.51   97.13   94.45
  BY-64   1*10-4   96.87   94.80   98.20   66.83   51.93
  BY-65   1*10-4   49.86   25.63   28.59   30.42   0.00
  BY-66   1*10-4   98.30   96.95   99.84   97.51   97.31
  BY-68   1*10-4   98.57   97.24   95.20   94.42   94.85
  BY-69   1*10-4   58.51   29.56   4.20   31.92   11.36
  BY-70   1*10-4   80.99   49.83   41.68   42.35   34.89
  BY-71   1*10-4   71.46   69.63   16.04   24.88   26.05
  BY-72   1*10-4   77.83   47.12   31.03   48.06   19.83
  BY-74   1*10-4   95.28   64.02   29.84   93.20   97.78
  BY-75   1*10-4   79.25   96.51   99.10   72.94   96.60
  BY-76   1*10-4   47.41   100.00   0.00   46.36   8.43
  BY-77   1*10-4   56.37   68.79   7.95   44.30   33.09
  BY-81   1*10-4   93.16   88.79   81.14   88.46   94.24
  BA   1*10-4   71.74   38.05   26.75   24.41   36.32
  23HBA   1*10-4   34.61   32.68   27.34   40.64   20.91
表5
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   MDA-MB-231   SMMC-7721   HO-8910   HL-60
  抑制率(％)
  BYA-4-3   1*10-4   48.58   72.63   73.40   54.16
  BY-19-3   1*10-4   26.74   64.89   58.69   90.12
  BY-24-I   1*10-4   23.82   26.57   37.30   69.62
  BY-26   1*10-4   24.76   26.70   30.31   53.52
  BY-60   1*10-4   28.47   28.57   31.20   54.25
  BA   1*10-4   25.32   37.38   25.85   96.43
  23HBA   1*10-4   15.14   23.90   32.39   43.09
表6
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   A549   BEL-7402   SF-763   BGC-823   B16
  抑制率(％)
  BYA-4-3   1*10-4   66.67   69.92   90.36   44.04   14.29
  BY-19-3   1*10-4   31.01   62.51   70.73   39.29   32.20
  BY-24-I   1*10-4   26.74   2.51   20.18   25.23   26.58
  BY-26   1*10-4   41.18   19.12   10.91   26.49   34.17
  BY-60   1*10-4   29.65   14.92   13.09   42.04   28.57
  BA   1*10-4   32.27   29.21   45.64   39.99   31.97
  23HBA   1*10-4   40.21   15.90   74.91   17.88   11.12
表7
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   BGC-823   SMMC-7721   HL-60   A549   HO-8910
  抑制率(％)
  BY-2   1*10-4   12.67   37.02   68.11   32.40   47.31
  BY-4   1*10-4   62.44   65.61   97.93   43.98   82.62
  BY-7   1*10-4   38.66   95.92   97.73   73.02   99.43
  BY-8   1*10-4   99.26   95.92   98.30   74.94   93.65
  BY-43   1*10-4   39.96   94.54   96.73   10.01   97.07
  BY-46   1*10-4   98.18   99.07   98.80   100.00   99.41
  BY-55   1*10-4   99.21   1.80   84.05   24.60   96.90
  BY-57   1*10-4   96.11   19.11   72.45   17.83   54.70
  BY-58   1*10-4   98.51   99.03   98.46   98.31   99.28
  BY-60   1*10-4   48.90   0.00   63.87   20.43   54.80
  BY-62   1*10-4   99.37   22.81   70.37   26.41   46.40
  BY-63-3   1*10-4   20.34   51.34   88.02   35.55   52.05
  BY-67   1*10-4   49.68   88.09   99.12   100.00   100.00
  BY-69   1*10-4   32.88   49.90   89.71   10.01   60.81
  BY-78   1*10-4   62.93   58.28   83.09   25.12   76.65
  BY-80   1*10-4   40.53   91.30   97.07   47.77   91.78
  BY-82   1*10-4   68.33   43.23   72.32   25.73   64.25
  BY-83   1*10-4   96.30   97.13   97.55   100.00   100.00
