CN104447777A - 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。本发明对辣椒碱进行化学改性，将改性后的辣椒碱与喜树碱类抗癌药物通过酯键进行偶联，获得的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物能溶于临床可接受的药剂学溶剂，如吐温，可直接用于临床口服给药；偶联发生在喜树碱的C20位羟基上，或者发生在SN-38的C10或C20位羟基上。通过酯键偶联，使得该偶联物在体内能够以水解的方式直接释放两种活性成分，一方面不需要羧酸酯酶的催化水解即可释放喜树碱或SN-38，可显著提高SN-38的生物利用度；另一方面，辣椒碱具有一定的抗肿瘤活性，在体内释放后能与SN-38协同作用，增强SN-38的抗肿瘤效果。

Description

一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
喜树碱(CPT)是从中国特有的珙桐科植物中分离出的一种吲哚类生物碱，能特异性的抑制DNA拓扑异构酶I，导致细胞死亡，从而产生抗肿瘤作用。但喜树碱类抗癌药物不溶于水，限制了其临床应用，通过合适的亲水基团修饰可增加药物溶解性。
目前临床上被批准应用的喜树碱类抗癌药物有伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和拓扑替康(Topotecan)等。其中，伊立替康在肝脏及肿瘤组织内，被羧酸酯酶催化水解生成具有较强抗肿瘤活性的SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，但转化效率不到8％。因此，直接利用SN-38分子，避开对CPT-11进行酶解从而释放SN-38的途径，可望有效提高药物的抗肿瘤效果。但是SN-38的水溶性较差，限制了其临床的应用。因此，寻找有效的喜树碱类抗癌药物的载体，可提高药物的生物利用度和疗效，增加喜树碱类抗癌药物的应用范围。
喜树碱和SN-38的结构式分别为：
文献(Koizumi,F.et al.Novel SN-38-incorporating polymeric micelles,NK012,eradicate vascular endothelial growth factor-secreting bulky tumors.Cancer research 2006,66:10048-10056)合成了聚乙二醇-聚谷氨酸的两亲性嵌段聚合物，然后在缩合剂的作用下，将SN-38嫁接到聚谷氨酸链段上，该嵌段聚合物在水中可自组装形成纳米颗粒。
公开号为CN1626082A的中国专利申请中公开了一种载有喜树碱的聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)(MPEG-P(LA-co-CL))纳米粒子及其制备方法，用MPEG-P(LA-co-CL)为载体，利用MPEG-P(LA-co-CL)在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子的性质，将喜树碱包埋到聚合物纳米粒子内部，提高了喜树碱在血液中的溶解度，延长药物在体内的循环时间，从而提高其生物利用度。
但现有的喜树碱类抗癌药物的载体，对喜树碱类抗癌药物的生物利用度以及抗肿瘤效果的提高程度仍旧较低。
辣椒碱是辣椒果实中的主要活性成分，在食物和药品上有较长时间的应用，其结构式如下：
辣椒碱(capsaicin)能通过线粒体膜透化作用和活化细胞凋亡蛋白酶来调节KB癌细胞的细胞周期进程并诱导其凋亡。此外辣椒碱还可诱导其他癌细胞的凋亡，如食道癌、结肠癌、肺癌等癌细胞，动物实验中，辣椒碱也显示了良好的抑制裸鼠前列腺肿瘤增长的作用。这些报道证实辣椒碱具有一定较强的抗肿瘤活性抗肿瘤应用前景(Brown,K.C.et al.Capsaicindisplays anti-proliferative activity against human small cell lung cancer in cellculture and nude mice models via the E2F pathway.PloS one,2010,5:10243-10258)。
目前还未见将辣椒碱与喜树碱类两种抗癌药物联用的报道。
发明内容
本发明提供了一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，该偶联物能有效提高喜树碱类抗癌药物的生物利用度以及抗肿瘤效果。
一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，结构式如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：
其中，R1为(CH2)n，n＝2～4；R2为H或OH，其中R2为H时，R3为H，R2为OH时，R3为CH2CH3。
本发明选用一种天然的疏水性小分子辣椒碱对喜树碱类抗癌药物的结构进行化学修饰，从而使获得的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物能溶于药剂学上接受的溶剂(如吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等)，可直接用于临床注射或口服给药，扩大其临床应用范围。偶联发生在喜树碱的C20位羟基上，或者发生在SN-38的C10或C20位羟基上。
不仅如此，通过酯键偶联，使得该偶联物在体内能够以水解的方式直接释放两种活性成分：即辣椒碱和喜树碱类抗癌药物，一方面不需要羧酸酯酶的催化水解即可释放SN-38，可显著提高喜树碱或SN-38的生物利用度；另一方面，辣椒碱具有一定的抗肿瘤活性，在体内释放后能与喜树碱或SN-38协同作用，增强喜树碱或SN-38的抗肿瘤效果。
本发明还提供了所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，包括：
(1)辣椒碱与酸酐反应生成如式(III)所示的辣椒碱衍生物：
其中，R1为(CH2)n，n＝2～4；
所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐中的至少一种；
(2)在缩合剂存在下，所述辣椒碱衍生物与7-乙基-10-羟基喜树碱或喜树碱进行酯化反应，分离纯化后获得所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物。
所述缩合剂可选用N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二酰亚胺。
本发明还提供了所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物自组装形成的纳米粒。所述纳米粒的粒径为20～50nm。
