CN110652497B - 一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌药物技术领域，具体涉及一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用，本发明具有含有多种抗癌机理、针对性强、载药量高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物技术领域，具体涉及一种双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用。
背景技术
在医学上，癌(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。
癌症是目前人类面临的最大疾病威胁之一，近30年来癌症发病率一直呈上升趋势，据世界卫生组织(WHO)报告，中国平均每年癌症新发病例约为220万，因癌症死亡人数约为160 万。近20年来，中国癌症死亡率上升了近30％，居死亡原因之首。
化学治疗仍然是肿瘤治疗的主要手段之一，随着人们对于癌症治疗研究的不断深入，很多的传统的小分子抗癌药物在癌症的治疗中起到了相当大的作用。目前癌症相关的化疗药物显示出了以下两点不足：(1)由于大多数药物作用机理单一，长时间使用容易产生耐药细胞系导致癌症复发；(2)由于大多数药物不能够有针对性地进行药物递送，在体细胞内会产生强烈的化疗副作用。因此，我们需要对现有的抗癌体系进行改进，使其能够多机理而且有针对性地进行癌细胞杀伤。
针对药物递送不够准确、缺乏选择性的问题，人们提出了使用纳米结构进行靶向药物递送。靶向药物相关研究已经成为了当前的研究热点，并且已经在市场上获得了一定的应用。在靶向药物中，最常见的做法是把抗癌药物搭载于药物递送纳米结构上，并且能够精准地作用于病变细胞，纳米结构载体一般是无毒的，有效成分仅限于抗癌药物。靶向药物能够有效地增加药物的选择性，但仍然存在两点明显的不足：(1)药物作用机理单一的问题没有得到实质性解决；(2)现阶段的药物递送纳米结构的载药量普遍比较低，而由于有效成分局限于搭载的抗癌药物，最终导致加药量增大。
目前的研究中，载体往往不存在抗癌相关的机理，因此在实际运用中容易产生针对对应抗癌药物的抗药性。抗药性的成因已经有很多研究，目前发现药物失效的机理是多方面的，比如肿瘤的细胞分裂特征改变，蛋白质的改变，药物动力学因素等等。目前已经确定的机理有：细胞膜的渗透性的减弱，药物的解毒作用增加，DNA修复的增加等。这些机理可能是对于单一药物的抗药性，也可能是对于多种药物的交叉抗药性。在临床上，这种抗药性使得癌症难以彻底根除，并且很容易出现癌症复发造成难以挽回的损失。针对抗药性细胞的产生有多种解决方案，其中一种即为在同一个药物递送体系中加入多种抗癌机理。一方面，这样能够造成对癌细胞杀伤的叠加效果；另一方面，即便其中一种失效，另外一种也能对细胞进行有效的杀伤作用。因此，在药物递送中引入双效抗癌是一种有效地提高癌细胞杀伤力的思路。
目前已经发展出了各种纳米结构框架，主要有无机材料框架(二氧化硅纳米结构等)、有机高分子材料(如卟啉)、改性天然大分子、金属有机骨架等。其中金属有机骨架是一种通过将金属离子与有机配体配位形成的团簇结晶，其化学成分、孔隙形状和大小、形态和生物降解性均是精细可调，这为其强大载药递送功能的实现提供了可能性。不过目前的研究中仍然存在一些问题，比如目前的很多药物递送体系的载药能力有限，现阶段多数药物递送体系的载药量有严重的限制，上述的各种纳米结构框架的载药量普遍只有不到10％。在金属有机骨架材料的相关研究中，载药过程普遍是先进行药物的制备，之后由于金属有机骨架的孔径太小，药物不能够进入金属有机骨架内部，使得药物在纳米结构表面进行吸附，最终金属有机骨架的载药量普遍局限于5％左右，而且药物容易在血液环境下提前释放。有一些药物递送体系能够具有比较高的载药量，例如MIL-100的载药体系最高可以达到29％。但是这些药物递送体系的药物释放往往过快，并不能有效地防止在递送的过程中把药物释放出来。
