CN112675856A - 一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药材料技术领域，涉及催化治疗肿瘤药物的制备，特别是指一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂及其制备方法和应用。所述透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂是先合成FeCo双金属协同的单原子催化剂。FeCo双金属协同的单原子催化剂能够起到协同作用，显著提高催化效率。采用透明质酸包裹FeCo双金属协同的单原子催化剂在不影响催化活性，增加水溶性的同时显著提高抗肿瘤活性以及有效避免对正常组织的毒性，扩大了FeCo双金属协同的单原子催化剂的生物医学应用，高效催化的肿瘤治疗，在肿瘤的治疗应用方面具有很大的潜力和前景。
Description
技术领域
本发明属于医药材料技术领域，涉及催化治疗肿瘤药物的制备，特别是指一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂及其制备方法和应用。
背景技术
根据2018年全球癌症统计，2018年新增有1810万例癌症病例和960万例癌症死亡病例。全球癌症的发病率和死亡率正在迅速增长。癌症，仍然是威胁人类健康的重大疾病。目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、化学药物治疗（化疗）及放射治疗（放疗）。手术治疗是一种局部治疗手段，主要针对界限清晰的早期肿瘤的局部切除，而对于晚期肿瘤的治疗效果有限。化疗和放疗是一种全身治疗方法，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常组织的细胞产生危害，造成严重的毒副作用。2007年，研究学者首次证明了Fe3O4纳米颗粒的内在辣根过氧化物酶样活性，开启了纳米催化的时代。将纳米材料的与生物医学相结合，根据不同的情况将纳米催化治疗策略引入到癌症治疗中，在不影响正常组织的同时，促进肿瘤中有毒物质的特异性产生。纳米催化治疗为肿瘤的治疗提供了新的思路，因此在肿瘤中的应用非常广泛。虽然纳米材料不断发展以满足其在医学领域的应用。然而，纳米材料仍然存在的一定的缺陷。主要是由于纳米材料在原子组成和结构上的复杂性赋予了纳米粒子催化机制的多样性和复杂性。单原子催化剂在纳米医学方面表现出优异的性能。首先，模拟天然酶的单原子催化剂的高选择性是一个重要的优势。然而，纳米催化剂的原子组成和结构的复杂性导致了它们具有不同的催化机理。例如，Fe3O4、CeO2、MnO2、V2O5、MoS2等过渡金属基纳米粒子具有类似的氧化酶活性，包括过氧化物酶、氧化还原酶活性和过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性。这降低了纳米催化剂在特定催化方向上的催化效率。因此，纳米催化剂具有多种类似酶的活性，导致纳米催化剂的选择性较差。与纳米催化剂不同，单原子催化剂的催化活性是单一的。例如，碳基SACs(例如M-N-C(M = Fe, Zn, Mn, Co等)具有与天然酶相似的MNX位点，特别是在化学、几何和电子结构方面。据报道，单原子催化剂在有效的生物传感器、抗菌药物和氧化应激细胞保护方面成功模拟了辣根过氧化物酶、过氧化物酶、氧化还原酶活性和过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性。在纳米医学中，不同疾病病理区域的微环境是不同的，这影响了单原子催化剂的活性。例如，一些单原子催化剂可以表现出很强的类似氧化还原酶的活性，在高还原环境中有效地产生活性氧并杀死肿瘤细胞和细菌。同时，其他单原子催化剂在炎症组织的高氧化环境中表现出较强的还原酶样活性，有效清除ROS，减轻炎症反应。
第二，单原子催化剂具有不饱和的活性位点，导致原子水平上的快速催化作用。研究人员发现，表面不饱和配位原子往往是催化剂的活性位点，可以通过控制纳米催化剂的尺寸、形貌和晶体表面来调控催化剂表面原子的分布和结构，从而提高催化性能。尽管纳米催化剂的尺寸越来越小，但它们由众多的原子组成，并形成复杂的结构，这导致难以识别不饱和活性位点和构效关系。这大大降低了原子利用率，增加了生物毒性，并降低了催化效率。
第三，由于单原子催化剂以单原子分散状态分布，每个配位金属原子都可以作为活性中心，所以理论上单原子催化剂的原子利用率为100%。活性中心之间不会相互干扰和重叠，大大提高了催化活性。相比之下，纳米催化剂虽然富含原子，但能够暴露在表面的活性中心密度较低，导致其活性较低。在纳米医学中，金属元素具有一定的毒性，因此，单原子催化剂比纳米催化剂更理想，因为用最低的剂量(金属原子数量)可以达到最高的催化效率，这为纳米材料的临床转化提供了更多的可能性。
