CN101029034B - 多烯紫杉醇水溶性衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种多烯紫杉醇水溶性衍生物，是以具有活性的多烯紫杉醇为母体，在多烯紫杉醇母核的2’，7，10位羟基上引入水溶性基团苹果酸-4-基，得到不同位置单取代或多取代的苹果酸衍生物。本发明提供的化合物水溶性有明显改善，在PBS缓冲液中相对稳定，在血浆中短期内即释放出原药多烯紫杉醇，具备成为前药的潜在条件。药理活性筛选试验表明化合物对肿瘤细胞有不同程度的体外抑制作用，与母体化合物多烯紫杉醇相比，抗肿瘤活性明显提高，体外、体内活性测试中都显示出对多种肿瘤细胞株有不同程度的抑制增值作用，可在制备治疗乳腺癌、卵巢癌疾病的药物中应用。结构通式为：
Description
技术领域
本发明属化合物的制备方法。主要涉及多烯紫杉醇水溶性衍生物及制备方法和用途。
背景技术
紫杉醇和多烯紫杉醇是临床上常用的具有广谱的抗肿瘤活性的化合物常用于乳腺癌、卵巢癌等癌症的治疗，有显著的效果，对晚期肺癌、头颈部癌等也有明确的抗肿瘤作用。
尽管紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但它们在水中的溶解度很小。有文献报道，在水中的溶解度只有0.25μg/mL，多烯紫杉醇水溶性略大，但也只有6-7μg/mL。水不溶性这一特性给其静脉给药带来很大困难。为了解决这一问题，人们在用于临床的注射剂中加入了助溶剂。紫杉醇制剂多是用Cremopher EL(聚氧乙基蓖麻油+乙醇，各50％)制成的油剂。聚氧乙烯蓖麻油虽能增加紫杉醇的水溶性，但会引起多种不良反应，如过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等。多烯紫杉醇注射剂是采用吐温-80(tween-80)作溶剂，同时配有含13％
乙醇的溶媒，由于吐温-80具有溶血性，且黏性大，也给临床用药带来不便，尤其对于吐温-80有过敏史的病人更不能使用。为避免严重的过敏反应，在临床上，紫杉醇类药物在注射给药前常预先注射皮质激素类药物如地塞米松。不幸的是，这些针剂的使用仍不能有效彻底防止所有病人的不良反应，仍会导致部分病人注射后发生过敏反应。因此，改善紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性，减少不良反应，成为保证其抗肿瘤化学治疗得以继续的关键。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种多烯紫杉醇的水溶性衍生物，使其水溶性得以改善，有效防止不良反应。
本发明所涉及的多烯紫杉醇水溶性衍生物具有如下的结构通式：
其中
R1为H，1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-L-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-D-苹果酸-4-基，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，L-苹果酸-4-基及其钠盐，D-苹果酸-4-基及其钠盐，三氯乙氧羰基。
R2为H，1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-L-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-D-苹果酸-4-基，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，L-苹果酸-4-基及其钠盐，D-苹果酸-4-基及其钠盐。
R3为H，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，1，2-O-异丙叉基-L-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-D-苹果酸-4-基，1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基，L-苹果酸-4-基及其钠盐，D-苹果酸-4-基及其钠盐，三氯乙氧羰基。
本发明的目的化合物通过以下方法实现：
1.反应式1如下：
上述反应式给出了2′-(苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇(化合物)、2′-(苹果酸钠-4-基)-多烯紫杉醇的合成方法。化合物I(多烯紫杉醇)可以由商品购得；化合物II(1，2-O-异丙叉基-苹果酸)可以参考文献方法制得(Organic Synthesis，CV3，536)。
如反应式1所示，IVa、IVb、IVc的合成方法相同，Va、Vb、Vc的合成方法相同。首先，多烯紫杉醇与1，2-O-异丙叉基保护的苹果酸成酯得(2′-(1，2-O-异丙叉基-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇)III(a-c)，此步反应所用的溶剂为二氯甲烷，用到的脱水剂是N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应在-10℃下进行。然后，化合物III(a-c)在醋酸作用下脱保护除去异丙叉基，在此步反应中，使用的是冰醋酸(HOAc)、四氢呋喃(THF)和水的混合溶液，溶液比例是HOAc∶THF∶H2O＝1∶1∶1，在室温下进行。化合物IV与碳酸氢钠(NaHCO3)进行中和得到钠盐V，此步反应所用的溶剂是丙酮和水的混合溶液，在室温下进行。
2.反应式2如下：
2′，7，10-(DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇(VII)的合成方法如反应式(2)所示。首先，多烯紫杉醇与1，2-O-异丙叉基保护的苹果酸成酯得2′，7，10-(1，2-O-异丙叉基-DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇(VI)，此步反应所用的溶剂为二氯甲烷，用到的脱水剂是N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)，反应一般在回流条件下进行。而后，化合物VI在醋酸作用下脱保护除去异丙叉基，在此步反应中，使用的是冰醋酸(HOAc)、四氢呋喃(THF)和水的混合溶液，溶液比例是HOAc∶THF∶H2O＝4∶1∶2，在45℃下进行。
3.反应式3如下：
