CN113171455A - 一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子及其制备方法。本发明先制得金属纳米粒子和化疗药物修饰的咪唑基配体，然后将二者混合并加入表面活性剂和碱溶液，再将声敏剂和硝酸锌溶解于有机溶剂中，逐滴加入上述液体中，得到具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。该纳米粒子可以实现肿瘤被动靶向、酸性和ATP响应性释放，具有肿瘤靶向化疗的作用；负载的金属纳米粒子可以分解肿瘤组织中的过氧化氢产生氧气，增强声动力治疗的效果。本发明原料来源广泛，制备过程简单可控，可以放大规模；在体内可以在超声引导下对特定位置的病灶进行清除，在声动力联合化疗抗肿瘤领域具有良好的应用前景。

Description

一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有 机框架纳米粒子及其制备方法
技术领域
本发明属于抗肿瘤纳米材料制备领域，涉及一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，发病率和死亡率逐年上升。研究表明，局部高水平的活性氧簇(ROS)有利于诱导细胞的凋亡与坏死，在肿瘤治疗中具有广阔的研究前景。超声作为一种安全的非侵入性技术，其组织穿透能力强，肿瘤声动力治疗已经在研究中得到广泛验证。由于能达到深部的肿瘤组织，在后腹膜的胰腺肿瘤治疗中具有独特的优势。
金属有机框架纳米粒子是安全性好、生物可降解的载药纳米平台，并且具有粒径、孔径大小可控和高比表面积的优点，这使金属有机框架纳米粒子有着广泛的应用前景。沸石咪唑盐框架是金属有机框架的一种分支，它通常表面易于修饰，具有药物高负载量、响应性释放、肿瘤被动靶向和亚细胞结构靶向能力，是肿瘤治疗的理想载体。当沸石咪唑盐框架应用于胰腺导管腺癌的声动力治疗时，治疗效果受到肿瘤内高乏氧环境的极大限制，此外ROS产生在亚细胞器内,增强了ROS的细胞毒性作用，因此设计能够缓解肿瘤乏氧微环境的亚细胞器靶向纳米载药体系对于增强超声声动力及其联合疗法的治疗效果具有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子及其制备方法。本发明制备的负载声敏剂和化疗药的金属有机框架纳米粒子可以将药物靶向释放于肿瘤的溶酶体和线粒体，缓解肿瘤部位乏氧，发挥声动力和化疗的联合效果，达到增强杀死肿瘤的目的，同时可以降低化疗的副作用。
本发明采用以下技术方案实现：
一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)将表面活性剂溶于去离子水中，使其浓度为5-20mg/mL，再加入高价金属酸或高价金属盐溶液，使其浓度为0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒温搅拌10-120min。逐滴加入还原剂，使其浓度为0.01-0.1mg/mL，于10-40℃恒温搅拌120-240min。将金属纳米粒子产物在沉淀剂中沉淀，离心去除沉淀剂后，用去离子水稀释至终浓度为1-5mg/mL。
2)将咪唑基配体和化疗药物溶解于甲醇中，使其浓度为1-20mg/mL和10-50mg/mL，加入催化剂，于80℃冷凝回流2-12h。反应完成后，可以使用旋转蒸发仪去除溶剂，得到化疗药物修饰的咪唑基配体。
3)取化疗药物修饰的咪唑基配体溶解于去离子水中(每10-20mL去离子水对应10-100mg化疗药物修饰的咪唑基配体)，加入步骤1)中的金属纳米粒子和表面活性剂，使其浓度分别为0.05-0.5mg/mL和5-20mg/mL，再加入碱溶液，搅拌混合均匀得水相液体。将声敏剂和硝酸锌溶解于有机溶剂中，使其浓度分别为1-10mg/mL和100-1000mg/mL，混合均匀后逐滴加入上述水相液体中，于10-40℃反应5-20min。离心去除上清液，加入水洗涤粒子，得到具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。
上述技术方案中，进一步地，所述的高价金属酸或高价金属盐溶液为氯金酸、氯铂酸、氯化铑或氯化钨，所述的还原剂为柠檬酸钠、抗坏血酸、硼氢化钠、硫代硫酸钠或硫酸亚铁铵，所述的咪唑基配体为咪唑-2-甲醛或咪唑-2-甲酸，所述的化疗药为吉西他滨、阿霉素或柔红霉素，所述的催化剂为盐酸、醋酸或EDC/NHS，其加入量为0.1-1mg/mL；所述的碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾，其加入量为1-5mg/mL；所述的声敏剂为卟啉类、酞菁类或叶绿素衍生物类，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
本发明的原理是：
