CN1626082A - 载有喜树碱的聚乙二醇－聚(丙交酯－己内酯)纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

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府寿宽
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Abstract

本发明涉及一种新的聚合物作为喜树碱的载体以及制备载有喜树碱的聚合物纳米粒子的方法。用聚乙二醇－聚(丙交酯－己内酯)为载体，利用聚乙二醇－聚(丙交酯－己内酯)在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子的性质，将喜树碱包埋到聚合物纳米粒子之中。通过控制聚合物中的不同疏水段的比例以及亲水与疏水段的比例，可制得载有不同量喜树碱的纳米粒子，并且可以调节喜树碱从纳米粒子中的释放速率。本发明简单，原料易得，所得到得纳米粒子大小可以控制，药物的释放速率可以调节，药物的生物利用度提高。

Description

载有喜树碱的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)纳米粒子及其制备方法
技术领域
本发明属于喜树碱纳米粒子的制备方法，具体涉及载体为聚乙二醇—聚—(丙交酯—己内酯)的喜树碱的纳米粒子的制备方法。
背景技术
喜树是我国特有的植物，广泛分布于长江以南各地区，资源丰富。从喜树中分离得到的喜树碱是一种广谱抗癌药物，对多种肿瘤有效。喜树碱的临床应用证明其对胃肠道腺癌、绒毛膜上皮癌、急慢性粒细胞白血病以及膀胱癌等恶性肿瘤都有较好的近期疗效，但部分病人有尿血、尿急、尿频等副作用，因此，寻找有效的喜树碱的载体，降低喜树碱的毒性，提高其生物利用度已经成为研究喜树碱的重点之一。
喜树碱不具有明显的生物碱性质，是近中性分子，不溶于酸，与酸不成盐，难溶于水以及一般有机溶剂，对光和热敏感，因此，在纳米粒子的制备方法中受到了一定的限制。目前，对于喜树碱类药物的纳米粒子制备多集中在羟基喜树碱等喜树碱的衍生物类药物。
聚丙交酯(PLA)和聚己内酯(PCL)都是具有优良的生物相容性和可生物降解性能的聚合物，在体内的代谢产物可以通过肾脏排除。PCL具有优良的药物透过性，但是由于结晶性强、生物降解速度很慢、降解半衰期长达一年以上。PLA的生物降解速度比PCL快，但仅靠调节PLA的分子量及分子量分布来控制降解速度有一定的局限性。为了改善聚合物的生物降解性能，一般采用共聚的方法，通过调节共聚物中共聚单体种类、配比以及分子量等，以改变聚合物的亲水性、结晶性，从而达到调节聚合物降解速度的目的。药物从PLA中释放主要由降解速度控制，因此，药物的释放速度不恒定存在一个突释的过程。丙交酯和己内酯共聚从而使药物的释放同时由聚合物的降解过程与药物在载体内的分散过程控制。
两亲性聚合物在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列。两亲性两嵌段聚合物由于简单的分子结构，因此，很容易控制纳米粒子的大小、稳定性等性质，所以在药物载体领域得到了广泛的应用。
传统的纳米粒子进入人体以后，很容易被网状内皮系统的吞噬细胞吞噬从而从血液中排除以及在单核噬菌系统的器官富集(如：肝脏、脾脏)，因此，药物的疗效受到极大的限制。聚乙二醇功能化的聚合物纳米粒子作为药物载体，可以延长聚合物纳米粒子在体内的循环时间，提高药物的生物利用度。
尽管两亲性共聚物形成的聚合物纳米粒子被广泛应用于药物载体，但是，大多数研究都集中在调节聚合物的亲水/疏水链段的比例来调节聚合物纳米粒子的性质。对于两嵌段聚合物的疏水段进行改性的研究进行得比较少。
就目前对于喜树碱的载体研究现状来看，被研究得载体主要有聚乳酸、葡聚糖、聚乙交酯—聚丙交酯。用聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)(MPEG-P(LA-co-CL))聚合物作为喜树碱的药物载体的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的在于获得一种粒径均匀、分散性好、包封率高的载有喜树碱的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)纳米粒子及其制备方法。