虽然单原子催化剂有极高的催化活性和选择性而备受关注，但是由于大部分单原子催化剂制备后大多是不溶于水和有机试剂的，导致其在纳米医学上的应用较为困难。透明质酸是一种水溶性较好的酸性黏多糖，广泛存在于机体的体液、组织和细胞间质中，在细胞的迁移、增殖、分化及基因表达等方面发挥着重要作用。因其具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒性、非免疫原性、受体结合性，透明质酸已被广泛地应用于生物医学和药学中。透明质酸结构中存在多种活性基团，可对其进行物理或化学修饰制备衍生物，使其作为递送药物的良好载体材料。此外透明质酸可与细胞表面的特异性受体结合，作为靶向给药的基础。肿瘤细胞表面过度表达多种透明质酸受体，如 CD44 受体、透明质酸介导能动性受体，可与透明质酸修饰载体结合，利用配体-受体结合机制实现肿瘤靶向传递药物的目的。同时，肿瘤细胞中有广泛分布的透明质酸酶，在单原子催化剂到达肿瘤细胞后，透明质酸能够很快的被分解，从而使单原子催化剂的活性位点充分暴露。
发明内容
本发明提出一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂及其制备方法和应用，解决了目前纳米催化医学的催化效率低，活性差以及低选择性的问题，克服金属元素的毒性问题，最大化的提高原子利用率，同时能够解决单原子催化剂的生物医学领域应用的难题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，通过先制备FeCo共掺杂的ZIF-8，经活化后利用SiOX进行包裹，经煅烧、用氢氟酸除去表面的SiOX，得到FeCo双金属协同的单原子催化剂，再通过自组装和静电的作用，将透明质酸修饰到FeCo双金属协同的单原子催化剂表面，即为透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
上述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备方法，步骤为：
（1）将Zn(NO3)2·6H2O、Co(NO3)2·6H2O和Fe(acac)3，溶解于甲醇中，作为前驱体溶液，然后将2-甲基咪唑的甲醇溶液倒入前驱体溶液中，30℃大力搅拌12-48h，然后重复离心3次，干燥后所得固体粉末即为FeCo共掺杂的ZIF-8；
（2）将步骤（1）制备的FeCo共掺杂的ZIF-8活化后，分散于甲醇中，经超声分散30min后再依次加入超纯水、十六烷基三甲基溴化铵分散液、氢氧化钠水溶液、正硅酸四乙酯的甲醇溶液，搅拌反应2h，然后离心、洗涤、干燥即得SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8；
（3）步骤（2）制备的SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8经煅烧后所得固体，于10-50℃经HF溶液刻蚀，所得的溶液分别经1M HCl溶液、超纯水、甲醇各洗涤1-5次，干燥后即得FeCo双金属协同的单原子催化剂；
（4）配制透明质酸溶液，37℃搅拌2h，然后与步骤（3）的FeCo双金属协同的单原子催化剂混合，再搅拌12h，经离心分离即得透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
所述步骤（1）中Zn(NO3)2·6H2O、Co(NO3)2·6H2O、Fe(acac)3和2-甲基咪唑的质量比为（0.8-2.4）:（0.03-1.4）:（0.3-1.4）:（1.8-7.6）。
所述步骤（1）中离心的条件为10000-15000rpm，离心10-30 min。
所述步骤（2）中活化的条件为50-300℃，活化24h；超声条件为20-50℃，10-60min；离心条件为8000-15000rpm，离心10-30 min；干燥的温度为30-200℃、真空度为-0.1-0MPa。
所述步骤（2）中甲醇、超纯水、十六烷基三甲基溴化铵分散液、氢氧化钠水溶液、正硅酸四乙酯的甲醇溶液的体积比为120：（60-180）：（2-10）：（5-20）：（2.5-13）；其中十六烷基三甲基溴化铵分散液的浓度为（10-50）mg/ml、氢氧化钠水溶液的浓度为（2-12）mg/ml、正硅酸四乙酯的甲醇溶液的体积浓度为5%-50%。
所述步骤（3）中煅烧的条件为：Ar气体保护下以1-5℃/min的升温速率升高到200-400℃，保温1-3h，继续以1-5℃/min的升温速率升高到800-1000℃，保温2-10 h，待自然冷却至室温；HF溶液的物质的量浓度为2-30%，刻蚀时间为2-24h，干燥的温度为30-100℃。
