CN103877577B - 一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。所述药物载体包括:由硝酸锌与2-氨基-1,4对苯二甲酸溶剂热反应得到锌基金属-有机骨架,分子式为Zn4O(C8H5NO4)3,以及通过合成后修饰方法偶联于所述锌基金属-有机骨架的叶酸分子。本发明还提供了该肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法。本发明的产品原料来源广泛,制备方法简单而且载药量极高。本发明的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体具有EPR被动靶向和叶酸主动靶向的双重功能,使载药肿瘤靶向锌基金属-有机骨架有效靶向聚集在肿瘤部位,达到靶向治疗的目的,可以显著地降低抗肿瘤药物的剂量和毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及一种肿瘤靶向药物载体,特别是涉及一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体及其制备方法。
背景技术
威胁人类生命健康的三大疾病中,肿瘤已经成为致死率最高的疾病。在过去20年间,世界范围内的许多国家,癌症超过心脑血管病变成为第一致死疾病。化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但由于化疗药物的非特异性,常对正常组织或器官引起广泛的毒副作用,严重影响化疗患者的生活质量。
药物传递系统(Drugdeliverysystem,DDS)是纳米技术在药剂学的主要应用,由于其具有缓释药物、靶向传递以及多功能化等优点,使DDS得到了飞速发展,这也为肿瘤的治疗提供了新思路和新途径。然而,随着研究的不断深入,以聚合物纳米粒、脂质体作为药物载体的DDS面临诸多制约其发展的挑战,例如:载药量低,制备过程可控性差;制得的纳米粒粒径不均一、多分散等,都会给载药和释放药物带来许多不确定性,进而影响其在体内的效能。因此,寻找新型纳米药物载体成为材料和药剂学工作者共同关注的重要问题。
金属-有机骨架(Metal-organicFrameworks,MOFs)是新型的多孔有机-无机杂化材料。相对于传统的分子筛等无机多孔材料,MOFs具有原料廉价、合成简单、产率高、孔道规则以及材料的结构、孔的大小、尺寸、形状均可以被合理地设计、调节等优点,因而成为近年来非常热门和活跃的前沿研究领域之一,MOFs在气体分离、纯化、催化、化学传感等诸多领域显示了诱人的应用前景。尤为重要的是,MOFs展现出许多作为药物载体的特质,包括:适于包封药物的高的孔表面积和大的孔径;由于金属与配体间相对不稳定的配位键使MOFs具有的生物可降解性;运用合成后修饰手段可以实现MOFs表面修饰。但是,目前的研究工作仅是开发出铁基金属-有机骨架,例如铁2-氨基对苯二甲酸配合物,它是利用载体材料本身的纳米级尺寸,通过EPR效应,使药物能选择性透过肿瘤组织,因此只能实现被动靶向。这种依赖于被动靶向机制的二元复合物(纳米载体-药物)在药物运输中靶向效果并不理想。
金属-有机骨架可以同时实现异乎寻常的高载药量(为聚合物或脂质体的4~5倍)和适宜的药物控制释放,而这一特点相较于纯无机或有机组成的纳米材料具有不可比拟的优势。研究显示:MOFs具有两种重要的内部结构空间域,一种是通过孔口的尺寸选择进入的分子,称为分类域(SortingDomain),它具有分子筛的类似性质;另一种称为覆盖域(CoverageDomain),位于中心金属附近,可与进入的药物分子发生紧密的相互结合,这多是通过共价、非共价键或分子作用(例如:氢键、分子间力、π-π作用)来实现。这两种空间域使得MOFs不仅具备载药量高的特色,而且药物不易泄露;进入体内后,非共价键作用受到机体大极性环境的不断破坏,药物持续地释放出来。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,该载体具有双重靶向性,而且载药量极高,能够显著地降低抗肿瘤药物的剂量和毒副作用。
本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,包括:由硝酸锌与2-氨基-1,4对苯二甲酸溶剂热反应得到锌基金属-有机骨架,分子式为Zn4O(C8H5NO4)3,其结构式如下:
以及通过合成后修饰方法偶联于所述锌基金属-有机骨架的叶酸分子。
本发明的第二个目的是提供所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法。
本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法,包括以下步骤:
(1)将摩尔比为1:1~5的2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分溶解在N,N-二甲基甲酰胺后,将溶液转至聚四氟乙烯为内衬的不锈钢釜中,于90~110℃高温恒温试验箱中反应15-20小时,然后缓慢冷却至室温,去除釜中的上清液,得到透明的晶体,即得到所述的锌基金属-有机骨架,分子式为Zn4O(C8H5NO4)3,其结构式如下:
(2)将摩尔比为1:25~35肿瘤靶向分子叶酸和二环己基碳二亚胺的无水二甲基亚砜DMSO溶液加入步骤(1)所得的锌基金属-有机骨架中,再加入吡啶,反应2小时,用无水二甲基亚砜和氯仿分别浸泡处理,真空干燥,得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。
根据本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法的进一步特征,所述步骤(1)还包括对于制得的晶体的纯化处理:用N,N-二甲基甲酰胺将制得的晶体清洗3遍,除去未反应的无机盐和有机酸,再以氯仿浸泡3天,每24小时更换一次氯仿,除去晶体残留的大部分反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺,对于一些孔隙深处残留的少量N,N-二甲基甲酰胺,最后采用升温活化方式进一步除去,即在真空90~110℃活化10~15小时。
本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体具有以下优点:
(1)原料来源广泛,容易获得;反应条件温和,时间短。
(2)合成的产率较高,化合物结构稳定,易储存。
(3)该药物载体具有极高的载药量,可以达到聚合物或脂质体载药量的4~5倍。
(4)该药物载体除了具有EPR被动靶向功能之外,还具有叶酸主动靶向的功能,也就是实现了双重靶向的功能,使载药肿瘤靶向锌基金属-有机骨架有效靶向聚集在肿瘤部位,达到靶向治疗的目的,可以显著地降低抗肿瘤药物的剂量和毒副作用。
本发明在锌基-金属-有机骨架药物载体材料上引入叶酸作为靶向分子。叶酸是细胞(尤其是增生细胞)所必需的维生素,在生理条件下很难自由透过细胞膜,必须进行内化才能被人体所吸收。叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白,一种是低亲和力的还原性叶酸载体,转运四氢叶酸、二氢叶酸进入细胞内;另一种是高亲和力的叶酸受体(Folatereceptor,FR)通过吸收叶酸进入细胞内。叶酸受体有两个GPI(糖基磷脂酰肌醇锚)锚定形式——α和β,它在大多数组织中是缺失的。FR-α已证实在多种肿瘤细胞表面过度表达,而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。叶酸无毒、免疫原性弱、稳定,与叶酸受体的结合力强,对肿瘤有高度的选择性。因此,将叶酸与锌基-金属-有机骨架载体偶联,赋予该载体对肿瘤细胞的主动靶向性,可提高药物在肿瘤组织中的浓度,减少不良反应的发生,实现肿瘤的靶向治疗。
附图说明
图1是本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的核磁共振氢谱图。
图2是本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的扫描电镜照片。图2中的文字还是不清晰,不如去掉文字,否则可能因为图不清晰而要补正而拖慢审查进程
图3是本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的药物的体外释放曲线。该图中的内嵌图为0-12小时的释放曲线。
图4A是本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体架载5-氟尿嘧啶体系在KB细胞中的细胞毒性实验结果图。
图4B是本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体架载5-氟尿嘧啶体系在A549细胞中的细胞毒性实验结果图。
图5A是在KB细胞加入不同量的游离叶酸(倍增100倍)而后MTT法检测肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系的实验结果图。
图5B是在A549细胞加入不同量的游离叶酸(倍增100倍)而后MTT法检测肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系的实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1:锌基金属-有机骨架药物载体的制备
第一步:锌基金属-有机骨架药物载体的制备。
锌基金属-有机骨架按照溶剂热法制备。详细过程如下:将摩尔比为1:3的2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分溶解在10mLN,N-二甲基甲酰胺后,将溶液转至25mL聚四氟乙烯为内衬的不锈钢釜中,于100℃高温恒温试验箱中反应18小时,然后缓慢冷却至室温,去除釜中的上清液,得到透明的晶体结构式如(I)所示,把制得的晶体用N,N-二甲基甲酰胺清洗3遍,除去未反应的无机盐和有机酸,再以氯仿浸泡3天,每24小时更换一次氯仿,除去晶体残留的大部分反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺,对于一些孔隙深处残留的少量N,N-二甲基甲酰胺,最后采用升温活化方式进一步除去,即在真空100℃活化12小时。