上述反应式给出了7-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇(化合物XI)的合成方法。如反应式所示，多烯紫杉醇在与化合物IIa(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸)反应前，先用三氯乙基氯甲酸酯保护2′，10-羟基，反应所用的溶剂为二氯甲烷，用到的催化剂为吡啶，反应在-20℃左右，惰性气体中进行。而后化合物VIII(2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-多烯紫杉醇)与化合物IIa成酯得(2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-7-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇(IX)，此步反应所用的溶剂为二氯甲烷，用到的脱水剂是N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应在-10℃下进行。化合物IX先进行三氯乙氧羰基的脱保护，然后再进行异丙叉基的脱保护：三氯乙氧羰基的脱保护所用的溶剂是甲醇(CH3OH)和冰醋酸(HOAc)的混合溶液，溶液比例是CH3OH∶HOAc＝9∶1，用到的催化剂是吡啶，反应在室温下进行；异丙叉基的脱保护使用的是冰醋酸(HOAc)、四氢呋喃(THF)和水的混合溶液，溶液比例是HOAc∶THF∶H2O＝4∶1∶2，在45℃下进行。
所得的中间体和产物经柱层析可得纯产物。
本发明研究显示目标化合物IV、V、VII、XI的水溶性较母体多烯紫杉醇提高了65-90倍，较紫杉醇提高了1720-2480倍，有了明显的改善。
本发明的又一个目的是提供由上述方法制备的目标化合物在制备抗肿瘤药物，主要是在制备抗乳腺癌、卵巢癌疾病的药物中的应用。
本发明考察了目标化合物在37℃条件下，在PBS缓冲液(pH 7.4)中孵育48小时的稳定性。结果表明，化合物XI的稳定性最高，化合物VII、IV和V次之，所有化合物的半衰期(50％衍生物降解成原药的时间)均大于24小时。
本发明考察了目标化合物在37℃条件下，在血浆中的孵育情况。化合物IV(a-c)、V(a-c)、VII、XI均能在短时间之内即释放出原药多烯紫杉醇；具有成为前药的可能性。
本发明考察了多烯紫杉醇水溶性衍生物IV(a-c)、V(a-c)、VII、XI在制备抗肿瘤药物中的应用。初步体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括MCF-7，A549，K562，KB，有不同程度的抑制增值作用，其中衍生物Va对四种肿瘤细胞株的抑制作用显著，其抗肿瘤活性大于母体化合物多烯紫杉醇；衍生物IVa对个别肿瘤细胞株抑制作用也较多烯紫杉醇更强。化合物Va的体内试验结果表明，对抑制小鼠H22肝癌生长显示有效。
本发明的特点是：以具有活性的多烯紫杉醇为母体药物，在多烯紫杉醇母核的2’，7，10位羟基上引入水溶性基团苹果酸-4-基，得到不同位置单取代或多取代的苹果酸衍生物，所有目标产物未见文献报道。产物水溶性有明显改善。在PBS缓冲液(pH 7.4)中相对稳定，在血浆中短期内即释放出原药多烯紫杉醇，具备成为前药的潜在条件。初步的药理活性筛选试验表明化合物对肿瘤细胞有不同程度的体外抑制作用，个别化合物具有显著的抑制增殖作用，与母体化合物多烯紫杉醇相比，抗肿瘤活性明显提高，体内试验也证明Va对抑制小鼠H22肝癌生长显示有效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1
2′-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇及2′-(DL-苹果酸钠-4-基)-多烯紫杉醇的制备
化合物IIIa：2′-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇
多烯紫杉醇80.8mg(0.10mmol)、1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸19.1mg(0.11mmol)和二氯甲烷2.5mL加入反应瓶中，降温至-10℃。而后加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)30.9mg(0.15mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)18.3mg(0.15mmol)，保持低温-10℃搅拌7小时。抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到67.4mg浆状物2′-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇IIIa，产率：70％。
IR(KBr，cm-1)3500，2995.37，2925.25，1790.56，1724.99，1389.74，1275.15，1221.15，1128.27，1019.46，924.58，623.53；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，2H，J＝7.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，7.28(m，3H)，6.23(m，1H)，5.68(m，1H)，5.35(m，3H)，5.21(s，1H，NH)，4.95(d，1H，J＝9.2Hz)，4.64(m，1H)，4.21(m，3H)，3.93(d，1H，J＝7.2Hz)，2.89(m，2H)2.58(m，1H)，2.41(s，3H)，2.30(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(s，3H)，1.84(m，1H)，1.75(s，3H)，1.53(m，9H)，1.23(m，12H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ211.26，171.68，169.67，168.65，167.76，166.90，155.15，138.81，135.57，133.55，130.12，129.20，128.84，128.62，128.17，126.29，111.38，84.24，80.91，80.31，78.72，76.46，75.06，74.90，74.32，72.10，71.70，70.26，60.40，57.50，46.33，43.03，41.85，36.62，35.92，29.60，28.05，26.60，22.55，20.97，14.10，9.86.