所述步骤（4）中透明质酸溶液的浓度为0.5-5mg/ml，其中透明质酸的分子量为100-500kDa，FeCo双金属协同的单原子催化剂与透明质酸溶液的添加比例为（0.2-3）mg：1ml；离心的条件为8000-15000rpm，离心10-30 min。
上述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂在制备用于靶向肿瘤细胞或用于肿瘤内特定的催化试剂中的应用。
上述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明研究分为三大部分：首先制备FeCo透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，通过300KV双球差校正透射电镜STEM电镜图清楚的观察到了单原子的分布，形态为尖角十二面体结构，粒径大约为200nm，能够被细胞摄取。为进一步确定单原子的配位结构，采用同步辐射装置(SSRF)的XAS站(BL14W1)进行了x射线吸收实验，能够确定FeN4和CoN5的配位结构以及Fe处于+2价Co为+2，能够很好的催化肿瘤内芬顿反应和类芬顿反应。第二步是在确定FeCo双金属单原子协同催化剂成功制备后，利用透明质酸进行包裹，通过自组装机理和静电吸附作用形成透明质酸修饰的FeCo双金属单原子协同催化剂，在提高了FeCo双金属单原子协同催化剂的水溶性的同时赋予了FeCo双金属单原子协同催化剂的主动靶向肿瘤细胞的功能。最后，研究了合成的透明质酸修饰的FeCo双金属单原子协同催化剂在细胞水平的抗肿瘤作用，通过CCK-8鉴定透明质酸修饰的FeCo双金属单原子协同催化剂对人宫颈癌Hela细胞抑制作用的影响和小鼠成纤维细胞L929细胞毒性的作用，证明了透明质酸修饰的FeCo双金属单原子协同催化剂对肿瘤细胞的生长具有明显抑制作用，可用于肿瘤的催化治疗，这也将成为单原子催化剂用于肿瘤治疗的新方法。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，通过合成透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，实现了透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂能够起到协同作用，显著提高催化效率。为了提高单原子催化剂的生物医学的应用潜力，使用透明质酸包裹透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂在不影响催化活性的同时显著提高生物学效应，扩大了透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的生物医学应用，高效催化的肿瘤治疗。
2、从制备原理上来说，本申请采用一锅合成法将金属前驱体Zn(NO3)2·6H2O，Co(NO3)2· 6H2O，Fe(acac)3溶于甲醇中。在上述溶液中加入2-甲基咪唑和甲醇的混合物，大力搅拌，离心分离，甲醇彻底洗涤。从而得到FeCo共掺杂的ZIF-8。所得粉末活化后通过SiOX进行包裹,高温Ar气流下煅烧，用氢氟酸除去表面的SiOX，得到双金属单原子分布的纳米催化剂。通过自组装机理和静电作用，将透明质酸修饰到FeCo双金属协同的单原子催化剂表面,形成透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
3、本发明首次制备出透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，能够有效的靶向肿瘤细胞，同时能够使用微量的单原子催化剂取得高效的肿瘤内特定的催化效果。该透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂能够与生物的水环境相融，扩大了单原子催化剂的应用范围，通过催化肿瘤组织中过量的H2O2高效的产生活性氧，对肿瘤细胞有较强的抑制作用，通过主动靶向肿瘤组织不损伤正常组织，高效的进行肿瘤催化治疗，有很大的潜力应用于肿瘤的治疗。