(式I)
第二步:肿瘤靶向锌基-有机骨架药物载体的制备:将摩尔比为1:28肿瘤靶向分子叶酸和二环己基碳二亚胺的无水二甲基亚砜DMSO溶液(5mL)加入第一步所得的锌基金属-有机骨架中,再加入吡啶(0.2mL),反应2小时,用无水二甲基亚砜(DMSO)和氯仿分别浸泡处理,50℃真空干燥,得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。
通过电喷雾质谱ESI-MS、核磁共振氢谱和FT-IR光谱确认本实施例所得的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的结构。
质谱:ESI-MSm/zcalcd:604.5,found:604.8(M-)。
核磁共振氢谱:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.1(叶酸分子22位H),1.2(叶酸分子23位H),6.75(叶酸分子中的苯环,2H),7.63(叶酸分子中的苯环,2H),8.57(叶酸分子中的含氮杂环,2H)。如图1所示。
红外光谱IR:(KBr,cm-1)υ3650(CO-OHO-H),3478(叶酸N-H),3005(叶酸N-H),1613(C=O),1574(叶酸芳环C=C),1493(叶酸芳环C=C),1440(C-N),772(芳环C-H面外弯曲振动)。
如图2所示,扫描电镜图片表明,本实施例得到的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体具有纳米级的尺寸。
将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,加入抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,载体与药物的质量比为1:2,作用七天后,3000rpm离心10分钟,除去抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,将所得固体真空干燥。
本实施例所装载的抗肿瘤药物为5-氟尿嘧啶。将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系加入500μL二甲基亚砜(DMSO)和100μl的HCL混合液中,超声30min,得到澄清溶液,运用HPLC方法测定载药体系的载药量。实验结果表明,载药量为20.4%,是聚合物纳米粒载药量(5~6%)的4倍。
称取一定量肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系,放入透析袋中扎牢,置于500mL的PBS缓冲溶液中,在(37±0.5)℃于恒温振荡器中,振荡速度为100r·min-1,每隔一定时间取出5mL溶液(并加入等量新鲜缓冲盐溶液),置于高速台式离心机中离心,转速15000rpm,离心l5min,离心后取上清液用高效液相测定药物的含量,绘制出累积释药量与时间关系的曲线。释放曲线呈现缓释的两相特性,如图3所示。
实施例2:锌基金属-有机骨架药物载体的制备
第一步:锌基金属-有机骨架药物载体的制备。
锌基金属-有机骨架按照溶剂热法制备。详细过程如下:将摩尔比为1:1的2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分溶解在5mLN,N-二甲基甲酰胺后,将溶液转至25mL聚四氟乙烯为内衬的不锈钢釜中,于90℃高温恒温试验箱中反应15小时,然后缓慢冷却至室温,去除釜中的上清液,得到透明的晶体结构式如(I)所示,把制得的晶体用N,N-二甲基甲酰胺清洗3遍,除去未反应的无机盐和有机酸,再以氯仿浸泡3天,每24小时更换一次氯仿,除去晶体残留的大部分反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺,对于一些孔隙深处残留的少量N,N-二甲基甲酰胺,最后采用升温活化方式进一步除去,即在真空90℃活化10小时。
(式I)
第二步:肿瘤靶向锌基-有机骨架药物载体的制备:将摩尔比为1:25肿瘤靶向分子叶酸和二环己基碳二亚胺的无水二甲基亚砜DMSO溶液(5mL)加入第一步所得的锌基金属-有机骨架中,再加入吡啶(0.2mL),反应2小时,用无水二甲基亚砜(DMSO)和氯仿分别浸泡处理,50℃真空干燥,得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。
将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,加入抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,载体与药物的质量比为1:5,作用七天后,3000rpm离心10min,除去抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,将所得固体真空干燥。