因此，利用开发一种能解决上述技术问题的双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种含有多种抗癌机理、针对性强、载药量高的双效治疗的靶向药物递送系统及其制备方法与应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种双效治疗的靶向药物递送系统，所述靶向药物递送系统包括如下组分：金属有机骨架和抗癌药物，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用。
所述抗癌药物和所述金属有机骨架均对癌细胞具有杀伤作用。并且所述抗癌药物的抗癌机理与所述金属有机骨架的抗癌机理不同，所述金属有机骨架能够对癌细胞进行除去抗癌药物自身药效之外的杀伤，从而达到双效治疗的目的。
所述金属有机骨架通过溶酶体进行降解并且释放到癌细胞中，降解后得到的金属原子或离子催化癌细胞内的过氧化物分解产生活性氧自由基，进而作为一种杀伤因子对癌细胞进行杀伤。
优选地，所述金属有机骨架为pH响应性的金属有机骨架。在pH接近人体血液环境(pH≈7.4)时所述金属有机骨架能够基本稳定，在pH低于人体血液环境时所述金属有机骨架能够有效地解离。
优选地，所述金属有机骨架的结构为结晶态或无定型态。
更优选地，所述金属有机骨架的结构为结晶态。
优选地，所述靶向药物递送系统的平均粒径≤1000nm，外表近似圆形以保证胞吞能够顺利进行。
更优选地，所述靶向药物递送系统的平均粒径为10-1000nm。
优选地，所述抗癌药物的质量分数≥2％，在所述金属有机骨架不会在血液pH条件下解离的前提下，不设上限。
更优选地，所述靶向药物递送系统中所述抗癌药物的质量分数为8-20％。
优选地，所述金属有机骨架包括金属元素和有机分子配体。本发明中的金属元素均包括金属离子、金属原子中的一种或两种。
更优选地，所述金属元素包括能够引发芬顿(Fenton)反应或类芬顿反应的金属元素。
更优选地，所述金属元素包括钴(II)，镍(II)，铜(II)，锰(II)，铁(II)，银(I)，铁(III)，铬(III)，钒(IV)和钒(V)中的一种或多种，上述金属元素均为金属阳离子或者金属原子，括号中的数字表示金属元素的价数，即金属阳离子的价数或者金属原子与有机分子配体形成共价结构时的价数。
更优选地，所述金属元素还包括砷(III)，铬(VI)，镉(II)和汞(II)中的一种或多种。
更优选地，所述有机分子配体包括多齿有机化合物，所述多齿有机化合物的配位位点是可以与金属元素有效结合形成配位键的电子给体。
更优选地，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑，对苯二甲酸及其苯环取代产物，均苯三甲酸及其苯环取代物，咪唑，1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯，3,3',5,5'-偶氮苯四甲酸，[1,1’-联苯]-4,4'-二羧酸和2,5-二羟基对苯二甲酸中的一种或多种。
更优选地，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑、对苯二甲酸及其苯环取代产物和咪唑中的一种或多种。
所述金属元素与有机分子配体结合形成空间网络状的金属有机骨架，在吞入癌细胞之后金属有机骨架通过溶酶体进行降解并且释放到癌细胞中，降解后得到的金属元素与癌细胞代谢产生的过氧化物相互作用，形成活性氧自由基，对癌细胞进行杀伤。以Fe2+为例，芬顿反应的机理如下所示：
Fe2++H2O2→Fe3++OH-+OH·——(1)
OH·+Fe2+→Fe3++OH-——(2)
Fe3++HO2·→Fe2++O2+H+——(4)
OH·+Fe2+→Fe3++OH-——(5)
优选地，所述抗癌药物包括DNA抑制剂、蒽醌类抗生素、铂类药物、生物烷化剂、有抗癌作用的天然产物、抗代谢抗肿瘤药物、抗有丝分裂的药物和蛋白激酶抑制剂中的一种或多种。
更优选地，所述DNA抑制剂包括喜树碱及其衍生物和吲哚咔唑类化合物中的一种或两种。
更优选地，所述蒽醌类抗生素包括盐酸阿霉素、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、佐柔比星、柔毛霉素、盐酸柔毛霉素和阿柔比星中的一种或多种。
更优选地，所述铂类药物包括卡铂、草酸铂、依铂、乙酸铂和顺铂中的一种或多种。
更优选地，所述生物烷化剂包括氮芥类、氮丙啶类、磺酸酯和亚硝基脲类中的一种或多种。