4、本发明利用透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂进行抗肿瘤治疗，利用单原子优异的催化性能，具有极低毒性和高催化活性的特点，具有以下优势：首先，透明质酸的修饰可以有效的主动靶向肿瘤细胞，避免了对正常组织的损伤，同时透明质酸的修饰还可以有效改善难溶性单原子催化的水溶性，促进单原子催化剂在生物水环境的分散和吸收，扩大了单原子催化剂的生物医学的应用。其次，由于单原子催化剂的微观几何结构、表面金属原子的化学配位环境和电子结构发生了很大的变化，可以显著改善催化反应活性和选择的催化效率，FeCo双金属协同的单原子催化剂在肿瘤的催化治疗中能够做到低毒和高效的催化治疗。而且FeCo双金属单原子作为催化的活性中心，能够起到协同催化的作用，是优于Fe或Co单金属负载的单原子催化剂。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为FeCo双金属协同的单原子催化剂的整体形貌分析。
图2为FeCo双金属协同的单原子催化剂的球差电镜观察单原子。
图3为FeCo双金属协同的单原子催化剂中Fe原子的和标准样品中的k边XANES光谱。
图4为FeCo双金属协同的单原子催化剂中Co原子的和标准样品中的k边XANES光谱。
图5为Fe在Fe箔中的小波变换。
图6为Fe在FeCo双金属协同的单原子催化剂中的小波变换。
图7为Co在Co箔中的小波变换。
图8为Co在FeCo双金属协同的单原子催化剂中的小波变换。
图9为Fe单原子催化剂、Co单原子催化剂以及FeCo双金属协同的单原子催化剂产生的活性的能力比较。
图10为透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的抗肿瘤活性和毒性检测。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备方法，步骤为：
S1.按照Zn(NO3)2·6H2O0.8g，Co(NO3)2·6H2O0.03g, Fe(acac)30.3g，溶解于甲醇中；2-甲基咪唑的质量为1.8g，溶解于甲醇中，倒入前驱体溶液中，30℃大力搅拌12h；
S2.将步骤S1所得溶液的10000rpm，离心10 min，重复3次，干燥，所得固体即为FeCo共掺杂的ZIF-8；
S3.将FeCo共掺杂的ZIF-8 50℃，活化12 h；
S4.将步骤S3所得的固体再分散到60ml甲醇中，20℃超声分散10min；
S5.将步骤S4所得的固体分散液中加入60ml超纯水，加入2ml浓度为10mg/ml十六烷基三甲基溴化铵分散液，再加入5ml 2mg/ml氢氧化钠水溶液，再加入2ml甲醇溶解的正硅酸四乙酯0.5 ml，搅拌反应0.5 h；
S6.将步骤S5所得的溶液8000rpm，离心10 min，乙醇洗涤重复2次，30℃干燥，真空度为-0.1MPa；
S7.将步骤S6所得的固体在惰性气体保护下以1℃/min的升温速率升高到200℃，保温1h，继续以1℃/min的升温速率升高到800℃，保温2h，待自然冷却至室温；
S8.将步骤S7所得的固体在10℃下2% HF溶液刻蚀2h；
S9.将步骤S8所得的溶液在10℃，0.1M HCl溶液、超纯水、甲醇洗涤1次，30℃下干燥，所得固体即为透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂；
S10.将透明质酸溶液以0.5mg/ml的浓度，20℃搅拌0.5 h；
S11.将步骤S10所得的溶液2-30ml与透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂1mg的混合20℃搅拌8 h 离心分离即制得透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
实施例2
本实施例的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备方法，步骤为：
S1.按照Zn(NO3)2•6H2O2.4g，Co(NO3)2•6H2O 1.4g, Fe(acac)3 1.4g，溶解于甲醇中；2-甲基咪唑的质量为 7.6g，溶解于甲醇中，倒入前驱体溶液中，30℃大力搅拌 48h；
S2.将步骤S1所得溶液的 15000rpm，离心 30 min，重复3次，干燥，所得固体即为FeCo共掺杂的ZIF-8；
S3.将FeCo共掺杂的ZIF-8 300℃，活化 48 h；
S4.将步骤S3所得的固体再分散到 180ml甲醇中， 50℃超声分散 60min；
S5.将步骤S4所得的固体分散液中加入 180ml超纯水，加入 10ml浓度为 50mg/ml十六烷基三甲基溴化铵分散液，再加入 20ml 12mg/ml氢氧化钠水溶液，再加入 10ml甲醇溶解的正硅酸四乙酯 3 ml，搅拌反应 5 h；
S6.将步骤S5所得的溶液 15000rpm，离心 30 min，乙醇洗涤重复 5次， 200℃干燥，真空度为 0MPa；
S7.将步骤S6所得的固体在惰性气体保护下以 5℃/min的升温速率升高到 400℃，保温 3h，继续以 5℃/min的升温速率升高到 1000℃，保温 10h，待自然冷却至室温；
