CN101555264B - 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用本发明涉及具有抗癌活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物，即式(I)所示化合物。本发明所提供的四环蒽醌类抗生素的衍生物在细胞水平具有与阿霉素、柔红霉素等已知药物相当，甚至更高的活性，同时在动物体上具有比阿霉素更好的耐受性。

Description

具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用
一、技术领域
本发明涉及具有抗癌活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物、其制备方法和在制备成治疗肿瘤或癌症的药物中的应用。
二、技术背景
四环蒽醌类抗生素是使用非常广泛的抗癌药物，尤其是阿霉素(Doxorubicin)和柔红霉素(Daunorubicin)。阿霉素对许多实体瘤有显著疗效，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌；柔红霉素是用于治疗白血病的最有效药物之一。然而，由于其严重的骨髓抑制、心脏毒性以及消化道不良反应等副作用，使它们的临床使用受到一定限制。到目前为止，已从自然界分离出或人工合成出许多它们的衍生物，试图找到具有高活性低毒性的新一代抗癌药。Attila A.Nagy等合成的阿霉素衍生物2-吡咯啉基阿霉素(AN-201)在细胞水平的活性是阿霉素的300-1000倍，但由于AN-201毒性太大，在小鼠移植瘤病理模型上最高耐受剂量下没有观察到抗肿瘤活性。
三、发明内容
本发明涉及具有抗癌活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物。本发明所提供的四环蒽醌类抗生素的衍生物在细胞水平具有与阿霉素、柔红霉素等已知药物相当，甚至更高的活性，同时在动物体上具有比阿霉素、柔红霉素更好的耐受性。
相应的，本发明涉及式(I)所示的化合物及其盐或溶剂化物：
其中：
R1表示H、C1-4烃基或OC1-4烃基；
R2表示H或OR6，其中R6表示H、C(O)R8、肽链、C(O)NH2、C(O)NR8R9、C(O)Ar-R27、C(O)(C2-4烃亚基)COOH或式(II)所示化合物；R8、R9分别表示H、C1-6烃基或NR8R9一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基；Ar表示芳香环或芳香杂环；R27表示0-5个相同或不同的F、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6烃基、OC1-6烃基、OC(O)C1-6烃基、C(O)OC1-6烃基、SC1-6烃基、S(O)C1-6烃基或S(O)2C1-6烃基；肽链表示单个天然氨基酸、单个非天然氨基酸或由2～4个天然氨基酸或/和非天然氨基酸组成的肽链；
W表示O或NH；
R3表示H、F、OC1-4烃基或C1-4烃基；
R4表示H、F、C1-4烃基或OR7，其中R7表示H、2-吡喃基或R6；
R5表示式(III)所示化合物、式(IV)所示化合物、式(V)所示化合物或顺丁烯酰亚胺基，
其中n表示1或2；
X和Y分别表示C＝O或CR21R22；
Q表示CH或N；
R10、R11、R12、R13、R15、R16分别表示H、F、Cl、CN、NO2、NH2、OH、C(O)OC1-4烃基、OC(O)C1-4烃基、OC1-4烃基、C1-4烃基、SC1-6烃基、S(O)C1-6烃基、S(O)2C1-6烃基、(C0-4烃亚基)Ar-R27或NR8R9。
R21、R22分别表示H或C1-4烃基。
本发明中所述的C1-4烃基：可以是直链的饱和或不饱和烃基，也可是支链的饱和或不饱和烃基，且可被0-4个相同或不同的下列取代基取代：F、Cl、CN、OH、NO2、COOH、C1 -4烃基、NHC(O)C1-6烃基、NHC(O)Ar-R27或NR8R9，R8、R9分别表示H、C1-6烃基或NR8R9一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基。
本发明中所述的C2-4烃亚基：可以是直链的饱和或不饱和烃亚基，也可是支链的饱和或不饱和烃亚基，且可被0-3个相同或不同的下列取代基取代：F、Cl、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烃基、NHC(O)C1-6烃基、NHC(O)Ar-R27或NR8R9，R8、R9分别表示H、C1-6烃基或NR8R9一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基。
本发明中所述的C0-4烃亚基：可以是直链的饱和或不饱和烃亚基，也可是支链的饱和或不饱和烃亚基，且可被0-3个相同或不同的下列取代基取代：F、Cl、CN、OH、NO2、COOH、C1-4烃基、NHC(O)C1-6烃基、NHC(O)Ar-R27或NR8R9，R8、R9分别表示H、C1-6烃基或NR8R9一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基。
本发明中所述的C1-6烃基：可以是直链的饱和或不饱和烃基，也可是支链的饱和或不饱和烃基，且可被0-4个相同或不同的下列取代基取代：F、Cl、CN、OH、NO2、COOH、C1 -4烃基、NHC(O)C1-6烃基、NHC(O)Ar-R27或NR8R9，R8、R9分别表示H、C1-6烃基或NR8R9一起表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基。
本发明中所述的芳香环或芳香杂环表示苯环、萘环、吡啶环、吡咯环、噻吩环、呋喃环、嘧啶环或吡嗪环。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R1表示H、CH3或OCH3的化合物；最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R1表示H或OCH3的化合物。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R2表示H或OR6，其中R6表示H、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、酪氨酰基、赖氨酰基、2-N，N-二甲氨基乙酰基、2-N，N-二乙氨基乙酰基、2-哌啶基乙酰基、2-吗啡啉基乙酰基、2，2-二甲基甘氨酰基、2，2-二甲基-2-甲氨基乙酰基、2，2-二甲基-2-(N，N-二甲氨基)乙酰基、2，2-二甲基-2-乙氨基乙酰基、2，2-二甲基-2-(N，N-二乙氨基)乙酰基、2，2-二甲基-2-(N，N-二丙氨基)乙酰基、2，2-二甲基-2-哌啶基乙酰基、2，2-二甲基-2-吡咯啉基乙酰基、2，2-二甲基-2-吗啡啉基乙酰基、2，2-二甲基-2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙酰基、2-苯基甘氨酰基、2-苯基-2-甲氨基乙酰基、2-苯基-2-(N，N-二甲氨基)乙酰基、2-苯基-2-乙氨基乙酰基、2-苯基-2-(N，N-二乙氨基)乙酰基、2-苯基-2-(N，N-二丙氨基)乙酰基、2-苯基-2-哌啶基乙酰基、2-苯基-2-吡咯啉基乙酰基、2-苯基-2-吗啡啉基乙酰基、2-苯基-2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、3-甲氨基丙酰基、3-乙氨基丙酰基、3-N，N-二甲氨基丙酰基、3-N，N-二乙氨基丙酰基、3-哌啶基丙酰基、3-吡咯烷基丙酰基、3-吗啡啉基丙酰基、N-甘氨酰基甘氨酰基、N-丙氨酰基甘氨酰基、N-缬氨酰基甘氨酰基、N-丝氨酰基甘氨酰基、N-甘氨酰基丙氨酰基、N-丙氨酰基丙氨酰基、N-缬氨酰基丙氨酰基、N-丝氨酰基丙氨酰基、N-甘氨酰基缬氨酰基、N-丙氨酰基缬氨酰基、N-缬氨酰基缬氨酰基、N-丝氨酰基缬氨酰基、丁二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(2，4-二羧基)苯甲酸酯基、(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基或(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基的化合物。比较适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R2表示H或OR6，其中R6表示H、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、酪氨酰基、赖氨酰基、2-N，N-二甲氨基乙酰基、2-N，N-二乙氨基乙酰基、2-哌啶基乙酰基、2-吗啡啉基乙酰基、2，2-二甲基甘氨酰基、2-苯基甘氨酰基、3-甲氨基丙酰基、3-乙氨基丙酰基、丁二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(2，4-二羧基)苯甲酸酯基、(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基或(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基的化合物。