更优选地，所述有抗癌作用的天然产物包括博来霉素、放线菌素和高三尖杉酯碱类中的一种或多种。
更优选地，所述抗代谢抗肿瘤药物包括嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物中的一种或多种。
更优选地，所述嘧啶拮抗物包括尿嘧啶和胞嘧啶及其衍生物中的一种或多种。
更优选地，所述抗有丝分裂的药物包括微观组装抑制剂、美登木素、紫杉烷类和紫杉醇及其衍生物中的一种或多种。
更优选地，所述微观组装抑制剂包括秋水仙碱和长春碱及其衍生物中的一种或多种。
更优选地，所述抗癌药物为蒽醌类抗生素。
优选地，所述靶向药物递送系统还包括外层高分子材料和稳定剂中的一种或两种。所述外层高分子材料和稳定剂具有提高所述金属有机骨架稳定性的作用。
更优选地，所述制备过程中加入的外层高分子材料与所述有机分子配体的质量比为0.01-0.5:1。
更优选地，所述外层高分子材料能溶于水。同时，所述外层高分子材料具有良好的生物兼容性，便于癌细胞摄取，并且避免身体对于金属有机骨架产生其他的排异反应。
更优选地，所述外层高分子材料对所述金属有机骨架有良好的亲和力，能包裹金属有机骨架。所述外层高分子材料具有配位能力，与金属有机骨架的金属元素发生作用，从而实现稳定的附着。
更优选地，所述外层高分子材料包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇中的一种或多种。
更优选地，所述稳定剂包括与所述金属有机骨架中的金属元素不同的其他金属元素。金属有机骨架在水中的稳定性较差，但是加入少量其他金属元素后稳定性显著提升。所述稳定剂分布在所述金属有机骨架中。
所述靶向药物递送系统的金属元素总量包括所述金属有机骨架中能够引发活性氧自由基作用的金属元素和作为稳定剂的金属元素。
更优选地，所述金属有机骨架中的金属元素对金属元素总量的物质的量占比为5％-80％。
更优选地，所述金属有机骨架中的金属元素对金属元素总量的占比取能够在血液pH条件下长时间稳定的最大值。
更优选地，所述制备过程中加入有机分子配体和金属元素总量的摩尔比为10-200:1。
更优选地，所述制备过程中加入有机分子配体和金属元素总量的摩尔比为50-100:1。
本发明还涉及一种上述的靶向药物递送系统的制备方法，采用原位包埋所述抗癌药物的方法进行制备。
所述原位包埋所述抗癌药物的方法包括如下步骤：
(1)抗癌药物与金属盐溶液的预混合：将金属盐和抗癌药物分别溶于水中形成抗癌药物水溶液与金属盐溶液，将两种水溶液混合，得溶液A；
(2)配体溶液的配制：将外层高分子材料和有机分子配体混合，溶于水中，得溶液B；
(3)将溶液A加入溶液B中，得溶液C；
(4)将溶液C离心，取沉淀物，洗涤，即得。
优选地，所述原位包埋所述抗癌药物的方法包括如下步骤：
(1)抗癌药物与金属盐溶液的预混合：将金属盐和抗癌药物分别溶于水中形成抗癌药物水溶液与金属盐溶液，将两种水溶液混合，按照200-2000rpm转速搅拌8-15min，得溶液A；
(2)配体溶液的配制：将外层高分子材料和有机分子配体混合，溶于水中，搅拌5-8min，得溶液B；
(3)将溶液A加入溶液B中，200-2000rpm转速搅拌15-25min，得溶液C；
(4)将溶液C在5000-6000rpm下离心5-20min，取沉淀物，使用蒸馏水或乙醇溶液洗涤沉淀物2-4次，即得。
更优选地，所述步骤(2)中外层高分子材料的相对分子质量过高导致在水中溶解性较差，在75-85℃下加热。
产品保存的方法有两种：短期保存在水溶液中进行充分超声达到灭菌分散的效果；长期保存在冻干机中冻干20-30h。
更优选地，所述金属盐中的阴离子在不影响溶解度的前提下不限制。
更优选地，所述金属盐为硝酸钴(II)、硫酸钴(II)、醋酸钴(II)、硫酸镍(II)、氯化镍(II)、硫酸镍(II)、醋酸镍(II)、醋酸铜(II)、硫酸铜(II)、氯化铜(II)、硝酸铜(II)、硫酸锰(II)、硝酸锰 (II)、氯化锰(II)、硝酸银(I)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)、氯化铁(III)、硫酸铬(III)、硝酸铬(III)、氯化铬(III)，氯化钒(VI、VOSO4、钒(V)酸钠、VO2Cl中的一种或多种。括号中的数字表示金属元素的价数。