本发明中，一种载有喜树碱的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)纳米粒子，喜树碱包埋在纳米粒子内部。聚合物为两嵌段聚合物，一段为聚乙二醇，另一段为丙交酯和己内酯的无规共聚物。喜树碱占聚合物的1-10％，其余组分的含量是：聚乙二醇含量：5-50wt％，(丙交酯—己内酯)的含量为50％-95％，聚(丙交酯—己内酯)中丙交酯/己内酯的摩尔比为94/6-15/85。聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)纳米粒子作为喜树碱的载体，大大地提高了喜树碱在血液中的溶解度。粒子表面经过聚乙二醇修饰，避免粒子被吞噬细胞吞噬，延长了喜树碱在体内的循环时间，提高了喜树碱的生物利用度。
本发明中，聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)两嵌段聚合物的制备方法是将聚乙二醇、丙交酯和辛酸亚锡的甲苯溶液抽真空，加入己内酯，130-160℃下反应2-6小时即可。该聚合方法简单，聚合物的分子结构容易控制，并且能够较好地用来包封喜树碱。
本发明中所述的纳米粒子的制备方法是：
(1)1-10重量份的喜树碱，1-100重量份的聚合物溶于体积比为(1/1～10/1)的四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂中，充分溶解；
(2)在室温温度下，将上述溶液滴入水中并搅拌，聚合物在水中自组装并实行对喜树碱的包埋；
(3)将上述混合溶液在室温下搅拌1-3小时；
(4)将搅拌后的产物透析20-24小时；
(5)将透析后的产物过滤，滤液离心分离，得到载有喜树碱的聚合物纳米粒子；
该方法制得的载有喜树碱的纳米粒子不仅包封率高，而且纳米粒子的分散好。
本发明中较好的反应条件是：
本发明中聚乙二醇是单甲氧基封端的聚乙二醇。单甲氧基封端的聚乙二醇可以用来合成分子量可以控制的两嵌段共聚物。
本发明中两嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量是2000-10000，聚(丙交酯—己内酯)的分子量是2000-80000。可以通过调节聚合物的亲水、疏水链段的长度来控制纳米粒子的核壳结构。
本发明中聚合所用的催化剂是辛酸亚锡，利用聚乙二醇末端的羟基引发丙交酯和己内酯的开环聚合，辛酸亚锡的用量为0.5-1.0wt％。
本发明中载有喜树碱的聚合物纳米粒子冷冻干燥得到疏松状的干燥的纳米粒子，重新用水分散，分散性较好，有利于进行注射给药。
本发明中滴加速度为6-10秒/滴，该滴加速度下能构很好地实现纳米粒子的制备以及对喜树碱的包埋。
本发明中的搅拌速度是600-800转/分，该反应条件温和，使反应效果良好。
本发明中制得的纳米粒子的粒径范围在100-200纳米。该粒径范围能够实现纳米粒子的靶向作用。
本发明中制得的载有喜树碱的聚合物纳米粒子在体外具有喜树碱缓释作用，体外释放时间为120-150小时。作为药物，具有良好的缓释效果，提高了药效。
本发明中将载有喜树碱的聚合物纳米粒子冷冻干燥之后重新分散作为静脉注射给药，获得良好的效果。
本发明以聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)为载体，在水中自组装形成纳米粒子时实现对喜树碱的包埋。方法简单，成本较低，原料易得。
本发明的纳米粒子对喜树碱的包封率较高，释放效果较好，冷冻干燥之后的纳米粒子再分散性能良好适宜于静脉注射给药，喜树碱的生物利用度得到提高。
附图说明
图1单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)的GPC谱图。
图2单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)的1HNMR谱图。
具体实施方式
实施例1：单甲氧基封端的聚乙二醇的分子量为5000，重量含量为9％，丙交酯/己内酯的摩尔比为94/6，辛酸亚锡的含量为0.5％。
0.5克单甲氧基封端的聚乙二醇和4.5克丙交酯放入干燥的烧瓶中，70℃下真空1小时，加入0.5克己内酯和40％的辛酸亚锡的甲苯溶液0.0625克，160℃反应4小时。
实施例2：单甲氧基封端的聚乙二醇的分子量为5000，重量含量为20％，丙交酯/己内酯的摩尔比为78/22，辛酸亚锡的含量为0.5％。