化合物IVa：2′-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇
将化合物IIIa 96.4mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc∶THF∶H2O(5∶5∶5mL)中，25℃下搅拌20小时，减压回收除去有机溶剂，加10mL水稀释残留物，冻干得到79.5mg白色固体2′-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇IVa，产率：86％。[α]D 25-37.14(c 0.70，MeOH)；熔点：163-166℃。
IR(KBr，cm-1)3433.64，2979.48，2944.88，1720.19，1495.53，1453.10，1369.21，1248.68，1165.76，1066.44，983.52，708.71；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(d，2H，J＝7.30Hz)，7.65(m，1H)，7.58(m，2H)，7.41(m，4H)，7.26(brs，1H)，6.10(m，1H)，5.45(m 1H)，5.28(m，3H)，4.99(d，1H，J＝8.80Hz)，4.36(m，1H)，4.18(m，3H)，3.72(brs，1H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38(s，3H)，2.24(m，1H)，1.90(s，5H)，1.68(s，3H)，1.41(s，9H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3OD)δ210.06，172.31，172.01，171.38，170.02，166.68，158.23，139.26，138.59，137.02，133.87，131.41，131.20，129.88，129.68，129.29，128.22，85.80，82.02，81.05，79.13，77.50，76.44，76.40，75.59，73.15，72.55，69.69，58.78，56.25，47.91，44.40，40.89，37.49，36.58，28.69，26.90，23.19，21.66，14.59，10.45.
Anal.calcd.for C47H57NO18(924)：C，61.10；H，6.22.Found：C，61.21；H，6.32.
化合物Va：2′-(DL-苹果酸钠-4-基)-多烯紫杉醇
将化合物IVa92.4mg(0.10mmol)溶于丙酮4mL中，将NaHCO38.4mg(0.1mmol)的水溶液8ml加入反应液。反应液在25℃下搅拌1小时。减压回收除去丙酮，残留物冻干得到94.6mg白色固体2′-(DL-苹果酸钠-4-基)-多烯紫杉醇Va，产率：100％。[α]D 25-37.30(c 0.70，MeOH)；熔点：200-203℃。
IR(KBr，cm-1)3405.67，2977.55，2942.84，1712.48，1602.56，1370.18，1251.58，1166.72，1068.37，708.71；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(d，2H，J＝6.89Hz)，7.65(m，1H)，7.58(t，2H，J＝7.47Hz)，7.40(m，4H)，7.25(brs，1H)，6.10(m，1H)，5.64(m 1H)，5.28(m，3H)，5.00(d，1H，J＝9.15Hz)，4.36(m，1H)，4.24(m，1H)，4.19(s，2H)，3.87(brs，1H)，2.93(m，1H)，2.64(m，1H)，2.47(m，1H)，2.38(s，3H)，2.24(m，1H)，1.95(m，1H)，1.90(s，3H)，1.82(m，1H)，1.66(s，3H)，1.40(s，9H)，1.15(s，3H)，1.12(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3OD)δ211.26，172.38，171.49，170.38，170.33，167.76，158.00，139.76，139.11，137.74，134.57，131.42，131.20，129.86，129.71，129.29，128.32，85.97，82.22，81.05，79.13，77.56，76.44，76.40，75.62，73.20，72.55，69.75，58.83，56.25，47.92，44.45，40.92，37.50，36.60，28.69，26.99，23.23，21.66，14.63，10.47；
Anal.calcd.for C47H56NNaO18(946)：C，59.68；H，5.97.Found：C，59.85；H，6.09；
MS(ESI)：947[M+1]+，969[M+Na]+.