本发明还涉及上述的靶向药物递送系统或上述的制备方法制备得到的靶向药物递送系统在制备抗癌药物中的应用。
本发明的有益效果是：
(1)双效抗癌的效果显著。通过对于细胞线粒体活性的MTT表征以及流式细胞仪的表征，本发明中加入能够引发芬顿(Fenton)反应或类芬顿反应的金属元素之后，在48小时培养之后的细胞线粒体活性下降到一半左右，癌细胞杀伤率与凋亡率均提升了超过一倍。
(2)对于耐药性癌细胞的杀伤性显著。相比传统的没有搭载可以产生活性氧因子的金属元素的药物递送系统，本发明双效治疗的靶向药物递送系统能够将对耐药性癌细胞的杀伤力提高三倍。
(3)载药量高且稳定性好。随着载药量的增加，一般的药物递送系统更容易在生理环境中因为不稳定性提前释放出抗癌药物小分子。在本发明中载药量最高可以达到20％质量分数，相比之前的高载药量药物递送系统的研究，本发明的药物释放速率显著降低，说明本发明双效治疗的靶向药物递送系统能够在生理环境下保持长时间的稳定。
(4)制备方式通过原味包埋法进行，操作极其简单，制备操作时间仅需要1-2小时，制备的药物递送系统质量稳定，靶向药物递送系统的粒径分布集中，与传统药物递送系统的制备方法相比，操作更简单。如果需要得到干粉，使用冻干机冻干24小时即可得到质量稳定的干粉，有利于进行大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF的扫描电镜结果。
图2是实施例1中DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF的透射电镜结果。
图3是实施例1中DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF的X射线衍射结果。
图4是实施例1中DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF的热重分析结果。
图5是实施例1中DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF的pH解离测试结果。
图6是实施例1在HeLa细胞中中MTT检测的测试结果。
图7是实施例1在HeLa细胞中中流式细胞仪的测试结果。
图8是实施例1在HeLa细胞中细胞内活性氧自由基浓度的测试结果。
图9是实施例1在HeLa细胞中加入DOX@ZIF-8((0％，20％，50％，80％，100％Co)培养24小时之后的共聚焦显微镜的影像。
图10是实施例1在HeLa-ADR细胞中中MTT检测的测试结果。
图11是实施例1在HeLa-ADR细胞中中流式细胞仪的测试结果。
图12是实施例1在HeLa-ADR细胞中细胞内活性氧自由基浓度的测试结果。
图13是实施例1在HeLa-ADR细胞中加入DOX@ZIF-8,DOX@Co0.2Zn0.8-ZIF, DOX@ Co0.5Zn0.5-ZIF,DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF,DOX@ZIF-67培养2小时以及24小时之后的共聚焦显微镜的影像。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例如果不作特殊说明默认所有的反应在25℃常温常压下进行。
实施例1
含钴骨架DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF药物递送系统的制备
称取原料：硝酸钴与硝酸锌摩尔比4:1，2-甲基咪唑和金属元素总量的摩尔比为100:1， PVP与2-甲基咪唑的质量比为0.1:1，阿霉素在最终药物递送系统中的质量分数为17％。
制备的具体步骤为：
(1)将适量阿霉素溶解于蒸馏水中得到5mg·mL-1的阿霉素溶液。将分别含有浓度0.08 mol·L-1的硝酸钴以及浓度0.02mol·L-1的硝酸锌的混合溶液和阿霉素溶混合，按照800rpm转速搅拌12min，得溶液A；
(2)将2-甲基咪唑和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入10倍量的蒸馏水中，400rpm转速搅拌5min，得溶液B；