0.8克单甲氧基封端的聚乙二醇和2.24克丙交酯放入干燥的烧瓶中，70℃下真空1小时，加入0.96克己内酯和40％的辛酸亚锡的甲苯溶液0.032克，150℃反应4小时。
实施例3：单甲氧基封端的聚乙二醇的分子量为2000，重量含量为20％，丙交酯/己内酯的摩尔比为78/22，辛酸亚锡的含量为0.8％。
1.8克单甲氧基封端的聚乙二醇和2.24克丙交酯放入干燥的烧瓶中，70℃下真空1小时，加入0.96克己内酯和40％的辛酸亚锡的甲苯溶液0.10克，150℃反应4小时。
实施例4：单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)，单甲氧基封端的聚乙二醇的分子量为5000，丙交酯/己内酯的摩尔比为78/22(缩写为MPEG(5000)-P(LA78-CL22))，聚乙二醇的重量含量为9％。
取喜树碱5mg和100mg MPEG(5000)-P(LA78-CL22)聚合物溶解在5ml(氢呋喃和二甲亚砜的体积比例为4/1)的混合溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入30mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，透析24小时，每隔1h，2h，2h，3h，4h，12h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的喜树碱，得到的产品重新用水分散，然后冷冻干燥。
高效液相色谱测得的载药量为4.22％，包封率为84.4％，120h的累积溶出率为76％。
实施例4：单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)，聚乙二醇的分子量为5000，丙交酯/己内酯的摩尔比为15/85(缩写为MPEG(5000)-P(LA15-CL85))，聚乙二醇的重量含量为9％。
取喜树碱5mg和100mg MPEG(5000)-P(LA15-CL85)聚合物溶解在5ml(氢呋喃和二甲亚砜的体积比例为4/1)的混合溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入30mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，透析24小时，每隔1h，2h，2h，3h，4h，12h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的喜树碱，得到的产品重新用水分散，然后冷冻干燥。
高效液相色谱测得的载药量为3.84％，包封率为76.8％，120h的累积溶出率为100％。
实施例5：单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)，聚乙二醇的分子量为5000，丙交酯/己内酯的摩尔比为78/22(缩写为MPEG(5000)-P(LA78-CL22))，聚乙二醇的重量含量为14％。
取喜树碱5mg和100mg MPEG(5000)-P(LA15-CL85)聚合物溶解在5ml(氢呋喃和二甲亚砜的体积比例为4/1)的混合溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入30mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，透析24小时，每隔1h，2h，2h，3h，4h，12h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的喜树碱，得到的产品重新用水分散，然后冷冻干燥。
高效液相色谱测得的载药量为1.84％，包封率为36.8％，120h的累积溶出率为84％。
实施例6：单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)，聚乙二醇的分子量为5000，丙交酯/己内酯的摩尔比为78/22(缩写为MPEG(5000)-P(LA78-CL22))，聚乙二醇的重量含量为20％。
取喜树碱8mg和100mg MPEG(5000)-P(LA15-CL85)聚合物溶解在5ml(氢呋喃和二甲亚砜的体积比例为3/2)的的混合溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入30mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，透析24小时，每隔1h，2h，2h，3h，4h，12h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的喜树碱，得到的产品重新用水分散，然后冷冻干燥。