  BY-85   1*10-4   99.61   99.17   99.18   100.00   98.15
  BA   1*10-4   75.99   56.23   99.77   45.30   68.49
  23HBA   1*10-4   67.99   42.42   62.86   42.83   51.00
表8
  衍生物代号   终浓度(mol/L)   SF-763   BEL-7402   HELA   MDA-MB-231   B16
  抑制率(％)
  BY-2   1*10-4   18.31   56.05   20.77   26.35   34.15
  BY-4   1*10-4   25.92   57.55   51.68   47.62   71.43
  BY-7   1*10-4   90.87   88.40   64.79   93.00   65.33
  BY-8   1*10-4   86.53   93.38   86.98   98.52   95.81
  BY-43   1*10-4   0.00   39.94   64.50   23.92   15.75
  BY-46   1*10-4   99.29   97.05   91.88   100.00   98.14
  BY-55   1*10-4   7.81   40.95   60.95   51.35   49.90
  BY-57   1*10-4   14.63   27.49   32.68   43.34   27.27
  BY-58   1*10-4   99.05   97.77   99.22   99.06   97.16
  BY-60   1*10-4   0.00   25.29   17.64   32.64   22.47
  BY-62   1*10-4   12.58   20.15   15.11   40.04   11.49
  BY-63-3   1*10-4   21.40   36.34   26.39   75.37   31.21
  BY-67   1*10-4   98.07   98.47   96.82   100.00   98.68
  BY-69   1*10-4   14.03   42.70   27.09   32.37   52.64
  BY-78   1*10-4   58.11   36.05   49.90   41.91   49.25
  BY-80   1*10-4   55.48   67.90   38.98   31.47   57.73
  BY-82   1*10-4   16.89   35.65   31.67   40.65   23.13
  BY-83   1*10-4   98.10   93.97   98.05   81.16   91.24
  BY-85   1*10-4   99.76   98.06   94.22   51.92   97.85
  BA   1*10-4   22.49   67.83   38.38   58.99   63.34
  23HBA   1*10-4   28.42   43.97   45.10   22.89   27.24
注：表1～表8中BA为白桦酸，23HBA为23-羟基白桦酸。
细胞系代号表示为：
BGC-823表示人低分化胃腺癌细胞    BEL-7402表示人肝癌细胞
A549表示人肺癌细胞               SF-763表示人脑瘤细胞
SMMC-7721表示人肝癌细胞          MDA-MB-231表示人乳腺癌细胞
HL-60表示人早幼粒细胞白血病细胞  HO-8910表示人卵巢癌细胞
B16表示小鼠黑色素瘤细胞          HELA表示人宫颈癌细胞
上述试验表明，本发明的部分化合物对于不同的肿瘤均有一定的抑制作用，并且作用强于23-羟基白桦酸。
二、体内抗肿瘤试验
化合物BY-59对小鼠H22肝癌的实验治疗作用
选用18-22克雌性ICR小鼠及生长良好的7-11天的H22瘤种，接种于小鼠右侧腋部皮下，约4.5-5×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔给药。按不同剂量连续给药4天或给2天停2天再给2天。第8天处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按下公式求出肿瘤抑制率并进行T检验。
结果见表9。表9显示：化合物BY-5920mg/kg对小鼠H22肝癌的肿瘤生长抑制作用大大高与23-羟基白桦酸。
表9
组别 剂量   给药方式   动物数   体重(克)   瘤重x±SD(克)   抑制率(％) P值
  开始   最后   开始   最后
  生理盐水环磷酰胺23-BHABY-59   0.4ml/只30mg/kg20mg/kg20mg/kg   ivivipip   10101010   10101010   18.1±0.618.1±0.518.3±0.918.5±0.9   27.3±2.826.2±2.326.9±1.325.0±2.7   1.58±0.490.69±0.301.42±0.360.90±0.53 56.310.143.0 ＜0.01＞0.05＜0.05
注：23HBA为23-羟基白桦酸
三、体内抗肿瘤试验
化合物BY-59对小鼠B16肉瘤的实验治疗作用
选用18-22克雌性ICR小鼠及生长良好的7-11天的B16瘤种，接种于小鼠右侧腋部皮下，约4.5-5×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔给药。按同一剂量连续给药11天。
第12天处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按下公式求出肿瘤抑制率并进行T检验。
Figure S2008100084181D00191
结果见表10。表10显示：本发明的化合物BY-5920mg/kg对小鼠B16肉瘤的肿瘤生长抑制作用大大高于23-羟基白桦酸。
表10
  组别 剂量   给药方式   动物数   体重(克)   瘤重x±SD(克)   抑制率(％)   P值
  开始   最后   开始   最后
  生理盐水5-FUBY-5923BHA   0.4ml/只25mg/kg20mg/kg20mg/kg   ivivipip   9999    9999   18.9±2.319.0±1.419.0±1.418.8±2.4   21.3±318.8±1.717.9±220.5±2.9   2.03±0.670.56±0.251.18±0.991.76±0.8 72.441.913.3 ＜0.01＜0.05＞0.05
注：23HBA为23-羟基白桦酸