(3)快速混合溶液A和溶液B，在1200rpm转速下搅拌10min，在15000rpm下离心20min，取沉淀物，使用蒸馏水洗涤3次，即得。所得产物在冻干机中冻干24h，得到干粉。
实施例2
含铜骨架DOX@Cu0.01Ag0.95-ZIF靶向药物递送系统的制备
称取原料：硝酸铜与硝酸银摩尔比1:95，对苯二甲酸和金属元素总量的摩尔比为10:1，聚乙烯醇与对苯二甲酸的质量比为0.01:1，卡铂在最终药物递送系统中的质量分数为8％。
制备的具体步骤为：
(1)将适量卡铂溶解于蒸馏水中得到8mg·mL-1的卡铂溶液。将分别含有浓度0.05mol·L-1的硝酸铜以及浓度0.95mol·L-1的硝酸银的混合溶液和卡铂溶液混合，按照2000rpm 转速搅拌8min，得溶液A；
(2)将对苯二甲酸和聚乙烯醇加入10倍量的蒸馏水中，400rpm转速搅拌8min，得溶液B；
(3)快速混合溶液A和溶液B，在2000rpm转速下搅拌15min，在6000rpm下离心5min，取沉淀物，使用质量分数为75％的乙醇溶液洗涤4次，即得。
实施例3
含镍骨架DOX@Ni0.5Co0.5-ZIF靶向药物递送系统的制备
称取原料：硝酸铜与硫酸镍摩尔比1:1，1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯和金属元素总量的摩尔比为200:1，聚乙烯醇400与1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯的质量比为0.5:1，博来霉素在最终药物递送系统中的质量分数为20％。
制备的具体步骤为：
(1)将适量博来霉素溶解于蒸馏水中得到3mg·mL-1的博来霉素溶液。将分别含有浓度 0.05mol·L-1的硝酸铜以及浓度0.05mol·L-1的硫酸镍的混合溶液和博来霉素溶液混合，按照 1000rpm转速搅拌10min，得溶液A；
(2)将1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯和2聚乙二醇400加入10倍量的蒸馏水中，600rpm转速搅拌6min，得溶液B；
(3)快速混合溶液A和溶液B，在1000rpm转速下搅拌20min，在5500rpm下离心15min，取沉淀物，使用蒸馏水洗涤3次，即得。
实施例4
含钴骨架DOX@ZIF-67靶向药物递送系统的制备
与实施例1的区别仅在于含有浓度0.08mol·L-1的硝酸钴以及浓度0.02mol·L-1的硝酸锌的混合溶液替换为含有浓度0.10mol·L-1的硝酸钴溶液，其余条件均相同。
实施例5
不使用PVP的插入钴的DOX@ZIF-8靶向药物递送系统的制备
与实施例1的区别仅在于不添加PVP，其余条件均相同。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，溶液A制备过程中金属有机骨架中的金属元素为锌，不能与癌细胞中的过氧化物作用产生活性氧自由基，其余条件均相同，具体地将含有浓度0.08 mol·L-1的硝酸钴以及浓度0.02mol·L-1的硝酸锌的混合溶液替换为含有浓度0.1mol·L-1的硝酸锌溶液。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，制备方法不同，称取各原料的量相同，具体如下：
(1)配置分别含有浓度0.08mol·L-1的硝酸钴以及浓度0.02mol·L-1的硝酸锌的混合溶液，得溶液A；
(2)将2-甲基咪唑和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)加入10倍量的蒸馏水中，400rpm转速搅拌6min，得溶液B；
(3)快速混合溶液A和溶液B，在1200rpm转速下搅拌18min，在500rpm下离心20min，取沉淀物，使用蒸馏水洗涤3次，即得。所得产物在冻干机中冻干24h，得到干粉。
(4)将干粉加入5mg/mL阿霉素溶液中，800rpm转速搅拌1h，过滤，使用蒸馏水洗涤三遍，冻干机中冻干24h。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，在金属元素总量质量不变的前提下，所述金属元素总量和有机配体的物质的量比为1:1。
测试例1
