CN104478890B - 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104478890B
CN104478890B CN201410692682.7A CN201410692682A CN104478890B CN 104478890 B CN104478890 B CN 104478890B CN 201410692682 A CN201410692682 A CN 201410692682A CN 104478890 B CN104478890 B CN 104478890B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trans
retinoic acid
cancer therapy
therapy drug
drug conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410692682.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104478890A (zh
Inventor
王杭祥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Priority to CN201410692682.7A priority Critical patent/CN104478890B/zh
Publication of CN104478890A publication Critical patent/CN104478890A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104478890B publication Critical patent/CN104478890B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种全反式维甲酸‑喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。所述全反式维甲酸‑喜树碱类抗癌药物偶联物的结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)所示。本发明的全反式维甲酸‑喜树碱类抗癌药物偶联物不仅在吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇‑聚乳酸共聚物、聚乙二醇‑聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物中均具有较好的溶解性，而且能在水中自组装成纳米粒，可直接注射或口服，或加工成其它剂型；本发明的全反式维甲酸‑喜树碱类抗癌药物偶联物中，全反式维甲酸与SN‑38或喜树碱具有协同作用，比单独使用伊立替康、SN‑38或全反式维甲酸时具有更好的肿瘤抑制效果。

Description

一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)，又名维A酸、维甲酸等，是维生素A的天然衍生物，为维生素A在体内的中间代谢产物，是维持生长发育不可缺少的物质。ATRA可抑制细胞的增殖，并具有较强的诱导
肿瘤细胞分化的作用(Tang,X.H.Gudas,L.J.Retinoids,retinoic acidreceptors,and cancer.Annu.Rev.Pathol.,2011,6:345)，是目前国内临床治疗急性早幼粒白血病、骨髓异常增生等恶性血液疾病的首选药物，同时在皮肤病、部分实体肿瘤等临床其他领域也备受关注。ATRA结构式如下：
大量研究证实通过联合应用ATRA和抗癌药物，可以避免同一种抗癌药物大量应用导致对机体的毒副作用和肿瘤细胞的抗药性，从而可提高药物的抗肿瘤疗效。张海鹏等研究观察ATRA联合奥沙利铂对人肝癌细胞SMMC-7721的影响，发现ATRA可抑制SMMC-7721细胞的生长并诱导细胞的凋亡，与奥沙利铂联用后作用增强且减少奥沙利铂用量，具有协同作用(张海鹏；杨家梅；张嵩,等.全反式维甲酸联合奥沙利铂对人SMMC-7721肝癌细胞株的作用.世界华人消化杂志,2012,20(10):851)。Karmakar等研究发现ATRA与紫杉醇的联用可增强紫杉醇诱导恶性胶质瘤细胞U87MG凋亡的能力(Karmakar,S.,Banik,N.L.&Ray,S.K.Combination of all-trans retinoic acid and paclitaxel-induced differentiationand apoptosis in human glioblastoma U87MG xenografts in nude mice.Cancer,2008,112:596)。Zhang等通过体外和体内实验证实ATRA可诱导肝癌细胞HuH7和CSQT-2中肿瘤起源细胞的分化，还可抑制肿瘤细胞的迁移和新陈代谢，减小肿瘤细胞的耐药性，将ATRA与抗癌药物顺铂联用后，减小了肝癌细胞的迁移能力，并有效抑制肝癌细胞的新陈代谢，具有比单独使用顺铂更强的抗癌效果(Zhang,Y.et al.All-trans retinoic acidpotentiates the chemotherapeutic effect of cisplatin by inducing differentiationof tumor initiating cells in liver cancer.J.Heapatol.,2013,59:1255)。
喜树碱(CPT)是从中国特有的珙桐科植物中分离出的一种吲哚类生物碱，能特异性的抑制DNA拓扑异构酶I，导致细胞死亡，从而产生抗肿瘤作用。但喜树碱类抗癌药物不溶于水，限制了其临床应用，通过合适的亲水基团修饰可增加药物溶解性。