本发明的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物不仅在吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中均具有较好的溶解性，而且能在水中自组装成纳米粒，可直接注射或口服，也可经冻干后加入不同的赋形剂，加工成任何一种剂型，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明还提供了所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。作为优选，所述抗肿瘤药物为抗肠癌药物、抗乳腺癌药物或抗肺癌药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物不仅在吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中均具有较好的溶解性，而且能在水中自组装成纳米粒，可直接注射或口服，或加工成其它剂型；
(2)本发明的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物比伊立替康、SN-38具有更好的抗肿瘤活性，其中，辣椒碱-SN-38偶联物对SW480细胞的IC50为0.07±0.03μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的408倍，SN-38的3倍；对MCF-7细胞的IC50为1.13±0.19μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的25倍，是SN-38的1.5倍；对MDA-MB-231细胞的IC50为0.19±0.02μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的171倍，是SN-38的1.4倍；此外，对HCT-116和H1299两种肿瘤细胞的毒性分别是CPT-11的76和60倍；细胞毒性实验表明，辣椒碱-SN-38偶联物具有比CPT-11、SN-38更明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力；
(3)本发明通过酯化法即可获得所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，产率高，制备方法简单，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，符合大规模工业化生产的要求，具备良好的市场前景与临床应用价值。
附图说明
图1为实施例1中辣椒碱-SN-38偶联物(C10羟基)的合成路线图；
图2为实施例2的辣椒碱-SN-38偶联物(C10羟基)自乳化形成纳米颗粒的透射电镜图；
图3为实施例1的辣椒碱-SN-38偶联物(C10羟基)纳米粒对人肠细胞荷瘤裸鼠肿瘤大小的抑制效果图；
图4为实施例1的辣椒碱-SN-38偶联物(C10羟基)纳米粒对人肠癌细胞荷瘤裸鼠的动物体重变化影响图；
其中，Succinic anhydride表示丁二酸酐，Pyridine表示吡啶，DCM表示二氯甲烷，EDC表示1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，DMAP表示4-二甲氨基吡啶，Saline表示生理盐水，CPT-11表示伊立替康，SN-38表示7-乙基-10-羟基喜树碱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1辣椒碱-SN-38偶联物(C10羟基)的制备
本实施例一种辣椒碱-SN-38偶联物的制备方法(合成路线见图1)，包括以下步骤：
(1)辣椒碱衍生物3的合成
将辣椒碱(658mg，2mmol)和DMAP(289mg，2.4mmol)溶于1ml吡啶中，加入丁二酸酐(517.4mg，5mmol)，40℃反应4h后，除去反应溶剂；残留固体溶于二氯甲烷，然后分别用5％柠檬酸、饱和食盐水清洗；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，收集滤液后减压除去溶剂；固体用柱层析色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)后得到辣椒碱衍生物3。
辣椒碱衍生物3的1H NMR核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78-0.89(m,6H),1.18-1.35(m,4H),1.55-1.60(m,2H),1.89-1.94(m,1H),2.13-2.17(m,2H),2.71-2.75(t,2H),2.83-2.86(t,2H),3.71(s,3H),4.33-4.34(d,2H,J＝4.4),5.22-5.33(m,2H),5.80(s,1H),6.73-6.75(d,1H,J＝8.0),6.80(s,1H),6.89-6.91(d,1H,J＝8.0).(2)辣椒碱-SN-38偶联物1的合成
取辣椒碱衍生物3(481.5mg，1.18mmol)、SN-38(466mg，1.18mmol)溶于216μL DMF，加入DMAP(160mg，1.30mmol)、EDC·HCl(250mg，1.30mmol)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺)(169mg，1.30mmol)，反应过夜，除去反应溶剂后，固体溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸及饱和食盐水水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液后减压除去溶剂；固体用柱层析色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)，得到辣椒碱-SN38偶联物1(以下简称偶联物1)。
偶联物1的1H NMR核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.85-0.86(d,3H,J＝6.8),0.94-0.96(d,3H,J＝6.8),1.03-1.06(t,3H),1.26-1.40(m,7H),1.65-1.68(t,2H),1.88-2.00(m,3H),2.20-2.24(t,2H),3.10-3.17(m,6H),3.79(s,3H),4.42-4.44(d,2H,J＝6),5.26-5.35(m,4H),5.72-5.78(t,2H),6.84-6.86(d,1H,J＝8.4),6.92(s,1H),7.01-7.03(d,1H,J＝8),7.56-7.59(m,1H),7.65(s,1H),7.83-7.84(d,1H,J＝2.4),8.22-8.24(d,1H,J＝9.2).