同法可制得化合物IVb、Vb、IVc、Vc。
化合物IVb：[α]D 25-44.29(c 0.70，MeOH)；熔点：165-168℃；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝7.30Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，4H)，7.26(brs，1H)，6.10(m，1H)，5.65(m，1H)，5.45(m，1H)，5.33(m，1H)，5.26(m，1H)，5.00(d，J＝8.80Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.22(m，3H)，3.72(brs，1H)，2.96(m，1H)，2.83(m，1H)，2.42(m，4H)，2.24(m，1H)，1.92(s，5H)，1.68(s，3H)，1.41(s，9H)，1.16(s，6H)；
Anal.calcd.for C47H57NO18(924)：C，61.10；H，6.22.Found：C，61.29；H，6.30.
化合物Vb：[α]D 25-48.59(c0.70，MeOH)；熔点：211-214℃；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(d，J＝6.89Hz)，7.69(m，3H)，7.37(m，4H)，7.16(m，1H)，5.77(m，1H)，5.38(m，1H)，5.08(m，3H)，4.90(d，J＝9.20Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，4.02(s，2H)，3.85(brs，1H)，2.90(m，1H)，2.60(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38(s，3H)，2.23(m，1H)，1.95(m，1H)，1.94(s，3H)，1.82(m，1H)，1.69(s，3H)，1.43(s，9H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)；
Anal.calcd.for C47H56NNaO18(946)：C，59.68；H，5.97.Found：C，59.94；H，6.12；
MS(ESI)：m/z 947[M+1]+，969[M+Na]+.
化合物IVc：[α]D 25-29.46(c0.70，MeOH)；熔点：171-174℃；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝7.30Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，4H)，7.22(brs，1H)，6.05(m，1H)，5.41(m 1H)，5.23(m，2H)，5.11(m，1H)，4.91(d，J＝8.80Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，3H)，3.70(brs，1H)，2.90(m，1H)，2.83(m，1H)，2.43(m，1H)，2.32(s，3H)，2.24(m，1H)，1.86(s，5H)，1.60(s，3H)，1.41(s，9H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)；
Anal.calcd.for C47H57NO18(924)：C，61.10；H，6.22.Found：C，61.27；H，6.35.
化合物Vc：[α]D 25-28.98(c 0.70，MeOH)；mp 215-219℃；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝6.89Hz，2H)，7.72(m，3H)，7.38(m，4H)，7.20(m，1H)，5.80(m，1H)，5.41(m，1H)，5.10(m，3H)，4.93(d，J＝9.20Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.27(m，1H)，4.05(s，2H)，3.82(brs，1H)，2.92(m，1H)，2.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.38(s，3H)，2.24(m，1H)，1.97(m，1H)，1.92(s，3H)，1.80(m，1H)，1.66(s，3H)，1.40(s，9H)，1.15(m，6H)；
Anal.calcd.for C47H56NNaO18(946)：C，59.68；H，5.97.Found：C，59.82；H，6.11；
MS(ESI)：m/z 947[M+1]+，969[M+Na]+.
实施例2
2′，7，10-(DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇的制备
化合物VI：2′，7，10-(1，2-O-异丙叉基-DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇
将多烯紫杉醇80.8mg(0.10mmol)、1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸19.1mg(0.11mmol)和二氯甲烷8mL加入反应瓶中，降温至0℃。而后加入N，N-二异丙基碳二亚胺(DIC)173uL(1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)6.1mg(0.05mmol)，保持0℃搅拌1小时。而后回流搅拌5小时。抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到108.4mg浆状物2′，7，10-(1，2-O-异丙叉基-DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇VI，产率：85％。
IR(KBr，cm-1)3383.16，2923.89，2852.79，1795.61，1749.66，1379.31，1270.64，1171.94，1127.99，1065.62，913.23，742.14；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，2H，J＝7.2Hz)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(brs，3H)，6.31(m，1H)，6.20(brs，1H)，5.63(m，5H)，4.31(d，1H，J＝8.0Hz)，4.80(m，3H)，4.13(m，2H)，3.92(brs，1H)，3.03(m，6H)，2.63(m，1H)，2.44(s，3H)，2.32(m，1H)，2.23(m，1H)，1.97(s，3H)，1.81(m，4H)，1.59(m，18H)，1.35(s，9H)；1.25(m，3H)，1.12(m，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.15，171.90，171.87，171.77，171.54，171.00，167.96，167.65，166.72，157.03，142.04，137.07，133.58，131.85，130.07，129.07，128.80，128.59，128.17，126.35，111.26，111.01，110.72，83.74，80.58，80.18，78.54，77.48，76.12，75.79，74.79，74.04，71.68，70.56，70.46，70.16，60.23，55.75，43.08，41.81，36.72，36.32，36.05，33.16，32.95，28.03，25.63，25.54，25.42，23.32，22.38，20.83，14.07，10.71.