S8.将步骤S7所得的固体在 50℃下 30% HF溶液刻蚀 24h；
S9.将步骤S8所得的溶液在 50℃， 2M HCl溶液、超纯水、甲醇洗涤 10次， 100℃下干燥，所得固体即为透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂；
S10.将透明质酸溶液以 5 mg/ml的浓度， 40℃搅拌 5 h；
S11.将步骤S10所得的溶液2-30ml与透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂 10mg的混合 40℃搅拌 24 h 离心分离即制得透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
实施例3
FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备
1、FeCo共掺杂的ZIF-8的制备
S1.按照Zn(NO3)2·6H2O1.601g，Co(NO3)2·6H2O0.783g, Fe(acac)30.7g，溶解于甲醇中。2-甲基咪唑的质量为3.7g，溶解于甲醇中，倒入前驱体溶液中，30℃大力搅拌24h；
S2.将步骤S1所得溶液的12000rpm，离心20 min，重复3次，干燥，所得固体即为FeCo共掺杂的ZIF-8；
2、SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8的制备
S1.将FeCo共掺杂的ZIF-8 在50-300℃下，活化24h；
S2.将步骤S1所得的固体再分散到120ml甲醇中，30℃超声分散30min；
S3.将步骤S2所得的固体分散液中加入120ml超纯水，加入6ml浓度为25mg/ml十六烷基三甲基溴化铵分散液，再加入10ml浓度为6mg/ml氢氧化钠水溶液，再加入6ml甲醇溶解的正硅酸四乙酯1.2ml，搅拌反应2 h；
S4.将步骤S3所得的溶液12000rpm，离心20 min，乙醇洗涤重复3次，100℃干燥，真空度为-0.085MPa，所得固体为SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8；
3、FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备
S1.将步SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8在Ar气体保护下以5℃/min的升温速率升高到300℃，保温2h，继续以5℃/min的升温速率升高到900℃，保温5h，待自然冷却至室温；
S2.将步骤S1所得的固体在30℃下12% HF溶液刻蚀12h；
S3.将步骤S2所得的溶液在25℃，1M HCl溶液、超纯水、甲醇各洗涤2次，50℃下干燥，所得固体即为FeCo双金属协同的单原子催化剂；
4、FeCo双金属协同的单原子催化剂的表征
（1）球差校正透射电镜STEM
制备的FeCo双金属协同的单原子催化剂分散于DMSO中，充分超声震荡，使其分散均匀。然后用移液枪将溶液滴加在铜网上。为使更多的FeCo双金属协同的单原子催化剂吸附在铜网上，可以用滤纸从下面吸去多余的溶液，反复多次。将制得的铜网样品置于JEM-arm300f 300KV双球差校正分析型场发射透射电子显微镜观察拍照。
结果如附图1所示，通过球差电镜我们可以看到，产品的粒径在200nm之间。结果如附图2所示在5nm的标尺下能够清楚的看到单原子的分布，证明了FeCo双金属协同的单原子催化剂成功制备且满足细胞摄取粒径范围。
（2）同步辐射x射线吸收
在上海同步辐射装置(SSRF)的XAS站(BL14W1)进行了x射线吸收实验。电子存储环的工作温度为3.5 GeV。采用Si(311)双晶体作为单色仪，在环境条件下采用固态探测器采集数据。在XAS测量中，光束的大小受水平和垂直裂缝的限制，面积为1 4 mm2。为了标定能量，测量了Fe箔和Co箔在k边缘的x射线吸收。
结果如附图3-4所示，通过同步辐射结果我们确定了Fe的价态为+2，Co为+2，满足催化芬顿反应的条件。结果如附图5-8所示，同步辐射的小波变换显示，Fe与N原子配位，根据数据分析，为FeN4的配位结构。Co与N原子配位，根据数据分析，为CoN5的结构，而没有发现Fe-Fe成键以及Co-Co成键，进一步证明了单原子催化剂的合成成功。
（3）活性氧检测实验
在活性氧的存在下，3’3，5’5-四甲基联苯胺（TMB）可以被氧化成ox-TMB，并在652nm处产生特征吸收峰信号。在实验中，将TMB加入到HAc-NaAc缓冲溶液(pH 4.5)中，配成浓度为3.2mM的溶液。加入FeCo双金属协同的单原子催化剂100μg，立即用紫外-可见分光光度计进行检测。