高效液相色谱测得的载药量为2.15％，包封率为43％，120h的累积溶出率为89％。
实施例7：单甲氧基封端的聚乙二醇—聚(丙交酯—己内酯)，聚乙二醇的分子量为2000，丙交酯/己内酯的摩尔比为60/40(缩写为MPEG(2000)-P(LA60-CL40))，聚乙二醇的重量含量为20％。
取喜树碱10mg和100mg MPEG(5000)-P(LA15-CL85)聚合物溶解在5ml(氢呋喃和二甲亚砜的体积比例为3/2)的的混合溶剂中，充分溶解之后，倒入滴液漏斗中，缓慢滴入30mL水中，滴完之后，继续搅拌2小时，倒入透析袋中，透析24小时，每隔1h，2h，2h，3h，4h，12h换水，透析之后的样品过滤，滤液离心分离，除去游离的喜树碱，得到的产品重新用水分散，然后冷冻干燥。
高效液相色谱测得的载药量为4.13％，包封率为45.5％，120h的累积溶出率为87％。
上述所得聚合物，用核磁、凝胶色谱(GPC)进行了表征。GPC的结果表明聚合物呈单峰分布且分布较窄，证明得到了预期的产品。核磁也进一步验证了聚合物的结构。喜树碱的聚合物纳米粒子样品，经光散射和透射电镜观察，粒径范围在100纳米～200纳米之间，在透射电镜下呈现规整的球形。

Claims (12)

1.一种载有喜树碱的聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)纳米粒子，喜树碱包埋在纳米粒子内部。其特征是聚合物为两嵌段聚合物，一段为聚乙二醇，另一段为丙交酯和己内酯的无规共聚物，喜树碱占聚合物的1-10％，其余组分的含量是：聚乙二醇含量：5-50wt％，(丙交酯-己内酯)的含量为50％-95％，聚(丙交酯-己内酯)中丙交酯/己内酯的摩尔比为94/6-15/85。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)两嵌段聚合物的制备方法，其特征是：将聚乙二醇、丙交酯和辛酸亚锡的甲苯溶液抽真空，加入己内酯，130-160℃下反应2-6小时即可。
3.据权利要求1所述的纳米粒子的制备方法，其特征是：
(1)1-10重量份的喜树碱，1-100重量份的聚合物溶于体积比为(1/1～10/1)的四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂中，充分溶解；
(2)在室温温度下，将上述溶液滴入水中并搅拌，聚合物在水中自组装并实行对喜树碱的包埋；
(3)将步骤(2)中的混合溶液在室温下搅拌1-3小时；
(4)将搅拌后的产物透析20-24小时；
(5)将透析后的产物过滤，滤液在适当的速度下离心分离，得到载有喜树碱的聚合物纳米粒子。
4.据权利要求2所述的制备方法，其特征是：聚乙二醇是单甲氧基封端的聚乙二醇。
5.据权利要求2所述的制备方法，其特征是：两嵌段聚合物中聚乙二醇的分子量是2000-10000，聚(丙交酯-己内酯)的分子量是2000-80000。
6.据权利要求2所述的制备方法，其特征是：聚合所用的催化剂是辛酸亚锡，利用聚乙二醇末端的羟基引发丙交酯和己内酯的开环聚合，辛酸亚锡的用量为0.5-1.0wt％。
7.据权利要求3所述的制备方法，其特征是：将载有喜树碱的聚合物纳米粒子冷冻干燥得到疏松状的干燥的纳米粒子，重新用水分散，分散性较好。
8.据权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤(2)中滴加速度为6-10秒/滴。
9.据权利要求3所述的制备方法，其特征是：步骤(3)中的搅拌速度是600-800转/分钟。
10.权利要求1所述所述纳米粒子及其制备方法，其特征是制得的纳米粒子的粒径范围在100-200纳米。
11.据权利要求1所述所述纳米粒子及其制备方法，其特征是制得的载有喜树碱的聚合物纳米粒子在体外具有喜树碱缓释作用，体外释放时间为120-150小时。
12.据权利要求3所述的制备方法，其特征是：将载有喜树碱的聚合物纳米粒子冷冻干燥之后重新分散作为静脉注射给药。
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