实施例2辣椒碱-SN-38偶联物自乳化粒子的制备
将实施例1的偶联物1(20mg)溶于1mL吐温80溶液中，获得自乳化制剂，再将自乳化制剂缓慢注入水中(最终浓度2mg/mL)，轻轻摇晃震动形成纳米粒子。
取少量上述制备的纳米粒子溶液，点样于铜网上，用2％醋酸铀负染，透射电影观察。由图2可见，自乳化制剂经水稀释后形成大小较为均匀的乳粒。
实施例3体外细胞毒性评价
为评价实施例2获得的偶联物1自乳化粒子对肿瘤细胞的杀伤能力，以肠癌细胞HCT-116和SW480、肺癌细胞H1299及乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7为例，采用MTT法进行了药效评价，考察药物对不同细胞的IC50值(诱导肿瘤细胞凋亡50％时的药物浓度)，以CPT-11、辣椒碱和SN-38作为对照。评价结果见表1。
表1各试验药物的体外细胞毒性评价结果
由表1可见，偶联物1自乳化粒子与细胞共培养48小时后，结果显示，偶联物1对SW480细胞的IC50为0.07±0.03μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的408倍，SN-38的3倍；偶联物1对MCF-7细胞的IC50为1.13±0.19μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的25倍，是SN-38的1.5倍；偶联物1对MDA-MB-231细胞的IC50为0.19±0.02μM，其体外抗肿瘤活性是CPT-11的171倍，是SN-38的1.4倍；此外，偶联物1对HCT-116和H1299两种肿瘤细胞的毒性分别是CPT-11的76和60倍。细胞毒性实验表明，偶联物1具有比CPT-11、SN-38更明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力。细胞毒性实验表明，偶联物1具有比CPT-11、SN-38更明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力。
实施例4口服体内抗肿瘤活性
为考察实施例2获得的偶联物1自乳化粒子对HCT-116(肠癌细胞)荷瘤裸鼠肿瘤的抑制作用，BALA/c裸鼠移植肿瘤2周后，每隔三天分别口服用药(第一次用药时计为0天)：生理盐水，CPT-11(22mg/kg)，自由SN-38(溶于DMSO，30mg/kg)，辣椒碱(溶于吐温80，23.4mg/kg)，偶联物1(溶于吐温80，15和30mg/kg，以SN-38量计算)，共给药5次，给药后对肿瘤的体积进行测量，并对裸鼠的体重进行称量。
图3显示了肿瘤体积随时间的变化：用药后15天，偶联物1(15和30mg/kg)给药组的肿瘤体积分别为918和702mm3，肿瘤抑制率分别达到75％和84％，与此对比，CPT-11和SN-38给药组的肿瘤生长较快，CPT组肿瘤体积在第15天达到了1222mm3，肿瘤抑制率为64％。
图4显示了动物体重随时间的变化：从图4中可以看出，口服偶联物1吐温80配方对动物并无明显毒性。
实验结果表明，与生理盐水、CPT-11及SN-38相比，偶联物1自乳化粒子(15和30mg/kg)均表现出明显的抑制肿瘤生长的效果，且无明显的毒性反应，偶联物1自乳化粒子给药量为30mg/kg时的肿瘤抑制效果比给药量为15mg/kg时的肿瘤抑制效果更明显，具有较好的抗肿瘤应用价值。

Claims (8)

1.一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，R1为(CH2)n，n＝2～4；R2为H或OH，其中R2为H时，R3为H，R2为OH时，R3为CH2CH3。
2.如权利要求1所述的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)辣椒碱与酸酐反应生成如式(III)所示的辣椒碱衍生物：
其中，R1为(CH2)n，n＝2～4；
(2)在缩合剂存在下，所述辣椒碱衍生物与7-乙基-10-羟基喜树碱或喜树碱进行酯化反应，分离纯化后获得所述辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐中的至少一种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N,N’-二异丙基碳二酰亚胺。
5.如权利要求1所述的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物自组装形成的纳米粒。
6.如权利要求5所述的纳米粒，其特征在于，粒径为20～50nm。
7.如权利要求1所述的辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗肠癌药物、抗乳腺癌药物或抗肺癌药物。
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