将化疗药物和声敏剂共负载在以金属纳米粒子作为成核剂的沸石咪唑盐骨架中，得到一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。该纳米粒子可以靶向细胞内的线粒体和溶酶体，并具有优越的pH和ATP双响应作用，实现化疗药物在肿瘤细胞亚细胞层面(线粒体和溶酶体)中的可控释放，达到肿瘤化疗的效果。同时作为成核剂的金属纳米粒子具有类过氧化氢酶的性质，可以使肿瘤细胞内过氧化氢转化为氧气，缓解肿瘤内的乏氧环境。声敏剂在超声的作用下，利用过氧化氢分解生成的氧气，产生高毒性的单线态氧等ROS，起到声动力联合化疗治疗肿瘤的效果。
本发明的有益效果在于：
原料来源广泛，制备过程简单可控，可以放大规模；该纳米粒子具有被动靶向肿瘤细胞和亚细胞结构层次靶向溶酶体、线粒体的作用，并可以利用肿瘤酸性和高ATP微环境实现化疗药物的响应性释放，达到肿瘤靶向化疗的作用；负载的金属纳米粒子可以模拟过氧化氢酶，利用肿瘤组织高含量的过氧化氢产生氧气，从而增强声动力治疗的效果。因此，本发明制备的亚细胞器靶向肿瘤声动力联合化疗的金属有机框架纳米粒子可以实现增强的肿瘤治疗效果，具有良好的应用前景。
附图说明
图1是具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的形貌图片。其中a)是不负载化疗药物和声敏剂的金属有机框架纳米粒子的透射电镜照片，b)是负载有化疗药物和声敏剂的金属有机框架纳米粒子的透射电镜照片。
图2是该金属有机框架纳米粒子的化疗药物和声敏剂的pH和ATP响应释放表征。a)是金属有机框架纳米粒子的化疗药物药物释放与pH值和ATP的关系；b)是金属有机框架纳米粒子的声敏剂释放与pH值和ATP的关系。
图3是该金属有机框架纳米粒子在溶液内的缓解乏氧能力的表征。粒子置于双氧水溶液中，通过监测氧气产生量来观察该粒子模拟过氧化氢酶的性质。
图4是利用细胞内荧光探针DCFH-DA检测该金属有机框架纳米粒子在超声作用下的细胞内ROS生成情况。
图5是该金属有机框架纳米粒子被细胞吞噬后亚细胞器靶向分布情况。
图6是细胞实验中该金属有机框架纳米粒子的抗肿瘤表征。a)是不同浓度的该金属有机框架纳米粒子的细胞毒性；b)是在超声作用下，该金属有机框架纳米粒子的不同组分对肿瘤细胞的杀伤情况。
图7是动物实验中该金属有机框架纳米粒子的抗肿瘤表征。a)是实验前和15天治疗后皮下异种移植瘤小鼠的照片；b)是使用金属有机框架纳米粒子和超声处理15天过程中，荷瘤小鼠的肿瘤大小变化情况。
具体实施方式
以下结合实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
实施例1
1)将聚乙烯吡咯烷酮溶于10mL去离子水中，使其浓度为12mg/mL，再加入氯铂酸溶液，使其浓度为0.52mg/mL，于25℃恒温搅拌60min。逐滴加入还原剂，使其浓度为0.04mg/mL，于25℃恒温搅拌180min。将铂纳米粒子产物在丙酮中沉淀，离心去除丙酮后，用去离子水稀释至终浓度为1.5mg/mL。
2)将咪唑-2-甲醛和吉西他滨溶解于10mL甲醇中，使其浓度为5mg/mL和20.5mg/mL，加入催化剂使其浓度为0.4mg/mL，于80℃冷凝回流4h。反应完成后，使用旋转蒸发仪去除溶剂，得到吉西他滨修饰的咪唑-2-甲醛。
3)取50mg化疗药物修饰的咪唑基配体溶解于15mL去离子水中，加入步骤1)中的铂纳米粒子和聚乙烯吡咯烷酮，使其浓度分别为0.1mg/mL和6.67mg/mL，再加入4mg/mL碱溶液，搅拌混合均匀。将IR780和硝酸锌溶解于1mL叔丁醇中，使其浓度分别为5mg/mL和223mg/mL，混合均匀后逐滴加入上述水相液体中，于25℃反应10min。离心去除上清液，加入水洗涤粒子，得到具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。
实施例2
步骤同实施例1，但在步骤1)中用RhCl3代替H2PtCl6，成功制得了具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。
实施例3
步骤同实施例1，但在步骤3)中用二氢卟吩代替IR780，成功制得了具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。
本发明方法制备的具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的电镜照片见图1。图1a)为未负载化疗药物和声敏剂的金属有机框架纳米粒子的透射电镜照片，图1b)为负载化疗药物和声敏剂的金属有机框架纳米粒子的透射电镜照片。从图中可知，该金属有机框架纳米粒子呈梭形，且负载药物后粒子形态变化不大。
图2是该金属有机框架纳米粒子在酸和ATP条件下化疗药物和声敏剂的释放曲线，证明了合成的抗肿瘤纳米粒子具有良好的pH和ATP响应性释放能力。