最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R2表示H或OR6，其中R6表示H、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、酪氨酰基、赖氨酰基、2-N，N-二甲氨基乙酰基、2-N，N-二乙氨基乙酰基、2-哌啶基乙酰基、2-吗啡啉基乙酰基、2，2-二甲基甘氨酰基、2-苯基甘氨酰基、丁二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(2，4-二羧基)苯甲酸酯基、(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基或(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基的化合物。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是W表示O或NH的化合物；最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是W表示O的化合物。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R3表示H、F、CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3的化合物；比较适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R3表示H、CH3或OCH3的化合物；最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R3表示CH3的化合物。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R4表示H、F、OH、CH3、OCH3、2-吡喃基、丁二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(2，4-二羧基)苯甲酸酯基、(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基或(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基的化合物；比较适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R4表示OH、OCH3、2-吡喃基或丁二酸单酯基的化合物；最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R4表示OH、2-吡喃基或丁二酸单酯基的化合物。
适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R5表示吡咯-1-基、丁二酰亚胺基、戊二酰亚胺基、丁内酰胺-1-基、戊内酰胺-1-基、3-甲基-吡咯-1-基、3-甲氧基-吡咯-1-基、3-甲基-丁二酰亚胺基、3-甲氧基-丁二酰亚胺基、3-甲基-戊二酰亚胺基、3-甲氧基-戊二酰亚胺基、3-甲基-丁内酰胺-1-基、3-甲氧基-丁内酰胺-1-基、3-甲基-戊内酰胺-1-基、3-甲氧基-戊内酰胺-1-基、4-甲基-戊内酰胺-1-基、4-甲氧基-戊内酰胺-1-基、苯并丁二酰亚胺-1-基、吡啶并丁二酰亚胺-1-基的化合物；最适合制备成治疗肿瘤或癌症的药物的式(I)所示化合物是R5表示吡咯-1-基、丁二酰亚胺基、戊二酰亚胺基、丁内酰胺-1-基、戊内酰胺-1-基的化合物。
本发明中涉及的具有手性中心而又未在说明书及权利要求中可从结构式看出或具体标明R或S构型的化合物，可以是R型、S型或二者的混合物。
本发明的保护范围还应包括所公开化合物的前药、盐或活性代谢产物。
本发明中公开了用于制备式(I)所示化合物的重要中间体式(VI)所示化合物的几种制备方法。方法一：
式(VII)所示化合物中R1、R3、R4和W表示的基团与式(I)所示化合物中R1、R3、R4和W表示的基团相同，R20表示H或OH；式(VI)所示化合物中R1、R3、R4、R5和W表示的基团与式(I)所示化合物中R1、R3、R4、R5和W表示的基团相同，R20表示H或OH；式(VIII)所示化合物中R16与式(V)所示化合物中R16表示的基团相同，R21和R22分别表示H或C1-4烃基。
本发明中所述的式(VII)所示化合物的盐表示式(VII)所示化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物形成的盐。
式(VII)所示化合物或其盐与式(VIII)所示化合物在酸或/和碱性试剂的存在下反应得到式(VI)所示化合物。其中所述的酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苹果酸中的一种或一种以上的混合物。所述的酸性试剂的用量为式(VII)所示化合物的0.05～500倍(摩尔量)，所述的酸性试剂比较适合的用量为式(VII)所示化合物的0.2～50倍(摩尔量)，所述的酸性试剂最适合的用量为式(VII)所示化合物的0.7～5倍(摩尔量)。所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乳酸钠、乳酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、苹果酸钠、苹果酸钾、丙酸钠、丙酸钾、丁酸钠、丁酸钾、丁二酸钠、丁二酸钾、戊酸钠、戊酸钾、戊二酸钠、戊二酸钾、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)吡啶、吡啶或N-甲基吗啡啉中的一种或一种以上的混合物。碱性试剂的用量为式(VII)所示化合物的0.05～500倍(摩尔量)，碱性试剂比较适合的用量为式(VII)所示化合物的0.2～50倍(摩尔量)，碱性试剂最适合的用量为式(VII)所示化合物的0.7～5倍(摩尔量)。反应的温度在-20～150℃，反应比较适合的温度为-10～100℃，反应的最佳温度为-10～80℃。反应在溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、N，N-二乙基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、乙腈、水或式(VIII)所示化合物中的一种或多种溶剂的混合液中进行。如有需要，反应可用有机碱如：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)吡啶、吡啶或N-甲基吗啡啉等作为催化剂。作为催化剂时有机碱的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.01-2倍，比较适合的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.05-0.2倍。式(VII)所示化合物或其盐与式(VIII)所示化合物的投料摩尔比为1∶0.1～1∶10000，式(VII)所示化合物或其盐与式(VIII)所示化合物比较合适的投料摩尔比为1∶0.5～1∶1000，式(VII)所示化合物或其盐与式(VIII)所示化合物最合适的投料摩尔比为1∶1～1∶500。
本发明提供的制备式(VI)所示化合物的第二种方法：
其中，式(IX)所示化合物中R10、R11、R12、R13和n所表示基团与式(III)所示化合物中R10、R11、R12、R13和n所表示基团相同；式(X)所示化合物中R10、R11、R12、R13和n所表示基团与式(III)所示化合物中R10、R11、R12、R13和n所表示基团相同，式(X)所示化合物中R1、R3、R4和W所表示基团与式(VII)所示化合物中R1、R3、R4和W所表示基团相同，R20表示H或OH。