本实施例所装载的抗肿瘤药物为辣椒素。将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载辣椒素体系加入500μL二甲基亚砜(DMSO)和100μl的HCL混合液中,超声30min,得到澄清溶液,运用HPLC方法测定载药体系的载药量。实验结果表明,载药量为59.2%,是聚合物纳米粒载药量(4~7%)的8~12倍。
实施例3:锌基金属-有机骨架药物载体的制备
第一步:锌基金属-有机骨架药物载体的制备。
锌基金属-有机骨架按照溶剂热法制备。详细过程如下:将摩尔比为1:5的2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺后,将溶液转至25mL聚四氟乙烯为内衬的不锈钢釜中,于110℃高温恒温试验箱中反应20小时,然后缓慢冷却至室温,去除釜中的上清液,得到透明的晶体结构式如(I)所示,把制得的晶体用N,N-二甲基甲酰胺清洗3遍,除去未反应的无机盐和有机酸,再以氯仿浸泡3天,每24小时更换一次氯仿,除去晶体残留的大部分反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺,对于一些孔隙深处残留的少量N,N-二甲基甲酰胺,最后采用升温活化方式进一步除去,即在真空110℃活化15小时。
(式I)
第二步:肿瘤靶向锌基-有机骨架药物载体的制备:将摩尔比为1:35肿瘤靶向分子叶酸和二环己基碳二亚胺的无水二甲基亚砜DMSO溶液(5mL)加入第一步所得的锌基金属-有机骨架中,再加入吡啶(0.2mL),反应2小时,用无水二甲基亚砜(DMSO)和氯仿分别浸泡处理,50℃真空干燥,得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。
将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,加入抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,载体与药物的质量比为1:5,作用七天后,3000rpm离心10min,除去抗肿瘤药物的无水乙醇溶液,将所得固体真空干燥。
本实施例所装载的抗肿瘤药物为顺铂。将肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载顺铂体系加入500μL二甲基亚砜(DMSO)和100μl的HCL混合液中,超声30min,得到澄清溶液,运用HPLC方法测定载药体系的载药量。实验结果表明,载药量为37.3%,是聚合物纳米粒载药量(4~5%)的7~9倍。
实施例4:肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的细胞毒性实验
分别选取KB细胞(人口腔鳞状细胞癌,高度表达叶酸受体)和A549细胞(人成纤维细胞,不表达叶酸受体),常规细胞培养,以每孔104个细胞接种于96孔培养板中(设6个复孔),每孔100μl,将培养板移入培养箱中,在37℃5%CO2及饱和湿度条件下分别培养24h后更换100μlRPMI1640培养液。实验共分6组:空白对照组(不加细胞)、阴性对照组(加细胞,不加药)、5-氟尿嘧啶组(加5-FU,阳性对照组)、空白载体组(MOFs),载有5-FU的未偶联叶酸载体组(5-FU-MOFs)以及载有5-FU的偶联叶酸载体组(5-FU-FA-MOFs)。加入各组药液各100μl,使终质量浓度分别为100μg/ml,50μg/ml,25μg/ml,12.5μg/ml,6.25μg/ml,再培养48h后,每孔更换为100μlRPMIl640培养基,运用经典的MTT法测定细胞的存活率或抑制率。
本发明所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系和5-氟尿嘧啶对叶酸受体阳性表达肿瘤细胞(KB细胞)和叶酸受体阴性表达肿瘤细胞(A549细胞)的细胞存活率结果见图4A和图4B。由图4A和图4B可以看出:在A549细胞中,肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系和5-氟尿嘧啶相比细胞存活率没有显著差异,原因可能是A549细胞是受体阴性表达肿瘤细胞,肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系不能通过叶酸受体进入细胞,和单纯5-氟尿嘧啶组进入细胞的方式相同,因此细胞存活率无显著差异。在KB细胞中,肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系和5-氟尿嘧啶相比细胞存活率有显著差异,这是因为KB细胞为叶酸受体高表达细胞,肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系能大量的通过叶酸受体进入肿瘤细胞,将5-氟尿嘧啶快速而准确的地入细胞内,细胞的毒性大大增加。同时说明叶酸偶联物和叶酸受体的结合具有特异性、选择性、亲合力强的特点。(图中标注为:5-FU表示5-氟尿嘧啶;MOFs为空白锌基金属-有机骨架药物载体;5-FU-MOFs表示载有5-氟尿嘧啶的锌基金属-有机骨架体系;5-FU-FA-MOFs表示肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系)。