图3是溶液中该金属有机框架纳米粒子的氧气生成表征。由图中可知，在过氧化氢存在下，不含纳米铂的ZIF-90粒子在过氧化氢(H2O2)不能有效的产生氧气，而该金属有机框架纳米粒子(PZ)能够有效产生氧气，从而有助于缓解肿瘤组织的乏氧微环境。
图4是该金属有机框架纳米粒子在过氧化氢溶液中的声动力ROS产生性能。PBS,PZ,PZG,PZI,PZGI分表表示空白对照,含纳米铂的粒子，载有化疗药物的铂纳米粒子，载有声敏剂的纳米粒子，声敏剂和化疗药双载药的纳米粒子。从图中可知，在超声引导下，含有声敏剂且负载铂纳米粒子的金属有机框架纳米粒子可以产生大量的单线态氧，两者有良好的协同作用。
图5是该金属金属有机框架纳米粒子在肿瘤亚细胞结构中的靶向分布，被细胞吞噬后，该金属金属有机框架纳米粒子能靶向进入溶酶体与线粒体，由于溶酶体和线粒体分别含有高的酸性和ATP浓度，从而进一步促进负载药物的释放，线粒体的局部药物释放可以增强化疗声动力的联合毒性。
图6是该金属有机框架纳米粒子对肿瘤细胞的毒性研究。图6a)证明了未负载化疗药物的该纳米粒子(PZ)没有明显细胞毒性，而在负载化疗药物后，该纳米粒子浓度在达到10mg/mL以上后表现出了显著的细胞毒性(PZG)。在图6b)中，该金属有机框架纳米粒子(PZG)除了表现出化疗毒性外，加入超声处理后还表现出了显著的毒性增强(PZGI)，说明了声动力与化疗的协同作用。
图7是该金属有机框架纳米粒子对皮下异种移植瘤小鼠的抗肿瘤能力研究。图7a)中，静脉给药和超声处理15天后，该金属有机框架纳米粒子组(PZG/PZGI)相比于对照组(NS)有显著的肿瘤体积减小，证明了其抗肿瘤特性。在图7b)的肿瘤生长曲线中，声动力结合化疗组(PZGI+US)比单一化疗组(PZG和Gem)和对照组(NS)均有肿瘤体积的明显减小，证明了声动力和化疗的联合治疗效果。

Claims (9)

1.一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将表面活性剂溶于去离子水中，使其浓度为5-20mg/mL，再加入高价金属酸或高价金属盐溶液，使其浓度为0.1-1.0mg/mL，于10-40℃恒温搅拌10-120min，逐滴加入还原剂，使其浓度为0.01-0.1mg/mL，于10-40℃恒温搅拌120-240min，将金属纳米粒子产物在沉淀剂中沉淀，离心去除沉淀剂后，用去离子水稀释至终浓度为1-5mg/mL；
2)将咪唑基配体和化疗药物溶解于甲醇中，使其浓度为1-20mg/mL和10-50mg/mL，加入催化剂，于80℃冷凝回流2-12h，反应完成后，去除溶剂，得到化疗药物修饰的咪唑基配体；
3)取化疗药物修饰的咪唑基配体溶解于去离子水中，加入步骤1)中的金属纳米粒子和表面活性剂，使其浓度分别为0.05-0.5mg/mL和5-20mg/mL，再加入碱溶液，搅拌混合均匀得水相液体；将声敏剂和硝酸锌溶解于有机溶剂中，使其浓度分别为1-10mg/mL和100-1000mg/mL，混合均匀后逐滴加入上述水相液体中，于10-40℃反应5-20min，离心去除上清液，加入水洗涤粒子，得到具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的高价金属酸或高价金属盐为氯金酸、氯铂酸、氯化铑或氯化钨。
3.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为柠檬酸钠、抗坏血酸、硼氢化钠、硫代硫酸钠或硫酸亚铁铵。
4.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的咪唑基配体为咪唑-2-甲醛或咪唑-2-甲酸，所述的化疗药为吉西他滨、阿霉素或柔红霉素。
5.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为盐酸、醋酸或EDC/NHS，其加入量为0.1-1mg/mL。
6.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾，其加入量为1-5mg/mL。
7.根据权利要求1所述的亚细胞器靶向具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的声敏剂为卟啉类、酞菁类或叶绿素衍生物类。
8.根据权利要求1所述的具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
9.一种具有声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子，其特征在于，采用如权利要求1-8任一项中所述的方法制备得到。
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