式(VII)所示化合物或其盐与式(IX)所示化合物反应得到式(X)所示化合物，反应在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或水中的一种或一种以上的混合液中进行。反应中可加入或不加入吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂，催化剂的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.01～10倍，催化剂比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.02～5倍，催化剂的最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.05～1倍。反应中可加入三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物作为缚酸剂。缚酸剂的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.4～20倍，缚酸剂比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.8～10倍，缚酸剂的最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的1～5倍。反应温度为-20～100℃，反应比较适合的温度为-10～80℃，反应的最佳温度为-5～80℃。式(IX)所示化合物与式(VII)所示化合物或其盐的投料摩尔比为1∶0.1～1∶10，式(IX)所示化合物与式(VII)所示化合物或其盐比较合适的投料摩尔比为1∶0.5～1∶5，式(IX)所示化合物与式(VII)所示化合物或其盐最合适的投料摩尔比为1∶0.8～1∶3。
式(X)所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式(VI)所示化合物。其中所述的脱水剂选自：DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC HCl(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(N，N’-羰基二咪唑)或DIC(N，N’-二异丙基碳化二亚胺)。脱水剂的用量为式(X)所示化合物的摩尔量的0.1～10倍，脱水剂比较合适的用量为式(X)所示化合物的摩尔量的0.5～5倍，脱水剂最佳使用量为式(X)所示化合物的摩尔量的1～3倍。反应温度为-10～120℃，反应比较适合的温度为0～100℃，反应最适合的温度为0～80℃。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或一种以上的混合液中进行。
本发明公开的制备式(VI)所示化合物的第三种方法：
其中式(XI)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22和n所代表基团与式(III)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22和n所代表基团相同；U表示Cl、Br、I、OTs(对甲苯磺酸酯基)或OMs(甲磺酸酯基)；T表示F、Cl、Br、OSu、OBt或OAt。式(XIII)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22、n和U所代表基团与式(XI)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22、n和U所代表基团相同，式(XIII)所示化合物中R1、R3、R4、R20和W所代表基团与式(VII)所示化合物中R1、R3、R4、R20和W所代表基团相同。
式(VII)所示化合物或其盐与式(XI)所示化合物在碱的作用下反应得到式(XIII)所示化合物。其中所述的碱选自：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。碱的用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.5～10倍，碱的比较合适的用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.8～7倍，碱的最合适的用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的1～5倍。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙腈、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇、乙醇、丙醇或水中的一种或一种以上的混合液中进行。反应温度为-20～120℃，反应比较适合的温度为-10～100℃，反应最合适的温度为0～80℃。式(VII)所示化合物或其盐与式(XI)所示化合物的投料摩尔比为1∶0.2～1∶10，式(VII)所示化合物或其盐与式(XI)所示化合物比较合适的投料摩尔比为1∶0.5～1∶5，式(VII)所示化合物或其盐与式(XI)所示化合物的最佳投料摩尔比为1∶0.8～1∶3。
式(XIII)所示化合物在碱性试剂的作用下，反应得到式(VI)所示化合物。所述的碱选自：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基钠中的一种或一种以上的混合物。碱的用量为式(XIII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.5～3倍，碱的比较合适的用量为式(XIII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.8～2倍，碱的最合适的用量为式(XIII)所示化合物或其盐的摩尔量的1～1.5倍。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚中的一种或一种以上的混合液中进行。反应温度为-20～120℃，反应比较适合的温度为-10～100℃，反应最合适的温度为0～80℃。
本发明公开的制备式(VI)所示化合物的第四种方法：
式(XIV)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22和n所代表的基团与式(III)所示化合物中R10、R11、R12、R13、R21、R22和n所代表的基团相同。
式(XIV)所示化合物与式(VII)所示化合物或其盐在碱性试剂或/和酸性试剂的作用下反应得到式(VI)所示化合物。其中所述的碱性试剂选自三甲胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上的混合物。碱的用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.5～10倍，碱的比较合适的用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的0.8～5倍，碱的最佳用量为式(VII)所示化合物或其盐的摩尔量的1～3倍。其中所述的酸性试剂选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苹果酸中的一种或一种以上的混合物。所述的酸性试剂的用量为式(VII)所示化合物的0.05～500倍(摩尔量)，所述的酸性试剂比较适合的用量为式(VII)所示化合物的0.2～50倍(摩尔量)，所述的酸性试剂最适合的用量为式(VII)所示化合物的0.7～5倍(摩尔量)。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或一种以上的混合液中进行。反应温度为-20～100℃，反应比较适合的温度为-10～80℃，反应最适合的温度为0～50℃。
本发明中公开的制备式(VI)所示化合物的第五种方法：
其中式(XV)中R15和Q表示的基团与式(IV)中R15和Q表示的基团相同。式(XVI)中R15和Q表示的基团与式(IV)中R15和Q表示的基团相同，式(XVI)中R1、R3、R4、R20和W所代表基团与式(VII)所示化合物中R1、R3、R4、R20和W所代表基团相同。式(XVII)中R15和Q表示的基团与式(IV)中R15和Q表示的基团相同，式(XVII)中R1、R3、R4、R20和W所代表基团与式(VII)所示化合物中R1、R3、R4、R20和W所代表基团相同。
式(VII)所示化合物或其盐与式(XV)所示化合物反应得到式(XVI)或式(XVII)所示化合物，反应在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或水中的一种或一种以上的混合液中进行。反应中可加入或不加入吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂，催化剂的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.01～10倍，催化剂比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.02～5倍，催化剂的最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.05～1倍。反应中可加入三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物作为缚酸剂。缚酸剂的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.4～20倍，缚酸剂比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.8～10倍，缚酸剂的最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的1～5倍。反应温度为-20～100℃，反应比较适合的温度为-10～80℃，反应的最佳温度为0～80℃。式(VII)所示化合物或其盐与式(XV)所示化合物的投料摩尔比为：1∶0.2～1∶10，式(VII)所示化合物或其盐与式(XV)所示化合物比较合适的投料摩尔比为：1∶0.5～1∶5，式(VII)所示化合物或其盐与式(XV)所示化合物的最佳投料摩尔比为：1∶0.8～1∶3。