使用1mL蒸馏水溶解10mg实施例1最后得到的干粉样品，进行扫描电镜以及透射电镜的表征，粒子大小可以通过Malvern Zetasizer Nano的动态光散射功能进行测定，扫描电镜(JSM7401，日本电子有限公司)得到的结果如图1所示，透射电镜(JEM2010，日本电子有限公司)得到的结果如图2所示。最后得到的粒径结果是靶向药物递送系统的粒径集中在70nm-300nm范围内。靶向药物递送系统的晶体形态通过X射线衍射(D8ADVANCE，德国布鲁克)进行表征，得到的结果如图3所示。通过电感耦合等离子质谱(ICP-MS)测定，制备过程中加入的金属元素比与最终在靶向药物递送系统中的金属元素比基本一致。使用1mL 的37％浓盐酸对上述干粉样品进行酸性解离，并且在500nm光波长下使用酶标仪(Tecan Infinite200 Pro)测量吸亮度，并与1mL和实施例1相同浓度的阿霉素溶液在相应波长下的吸亮度进行对比，从而得到在单位质量的靶向药物递送系统中阿霉素的载药量。经测试，实施例1的载药量为12％。通过热重分析法对靶向药物递送系统的载药量进行了进一步验证。得到的结果如图4所示。
在不同的酸度下检测靶向药物递送系统的药物释放能力，其中选定的pH值为癌细胞中溶酶体内的pH＝5.5和人体血液环境中pH＝7.4，并使用缓冲溶液在反应过程中保持pH值的稳定。在本发明中，在癌细胞溶酶体的酸度下，不考虑溶酶体中其他酶的降解作用，在3天的时间内实施例1的抗癌药物释放比例可以达到80％以上；在人体血液环境的酸度条件下，药物在 3天之内解离度不超过5％。因此，本发明的靶向药物递送系统能够在人体中进行可控的药物释放，针对性强。得到的结果如图5所示。
测试例2
实施例1的靶向药物递送系统在HeLa细胞中的作用
将实施例1和对比例1(传统药物载送系统)制备得到的靶向药物递送系统干粉10mg 分散在1mL蒸馏水中使用超声细胞破碎仪进行超声处理，使其充分分散并且灭菌。加入的细胞使用HeLa宫颈癌癌细胞株系96孔板中每个孔加入1.0×104癌细胞，预培养24小时。细胞培养条件采用37℃下5％CO2培养箱中进行。加药的时候按照1μg·mL-1阿霉素的当量确定加药量，例如加入1μg·mL-1浓度的阿霉素，则对应的加入8μg·mL-1浓度的12％载药量的靶向药物递送系统，或者加入7μg·mL-1浓度的不添加可以产生活性氧因子的金属元素的药物递送系统。加药之后进行48小时培养，之后使用PBS反复冲洗5遍之后进行MTT细胞活性检测。测试结果参见图6。实施例1混合有钴的的靶向药物递送系统的抗癌效果大幅度提升。 (MTT检测试剂盒，碧云天)。
12孔板中每个孔加入1.0×105癌细胞，预培养24小时之后加入1μg·mL-1当量阿霉素对应浓度的药物递送纳米颗粒。加药之后进行48小时培养，之后使用PBS反复冲洗5遍之后使用Hoechst-PI进行染色，使用流式细胞仪检测细胞荧光得到细胞的凋亡与死亡率。测试过程中对DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF纳米颗粒的药效进行检测，并且设置不加药，游离DOX，ZIF-8， DOX@ZIF-8，Co0.8Zn0.2-ZIF作为对照，流式细胞仪的结果如图7所示。随着加入的钴含量增加，癌细胞的杀伤率显著增加。(细胞凋亡与坏死检测试剂盒，碧云天)
对于加入靶向药物递送系统之后细胞内活性氧自由基的浓度变化测定。96孔板中每个孔加入1.0×104癌细胞，预培养24小时分别加入7μg·mL-1对比例1和7μg·mL-1实施例1(改变实施例1中钴在金属元素总量中的比例)的药物递送纳米颗粒。加药之后进行4小时培养，使用DCFH-DA染色剂进行荧光染色之后使用PBS反复冲洗5遍。随着靶向药物递送系统中钴在金属元素总量中的比例增加，荧光强度成正相关的增加，得到的结果如图8所示。
对于加入纳米结构之后细胞共聚焦图片拍摄。96孔板中每个孔加入1.0ⅹ104癌细胞，预培养24小时加入1μg·mL-1当量阿霉素对应浓度的药物载体以及载药纳米结构。加药之后进行4小时培养，使用DCFH-DA染色剂，Hoechst 33342染色剂进行先后荧光染色之后使用PBS 反复冲洗3～5遍。使用对应的荧光测定方式进行拍摄，得到的结果如图9所示。
测试例3
实施例1的靶向药物递送系统在HeLa-ADR细胞中的作用