化合物VII：2′，7，10-(DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇
将化合物VI 127.6mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc∶THF∶H2O(12∶3∶6mL)中，45℃下搅拌6小时，减压回收除去有机溶剂，加20mL水稀释残留物，冻干得到78.6mg白色固体2′，7，10-(DL-三苹果酸-4，4，4-基)-多烯紫杉醇VII，产率：68％。熔点：181-184℃。
IR(KBr，cm-1)3418.21，2942.84，1737.55，1633.41，1371.14，1252.54，1170.58，1105.98，1065.48，708.71；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(d，2H，J＝7.41Hz)，7.66(m，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，4H)，7.26(brs，1H)，6.32(s，1H)，6.07(brs，1H)，5.62(m，2H)，5.30(m，2H)，4.99(d，1H，J＝9.29Hz)，4.48(m，3H)，4.19(m，2H)，3.89(brs，1H)，2.86(m，6H，CH2-malyl)，2.55(m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(m，1H)，1.98(m，1H)，1.92(s，3H)，1.78(m，4H)，1.41(s，9H)，1.16(s，3H)，1.12(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3OD)δ203.83，172.99，171.65，171.40，171.32，171.05，170.42，170.22，167.64，157.84，143.13，138.84，134.64，134.04，133.95，131.21，129.90，129.72，129.39，128.31，85.23，81.90，80.87，78.99，77.28，76.95，76.55，75.94，73.46，72.98，68.32，68.14，57.20，56.20，48.04，44.51，40.43，40.08，39.81，36.38，33.97，28.68，26.68，23.16，22.15，14.96，11.45.
实施例3 7-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇的制备
化合物VIII：2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-多烯紫杉醇
将多烯紫杉醇80.8mg(0.10mmol)溶于二氯甲烷2mL中，降温至-23℃。氩气保护下加入吡啶160uL。缓慢加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯14.0uL(0.10mmol)，-23℃下搅拌45分钟。再加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯12.6uL(0.09mmol)，-23℃下继续搅拌45分钟。反应液用二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到75.3mg浆状物2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-多烯紫杉醇VIII，产率：65％。
IR(KBr，cm-1)3440.96，2978.53，1712.01，1496.98，1452.26，1370.83，1242.92，1167.00，1066.47，1025.50，987.01，737.36，708.65；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H，J＝7.6Hz)，7.61(m，1H)，7.51(t，2H，J＝7.6Hz)，7.39(m，2H)，7.33(m，3H)，6.28(m，1H)，5.65(d，1H，J＝7.6，Hz)，5.51(m，2H)，5.38(s，1H)，5.22(brs，1H)，4.96(d，1H，J＝8.0Hz)，4.74(m，2H)，4.24(m，5H)，，3.92(brs，1H)，2.58(m，1H)，2.46(s，3H)，2.32(m，1H)，2.19(m，1H)，1.91(m，4H)，1.74(s，3H)，1.33(s，9H)，1.23(s，3H)，1.12(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ211.14，171.35，169.83，167.35，166.93，155.04，153.24，138.57，136.82，135.69，133.58，130.12，129.16，128.90，128.63，128.33，126.41，93.88，84.28，80.94，80.31，78.73，78.11，77.40，77.07，76.76，75.00，74.32，71.76，71.13，61.19，57.58，46.35，43.04，36.61，35.54，28.04，26.32，22.59，20.94，14.10，9.86.
化合物IX：2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-7-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇
将化合物VIII 115.9mg(0.10mmol)、1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸19.1mg(0.11mmol)和二氯甲烷16mL加入反应瓶中，降温至-10℃。而后加入DCC30.9mg(0.15mmol)和DMAP6.1mg(0.05mmol)，保持低温-10℃搅拌3小时。抽滤，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到107.8mg浆状物2′，10-二-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-7-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇IX，产率：82％。
IR(KBr，cm-1)3434.25，2983.56，1714.86，1497.19，1452.59，1383.17，1243.34，1174.69，738.19，706.56；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(m，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，7.36(m，3H)，6.28(brs，1H)，5.70(d，1H，J＝6.8Hz)，5.52(m，3H)，5.39(s，1H)，5.22(brs，1H)，4.96(m，1H)，4.74(m，3H)，4.24(m，4H)，3.92(m，1H)，2.88(m，1H)，2.73(m，1H)，2.56(m，1H)，2.48(s，3H)，2.36(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，3H)，1.87(s，4H)，1.65(m，3H)，1.58(m，3H)，1.36(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ210.68，171.75，169.70，167.98，167.72，167.24，166.93，154.97，153.19，139.12，136.86，135.26，133.63，130.12，129.11，128.92，128.67，128.30，126.37，111.31，93.85，83.56，80.54，80.47，78.82，78.12，77.30，76.98，76.67，74.77，74.39，72.33，70.47，70.30，56.33，56.26，48.86，42.93，36.27，35.47，33.85，28.05，26.83，26.61，26.09，22.51，20.73，13.98，10.89.
化合物X：7-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇
将化合物IX131.5mg(0.10mmol)溶于混合溶液(甲醇∶醋酸＝7.3∶0.8mL)中，加入锌粉0.46g(7.0mmol)。反应液于25℃下搅拌20分钟。抽滤，滤液浓缩至干，二氯甲烷稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到84.8mg浆状物7-(1，2-O-异丙叉基-DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇X，产率：88％。
IR(KBr，cm-1)3434.32，2962.70，2882.42，1576.21，1475.20，1382.50，1205.24，1031.59，882.68，706.87；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，2H，J＝7.6Hz)，7.61(m，1H)，7.50(m，2H)，7.35(m，5H)，6.20(m，1H)，5.67(d，1H，J＝7.2Hz，)，5.54(m，2H)，5.29(m，2H)，4.92(d，1H，J＝9.2Hz)，4.65(m，2H)，4.31(d，1H，J＝8.4Hz)4.19(d，1H，J＝9.2Hz)，3.96(m，2H)，3.54(s，1H)，2.85(m，1H)，2.72(m，1H)，2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.28(m，2H)，1.87(m，7H)，1.34(m，9H)，1.64(m，3H)，1.57(m，3H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ210.64，171.81，170.25，168.05，167.85，166.86，155.29，138.36，135.41，133.66，130.10，129.03，129.01，128.74，128.67，127.92，126.66，111.36，83.50，80.52，80.05，78.71，77.35，77.03，76.71，74.63，73.60，72.71，70.29，60.37，56.36，45.88，42.84，36.23，35.95，35.66，28.12，26.81，25.75，22.41，21.00，14.13，10.86.
化合物XI：7-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇
将化合物X96.4mg(0.10mmol)溶于混合溶液HOAc∶THF∶H2O(12∶3∶6mL)中，45℃下搅拌6小时，减压回收除去有机溶剂，加10mL水稀释残留物，冻干得到79.4mg白色固体7-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇XI，产率：86％。熔点：164-168℃。
IR(KBr，cm-1)3439.42，2979.48，2942.84，1731.76，1496.49，1452.14，369.21，1248.68，1168.65，1102.12，982.55，708.71；
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10(d，2H，J＝7.36Hz)，7.66(m，1H)，7.57(t，2H，J＝7.17Hz)，7.38(m，4H)，7.25(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(dd，1H，J＝6.45，1.71Hz)，5.57(m，1H)，5.34(s，1H)，5.11(brs，1H)，4.98(d，1H，J＝8.99Hz)，4.51(brs，1H)，4.42(brs，1H)，4.21(s，2H)，3.92(m，1H)，2.76(m，1H)，2.60(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(s，3H)，2.24(m，1H)，2.04(m，1H)，1.91(m，4H)，1.80(s，3H)，1.40(s，9H)，1.15(s，3H)，1.09(s，3H)；
13C NMR(125MHz，CD3OD)δ209.66，173.19，170.77，169.77，169.68，166.47，156.53，139.43，138.64，136.36，133.39，130.15，129.96，128.49，128.37，127.56，127.00，83.92，80.68，79.54，77.99，76.30，75.06，74.52，74.17，72.63，71.23，67.34，57.36，56.25，46.31，43.19，39.35，35.63，32.94，27.50，25.59，21.87，20.42，13.28，10.27.
实施例4多烯紫杉醇水溶性衍生物在水中的溶解度(单位：μg/mL)
1、实验方法
将前药(IV、V、VII和XI)分别过量的溶于8个含水的微量离心管(eppendorf管)中，每管各含1mL纯净水；分别在25℃条件下涡旋20分钟，再离心除去悬浮物(20000rpm，15分钟)，最后用HPLC定量分析得到前药在水中的初始溶解度。
2、实验结果参见表1
表1
| 多烯紫杉醇 | IV | V | VII | XI |
| 6-7μg/ml | 470～480μg/ml | 620～630μg/ml | 550μg/ml | 430μg/ml |
结果表明，相对于多烯紫杉醇，化合物V和VII水溶性有显著提高，水溶度约多烯紫杉醇的90倍；化合物IV和XI的水溶性也有较明显的改善，水溶度约多烯紫杉醇的65倍。
实施例5多烯紫杉醇水溶性衍生物在PBS缓冲液(pH 7.4)中的稳定性
1、实验方法
固定相：PhenomenexC18柱(250·4.6mm，5μm)。
流动相：乙腈∶KH2PO4(pH3.0，5mmol/mL)：50∶50(化合物IV、V、VII)，甲醇∶乙腈∶醋酸铵(pH5.0，5mmol/mL)：15∶40∶45(化合物XI)。
检测波长：227nm。
前药稳定性考察：将四种前药的甲醇储备液用PBS(pH7.4)(药典规定)稀释，配制成约200μg/mL的溶液，超声，22μm微孔滤膜过滤，水浴37℃孵育，于0-48小时不同时间点取样，RP-HPLC分析。
2、实验结果
实验结果表明，化合物XI在PBS缓冲液(pH7.4)中的稳定性最高，降解百分率小于10％；化合物VII也较为稳定，孵育48小时后降解率约为20％；化合物IV和V较不稳定，但IV和V的半衰期(50％衍生物降解成原药的时间)也分别大于48小时和36小时，符合前药的开发要求。
实施例6多烯紫杉醇水溶性衍生物在血浆中的孵育情况
1、实验方法
固定相：PhenomenexC18柱(250·4.6mm，5μm)。
流动相：乙腈∶KH2PO4(pH3.0，5mmol/mL)：50∶50(化合物IV、V、VII)，甲醇∶乙腈∶醋酸铵(pH5.O，5mmol/mL)：15∶40∶45(化合物XI)。
检测波长：227nm。
前药血浆孵育情况考察：将前药(IV(a-c)、V(a-c)、VII、XI)的甲醇储备液分别用血浆稀释，配制成约20μg/mL的溶液，水浴37℃孵育，于不同时间点取样(T＝0，0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，9，12小时)，加乙腈沉淀蛋白，涡旋1分钟，加入乙酸乙酯提取，涡旋3分钟后，离心，干燥，加入甲醇100μl溶解，RP-HPLC分析。
2、实验结果
结果表明，化合物IV(a-c)、V(a-c)、VII、XI在6小时之内即释放出原药多烯紫杉醇，产物量下降至20％左右，原药量上升至60％左右，具备成为前药的可能性。
实施例7多烯紫杉醇水溶性衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
1、实验材料
细胞株：人肺癌细胞株A549、人白血病细胞株K562、人口腔表皮癌细胞株KB、人乳腺癌细胞株MCF-7。
培养基：HG-DMEM培养基或RPMI1640培养基，含10％小牛血清或胎牛血清。
药物及配制：药物为多烯紫杉醇水溶性衍生物IV(a-c)、V(a-c)、VII、XI，药物溶于DMSO，并按一定比例稀释得到5个浓度。
2、实验方法
将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以2×104个/ml接种于96孔培养板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入上述配制的药液1μl，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育48小时后，加入浓度为2.5mg/ml的MTT溶液20μl，继续培养4小时。吸去上清液，加入100μl DMSO摇匀，用酶标仪于570nm波长下测定各孔的OD值，细胞抑制率的计算公式为：
细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％用Bliss法求出IC50。
3、实验结果
多烯紫杉醇水溶性衍生物作用48小时后，分别测定IC50值。结果表明，多数化合物对4种肿瘤细胞均有不同程度的体外抑制作用，其中IC50值小于10μg/ml有：化合物Va对K549人肺癌细胞株和MCF-7人乳腺癌细胞株；IV(a-c)、Va和XI对K562人白血病细胞株；化合物IVa和Va对KB人口腔
表皮癌细胞株。它们对肿瘤细胞的体外抑制作用结果参见表2。
综合测试此类化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用，化合物Va的肿瘤细胞抑制作用最强，IVa次之。其抗肿瘤活性明显大于或相当于母体化合物多烯紫杉醇。
表2多烯紫杉醇水溶性衍生物作用48小时对肿瘤细胞的体外抑制作用
实施例8：化合物Va对小鼠H22肝癌的治疗作用
1.实验材料
瘤株：小鼠H22肝癌。