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有治疗有效量的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是片剂、胶囊、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。一般地剂量为1.0-400mg/人/次，也可以根据疾病的严重程度不同及剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
实施例1
3，23-O-二乙酰基白桦酸(X3)
用5ml吡啶将23-羟基白桦酸(0.12g，0.25mmol)溶于10ml茄形瓶中，滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，室温搅拌过夜。10ml乙酸乙酯稀释，9％盐酸洗涤pH至4-5，饱和食盐水(5ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色粉末状固体0.136g，收率98％。
ESI-MS：579[M+Na]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.80(s，3H，CH3)，0.88(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，1.69(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)，2.06(s，3H，CH3)，3.00(m，1H，C19-H)，3.68～3.70(d，1H，23-H)，3.83～3.85(d，1H，23-H)，4.61(s，1H，29-H)，4.74(s，1H，29-H)，4.75～4.78(m，1H，3-H)
实施例2
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酰氯(BYA-2)
用5ml精制干燥的二氯甲烷将3，23-O-二乙酰基-28-酸-白桦酸(0.1g，0.18mmol)溶于10ml茄形瓶中，滴加草酰氯0.1ml，室温搅拌4h，将二氯甲烷蒸去。再加入精制干燥的二氯甲烷(5ml×3)，溶解，蒸除。最后得到淡黄色玻璃状固体0.1g。
实施例3
3，23-二乙酰基-28-白桦酸甲酯(SZ1)
用5ml精制干燥的二氯甲烷将实施例2方法制备的BYA-2(0.1g，0.17mmol)溶于10ml茄形瓶中，滴加甲醇5ml，室温搅拌6h。饱和食盐水(5ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝12∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.092g，总收率90.0％，mp 110～112℃。
ESI-MS：593[M+Na]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.78(s，3H，CH3)，0.83(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，2.94～3.01(m，1H，C19-H)，3.64(s，3H，CH3-O)，3.59～3.68(d，1H，23-H)，3.79～3.83(d，1H，23-H)，4.57(s，1H，29-H)，4.71(s，1H，29-H)，4.71～4.77(m，1H，3-H)
实施例4
3，23-二乙酰基-28-正丁酰胺白桦酸(XA1)
将实施例2方法制备的BYA-2(0.1g，0.17mmol)溶于干燥的二氯甲烷5ml中，滴加正丁胺3ml，再滴加0.05ml三乙胺，室温搅拌7h。9％盐酸洗涤pH至4-5，饱和食盐水(5ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[二氯甲烷∶丙酮＝60∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.093g，总收率85.0％，mp 115～117℃。
ESI-MS：612[M+H]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.77(s，3H，CH3)，0.85(s，3H，CH3)，0.90～0.93(m，9H，3CH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.99(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，3.13～3.15(m，1H，C19-H)，3.25～3.32(m，2H，CH2-N)，3.63～3.66(d，1H，23-H)，3.80～3.84(d，1H，23-H)，4.56(s，1H，29-H)，4.70(s，1H，29-H)，4.70～4.77(m，1H，3-H)，5.52～5.56(t，1H，H-N)
实施例5
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺甘氨酸甲酯(BY-19-3)
将甘氨酸甲酯盐酸盐(0.07g，0.54mmol)，DMAP(0.012g，0.1mmol)溶于10ml干燥的二氯甲烷中，滴加实施例2的BYA-2(0.1g，0.17mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌12h。9％盐酸洗涤pH至7，饱和食盐水(5ml×3)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚∶丙酮＝5∶1(v∶v)]，得白色固体0.062g，总收率55％，mp109-111℃。
ESI-MS：628.3[M+H]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.80(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，2.01，2.06(s，各3H，3,23-COOCH3)，3.09(m，1H，C19-H)，3.76(s，3H，COOCH3)，3.76(dd，2H，23-H)，4.00(t，2H，N-CH2)，4.66(d，2H，29-H)，4.75(m，1H，3-H)，6.05(t，1H，CONH)
实施例6
3，23-O-二乙酰基-30-羟基-28-白桦酸乙酯(BYA-4-3)
将3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙酯(0.1g，0.17mmol)，m-CPBA(0.03g，0.18mmol)溶解在10ml氯仿中，加热回流反应6h，用饱和NaHCO3(10ml*2)洗涤，然后再用10ml水洗涤，最后用饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v∶v)]，得白色固体0.05g，总收率47％，mp110-111℃。