将实施例1和对比例1(传统药物载送系统)制备得到的靶向药物递送系统干粉10mg 分散在1mL蒸馏水中使用超声细胞破碎仪进行超声处理，使其充分分散并且灭菌。加入的细胞使用HeLa-ADR宫颈癌癌细胞耐DOX株系96孔板中每个孔加入1.0×104癌细胞，预培养 24小时。细胞培养条件采用37℃下5％CO2培养箱中进行。加药的时候按照阿霉素的当量确定加药量，例如加入1μg·mL-1浓度的阿霉素，则对应的加入8μg·mL-1浓度的12％载药量的载药结构，或者加入7μg·mL-1浓度的不载药的药物递送载体。加药之后进行48小时培养，之后使用PBS反复冲洗5遍之后进行MTT细胞活性检测。测试结果参见图10在混合有钴的纳米结构的抗癌效果相比对比例1有更显着的提升。
12孔板中每个孔加入1.0ⅹ105癌细胞，预培养24小时之后加入1μg·mL-1当量阿霉素对应浓度的药物递送纳米颗粒。加药之后进行48小时培养，之后使用PBS反复冲洗5遍之后使用Hoechst-PI进行染色，使用流式细胞仪检测细胞荧光得到细胞的凋亡与死亡率。测试过程中对DOX@Co0.8Zn0.2-ZIF纳米颗粒的药效进行检测，并且设置不加药，游离DOX，ZIF-8， DOX@ZIF-8，Co0.8Zn0.2-ZIF作为对照，流式细胞仪的结果如图11所示。随着加入的钴含量增加，癌细胞的杀伤率显着增加。(细胞凋亡与坏死检测试剂盒，碧云天)。
对于加入靶向药物递送系统纳米颗粒之后细胞内活性氧自由基的浓度变化测定。96孔板中每个孔加入1.0ⅹ104癌细胞，预培养24小时加入7μg·mL-1对比例1和7μg·mL-1实施例1 (改变实施例1中钴在金属元素总量中的比例)的靶向药物递送系统纳米颗粒。加药之后进行4小时培养，使用DCFH-DA染色剂进行荧光染色之后使用PBS反复冲洗5遍。随着纳米结构中钴的比例增加，荧光强度成正相关的增加，得到的结果如图12所示。
对于加入纳米结构之后细胞共聚焦图片拍摄。96孔板中每个孔加入1.0ⅹ104癌细胞，预培养24小时加入1μg·mL-1当量阿霉素对应浓度的药物载体以及载药纳米结构。加药之后进行4小时培养，使用DCFH-DA染色剂，Hoechst 33342染色剂进行先后荧光染色之后使用PBS 反复冲洗5遍。使用对应的荧光测定方式进行拍摄，得到的结果如图13所示。
测试例4
关于对比例1-3以及实施例1-5在载药量、稳定性、治疗效果方面的数据：
在实施例1-6中实施例1为最优选择。在加入8μg mL-1的纳米颗粒之后培养48小时，HeLa宫颈癌细胞系的细胞活性经过MTT检测下降到加入同体积培养基对照组的28％，对于耐药性的HeLa-ADR细胞下降到空白对照的49％。
实施例2插入铜的纳米颗粒以及实施例3插入镍的纳米颗粒在制备的过程中不能够以任意的金属离子比例实现比较完好的晶体结构，进而形成性质稳定的纳米颗粒，在铜和镍的含量超过总金属物料量的50％的时候会出现无定型沉淀，而且制备的时候现象不稳定，会出现产物颜色上下层不一致等不利因素。因此在纳米材料的构建上不如实施例1优化。实施例2， 3由于搭载活性氧自由基产生性的金属离子的能力较低，因此其对于细胞的杀伤效应显著减弱。在疗效方面，加入50％铜的纳米颗粒对HeLa宫颈癌细胞系的细胞活性经过MTT检测下降到加入同体积培养基对照组的37％，对于耐药性的HeLa-ADR细胞下降到空白对照的51％；加入50％镍的纳米颗粒对HeLa宫颈癌细胞系的细胞活性经过MTT检测下降到加入同体积培养基对照组的35％，对于耐药性的HeLa-ADR细胞下降到空白对照的55％。相比实施例1均显著削弱。
实施例4中没有锌原子进行稳定化作用，因此在水中的稳定性不足。经过测定表征之后，我们发现实施例4在新鲜的时候拥有与相同质量的实施例1基本一样的疗效。上述纳米颗粒对HeLa宫颈癌细胞系的细胞活性经过MTT检测下降到加入同体积培养基对照组的47％，对于耐药性的HeLa-ADR细胞下降到空白对照的68％。由于实施例4的纳米颗粒中仅有钴形成的ZIF-67骨架本身的稳定性不强，在蒸馏水中按照8μg mL-1的浓度静置一天之后会出现显著的水解现象，同时药效显著下降。
实施例5中没有加入PVP进行稳定化，在实施的过程中平均粒径超过1微米，进而在实施过程中细胞无法进行有效的胞吞，药效只有正常药效的20％。