结果如附图9所示，由于FeCo双金属协同的单原子催化剂的催化效率高，所以在652nm处的吸光值最大，是优于单原子Fe催化剂和单原子Co催化剂的，证明了FeCo透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的协同作用，明显的提高了催化活性。
透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备
1、透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备
S1.将透明质酸溶液以1.5 mg/ml的浓度，取10ml 37℃搅拌2 h；
S2.将步骤S2所得的溶液10ml与透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂5mg的混合37℃搅拌12 h ，8000rpm，离心20 min分离即制得透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
实施效果例
1、透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的抗肿瘤活性测定
（1）Hela细胞培养
实验所用Hela细胞在培养瓶中培养1，2天增殖至80%后，以进行后续实验。细胞培养条件为：含10%胎牛血清的高糖DMEM培养基，37℃，5.0% CO2。
2、透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂抗肿瘤活性检测
将5×103个Hela细胞悬浮于100μLDMEM培养基/孔中，接种于96孔板中。37℃，5.0%CO2培养条件下细胞粘附过夜。丢弃之前的培养基，用冷PBS冲洗细胞两次。然后加入透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂 (5、10、20、40μg mL-1)和H2O2(100μM)。与细胞共孵育后，采用典型的CCK-8试验，根据方案评估细胞存活率。吸光度在带450 nm滤光片的酶标仪上读取。
结果如附图10所示，在5μg mL-1的给药浓度下，Hela细胞的存活率约为56%，而在给药浓度10μg mL-1时，Hela细胞的存活率仅为29%左右。证明了透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂具有很高的抗肿瘤活性，能够明显的抑制肿瘤细胞的生长和增殖。由于透明质酸修饰的使得FeCo双金属协同的单原子催化剂能够更好的被肿瘤细胞摄取。相比较其他的抗肿瘤药物来说，透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂以极低的药物浓度达到了很好的治疗效果，有效的减少的毒副作用。
2、透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的毒性检测
（1）L929细胞培养
实验所用L929细胞在培养瓶中培养1，2天增殖至80%后，以进行后续实验。细胞培养条件为：含10%胎牛血清的高糖DMEM培养基，37℃，5.0% CO2。
2、透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的毒性检测
将5×103个L929细胞悬浮于100μL1640培养基/孔中，接种于96孔板中。37℃，5.0%CO2培养条件下细胞粘附过夜。丢弃之前的培养基，用冷PBS冲洗细胞两次。然后加入透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂 (5、10、20、40μg mL-1)。与细胞共孵育后，采用典型的CCK-8试验，根据方案评估细胞存活率。吸光度在带450 nm滤光片的酶标仪上读取。
结果如附图10所示，在5μg mL-1的给药浓度下，L929细胞的存活率约为100%，完全没有影响正常细胞的生长。这是因为在正常的细胞表面没有透明质酸靶向的受体CD44，使得正常细胞不能主动摄取透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，有效的避免了对正常细胞的毒性。在给药浓度10μg mL-1时，L929细胞的存活率仍可达到70%以上。证明了透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂对正常的组织没有几乎没有毒性，提高了透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的在生物医学领域应用的潜力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂，其特征在于：通过先制备FeCo共掺杂的ZIF-8，经活化后利用SiOX进行包裹，经煅烧、通氢氟酸除去表面的SiOX，得到FeCo双金属协同的单原子催化剂，再通过自组装和静电作用，将透明质酸修饰到FeCo双金属协同的单原子催化剂表面，即为透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