ESI-MS：623.5[M+Na]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.80(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，2.01，2.06(s，各3H，3，23-COOCH3)，2.89(m，1H，C19-H)，3.76(dd，2H，23-H)，4.12(m，4H，30-CH2和28-COO CH2)，4.76(m，1H，3-H)，4.94(d，2H，29-H)
实施例7
3，23-二羟基-28-白桦酸正戊酯(BY-61)
将3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸正戊酯(0.1g，0.16mmol)溶于THF和甲醇的混合溶液6ml(v/v＝1∶1)，加入4M的NaOH溶液2ml，加热回流反应4小时，用10％HCl调PH至7，有固体析出，过滤，得到白色固体0.08g，，产率95％，mp76-78℃。
ESI-MS：543.4[M+H]+
1HNMR(300Hz，DMSO-D6)，δ(ppm)：0.51(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.84(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，2.90(m，1H，C19-H)，3.76(s，3H，COOCH3)，3.18(dd，2H，23-H)，3.45(m，1H，3-H)，4.02(m，2H，28-COOCH2)，4.10(d，1H，3-OH)，4.57(t，1H，23-OH)，4.60(d，2H，29-H)
实施例8
3，23-二羟基-28-苯甲酰胺白桦酸(I1)
将3，23-O-二乙酰基-28-苯甲酰胺白桦酸(0.13g，0.20mmol)溶解于3mlTHF和1.5ml的CH3OH中，向其中滴加1.5ml的NaOH水溶液(1mol/L)，反应液室温搅拌过夜，减压浓缩除去有机溶剂，加入50ml的乙酸乙酯稀释。有机相用5％盐酸水溶液洗涤至水层显弱酸性，再用水洗三次，饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥两小时。减压浓缩至干，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3(v∶v)洗脱，得到白色固体0.10g，产率为95％，mp 144-146℃。
ESI-MS：528[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)：0.85(3H，s，CH3)，0.86(3H，s，CH3)，0.94(3H，s，CH3)，0.96(3H，s，CH3)，1.67(3H，s，CH3)，3.09～3.19(2H，m，N-CH2)，3.26～3.32(1H，m，C19-H)，3.40(1H，d，23-H)，3.58～3.63(1H，m，3-H)，3.70(1H，d，23-H)，4.58and 4.72(1H each，brs，29-H)，5.57(1H，t，N-H).
实施例9
3，23，30-三羟基-28-白桦酸乙酯(BY-65)
将3，23-O-二乙酰基-30-羟基-28-白桦酸乙酯(0.05g，0.083mmol)溶解于3mlTHF和1.5ml的CH3OH中，向其中滴加1.5ml的NaOH水溶液(4mol/L)，回流反应5h，加水稀释，调PH至7，有固体析电，过滤，得到白色固体0.04g，产率为95％，mp 248-250℃(dec)
ESI-MS：539.3[M+Na]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.86(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)，2.89(m，1H，C19-H)，3.56(dd，2H，23-H)，3.61(m，1H，3-H)，4.13(m，4H，30-CH2和28-COO CH2)，4.93(d，2H，29-H)
实施例10
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺甘氨酸(BY-26)
将3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酰胺甘氨酸甲酯(0.06g，0.096mmol)溶解于3mlTHF和1.5ml的CH3OH中，向其中滴加1.5ml的NaOH水溶液(4mol/L)，回流反应5h，加水稀释，调PH至4-5，有白色固体析出，过滤，得到白色固体0.048g，产率为95％，mp 213-215℃
ESI-MS：528.4[M-H]-
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.52(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.83(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，1.62(s，3H，CH3)，2.90(m，1H，C19-H)，3.20(dd，2H，23-H)，3.29-3.73(m，4H，3-H和3-OH，23-OH，28-NCH2)，4.13(m，4H，30-CH2和28-COO CH2)，4.59(d，2H，29-H)，7.86(t，1H，28-CONH)
实施例11
3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺甘氨酸酰胺甘氨酸甲酯(BY-63-3)
将3，23-二羟基-28-白桦酸酰胺甘氨酸(0.1g，0.19mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，加入EDC(0.06g，0.38mmol)，HOBT(0.06g，0.48mmol)，甘氨酸甲酯盐酸盐(0.035g，0.29mmol)，室温反应过夜，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚∶丙酮＝5∶1(v∶v)]，得白色固体0.09g，总收率80％，mp213-215℃。
ESI-MS：601.3[M+H]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.85(s，3H，CH3)，0.88(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)，3.05(m，1H，C19-H)，3.55(dd，2H，23-H)，3.61(m，1H，3-H)，3.75(s，1H，COOCH3)，3.94-4.06(m，4H，28-NCH2*2)，4.66(d，2H，29-H)，6.33(t，1H，28-CONH)，6.66(t，1H，28-CONH)