式(XVI)或式(XVII)所示化合物在脱水剂的作用下反应得到式(VI)所示化合物。其中所述的脱水剂选自：DCC(二环己基碳化二亚胺)、EDC HCl(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(N，N’-羰基二咪唑)或DIC(N，N’-二异丙基碳化二亚胺)。脱水剂的用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的0.1～10倍，脱水剂比较合适的用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的0.5～5倍，脱水剂最佳使用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的1～3倍。反应温度为-10～120℃，反应比较适合的温度为0～100℃，反应最适合的温度为20～100℃。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或一种以上的混合液中进行。反应中可加入吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂。催化剂的用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的0.01～1倍，催化剂比较适合的用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的0.02～0.8倍，催化剂的最佳用量为式(XVI)或(XVII)所示化合物的摩尔量的0.03～0.5倍。
本发明中公开的制备式(VI)所示化合物的第六种方法：
式(XX)所示化合物中R15、X、Y和Q所表示的基团与式(IV)所示化合物中R15、X、Y和Q所表示的基团相同，式(XX)所示化合物中U表示Cl、Br、OMs(甲磺酸酯基)或OTs(对甲苯磺酸酯基)。
式(VII)所示化合物或其盐与式(XX)所示化合物在碱的作用下反应得到式(VI)所示化合物，反应在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或水中的一种或一种以上的混合液中进行。反应中可加入或不加入吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂，催化剂的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.01～10倍，催化剂比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.02～5倍，催化剂的最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.05～1倍。反应中可加入的碱包括但不限于三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。反应中加入的碱的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.4～20倍，比较合适的用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的0.8～10倍，最佳用量为式(VII)所示化合物的摩尔量的1～5倍。反应温度为-20～100℃，反应比较适合的温度为-10～80℃，反应的最佳温度为0～80℃。式(VII)所示化合物或其盐与式(XX)所示化合物的投料摩尔比为：1∶0.2～1∶10，式(VII)所示化合物或其盐与式(XX)所示化合物比较合适的投料摩尔比为：1∶0.5～1∶5，式(VII)所示化合物或其盐与式(XX)所示化合物的最佳投料摩尔比为：1∶0.8～1∶3。
本发明公开的制备式(I)所示化合物的方法一：
R20表示OH时的式(VI)所示化合物与R8COOH、肽链、HOOC-Ar-R27、式(IX)所示化合物、式(XV)所示化合物或式(XXI)所示化合物反应得到式(I)所示化合物。
其中R8COOH中的R8表示H或C1-6烃基；式(XXI)所示化合物中的R8和R26分别表示H或C1-6烃基；Ar表示芳香环或芳香杂环；R27表示0-5个相同或不同的F、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH、NH2、NR8R9、C1-6烃基、OC1-6烃基、OC(O)C1-6烃基、C(O)OC1-6烃基、SC1-6烃基、S(O)C1-6烃基或S(O)2C1-6烃基。肽链为带有自由羧基，N端带有0-2个相同或不同的C1-6烃基或N端带有氨基保护基，其中的氨基保护基选自：Fmoc、Boc、CBZ、Tr或Alloc。
反应中可加入缩合剂，所述的缩合剂选自DCC、EDC HCl、CDI或DIC中的一种或一种以上的混合物。缩合剂的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.1～10倍，缩合剂比较合适的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.5～5倍，缩合剂的最佳使用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的1～3倍。反应温度为-10～120℃，反应比较适合的温度为0～100℃，反应最适合的温度为20～100℃。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或一种以上的混合液中进行。反应中可加入或不加入吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂，催化剂的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.01～10倍，催化剂比较合适的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.02～5倍，催化剂的最佳用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.05～1倍。式(VI)所示化合物与R8COOH、肽链、HOOC-Ar-R27或式(XXI)所示化合物的投料摩尔比为：1∶0.2～1∶10，式(VI)所示化合物与R8COOH、肽链、HOOC-Ar-R27或式(XXI)所示化合物比价合适的投料摩尔比为：1∶0.5～1∶7，式(VI)所示化合物与R8COOH、肽链、HOOC-Ar-R27或式(XXI)所示化合物的最佳投料摩尔比为：1∶0.8～1∶5。反应如有需要可加入碱作为缚酸剂，反应中可加入的碱包括但不限于三乙胺、三甲胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶、4-(吡咯烷-1-基)-吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。反应中加入的碱的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.4～20倍，比较合适的用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.8～10倍，最佳用量为式(VI)所示化合物的摩尔量的1～5倍。
式(VI)所示化合物与N端带有保护基的肽链反应得到的产物，经本领域技术人员所使用的常规的脱保护反应得到目标化合物。即Fmoc可用NH3、氨基乙醇、二甲胺、二乙胺、哌啶、哌嗪或DBU脱除；Boc或Tr可用盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或HCl气脱除。
本发明公开的制备式(I)所示化合物的第二种方法：