对比例1中没有加入能够产生活性氧自由基化合物的活性因子。在8μg mL-1浓度纳米颗粒对HeLa宫颈癌细胞系的细胞活性经过MTT检测下降到加入同体积培养基对照组的64％，对于耐药性的HeLa-ADR细胞下降到空白对照的76％。本实验对于不具备耐药性的宫颈癌细胞系具有一定的杀伤力，但是对于具有耐药性的细胞系则杀伤力明显不如实施例1。
对比例2中在生成纳米颗粒的基础之上进一步装载药物。经过测试以阿霉素为模型药物载药量最大只能达到质量分数4％。因此在实际使用过程中会引入过多的纳米颗粒，不利于实际应用。
对比例3的有机配体量使用量在保护范围之外。在这种条件下生成的沉淀不能够将粒径控制在1微米以下，已经不能算作纳米尺度，因此在细胞摄取药物颗粒的时候会出现困难，在这种情况下加入8μg mL-1的药物复合物，HeLa细胞系与HeLa-ADR细胞系的MTT检测值与空白对照基本一致，即药效微弱。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种双效治疗的靶向药物递送系统，其特征在于，所述靶向药物递送系统由如下组分组成：金属有机骨架、抗癌药物、外层高分子材料和稳定剂，所述金属有机骨架具有癌细胞杀伤作用；
所述金属有机骨架为pH响应性的金属有机骨架；所述金属有机骨架包括金属元素和有机分子配体；所述金属元素包括钴(II)，镍(II)，铜(II)，锰(II)，铁(II)，银(I)，铬(III)，钒(IV)和钒(V)中的一种或多种；所述有机分子配体包括多齿有机化合物；
所述外层高分子材料包裹所述金属有机骨架；所述稳定剂包括与所述金属有机骨架中的金属元素不同的其他金属元素，所述稳定剂分布在所述金属有机骨架中；
所述有机分子配体和金属元素总量的摩尔比为10-200:1。
2.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述多齿有机化合物包括2-甲基咪唑，对苯二甲酸及其苯环取代产物，均苯三甲酸及其苯环取代物，咪唑，1,4-二(1H-吡唑-4-基)苯，3,3',5,5'-偶氮苯四甲酸，[1,1'-联苯]-4,4'-二羧酸和2,5-二羟基对苯二甲酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述抗癌药物包括DNA抑制剂、蒽醌类抗生素、铂类药物、生物烷化剂、有抗癌作用的天然产物、抗代谢抗肿瘤药物、抗有丝分裂的药物和蛋白激酶抑制剂中的一种或多种；所述抗癌药物的质量分数为8-20％。
4.根据权利要求3所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述DNA抑制剂包括喜树碱及其衍生物和吲哚咔唑类化合物中的一种或两种；所述蒽醌类抗生素包括盐酸阿霉素、阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、佐柔比星、柔毛霉素、盐酸柔毛霉素和阿柔比星中的一种或多种；所述铂类药物包括卡铂、草酸铂、依铂、乙酸铂和顺铂中的一种或多种；所述生物烷化剂包括氮芥类、氮丙啶类、磺酸酯和亚硝基脲类中的一种或多种；所述有抗癌作用的天然产物包括博来霉素、放线菌素和高三尖杉酯碱类中的一种或多种；所述抗代谢抗肿瘤药物包括嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和叶酸拮抗物中的一种或多种；所述抗有丝分裂的药物包括微观组装抑制剂、美登木素、紫杉烷类和紫杉醇及其衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统的平均粒径为10-1000nm。
6.根据权利要求1所述的靶向药物递送系统，其特征在于，所述金属有机骨架中的金属元素对金属元素总量的摩尔占比为5％-80％；所述外层高分子材料与所述有机分子配体的质量比为0.01-0.5:1。
7.一种权利要求1-6任一项所述的靶向药物递送系统的制备方法，其特征在于，采用原位包埋所述抗癌药物的方法。
8.权利要求1-6任一项所述的靶向药物递送系统或权利要求7所述的制备方法制备得到的靶向药物递送系统在制备抗癌药物中的应用。
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