实施例12
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇单酯(BY-8)
用5ml精制干燥的二氯甲烷将3，23-O-二乙酰基-28-白桦酰氯溶于10ml茄形瓶中，加入大过量的乙二醇，室温搅拌6h。饱和食盐水(5ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝3∶1(v∶v)]，得白色固体0.07g，总收率70.0％，mp 85-87℃。
ESI-MS：601.6[M+H]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.80(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)，2.06(s，3H，CH3)，2.98(m，1H，C19-H)，3.76(dd，2H，23-H)，3.83(m，2H，28-CH2OH)，4.23(m，2H，28-COOCH2)，4.66(d，2H，29-H)，4.74～4.77(m，1H，3-H)
实施例13
3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸乙二醇琥珀酸双酯(BY-44)
将3，23-O-二乙酰基-28-白桦酸酯乙基醇(0.07g，.0.12mmol)，丁二酸酐(0.05g，0.5mmol)，DMAP(0.012g，0.1mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，室温反应16h，用10％HCl(2*10ml)，用水10ml洗涤，最后用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶0.4(v∶v)]，得淡黄色固体0.057g，总收率70.0％，mp 78-80℃。
ESI-MS：699.3[M-H]-
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.81(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.68(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3)，2.06(s，3H，CH3)，2.66(m，4H，28-OCOCH2CH2COO)，3.00(m，1H，C19-H)，3.76(dd，2H，23-H)，3.75(m，2H，28-CH2OH)，4.29(m，4H，28-COOCH2CH2O)，4.66(d，2H，29-H)，4.73(m，1H，3-H)
实施例14
3，23-O-二琥珀酸单酰基白桦酸(BY-24-2)
将23-羟基白桦酸(0.1g，0.21mmol)，丁二酸酐(0.12g，1.2mmol)，DMAP(0.05g，0.4mmol)溶解在10ml吡啶中，加热至90℃。反应48h，反应液倒入冷水中，用10％HCl调PH至4-5，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解制沙，柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶0.4(v∶v)]，得淡黄色固体0.09g，总收率75％，mp 153-155℃。
ESI-MS：671.3[M-H]-
1HNMR(300Hz，DMSO-D6)，δ(ppm)：0.75(s，3H，CH3)，0.83(s，3H，CH3)，0.86(s，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，1.64(s，3H，CH3)，2.45(m，8H，3，23-COCH2CH2CO)，2.90(m，1H，C19-H)，3.70(dd，2H，23-H)，4.62(d，2H，29-H)，4.67(m，1H，3-H)，12.10(s，3H，3，23，28-COOH)
实施例15
3-羟基-23-O-三苯基甲醚白桦酸(BY-34-1)
将23-羟基白桦酸(0.1g，0.21mmol)，三苯基氯硅烷(0.12g，0.42mmol)，DMAP(0.014g，0.12mmol)，溶解在10ml吡啶中，加热至90℃。反应24h，反应液倒入冷水中，用10％HCl调PH至4-5，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解制沙，柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝3∶1(v∶v)]，得灰白色固体0.10g，总收率65％，mp 200-202℃。
ESI-MS：737[M+Na]+
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.71(s，3H，CH3)，0.82(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，1.00(s，3H，CH3)，1.69(s，3H，CH3)，2.99～3.00(m，1H，C19-H)，2.77～2.80(d，1H，23-H)，3.18～3.21(d，1H，23-H)，3.59～3.65(m，1H，3-H)，4.61(s，1H，29-H)，4.74(s，1H，29-H)，7.23～7.46(m，15H，3ArH)
实施例16
3-O-邻苯二甲酸单酰基-23-O-三苯基甲醚白桦酸(BY-30-3)
将3-羟基-23-O-三苯基甲醚-28-白桦酸(0.1g，0.14mmol)，邻苯二甲酸酐(0.04g，0.28mmol)，DMAP(0.012g，0.1mmol)，溶解在10ml吡啶中，加热至90℃。反应24h，反应液倒入冷水中，用10％HCl调PH至4-5，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解制沙，柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶0.4(v∶v)]，得灰白色固体0.07g，总收率60％。
ESI-MS：885.5[M+Na]+
实施例17
3-O-邻苯二甲酸单酰基-23-羟基白桦酸(BY-30-4)
将3-O-(2-酸苯甲酸酯)-23-O-三苯基甲醚-28-白桦酸(0.07g，0.08mmol)溶解在10ml氯仿中，加入2ml甲酸，回流反应4h，蒸干，加水，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解制沙，柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶0.4(v∶v)]，得黄色固体0.035g，总收率65％，mp 280℃(dec)。