R20表示OH的式(VI)所示化合物与R8NCO反应得到式(I)所示化合物，其中R8表示C1-6烃基。式(VI)所示化合物与R8NCO的投料比为1∶0.5～1∶5，式(VI)所示化合物与R8NCO的比较适合的投料比为1∶0.7～1∶2，式(VI)所示化合物与R8NCO的最佳投料比为1∶0.8～1∶1.5。反应中可加入三级胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物。三级胺的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.5～10倍，三级胺比较适合的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.5～7倍，三级胺的最佳加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.5～3倍。反应中可加入(或不加入)4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂。催化剂的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.01～1倍，催化剂的比较合适的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.02～0.8倍，催化剂的最佳加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.05～0.3倍。反应温度为-10～120℃，反应比较适合的温度为0～100℃，反应最适合的温度为20～100℃。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或一种以上的混合液中进行。
本发明公开的制备式(I)所示化合物的第三种方法：
R20表示OH的式(VI)所示化合物与光气、二聚光气或三聚光气反应，然后加入HNR8R9，反应得到式(I)所示化合物。式(VI)所示化合物与光气、二聚光气或三聚光气的投料摩尔比为1∶0.5～1∶5，式(VI)所示化合物与光气、二聚光气或三聚光气比较合适的投料摩尔比为1∶0.7～1∶3，式(VI)所示化合物与光气、二聚光气或三聚光气最佳的投料摩尔比为1∶0.9～1∶2。式(VI)所示化合物与HNR8R9的投料摩尔比为1∶0.5～1∶5，式(VI)所示化合物与HNR8R9比较合适的投料摩尔比为1∶0.7～1∶3，式(VI)所示化合物与HNR8R9最佳的投料摩尔比为1∶0.9～1∶2。
反应中可加入缚酸剂：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、三级胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物。缚酸剂的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的1～20倍，缚酸剂比较适合的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的1.5～15倍，缚酸剂的最佳加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的2～10倍。反应中可加入(或不加入)4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(吡咯烷-1-基)-吡啶中的一种或一种以上的混合物作为催化剂。催化剂的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.01～1倍，催化剂的比较合适的加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.02～0.8倍，催化剂的最佳加入量为式(VI)所示化合物的摩尔量的0.05～0.3倍。反应温度为-100～120℃，反应比较适合的温度为-78～100℃，反应最适合的温度为-78～80℃。反应在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或一种以上的混合液中进行。
式(I)所示化合物可用于制备治疗癌症或肿瘤的药物，其中所述的癌症包括但不限于肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、色素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、多发性骨髓癌或白血病。
式(I)所示化合物制备成的用于治疗癌症或肿瘤的药物，可与合适的其他种类抗癌药、免疫增强剂、抗癌增效剂、激素或中药制剂合用，如紫杉醇类抗癌药、喜树碱类抗癌药、长春碱类抗癌药、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、沙利多胺、顺铂、Revlimid、tarceva、Irresa、Gleveec等中的一种或多种合用，合用时可以是先后给药也可以是同时给药。
式(I)所示化合物制备成的用于治疗癌症或肿瘤的药物的剂型取决于药物的给药方式，如胃肠道给药、静脉滴注、腹膜内给药、真皮内给药、肌内给药、鼻内给药或局部给药方式给药。所选剂型中除至少含有一种式(I)所示化合物外，还可含有制备该剂型所需的合适的载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。
式(I)所示化合物制备成的用于治疗癌症或肿瘤的药物的剂型优选注射用剂型，包括但不限于粉针、冻干粉针、水针、乳剂或混悬剂。
缩略语：Su：琥珀酰亚胺基；Bt：苯并三氮唑-1-基；At：7-偶氮苯并三氮唑-1-基；Fmoc：芴甲氧羰基；Boc：叔丁氧羰基；CBZ：苄氧羰基；Tr：三甲基苯基；Alloc：烯丙氧甲酰基；DBU：1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7。
具体实施例
实施例1、3‘-吡咯基阿霉素
在1L的三口瓶中加入3.076g阿霉素(Doxorubicin)盐酸盐，加入300ml蒸馏水和300ml 1，2-二氯乙烷，30ml 2，5-二甲氧基四氢呋喃和6ml冰醋酸。氩气保护下加热回流45min，反应结束。反应液冷却降温至室温，将反应液倒入200ml的冰水中，静置分液。有机相用200ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干；水相在冰浴搅拌下加入100ml 5％碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取(50ml×3)，合并氯仿层，氯仿层用100ml饱和食盐水洗一次，过滤旋去溶剂，所得粗品与上述所得粗品合并，柱层析提纯，氯仿∶甲醇＝35∶1洗脱，得产品2.91g。MS：592(M-1)
用同样方法合成实施例2到实施例6所示化合物：
实施例2、3’-吡咯基-5-Iminodaunomycin，MS：576(M-1)。
实施例3、3‘-吡咯基-Idarubicin，MS：547(M-1)。
实施例4、3‘-吡咯基-Esorubicin，MS：577(M-1)。
实施例5、3‘-吡咯基多柔比星，MS：577(M-1)。
实施例6、3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素，MS：677(M-1)。
实施例7、3’-丁二酰亚胺基阿霉素
50ml单口圆底瓶中加入100mg阿霉素盐酸盐，用3mlDMF溶解，加入63μlDIEA(二异丙基乙基胺)和2mgDMAP(4-二甲胺基吡啶)搅拌10min，加入21mg丁二酸酐，氩气保护下室温搅拌1小时。旋干反应液，所得残余物中加入20ml蒸馏水和10ml氯仿，抽滤，得滤饼。将所得滤饼真空干燥，取18mg转入50ml单口瓶中，加入5ml二氯甲烷(分子筛干燥)，12μl三乙胺(分子筛干燥)，再加入69mg三聚氯氰，室温搅拌过夜。反应液中加入20ml二氯甲烷，用20ml水洗一次，所得有机相用20ml饱和食盐水洗一次，旋去溶剂，得粗品。薄层层析纯化，氯仿∶甲醇＝22∶1展开，得目标化合物。MS：624(M-1)。
用同样方法合成实施例8到实施例11所示化合物：
实施例8、3’-戊二酰亚胺基阿霉素，MS：1296(2M+H2O)
实施例9、3’-顺丁烯二酰亚胺基阿霉素，MS：623(M)。
实施例10、3’-(吡啶并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素，MS：722(M+EtOH)。
实施例11、3’-(苯并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素，MS：1345(2M)。
实施例12、3‘-丁内酰胺基阿霉素
取10mg阿霉素盐酸盐溶于5mlDMF(无水)，冰浴降温至0～5℃，加入7mg二异丙基乙胺搅拌10min，加入2.4mg4-氯丁酰氯，反应30min。冰浴下加入100ml水，用氯仿萃取3次(5ml×3)；合并氯仿层，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋去溶剂。薄层层析纯化，氯仿∶甲醇＝95∶5展开。所得8mg产品溶于3ml DMF(无水)，通氩气保护，冰浴降温至-5～0℃加入0.3mg氢化钠，搅拌24hr。反应结束，加入50ml水，用氯仿萃取3次(5ml×3)，合并氯仿层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋去溶剂。薄层层析纯化，氯仿∶甲醇＝30∶1展开，得产品6mg，MS：611。