实施例5:肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的细胞靶向性实验
本实施例采用的KB细胞和A549细胞与实施例4相同。
利用游离叶酸能与叶酸偶联载体竞争性结合叶酸受体的原理,考察叶酸偶联载体是否具有经叶酸受体介导的靶向性。在KB细胞和A549细胞加入不同量的游离叶酸(倍增100倍)而后MTT法检测肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系和5-氟尿嘧啶对两种细胞的靶向性。
如图5A和图5B所示,体外细胞靶向性实验结果显示:未加叶酸的阴性对照组和加叶酸的阴性对照组间的细胞抑制率没有显著差异,说明叶酸对三种细胞的生长没有显著影响。
在叶酸受体高表达的KB细胞和叶酸受体不表达的A549细胞中,5-氟尿嘧啶的锌基金属-有机骨架体系组(5-FU-MOFs)内各叶酸浓度的细胞抑制率无显著差异,说明在这两种细胞中均不受游离叶酸影响。因为在叶酸受体表达细胞中,5-氟尿嘧啶的锌基金属-有机骨架体系组(5-FU-MOFs)组无偶联叶酸,不能通过叶酸受体进入细胞,没有靶向性,而A549细胞为叶酸受体表达阴性细胞,故对游离叶酸不敏感,所以细胞抑制率无显著差异。
肿瘤靶向锌基金属-有机骨架载5-氟尿嘧啶体系(5-FU-FA-MOFs)组在A549细胞中,组内各叶酸浓度的细胞抑制率无显著差异,但在KB细胞中,组内各叶酸浓度的细胞抑制率有显著差异,且随着游离叶酸浓度的增加,细胞的抑制率逐渐减小。这可能是在叶酸受体不表达的A549细胞中,5-FU-FA-MOFs不能和叶酸受体结合,只能全部通过被动的方式被吞入,所以和游离叶酸的浓度无关,细胞的抑制率无显著差异。但在KB细胞中,很低浓度游离叶酸存在时,极少量的叶酸受体被阻断,5-FU-FA-MOFs还能通过剩下的叶酸受体到达细胞内部,随着外源性叶酸浓度加大,细胞中叶酸受体被外源性叶酸慢慢阻断,最后在高浓度游离叶酸时,叶酸受体被完全阻断,5-FU-FA-MOFs只能通过被动方式被吞入,细胞毒性大大减小,细胞的抑制率就达到最低。表明5-FU-FA-MOFs具有细胞靶向性,与叶酸受体有高亲和性,是抗肿瘤药良好载体。
Claims (3)
1.一种肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体,其特征在于,所述药物载体包括:
由硝酸锌与2-氨基-1,4对苯二甲酸溶剂热反应得到锌基金属-有机骨架,分子式为Zn4O(C8H5NO4)3,其结构式如下:
以及
通过合成后修饰方法偶联于所述锌基金属-有机骨架的叶酸分子。
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将摩尔比为1:1~5的2-氨基-1,4对苯二甲酸和Zn(NO3)2·6H2O充分溶解在N,N-二甲基甲酰胺后,将溶液转至聚四氟乙烯为内衬的不锈钢釜中,于90~110℃高温恒温试验箱中反应15-20小时,然后缓慢冷却至室温,去除釜中的上清液,得到透明的晶体,即得到所述的锌基金属-有机骨架;
(2)将摩尔比为1:25~35肿瘤靶向分子叶酸和二环己基碳二亚胺的无水二甲基亚砜DMSO溶液加入步骤(1)所得的锌基金属-有机骨架中,再加入吡啶,反应2小时,用无水二甲基亚砜和氯仿分别浸泡处理,真空干燥,得到肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体。
3.根据权利要求2所述的肿瘤靶向锌基金属-有机骨架药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)还包括对于制得的晶体的纯化处理:用N,N-二甲基甲酰胺将制得的晶体清洗3遍,除去未反应的无机盐和有机酸,再以氯仿浸泡3天,每24小时更换一次氯仿,除去晶体残留的大部分反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺,对于一些孔隙深处残留的少量N,N-二甲基甲酰胺,最后采用升温活化方式进一步除去,即在真空90~110℃活化10~15小时。
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CN102250128A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种金属有机化合物传感材料及其制备和应用 |
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