ESI-MS：647.4[M-H]-
1HNMR(300Hz，DMSO-D6)，δ(ppm)：0.74(s，3H，CH3)，0.84(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，0.96(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，2.95(m，1H，C19-H)，3.91(d，1H，23-H)，4.24(d，1H，23-H)，4.56(s，1H，29-H)，4.69(s，1H，29-H)，4.82(m，1H，3-H)，7.23～7.61(m，4H，ArH)
实施例18
3-O-苯甲酸酯-23-三苯基甲醚白桦酸(LD-34)
用10ml吡啶将3-羟基-23-O-三苯基甲醚-28-白桦酸(0.1g，0.14mmol)溶于25ml圆底烧瓶中，加入苯甲酰氯(0.1ml，0.86mmol)，再加入DMAP(0.012g，0.1mmol)，室温搅拌2h。20ml乙酸乙酯稀释，9％盐酸洗涤pH至4-5，饱和食盐水(10ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝10∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.08g，收率70％
ESI-MS：841[M+Na]+
实施例19
3-羟基-23-O-苯甲酸酯白桦酸(XB3a)
将3-O-苯甲酸酯-23-三苯基甲醚-28-白桦酸(0.08g，0.097mmol)溶于10ml干燥的二氯甲烷中，滴加1ml甲酸，室温搅拌30min。饱和NaHCO3溶液洗涤pH至7-8，饱和食盐水(10ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[石油醚(60℃～90℃)∶乙酸乙酯＝8∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.033g，收率55.6％，mp 144～145℃。
ESI-MS：575[M-H]-
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.88(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，1.02(s，6H，2CH3)，1.72(s，3H，CH3)，3.03～3.09(m，1H，C19-H)，3.42～3.50(d，1H，23-H)，3.62～3.65(t，1H，3-H)，3.73～3.74(d，1H，23-H)，4.65(s，1H，29-H)，4.77(s，1H，29-H)，7.49～8.05(m，5H，ArH)
实施例20
3-酮-23-醛白桦酸(Y1)
将23-羟基白桦酸(0.12g，0.25mmol)溶于10ml二氯甲烷25ml中，加入载于氧化铝的PCC(0.66g，0.5mmol)，室温搅拌。15min后，反应液由黄橙色变为棕色。继续搅拌5.5h，停止反应，倾出上清液。加入无水乙醚10ml，充分搅拌15min，倾出上清液。以同样的方法用无水乙醚再处理两次。合并有机层，流经-硅胶短柱，浓缩制砂。柱层析[二氯甲烷∶丙酮＝100∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.082g，收率70.5％，mp 210～212℃。
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.97～1.25(m，9H，3CH3)，1.27(s，3H，CH3)，1.70(s，3H，CH3)，2.99～3.03(m，1H，C19-H)，4.62(s，1H，29-H)，4.75(s，1H，29-H)，9.34(s，1H，H-C＝O)Anal.C30H44O4
Found(％)：C76.32  H9.74
Calcd(％)：C76.88  H9.46
实施例21
3-酮-23-酸白桦酸(Y2)
将23-羟基白桦酸(0.12g，0.25mmol)溶于10ml丙酮25ml中，滴加新鲜制备的Jones氧化剂，直到反应液短时间内不再变为绿色，再加入一倍量的氧化剂，冰浴下搅拌1.5h。加入1ml甲醇充分搅拌15min，溶液由黄褐色变为绿色。再加入10ml水，然后将有机溶剂蒸干。乙酸乙酯(10ml×3)提取水层，合并。饱和食盐水(10ml×3)洗涤合并的有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩制砂。柱层析[二氯甲烷∶丙酮＝120∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.073g，收率60.7％，mp 218～220℃。
ESI-MS：439[M-COOH]-
1HNMR(300Hz，CDCl3)，δ(ppm)：0.96～1.02(m，12H，4CH3)，1.69(s，3H，CH3)，2.98～3.03(m，1H，C19-H)，4.61(s，1H，29-H)，4.74(s，1H，29-H)
实施例22
3-羟基-23-O-叔丁基二甲基硅醚-28-白桦酸甲酯(XP-5)
将3，23-二羟基-28-白桦酸甲酯(0.23g，0.47mmol)，DMAP(0.10g，0.82mmol)溶解在10ml干燥的CH2Cl2中，迅速加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(0.13g，0.86mmol)，室温搅拌过夜，加入2ml水分解过量的TBSCl，搅拌半小时，再加入40ml CH2Cl2稀释反应液。有机相依次用5％盐酸水溶液(3×20ml)、水(2×20ml)和饱和食盐水(2×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥两小时，减压浓缩至干。硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝16∶1(v∶v)洗脱，得到0.26g白色粉末状固体，产率92％，mp156～158℃。
ESI-MS：623[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)：0.065(3H，s，SiCH3)，0.068(3H，s，SiCH3)，0.84(3H，s，CH3)，0.86(3H，s，CH3)，0.90(9H，s，3×CH3)，0.91(3H，s，CH3)，0.95(3H，s，CH3)，1.68(3H，s，CH3)，2.18～2.24(2H，m，2-H2)，2.97～3.01(1H，m，C19-H)，3.33(1H，d，23-H)，3.54～3.60(1H，m，3-H)，3.63(1H，d，23-H)，3.66(3H，s，OCH3)，4.59and 4.73(1H each，brs，29-H).