目前临床上被批准应用的喜树碱类抗癌药物有伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和拓扑替康(Topotecan)等。其中，伊立替康在肝脏及肿瘤组织内，被羧酸酯酶催化水解生成具有较强抗肿瘤活性的SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，但转化效率不到8％。因此，直接利用SN-38分子，避开对CPT-11进行酶解从而释放SN-38的途径，可望有效提高药物的抗肿瘤效果。但是SN-38的水溶性很差，且不溶于药剂学上可以接受的溶剂，如吐温、乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等，限制了其临床的应用。
喜树碱和SN-38的结构式分别为：
目前还未见有将SN-38与ATRA联用的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物，通过化学改性后的药物偶联物改善喜树碱类分子的物化性能，如具有在水溶液中自组装形成纳米粒，或者溶于吐温80等溶剂的能力，或者能够与两亲性高分子如聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物形成纳米粒的能力。同时该偶联物能有效提高喜树碱类抗癌药物的生物利用度以及抗肿瘤效果。
一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物，结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)所示：
其中，R为
本发明采用全反式维甲酸(ARTA)与喜树碱类药物偶联物，构建联合用药体系，从而提高了喜树碱类药物在水中或吐温等临床可接受的溶剂中的溶解性，扩大其临床应用范围。由式(Ⅰ)、(Ⅲ)或(Ⅴ)可见，全反式维甲酸(ARTA)可以直接通过酯键与喜树碱类药物偶联，也可以先与氨基酸反应生成衍生物再通过酯键与喜树碱类药物偶联(Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ)；偶联可以发生在SN-38的C10位羟基上(Ⅰ、Ⅱ)，也可以发生在SN-38或喜树碱的C20位羟基上(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ)。
并且，该偶联物在体内能够以水解的方式直接释放两种活性成分：即ARTA和喜树碱类抗癌药物，一方面不需要羧酸酯酶的催化水解即可释放SN-38或者喜树碱，可显著提高SN-38和喜树碱的生物利用度；另一方面，ARTA具有较好的抗肿瘤活性，在体内释放后能与喜树碱或SN-38协同作用，增强喜树碱或SN-38的抗肿瘤效果。
本发明还提供了所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法。
其中，式(Ⅰ)或(Ⅴ)所示全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法包括：
(1)在缩合剂存在下，全反式维甲酸与7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基或喜树碱的C20位羟基进行反应；
(2)经分离纯化后获得如式(Ⅰ)或(Ⅴ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物。
式(Ⅲ)所示全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物的制备方法包括：
(1)在7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基上引入保护基；
(2)在缩合剂存在下，全反式维甲酸与步骤(1)产物的C20位羟基进行反应；
(3)脱去步骤(2)产物中的保护基；
(4)经分离纯化后获得如式(Ⅲ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物。
式(Ⅱ)或(Ⅵ)所示全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法包括：
(1)全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式(Ⅶ)所示的全反式维甲酸衍生物：
其中，R为
(2)在缩合剂存在下，所述全反式维甲酸衍生物与7-乙基-10-羟基喜树碱的C10或喜树碱C20进行酯化反应，经分离纯化后获得如式(Ⅱ)或(Ⅵ)所示的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物。
式(Ⅳ)所示全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物的制备方法包括：
(1)全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式(Ⅶ)所示的全反式维甲酸衍生物；
(2)在7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基上引入保护基；
(3)在缩合剂存在下，步骤(1)与步骤(2)产物的C20位羟基进行反应；
(4)脱去步骤(2)产物中的保护基；
(5)经分离纯化后获得如式(Ⅳ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物。
本发明所提供的制备方法中，所述缩合剂均可选用N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二酰亚胺。所述保护基为叔丁基二苯基硅基或者叔丁氧羰基。