实施例13、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-丁二酸单酯
50ml单口瓶中加入845mg 3‘-吡咯基阿霉素，用20ml氯仿溶解，氩气氛下降温至-10℃，加入704mgDMAP和570mg丁二酸酐，搅拌过夜。反应结束，反应液中加入300ml氯仿，用100ml5％柠檬酸水溶液洗一次，100ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得粗品。柱层析纯化，氯仿∶甲醇∶冰醋酸＝475∶25∶5洗脱得产品238mg，MS：692(M-1)
用同样方法合成实施例14到实施例25所示化合物：
实施例14、3‘-吡咯基-Esorubicin-14-氧-丁二酸单酯，MS：676(M-1)
实施例15、3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：776(M-1)。
实施例16、3’-丁二酰亚胺基阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：724(M-1)。
实施例17、3’-戊二酰亚胺基阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：738(M-1)。
实施例18、3’-顺丁烯二酰亚胺基阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：722(M-1)。
实施例19、3’-(吡啶并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：773(M-1)。
实施例20、3’-(苯并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素-14-氧-丁二酸单酯，MS：772(M-1)。
实施例21、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二丁二酸单酯，MS：792(M-1)。
实施例22、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-顺丁烯二酸单酯，MS：690(M-1)。
实施例23、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二顺丁烯二酸单酯，MS：788(M-1)。
实施例24、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-戊二酸单酯，MS：730(M+Na)。
实施例25、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二戊二酸单酯，MS：820(M-1)。
实施例26、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯
50ml单口瓶中加入50mg 3‘-吡咯基阿霉素，用2.5ml氯仿溶解，氩气氛下冷却至-5℃，加入42mgDMAP和65mg3-硝基邻苯二甲酸酐，搅拌过夜。反应结束，反应液中加入150ml氯仿，用100ml 5％柠檬酸洗一次，，有机相再用100ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，薄层层析纯化，氯仿∶甲醇∶冰醋酸＝450∶50∶5展开，得目标化合物。MS：785(M-1)。
用同样方法合成实施例27到实施例37所示化合物：
实施例27、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯，MS：758(M-1)。
实施例28、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯，MS：925。
实施例29、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯，MS：758(M-1)。
实施例30、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二(6-氟-2-羧基)苯甲酸酯，MS：925。
实施例31、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯，MS：812(M-1)
实施例32、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二(3，4，5，6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯，MS：1033(M)。
实施例33、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2，4-二羧基)苯甲酸酯，MS：784(M-1)。
实施例34、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二(2，4-二羧基)苯甲酸酯，MS：978(M)。
实施例35、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-二(2-羧基)苯甲酸酯，MS：889(M)。
实施例36、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-羧基)吡啶-2-甲酸酯，MS：741(M-1)。
实施例37、3‘-吡咯基阿霉素-14，4’-氧-(3-硝基-2-羧基)二苯甲酸酯，MS：978(M-1)。
实施例38、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-丙氨酸酯盐酸盐
50ml单口瓶中加入59.3mg3‘-吡咯基阿霉素和10ml二氯甲烷(分子筛干燥)，氩气氛下搅拌，加入63mgBoc-丙氨酸、38mgEDC HCl和12mgDMAP。反应结束，加入50ml二氯甲烷，100ml水洗一次，水层用二氯甲烷反萃一次，合并有机相，所得有机相用100ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤旋干，薄层层析纯化，氯仿∶甲醇＝35∶1展开，得产品43mg。将所得化合物用1ml四氢呋喃(重蒸)溶解，通氩气，降温至-5℃，加入1ml氯化氢乙醚溶液，室温搅拌2小时。过滤，滤饼用乙醚淋洗3次，得目标化合物。MS：665(M+1)。
用同样方法合实施例39到实施例53所示化合物：
实施例39、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-缬氨酸酯盐酸盐，MS：693(M+1)。
实施例40、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：651(M+1)。
实施例41、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-亮氨酸酯盐酸盐，MS：707(M+1)。
实施例42、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2，2-二甲基)甘氨酸酯盐酸盐，MS：679(M+1)。
实施例43、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2-苯基)甘氨酸酯盐酸盐，MS：727(M+1)。
实施例44、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-2-二乙氨基乙酸酯，MS：707(M+1)。
实施例45、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-2-吗啡啉基乙酸酯，MS：720(M+1)。
实施例46、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(N-甘氨酰基)缬氨酸酯盐酸盐MS：750(M+1)。
实施例47、3‘-吡咯基-Esorubicin-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：635(M+1)。
实施例48、3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：735(M+1)。
实施例49、3’-丁二酰亚胺基阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：683(M+1)
实施例50、3’-戊二酰亚胺基阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：697(M+1)
实施例51、3’-顺丁烯二酰亚胺基阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：681(M+1)
实施例52、3’-(吡啶并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：732(M+1)
实施例53、3’-(苯并-(2，3)丁二酰亚胺基)阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，MS：731(M+1)
实施例54、3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-β-丙氨酸酯盐酸盐，MS：697(M+1)
细胞毒测试(MTS Assay)
一、细胞株和试剂
MCF-7：人类乳腺癌细胞株
HCT-8：人类结肠癌细胞株；
HEPG-2：人类肝癌细胞株；
A549：人类肺癌细胞株；
LOVO：人类结肠癌细胞株；
RPMI 1640培养液；MTT：四氮唑蓝；DMSO：二甲亚碸；96孔细胞培养盘；
抗肿瘤化合物(天津和美生物技术有限公司合成)；
阳性对照药-阿霉素(浙江海正药业股份有限公司)。
二、细胞生长抑制活性测定
1、细胞培养及药物处理：
细胞接种于含10％胎牛血清的RPMI 1640细胞培养液中(补充青霉素、链霉素各100ku/L)，培养器皿置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每2-3天换液一次，0.25％胰蛋白酶液消化，传代和收集细胞。
将对数生长期细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液配制成所需浓度的细胞悬液，按每孔3000-5000细胞(100μl)加入到96孔细胞培养板中，培养24hr后每孔加入不同浓度的受试品100μl，每个浓度有4个平行孔。培养72hr～120hr后弃上清，每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液，37℃培养4hr后弃上清。以200μlDMSO溶解甲臜，轻度振荡15min后，用酶标仪在检测波长570nm、参比波长450nm测定光吸收值(OD-值)。
2、数据处理：
数据用x±s表示；抑制率＝(对照组OD-值-给药组OD-值)/对照组OD-值×100％；用最大抑制率Imax和半数有效浓度(IC50)表示抗癌效应。用MicroCal Origin软件作图，及该软件中的四参数Logistic程序拟合受试物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，求出抑制肿瘤细胞增殖的半数有效浓度(IC50：μg/ml)。
3、结果
受试物的暴露浓度为0.001μg/ml、0.003μg/ml、0.009μg/ml、0.027μg/ml、0.082μg/ml、0.247μg/ml、0.741μg/ml、2.222μg/ml、6.667μg/ml、20μg/ml；阿霉素(阳性药)暴露浓度为1.25μg/ml、5μg/ml、20μg/ml。96孔板中，每孔接种3000-5000个细胞，每个浓度4个平行孔。表1列出了化合物在1μM浓度下对Lovo细胞的生长抑制率，表2列出了化合物对多种肿瘤细胞的抑制活性，表3列出化合物在不同浓度下对MCF-7人乳腺癌细胞增生的抑制率。
表1化合物在1μM浓度下对Lovo细胞的生长抑制率
  化合物   生长抑制率(％)   化合物   生长抑制率(％)
  阿霉素   50.35   实施例5   67.25
  实施例1   80.62   实施例6   90.94
  实施例2   74.0   实施例7   83.31
  实施例3   88.9   实施例13   76.05
  实施例4   40.71   实施例38   78.44
表2受试化合物对肿瘤细胞的抑制活性
表3实施例1对MCF-7人乳腺癌细胞增生的抑制作用
受试化合物活性与阿霉素的活性相当或略好，并且对多种人类肿瘤细胞株，如人结肠癌LOVO、人乳腺癌MCF-7、结肠癌HCT-8、肝癌HEPG-2、肺癌A549细胞系均有较强的生长抑制作用。
实施例1在小鼠体内MTD试验报告
实验目的：初步考察实施例1在小鼠体内的毒性。
实验动物：昆明种小白鼠20±2g，购于中国医学科学院放射医学研究所动物房，动物许可证号SCXK(津)2005-0001
实验药物：实施例1
药物溶液的配制：先0.5％体积的DMSO将药物涡旋溶解后再加入5％体积的RH40(聚氧乙烯氢化蓖麻油)涡旋混匀后用生理盐水定容。
实验方案：
(1)单次给药：选取9只雄性健康昆明种小白鼠，体重20±2g，分为空白组2只、20mg/组6只、30mg/kg组1只，共三组。给药组分别以尾静脉给药方式单次给予20mg/kg、30mg/kg实施例1，空白组给予相应体积溶剂对照。给药后观察小鼠1小时内的行为、反射和自主活动等情况，以后每天记录小白鼠体重。停药观察14天后解剖，观察其主要脏器是否有明显异常。
(2)多次给药：选取12只健康昆明种小白鼠雌雄各半，体重20±2g，分为空白组1只、10mg/kg组5只，共两组。给药组以尾静脉给药方式每三天一次给予10mg/kg受试药物，空白组给予相应体积溶剂对照，各组共给药5次，每次给药后观察小鼠1小时内的行为、反射和自主活动等情况，每天记录小白鼠体重。停药正常饲养一个星期后解剖，观察其主要脏器是否有明显异常。
实验结果：
1、死亡率：
(1)单次给药：未发现死亡
(2)多次给药：未发现死亡
2、体重变化：
(1)单次给药：每只小鼠在给药后体重均呈增长趋势，且体表无明显异常。
(3)多次给药：每只小鼠给药后体重增长缓慢，体表无明显异常。
结论：
受试化合物在小鼠上最高耐受剂量(MTD)至少比阿霉素(MTD：8～12mg/kg)高5倍以上。

Claims (16)

1.一种式(I)所示的化合物或其盐， 
其中： 
R1表示H、或OC1－4烃基； 
R2表示H或OR6，其中R6表示H、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯丙氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、酪氨酰基、赖氨酰基、2-N,N-二甲氨基乙酰基、2-N,N-二乙氨基乙酰基、2-哌啶基乙酰基、2-吗啡啉基乙酰基、2,2-二甲基甘氨酰基、2,2-二甲基-2-甲氨基乙酰基、2,2-二甲基-2-(N,N-二甲氨基)乙酰基、2,2-二甲基-2-乙氨基乙酰基、2,2-二甲基-2-(N,N-二乙氨基)乙酰基、2,2-二甲基-2-(N,N-二丙氨基)乙酰基、2,2-二甲基-2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙酰基、2-苯基甘氨酰基、2-苯基-2-甲氨基乙酰基、2-苯基-2-(N,N-二甲氨基)乙酰基、2-苯基-2-乙氨基乙酰基、2-苯基-2-(N,N-二乙氨基)乙酰基、2-苯基-2-(N,N-二丙氨基)乙酰基、2-苯基-2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙酰基、3-甲氨基丙酰基、3-乙氨基丙酰基、3-N,N-二甲氨基丙酰基、3-N,N-二乙氨基丙酰基、N-甘氨酰基甘氨酰基、N-丙氨酰基甘氨酰基、N-缬氨酰基甘氨酰基、N-丝氨酰基甘氨酰基、N-甘氨酰基丙氨酰基、N-丙氨酰基丙氨酰基、N-缬氨酰基丙氨酰基、N-丝氨酰基丙氨酰基、N-甘氨酰基缬氨酰基、N-丙氨酰基缬氨酰基、N-缬氨酰基缬氨酰基、N-丝氨酰基缬氨酰基、C(O)NR8R9、C(O)Ar-R27或C(O)(C2-4烃亚基)COOH；NR8R9表示吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或吗啡啉-1-基；Ar表示芳香环或芳香杂环；R27表示0－5个相同或不同的F、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH或NH2；所述芳香环或芳香杂环选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基； 
W表示O或NH； 
R3表示H、F或C1－4烃基； 
R4表示H、F或OR7，其中R7表示H、2-吡喃基、C(O)(C2-4烃亚基)COOH或C(O)Ar-R27，其中Ar表示芳香环且R27表示0－5个相同或不同的F、Cl、NO2、CN、OH、SH、COOH或NH2； 
R5表示式(V)所示的取代基； 
其中R16表示H。 
2.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征在于R1表示H或OCH3。 
3.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征在于W表示O。 