2.权利要求1所述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂的制备方法，其特征在于，步骤为：
（1）将Zn(NO3)2·6H2O、Co(NO3)2·6H2O和Fe(acac)3，溶解于甲醇中，作为前驱体溶液，然后将2-甲基咪唑的甲醇溶液倒入前驱体溶液中，30℃大力搅拌12-48h，然后重复离心3次，干燥后所得固体粉末即为FeCo共掺杂的ZIF-8；
（2）将步骤（1）制备的FeCo共掺杂的ZIF-8活化后，分散于甲醇中，经超声分散30min后再依次加入超纯水、十六烷基三甲基溴化铵分散液、氢氧化钠水溶液、正硅酸四乙酯的甲醇溶液，搅拌反应2h，然后离心、洗涤、干燥即得SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8；
（3）步骤（2）制备的SiOx包裹的FeCo共掺杂的ZIF-8经煅烧后所得固体，于10-50℃经HF溶液刻蚀，所得的溶液分别经1M HCl溶液、超纯水、甲醇各洗涤1-5次，干燥后即得FeCo双金属协同的单原子催化剂；
（4）配制透明质酸溶液，37℃搅拌2h，然后与步骤（3）的FeCo双金属协同的单原子催化剂混合，再搅拌12h，经离心分离即得透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中Zn(NO3)2·6H2O、Co(NO3)2·6H2O、Fe(acac)3和2-甲基咪唑的质量比为（0.8-2.4）:（0.03-1.4）:（0.3-1.4）:（1.8-7.6）。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中离心的条件为10000-15000rpm，离心10-30 min。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中活化的条件为50-300℃，活化24h；超声条件为20-50℃，10-60min；离心条件为8000-15000rpm，离心10-30 min；干燥的温度为30-200℃、真空度为-0.1-0MPa。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中甲醇、超纯水、十六烷基三甲基溴化铵分散液、氢氧化钠水溶液、正硅酸四乙酯的甲醇溶液的体积比为120：（60-180）：（2-10）：（5-20）：（2.5-13）；其中十六烷基三甲基溴化铵分散液的浓度为（10-50）mg/ml、氢氧化钠水溶液的浓度为（2-12）mg/ml、正硅酸四乙酯的甲醇溶液的体积浓度为5%-50%。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中煅烧的条件为：Ar气体保护下以1-5℃/min的升温速率升高到200-400℃，保温1-3h，继续以1-5℃/min的升温速率升高到800-1000℃，保温2-10 h，待自然冷却至室温；HF溶液的物质的量浓度为2%-30%，刻蚀时间为2-24h，干燥的温度为30-100℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中透明质酸溶液的浓度为0.5-5 mg/ml，其中透明质酸的分子量为100-500kDa，FeCo双金属协同的单原子催化剂与透明质酸溶液的添加比例为（0.2-3）mg：1ml；离心的条件为8000-15000rpm，离心10-30min。
9.权利要求1所述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂在制备用于靶向肿瘤细胞或用于肿瘤内特定的催化试剂中的应用。
10.权利要求1所述的透明质酸修饰的FeCo双金属协同的单原子催化剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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