本发明还提供了所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物自组装形成的纳米粒；所述纳米粒的粒径为20～60nm。
本发明的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物不仅在吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中均具有较好的溶解性，而且能在水中自组装成纳米粒，可直接注射或口服，也可经冻干后加入不同的赋形剂，加工成任何一种剂型，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明还提供了所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物在制备抗肠癌药物或抗肺癌药物中的应用。
体外细胞实验显示，ATRA-SN38偶联物对CT26细胞的IC50值为0.81μM，其抗肿瘤细胞活性分别是CPT-11的17倍，SN-38的2倍，ATRA的18倍；对LM3细胞的IC50值为1.58μM，其抗肿瘤细胞活性分别为CPT-11的22倍，SN-38的2倍，ATRA的16倍；对H1299细胞的IC50值为0.76μM，其抗肿瘤细胞活性分别为CPT-11的38倍，SN-38的1.3倍，ATRA的30倍。
体内动物实验显示，用药后15天，分别被注射两种剂量ATRA-SN38偶联物的小鼠体内肿瘤体积分别为748mm3(10mg/kg剂量)和582mm3(20mg/kg剂量)，肿瘤抑制率分别为83％和90％，与此对比，CPT-11的肿瘤生长较快，用药后15天体积分别达到1248mm3，肿瘤抑制率仅为63％。
体外和体外试验均表明，全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物中，全反式维甲酸与SN38或喜树碱具有协同作用，比单独使用时具有更好的肿瘤抑制效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物改善了喜树碱类药物的物化性质：未经化学修饰的SN-38分子不溶于如下药剂学溶剂如吐温、聚氧乙烯蓖麻油及两亲性高分子材料如聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物，而且不具有在水中自组装的能力；通过本发明的合理设计，赋予了该药物偶联物在上述溶剂、材料及水中的溶解度并形成纳米粒，可直接注射或口服，或加工成其它剂型；
(2)本发明的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物中，全反式维甲酸与SN-38或喜树碱具有协同作用，比单独使用伊立替康、SN-38或全反式维甲酸时具有更好的肿瘤抑制效果。
附图说明
图1为ATRA-SN-38偶联物(C10羟基)的合成路线图；
图2为ATRA-SN-38偶联物(C10羟基)纳米粒的透射电镜扫描图；
图3为ATRA-SN-38偶联物(C10羟基)纳米粒对人肠癌细胞(HCT-116)荷瘤裸鼠肿瘤大小的抑制效果图；
其中，ATRA表示全反式维甲酸，SN-38表示7-乙基-10-羟基喜树碱，DISC表示N,N’-二异丙基碳二酰亚胺，DMAP表示4-二甲氨基吡啶，DIEA表示N,N-二异丙基乙胺，anhydrous DMF表示无水N,N-二甲基甲酰胺，
Saline表示生理盐水，CPT-11表示伊立替康，RSN38表示ATRA-SN-38偶联物(C10羟基)，Tumor volume(mm3)表示肿瘤体积(mm3)，Time(day)表示时间(天)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1 ATRA-SN38偶联物(C10羟基)的制备
本实施例一种ATRA-SN-38偶联物(C-10羟基)的制备方法(合成路线见图1)，包括：
SN-38(500mg，1.27mmol)、DMAP(171.4mg，1.40mmol)、ATRA(383.2mg，1.27mmol)、EDC·HCl(268mg，1.40mmol)溶于15mL DMF，加入DIEA(180.9mg，1.40mmol)，反应过夜，除去反应溶剂后，固体溶于二氯甲烷，水洗7次，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸及饱和食盐水各洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液后减压除去溶剂；固体用柱层析色谱分离纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，得到产物ATRA-SN38偶联物1(以下简称偶联物1)。
偶联物1的核磁数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.95-0.98(d,9H,J＝9.6),1.32-1.36(t,3H),1.39-1.43(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.66(s,3H),1.77-1.92(m,2H),1.96-1.98(d,5H,J＝7.6),2.39(s,3H),3.07-3.12(t,2H),5.19-5.25(t,3H),5.66-5.70(d,1H,J＝16.4),5.99(s,1H),6.09-6.16(t,2H),6.26-6.37(m,2H),7.04-7.11(t,1H),7.53-7.55(t,1H),7.64(s,1H),7.79(s,1H),8.19-8.22(d,1H,J＝9.2).