实施例22
3-酮-23-O-叔丁基二甲基硅醚-28-白桦酸甲酯(XP-6)
将3-羟基-23-O-叔丁基二甲基硅醚-28-白桦酸甲酯(0.22g，0.37mmol)溶解于10ml干燥的二氯甲烷中，室温下，加入PCC(0.24g，1.11mmol)，搅拌3小时，黑色混合物用40ml无水乙醚稀释，直接加入0.5g硅胶室温减压浓缩至干，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1(v∶v)洗脱，得到0.14g的白色粉末状固体，产率64.5％，mp137～139℃。
ESI-MS：599[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.01(6H，s，2×SiCH3)，0.84(3H，s，CH3)，0.85(3H，s，CH3)，0.87(9H，s，3×CH3)，0.96(3H，s，CH3)，0.98(3H，s，CH3)，1.69(3H，s，CH3)，2.97～3.01(1H，m，C19-H)，3.29(1H，d，J＝9.2Hz，23-H)，3.57(1H，d，J＝9.2Hz，23-H)，3.67(3H，s，OCH3)，4.60and 4.74(1Heach，brs，29-H).
实施例23
3-酮-23-羟基-28-白桦酸甲酯(II)
将3-酮-23-O-叔丁基二甲基硅醚-28-白桦酸甲酯(0.16g，0.27mmol)溶于5ml的THF中，向其中滴加1ml四丁基氟化铵的THF溶液(0.5mol/L)，室温搅拌3小时，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1(v∶v)洗脱，得0.11g白色固体，产率90％，mp186～188℃。
ESI-MS：485[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)0.97(6H，s，2×CH3)，1.00(3H，s，CH3)，1.04(3H，s，CH3)，1.68(3H，s，CH3)，2.25～2.29(1H，m，2-H)，2.55～2.63(1H，m，2-H)，3.00～3.04(1H，m，C19-H)，3.40(1H，d，23-H)，3.62(1H，d，23-H)，3.67(3H，s，OCH3)，4.60 and 4.73(1Heach，brs，29-H).
实施例24
3-肟基-23-羟基-28-白桦酸甲酯(III)
将3-酮-23-OH白桦酸甲酯(0.30g，0.60mmol)，盐酸羟胺(0.3g，4.20mmol)溶解于10ml吡啶中，50℃搅拌4小时，反应液冷却至室温后，加入40ml乙酸乙酯稀释。分离有机层，并依次用5％盐酸水溶液(3×20ml)、水(2×20ml)、饱和食盐水(2×20ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥两小时后，减压浓缩至干。硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1(v∶v)洗脱，得0.29g白色粉末状固体，产率95％，mp114～116℃。
ESI-MS：500[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)0.92(6H，s，2×CH3)，0.95(3H，s，CH3)，1.02(3H，s，CH3)，1.68(3H，s，CH3)，2.96～3.12(2H，m；2-H，C19-H)，3.49(1H，d，23-H)，3.64(1H，d，23-H)，3.66(3H，s，OCH3)，4.60 and 4.73(1H each，br s，29-H).
实施例25
3-酮-23-乙酰基-28-白桦酸甲酯(II1)
将3-酮-23-OH白桦酸甲酯(0.06g，0.12mmol)，DMAP(0.014g，0.12mmol)和乙酸酐(0.06g，0.6mmol)溶解于5ml干燥的CH2Cl2中，室温搅拌10h，加入20ml CH2Cl2稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液洗3次，5％盐酸水溶液洗2次，水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水Na2SO4干燥2小时，减压浓缩至干，柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(v∶v)洗脱，得到白色粉末状固体0.062g，产率99％，mp58～60℃。
ESI-MS：527[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)0.94(3H，s，CH3)，0.96(3H，s，CH3)，0.98(3H，s，CH3)，0.99(3H，s，CH3)，1.68(3H，s，CH3)，2.02(3H，s，COCH3)，2.42～2.50(2H，m，2-H2)，2.95～3.04(1H，m，C19-H)，3.67(3H，s，OCH3)，4.00～4.10(2H，m，23-H2)，4.60，4.74(1Heach，brs，29-H).
实施例26
3-乙酰基肟基-3-O-乙酰基-28-白桦酸甲酯(III1)
将3-肟基-23-羟基-28-白桦酸甲酯(0.1g，0.20mmol)和乙酸酐(0.2g，2mmol)溶解于5ml的无水吡啶中，90℃油浴反应过夜，反应时间24小时。冷却至室温，加入40ml乙酸乙酯稀释。分离有机层，然后依次用5％盐酸水溶液(3×20ml)，饱和NaHCO3水溶液(3×20ml)、水(2×20ml)、饱和食盐水(2×20ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥两小时后，减压浓缩至干，粗产品经柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1(v∶v)洗脱，得白色固体0.11g，产率95％，mp156～160℃。
ESI-MS：606[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)0.85(3H，s，CH3)，0.95(3H，s，CH3)，0.96(3H，s，CH3)，1.16(3H，s，CH3)，1.68(3H，s，CH3)，2.05(3H，s，CH3-CO)，2.17(3H，s，CH3-CO)，2.58～2.66(2H，m，2-H2)，3.00(1H，m，C19-H)，3.67(3H，s，OCH3)，4.08(1H，d，23-H)，4.18(1H，d，23-H)，4.61and 4.74(1H each，br s，29-H).
实施例27
3，23-二羟基-28-白桦酸丙烯酯(BY-59)
用5ml精制干燥的二氯甲烷将实施例2方法制备的BYA-2(0.1g，0.17mmol)溶于10ml茄形瓶中，滴加丙烯醇2ml，室温搅拌6h。饱和食盐水(5ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干用乙醇重结晶，过滤，滤饼溶于THF和甲醇的混合溶液8ml(v/v＝1∶1)，加入NaOH溶液(4mol/L)2ml，加热回流反应4小时，加水稀释，用10％HCl调PH至7，有固体析出，过滤，滤饼用丙酮溶解浓缩制砂。柱层析[石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1(v∶v)]，得白色粉末状固体0.07g，总收率75.5％，mp111-112℃
ESI-MS：513.3[M+H]+
1HNMR(300Hz，DMSO-D6)，δ(ppm)：0.51(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.83(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，2.90(m，1H，C19-H)，3.18(dd，2H，23-H)，3.45(m，1H，3-H)，4.55(m，2H，28-COOCH2)，，4.60(d，2H，29-H)，5.27(m，2H，CH＝CH2)，5.92(m，1H，CH＝CH2)
实施例28
取实施例27方法制得的化合物50mg与淀粉500mg，糊精500mg混合，用适量30％乙醇作湿润剂，制成软材，常规方法制粒，加入2mg硬脂酸镁混合，制成片剂。

Claims (4)

1.通式I的23-羟基白桦酸衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2008100084181C00011
其中R1代表OH、OCOCH3、OCOC2H5、OCOC6H5Cl(4)、OCOCH2C6H5、OCOCH2CH2COOH、NOH、NOCOCH3、NOCOC2H5或NOCOC5H11；
R2代表CH2OH、CHO、COOH或CH2OCOCH3；
n＝1或2
当n＝1时，R3代表CH3CH3、CH3C2H5或C5H10；
当n＝2时，R3代表H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、CH＝CH2、C≡CH、CH2OH、(CH2)3OH、(CH2)5OH、CH2OCO(CH2)2COOH、CH2OCO(CH2)3COOH、CH2OCOCH＝CHCOOH、CH2OCOC6H4COOH、(CH2)3OCO(CH2)2COOH、(CH2)3OCO(CH2)3COOH、(CH2)5OCO(CH2)2COOH、(CH2)5OCO(CH2)3COOH或C≡CCH2OH。
2.药物组合物，其中含有权利要求1的23-羟基白桦酸衍生物及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的23-羟基白桦酸衍生物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
4.权利要求3的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、白血病或脑瘤。
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