4.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征在于R2表示H、OH、丁二酸单酯基、戊二酸单酯基、顺丁烯二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基、(3,4,5,6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2,4-二羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(3-羧基)吡啶-2-甲酸酯基、丙氨酸酯基、缬氨酸酯基、甘氨酸酯基、亮氨酸酯基、(2,2-二甲基)甘氨酸酯基、(2-苯基)甘氨酸酯基、2-二乙氨基乙酸酯基、2-吗啡啉基乙酸酯基或(N-甘氨酰基)缬氨酸酯基。 
5.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征在于R3表示H或CH3。 
6.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征在于R4表示H、F、OH、2-吡喃基、丁二酸单酯基、(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基)苯甲酸酯基、(2,4-二羧基)苯甲酸酯基、(3,4,5,6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯基、(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯基或(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯基。 
7.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐，其特征是所述的化合物为： 
3‘-吡咯基阿霉素， 
3’-吡咯基-5-亚氨基柔红霉素， 
3‘-吡咯基-伊达比星， 
3‘-吡咯基-依索比星， 
3‘-吡咯基多柔比星， 
3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素， 
3‘-吡咯基-依索比星-14-氧-丁二酸单酯， 
3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素-14-氧-丁二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二丁二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-顺丁烯二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二顺丁烯二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-戊二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二戊二酸单酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-硝基-2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二(3-氟-2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2-羧基-6-氟)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二(6-氟-2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3,4,5,6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯, 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二(3,4,5,6-四氟-2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2,4-二羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二(2,4-二羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-二(2-羧基)苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(3-羧基)吡啶-2-甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14,4’-氧-(3-硝基-2-羧基)二苯甲酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-丙氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-缬氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-亮氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2,2-二甲基)甘氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(2-苯基)甘氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-2-二乙氨基乙酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-2-吗啡啉基乙酸酯， 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-(N-甘氨酰基)缬氨酸酯盐酸盐， 
3‘-吡咯基-依索比星-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐， 
3’-吡咯基-4’-(吡喃-2-基)阿霉素-14-氧-甘氨酸酯盐酸盐，或 
3‘-吡咯基阿霉素-14-氧-β-丙氨酸酯盐酸盐。 
8.式(I’)所示化合物或其盐的制备方法： 
其中：R1、R2、R3、R4、W如权利要求1所述； 
R5表示式(V)所示的取代基， 
R16如权利要求1所述； 
式(VII)所示化合物中R1、R3、R4和W表示的基团与式(I’)所示化合物中R1、R3、R4和W表示的基团相同，R20表示H或OH；式(VI)所示化合物中R1、R3、R4、R5和W表示的基团与式(I’)所示化合物中R1、R3、R4、R5和W表示的基团相同，R20表示H或OH；式(VIII)所示化合物中R16与式(V)中R16表示的基团相同，R21和R22分别表示H或C1－4烃基； 
式(VII)所示化合物或其盐与式(VIII)所示化合物在酸或/和碱性试剂的存在下反应得到式(VI)所示化合物；R20表示OH时的式(VI)所示化合物与、HOOC-Ar-R27、式(IX)所示化合物反应得到式(I’)所示化合物； 
其中Ar表示芳香环或芳香杂环；R27如权利要求1所述；式(IX)中的R10、R11、R12、R13表示H，n表示1或2，所述芳香环或芳香杂环选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或吡嗪基。 
9.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐在制备成治疗细胞增殖异常疾病的药物中的应用。 
10.权利要求9中的应用，其特征为所述的细胞增殖异常疾病为肿瘤。 
11.权利要求9中的应用，其特征为所述的细胞增殖异常疾病为肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈部癌、宫颈癌、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、脑胶质瘤、各种血癌、淋巴癌或多发性骨髓癌。 
12.权利要求1中式(I)所示化合物或其盐在制备成治疗肿瘤的药物中的应用，其特征是由至少一种式(I)所示化合物与合适的制剂辅料制备成合适的用于治疗肿瘤的制剂。 
13.权利要求12中的应用，其特征是所述的制剂为注射用制剂。 
14.权利要求13中的应用，其特征是所述的注射用制剂为粉针、水针、乳剂或混悬剂。 
15.权利要求14中的应用，其特征是所述的注射用制剂为冻干粉针。 
16.权利要求12中的应用，其特征是所述的肿瘤为肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈部癌、宫颈癌、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、脑胶质瘤、各种血癌、淋巴癌或多发性骨髓癌。 
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