实施例2偶联物1纳米粒子的第一种制备方法
将实施例1的偶联物1(20mg)溶于1mL吐温80溶液中，再缓慢注入水中(最终浓度2mg/mL)，轻轻摇晃震动形成纳米粒子，记作RSN38。该纳米粒子溶液可直接用于临床口服或注射。
实施例3偶联物1纳米粒子的第二种制备方法
将实施例1中得到的偶联物1(20mg)溶于1mL二甲基亚砜(DMSO)中，再快速注射水中(最终浓度2mg/mL)。溶液经透析后除去DMSO并形成纳米粒。该纳米粒子溶液可直接用于临床口服或注射。
实施例4偶联物1纳米粒子的第三种制备方法
将实施例1中得到的偶联物1(5mg)与聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PEG5K-PLA16K 100mg)溶于5mL丙酮中，缓慢注入水中，得到包载偶联物1的PEG-PLA纳米粒。
取少量上述制备的纳米粒子溶液，点样于铜网上，用2％醋酸铀负染，透射电影观察。由图2可见，负载偶联物1的PEG-PLA纳米粒大小均匀，呈球形，纳米粒直径37±4nm，可直接用于临床口服或注射。
实施例5体外细胞毒性评价
采用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)的方法评价实施例2的RSN38对肠癌细胞CT26、肝癌细胞LM3以及肺癌细胞H1299的毒性反应；具体包括：
将肿瘤细胞接种于96孔板中，每孔5000个，4个复孔；置于细胞培养箱中培养24小时，细胞贴壁后，加入一系列浓度的SN-38、ATRA以及RSN38溶液；以加CPT-11的细胞作为对照，空白组的培养基不加任何药物；继续培养48小时后加入100μl MTT溶液，孵育4小时，加入二甲基亚砜(DMSO)后用酶标仪检测各孔吸光度，测定波长为490nm。推算药物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)。
偶联物1对各肿瘤细胞的体外毒性结果见表1。
表1各试验药物的体外细胞毒性评价结果
由表1可见，与肿瘤细胞共培养48小时后，RSN38对三种肿瘤细胞的存活率都有一定的影响。其中，RSN38对CT26细胞的抗肿瘤细胞活性分别是CPT-11的17倍，SN-38的2倍，ATRA的18倍；对LM3细胞的抗肿瘤细胞活性分别是CPT-11的22倍，SN-38的2倍，ATRA的16倍；对H1299肺癌细胞的抗肿瘤细胞活性分别是CPT-11的38倍，SN-38的1.3倍，ATRA的30倍。
细胞毒性实验表明，RSN38具有比CPT-11更明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力，同时可提高SN-38的抗肿瘤活性，证实ATRA与SN-38联用具有较好的协同作用，具有广阔的抗肿瘤应用前景。
实施例6体内抗肿瘤活性
为考察实施例2获得的RSN38对HCT-116(肠癌细胞)荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用，待BALA/c裸鼠移植肿瘤2周后，每隔三天注射用药(第一次用药时为0天)：生理盐水，CPT-11(22mg/kg)，RSN38(两组剂量：10和20mg/kg，以SN-38量计算)，共给药3次，对肿瘤的体积进行测量和对裸鼠的体重进行称量。
图3显示肿瘤体积随时间的变化：用药后15天，两组剂量的RSN38实验组肿瘤体积分别为748mm3(10mg/kg剂量)和582mm3(20mg/kg剂量)，肿瘤抑制率分别为83％和90％，与此对比，CPT-11的肿瘤生长较快，用药后15天体积分别达到1248mm3，肿瘤抑制率为63％。
实验结果表明与生理盐水、CPT-11相比，RSN38表现出明显的抑制肿瘤生长的效果，具有较好的抗肿瘤应用价值。

Claims (8)

1.一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)所示：
其中，R为
2.如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在缩合剂存在下，全反式维甲酸与7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基或喜树碱的C20位羟基进行反应；
(2)经分离纯化后获得如式(Ⅰ)或(Ⅴ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物；
或者，包括：
(1)在7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基上引入保护基；
(2)在缩合剂存在下，全反式维甲酸与步骤(1)产物的C20位羟基进行反应；
(3)脱去步骤(2)产物中的保护基；
(4)经分离纯化后获得如式(Ⅲ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物。
3.如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式(Ⅶ)所示的全反式维甲酸衍生物：
其中，R为
(2)在缩合剂存在下，所述全反式维甲酸衍生物与7-乙基-10-羟基喜树碱的C10羟基或喜树碱C20羟基进行酯化反应，经分离纯化后获得如式(Ⅱ)或(Ⅵ)所示的全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物；
或者，包括：
(1)全反式维甲酸与氨基酸反应，生成如式(Ⅶ)所示的全反式维甲酸衍生物；
(2)在7-乙基-10-羟基喜树碱的C10位羟基上引入保护基；
(3)在缩合剂存在下，全反式维甲酸衍生物与步骤(2)产物的C20位羟基进行反应；
(4)脱去步骤(3)产物中的保护基；
(5)经分离纯化后获得如式(Ⅳ)所示的全反式维甲酸-7-乙基-10-羟基喜树碱抗癌药物偶联物。
4.如权利要求2～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二酰亚胺。
5.如权利要求2～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述保护基为叔丁基二苯基硅基或者叔丁氧羰基。
6.如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物自组装形成的纳米粒。
7.如权利要求6所述的纳米粒，其特征在于，粒径为20～60nm。
8.如权利要求1所述全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物在制备抗肠癌药物、抗肝癌药物或抗肺癌药物中的应用。