动物：ICR小鼠，雌性，体重18-22g。
药物及配制：化合物Va由本教研室合成，药物用生理盐水溶解，并用生理盐水稀释为相应给药浓度。
2.实验方法
选取ICR种雌性小鼠60只，腋下注射H22细胞悬液0.2ml/只(2.5×106细胞)制成肝癌模型；接种次日将动物随机分为3组，其中溶剂对照组20只，其余各组每组10只。按不同浓度给药，溶剂对照组腹腔注射生理盐水；给药组分别腹腔注射化合物Va 20、10、5mg/kg。上述各组均按0.2ml/10g体重的给药体积给药。每天一次，连续7天。阳性对照组隔日尾静脉注射多烯紫杉醇10mg/kg，按0.1ml/10g体重的给药体积给药。末次给药24hr后，颈椎脱臼处死小鼠，取瘤块称重后按下列公式计算肿瘤生长的抑制率(抑瘤率)。
抑瘤率％＝(对照组瘤重-治疗组瘤重)/对照组瘤重×100％
3.实验结果
表3化合物Va对小鼠H22肝癌的治疗作用
注：***Va VS溶剂对照，多烯紫杉醇VS溶剂对照
结果表明，化合物Va 20mg/kg可抑制小鼠H22肝癌生长(P＜0.01)，抑瘤率在30％以上，具有治疗作用。
Claims (10)
1.一种多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是具有以下结构通式：
其中：
R1为H，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，L-苹果酸-4-基，D-苹果酸-4-基；
R2为H，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，L-苹果酸-4-基及其钠盐，D-苹果酸-4-基及其钠盐；
R3为H，DL-苹果酸-4-基及其钠盐，L-苹果酸-4-基及其钠盐，D-苹果酸-4-基及其钠盐；
R1、R2、R3不同时为H。
2.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物IVa为2′-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇，R1为DL-苹果酸-4-基，R2，R3为H。
3.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物IVb为2′-(L-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇，R1为L-苹果酸-4-基，R2，R3为H。
4.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物IVc为2′-(D-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇，R1为D-苹果酸-4-基，R2，R3为H。
5.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物Va为2′-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇的钠盐。
6.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物VII为2′-(DL-苹果酸-4-基)-7-(DL-苹果酸-4-基)-10-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇，R1为DL-苹果酸-4-基，R2为DL-苹果酸-4-基，R3为DL-苹果酸-4-基。
7.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物，其特征是：化合物XI为7-(DL-苹果酸-4-基)-多烯紫杉醇，R1为H，R2为DL-苹果酸-4-基，R3为H。
8.根据权利要求7所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现：
其中多烯紫杉醇在吡啶存在下，用三氯乙基氯甲酸酯对2′，10-羟基进行保护得到化合物VIII；化合物VIII在DCC作用下，与1，2-O-异内叉基-苹果酸进行7位的缩合得到化合物IX；化合物IX用锌粉催化进行2′，10-三氯乙氧羰基的脱保护得到化合物X；化合物X在醋酸(HOAc)存在下脱保护除去异丙叉基得到终产物XI。
9.根据权利要求3-7中任一项所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物在制备抗K562人白血病细胞的药物中的应用。
10.根据权利要求2、5中任一项所述的多烯紫杉醇水溶性衍生物在制备抗KB人口腔表皮癌细胞的药物中的应用。
Priority Applications (1)
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| 杜文婷，胡永洲.紫杉醇水溶性衍生物研究进展.中国现代应用药学杂志22 1.2005,22(1),29-31. |
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