CN201410692682.7A 2014-11-26 2014-11-26 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 Active CN104478890B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410692682.7A CN104478890B (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410692682.7A CN104478890B (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104478890A CN104478890A (zh) 2015-04-01
CN104478890B true CN104478890B (zh) 2016-09-14

Family

ID=52753512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410692682.7A Active CN104478890B (zh) 2014-11-26 2014-11-26 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104478890B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105997943B (zh) * 2016-06-24 2019-02-26 浙江大学 一种人血清白蛋白负载喜树碱类药物的纳米颗粒及其制备方法和应用
CN106109415B (zh) * 2016-07-26 2019-01-29 金华市人民医院 一种载喜树碱类抗肿瘤药物脂质体、制备方法及其应用
CN106620714B (zh) * 2016-10-28 2020-01-17 浙江大学 7-乙基-10-羟基喜树碱-聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法
CN109847067B (zh) * 2018-12-20 2022-06-07 药大制药有限公司 一种双氯芬酸-甘氨酸-白藜芦醇偶联物、制备方法及应用
CN112656950B (zh) * 2021-01-25 2023-10-13 浙江大学 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1626082A (zh) * 2004-08-12 2005-06-15 复旦大学 载有喜树碱的聚乙二醇－聚(丙交酯－己内酯)纳米粒子及其制备方法
CN102123712B (zh) * 2006-12-13 2014-03-19 默沙东公司 使用igf1r抑制剂治疗癌症的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Structure-Based Rational Design of Prodrugs To Enable Their Combination with Poluymeric Nanoparticle Delivery Platforms for Enhanced Antitumor Efficacy;Hangxiang Wang et al.;《Angewandte Communications》;20140904;第53卷(第43期);11532-11537 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104478890A (zh) 2015-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104478890B (zh) 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
CN104447777B (zh) 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
CN109021026B (zh) 顺铂药物前体、制备方法和应用
US10098870B2 (en) Polyethylene glycol-cactus oligopeptide bonding rapamycin derivatives
CN104398493A (zh) 一种可逆转肿瘤耐药的肿瘤主动靶向纳米递药系统
CN104163823B (zh) 一种喜树碱与青蒿琥酯偶联物及其制备方法与应用
CN108066770A (zh) 还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法
CN104042567A (zh) 一种蛇葡萄素纳米胶束及其应用
CA3062624A1 (en) Quinic acid-modified nanoparticles and uses thereof
CN106236752A (zh) 联合用药抗肿瘤药物、制备方法及应用
CN104961786B (zh) 基于吉西他滨结构的前体药物及其应用
CN105997943A (zh) 一种人血清白蛋白负载喜树碱类药物的纳米颗粒及其制备方法和应用
CN109846857B (zh) 一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用
CN108836937B (zh) 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用
CN103130854A (zh) 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用
CN110251685B (zh) 紫杉醇-黄连素纳米药物的合成方法与应用
CN106317067B (zh) 一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应用
CN104127882A (zh) 一种靶向传递紫杉醇抗癌前药的超分子组装体及制备方法
CN109675053A (zh) 鬼臼毒素及其衍生物的靶向制剂及其制备方法
CN102336904B (zh) 一种喜树碱及其衍生物的多价peg修饰物及其用途
CN103877577B (zh) 一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体及其制备方法
CN106620714A (zh) 7‑乙基‑10‑羟基喜树碱‑聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法
CN101029034B (zh) 多烯紫杉醇水溶性衍生物及制备方法和用途
CN103980232A (zh) 10-乙酰基多西紫杉醇及其用途
CN110101872B (zh) 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant