CN112656950B - 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112656950B CN112656950B CN202110099641.7A CN202110099641A CN112656950B CN 112656950 B CN112656950 B CN 112656950B CN 202110099641 A CN202110099641 A CN 202110099641A CN 112656950 B CN112656950 B CN 112656950B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polycaprolactone
- camptothecin
- prodrug
- coupled
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种喜树碱类‑聚己内酯偶联前药及其制备方法和应用。本发明利用喜树碱类药物与聚己内酯酯化,得到所述的喜树碱类‑聚己内酯偶联前药。本发明将聚己内酯与喜树碱或7‑乙基‑10‑羟基喜树碱共价偶联,可以调控喜树碱类活性分子在体内的释放速率,防止其因暴释而析出,延长其在体内的循环时间。同时,聚己内酯已被美国FDA批准上市使用,具有很好的应用前景。喜树碱类‑聚己内酯前药与助剂组装形成纳米粒,具有被动靶向作用,可通过EPR效应滞留于肿瘤部位而减少对正常组织的暴露,从而较大提高药物的抗肿瘤效果并降低体内副作用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体是涉及一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用。
背景技术
7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是一种喜树碱类抗肿瘤活性分子,具有广谱的抗肿瘤活性,其通过与DNA、拓扑异构酶I结合形成三元复合物,从而高效阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞的增殖。但是极差的水溶性(<2μg/mL)和较低的口服生物利用度,使其临床转化异常困难。伊立替康(Irinotecan,CPT-11)作为一种SN38的水溶性前药,自1996年经美国FDA批准上市后,已被用于结直肠癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌等多种恶性肿瘤的治疗,但其过低的酶解效率得药效大大受限。CPT-11在体内仅能通过羧酸酯酶2酶解为活性成分SN38,而酶解产率仅为2-8%,使得其活性仅为SN38的千分之一到百分之一。此外,众多临床实例表明CPT-11具有较严重的胃肠道副作用,导致患者发生药物腹泻。基于SN38的水溶性小分子前药CPT-11在临床应用中的限制和纳米载药系统在改善药效与副作用上的潜力,开发新型SN38聚合物前药并通过纳米技术实现全身给药,有望延长药物的体内循环时间,通过避免酶解限速步骤而极大改善其体内转化率,并通过被动靶向肿瘤效应而降低药物对正常组织的暴露,最终提高药效并降低体内毒副作用。
发明内容
本发明提供了一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制备方法、制剂及其应用。
一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药,包括如下式所示化合物中的一种或多种:
R1选自H、甲基、乙基;
R2为H或OH时,R3为
R3为H时,R2为
R来自于能够引发己内酯开环聚合的引发剂;
n=2~300;
m=1~20。
作为进一步优选,所述n为2~100;m为1~10。
作为优选,包括如下式所示化合物中的一种或多种:
本发明将无毒且具有很好的生物相容性和生物可降解性的聚己内酯链(PCL)分别与7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)或喜树碱(CPT)的羟基共价偶联,得到7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药和喜树碱-聚己内酯前药,再将合成得到的喜树碱类-聚己内酯偶联前药与助剂共溶形成纳米粒,具有较好的抗肿瘤活性。
作为优选,所述R为C1~C10烷氧基,苯基取代C1~C10烷氧基、其中的C1~C10烷基中一个或多个C原子可以被O取代。作为进一步优选,所述R为苯取代丁氧基、苯取代丙氧基、苯取代乙氧基、羟基乙氧基、取代羟基乙氧基等。作为更进一步优选,所述R为苯取代丁氧基或取代羟基乙氧基,取代基优选为乙氧基、羟基乙氧基或者羟基乙氧乙基等。
本发明提供了一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药的制备方法,包括:式(I-1)所述的化合物与式(I-2)所示的化合物进行缩合反应,得到所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药;
其中:
R1选自H、甲基、乙基;
R2为H或OH;
R来自于能够引发己内酯开环聚合的引发剂;
n=2~300;
m=1~20;
所述式(I-2)所示的化合物可以替换为对应的酰氯或者酸酐。
作为优选,所述式(I-1)所示的化合物选自7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)或喜树碱(CPT)等。
本发明反应时,R2和另外一个羟基均有可能参与反应,均可得到本发明所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药。
作为优选,反应时可选择的加入催化剂或/和缩合剂,所述催化剂或/和缩合剂为酯化反应常用的催化剂或者缩合剂等。
本发明提供了一种上述喜树碱类-聚己内酯偶联前药的制备方法,包括:缩合剂和催化剂作用下,7-乙基-10-羟基喜树碱与聚己内酯发生酯化反应,得到所述的7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药;喜树碱与聚己内酯发生酯化反应,得到所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药。
所述聚己内酯结构式如下:
一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂,其特征在于,包含上述任一项所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药。
作为优选,一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂,包括所述的7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药或喜树碱类-聚己内酯偶联前药和助剂。
作为优选,所述制剂中还包括助剂。
作为优选,所述助剂可为聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)、聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)、卵磷脂(Egg-PC)、胆固醇(Cholesterol)、细胞膜(cell membrane)、吐温(Tween)、司盘(Span)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙二醇(PEG)中的一种或多种。
作为优选,所述喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂为平均粒径均在10-500nm的纳米颗粒。
一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂的制备方法,包括:将喜树碱类-聚己内酯偶联前药与助剂溶于有机溶剂并混合均匀,匀速滴入水相后除去有机溶剂,得到均匀分散的纳米粒。
作为优选,一种所述喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂的制备方法,包括:将7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药或喜树碱类-聚己内酯偶联前药与助剂溶于有机溶剂并混合均匀,匀速滴入水相后除去有机溶剂,得到均匀分散的纳米粒。
制备过程中,可选择分别将7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药或喜树碱类-聚己内酯偶联前药和助剂分别溶解在一定体积的有机溶剂中,然后再将两个有机溶剂溶液混合均匀,最后将混合均匀的溶液加入到水相中。
一种上述任一项所述喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了以上喜树碱类-聚己内酯前药纳米粒的粒径分布图以及扫描电镜图,其平均粒径均在10-500nm范围内。
本发明还提供了喜树碱类-聚己内酯纳米粒在37℃、含有0.4%吐温80的磷酸缓冲液中的释放实验。实验结果表明,7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯前药纳米粒中7-乙基-10-羟基喜树碱释放缓慢,且聚己内酯链越长,其释放速率越慢。
本发明制备得到的喜树碱类前药纳米粒缓慢释放药物分子,可以延长体内循环周期。纳米粒粒径较小,易通过肿瘤部位的EPR效应,在肿瘤部位积累,降低对正常组织的损伤,更好地发挥抗肿瘤效果。
本发明还提供了喜树碱类前药纳米粒的细胞毒性实验、药代动力学实验、动物副作用及动物药效实验。细胞毒性实验结果进一步表明喜树碱类前药纳米粒药物虽然释放缓慢但其仍然显示出和游离活性分子相当的药效。药代动力学实验表明,相比临床广泛使用的伊立替康(CPT-11),喜树碱类前药纳米粒显著延长了药物在血液内的循环时间,并表现出聚己内酯链越长,体内循环时间越长的特性。动物副作用实验结果表明,喜树碱类前药纳米粒药物几乎不引起便血副作用,而临床广泛使用的伊立替康组的小鼠表现出明显的便血毒副作用,这说明了喜树碱类前药纳米粒显著降低了游离活性分子的胃肠道毒性。裸鼠肿瘤实验进一步评价了喜树碱类前药纳米粒的药效,结果表明,与生理盐水对照组相比,喜树碱类前药纳米粒组的肿瘤缩小了2.9~23.7倍;相比临床广泛使用的伊立替康,喜树碱类前药纳米粒组的肿瘤缩小了1.9~15.9倍,并表现出聚己内酯链越长,抗肿瘤效果越卓越的特性。
本发明在喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱的羟基位点偶联不同分子量的聚己内酯链(PCL),得到喜树碱类系列前药。将喜树碱类系列前药与助剂共溶于有机试剂中,滴入纯化水后除去有机试剂形成直径约10-500nm的纳米粒。纳米粒具有被动靶向作用,可以通过肿瘤部位的EPR效应更好地滞留在肿瘤部位,从而发挥药效。同时,喜树碱类前药纳米粒具有缓释的特性,可以缓慢释放出活性分子,延长了药物的体内循环周期,降低了药物对正常组织的暴露,降低了毒副作用。
与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)将多种不同分子量的聚己内酯与喜树碱或7-乙基-10-羟基喜树碱共价偶联,可以调控其在体内的释放速率,防止活性分子因暴释而析出,延长其在体内的循环时间。
(2)聚己内酯是一种无毒、生物降解性优越、生物相容性良好且免疫原性低的聚合物,可在体内降解后通过肾脏完全排出体外。同时,聚己内酯已被美国FDA批准用于临床,具有很好的临床应用前景。
(3)喜树碱类前药纳米粒能够通过EPR效应被动靶向肿瘤部位,从而大大增加药物在肿瘤部位的积蓄,并通过降低其对正常组织的暴露,改善毒副作用。
附图说明
图1为实施例1mPCL2-C2-pSN38偶联前药1的合成路线;
图2为实施例2mPCL7-C2-pSN38偶联前药2的合成路线;
图3为实施例3mPCL14-C2-pSN38偶联前药3的合成路线;
图4为实施例4mPCL28-C2-pSN38偶联前药4的合成路线;
图5为实施例5mPCL46-C2-pSN38偶联前药5的合成路线;
图6为实施例6mPCL300-C2-pSN38偶联前药6的合成路线;
图7为实施例7mPCL28-C1-pSN38偶联前药7的合成路线;
图8为实施例8mPCL28-C20-pSN38偶联前药8的合成路线;
图9为实施例9mPCL28-C2-aSN38偶联前药9的合成路线;
图10为实施例10mPCL28-C2-CPT偶联前药10的合成路线;
图11为实施例11pPCL28-C2-pSN38偶联前药11的合成路线;
图12为实施例12pPCL28-C2-aSN38偶联前药12的合成路线;
图13为实施例13pPCL28-C2-CPT偶联前药13的合成路线;
图14-17为实施例2-5mPCLn-C2-pSN38偶联前药2-5的核磁谱图;
图18-21为实施例14-17mPCLn-pSN38纳米制剂的粒径分布图;
图22-24为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的透射电镜;
图25为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的体外释放;
图26为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的体外细胞毒性实验;
图27为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的药代动力学性质;
图28-29为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的体内毒性实验;
图30-31为实施例14-16mPCLn-C2-pSN38纳米制剂的肿瘤抑制实验。
具体实施方式
以下具体实施方式用来进一步说明本发明。
mPCL14-C2-COOH的制备方法如下:合成
第一步:mPCL14合成
向三乙二醇单甲醚(0.931g,1.0eqv.)和ε-己内酯(9.069g,14.0eqv.)无水甲苯(50ml)溶液中添加催化量的Sn(Oct)2。将混合物在150℃下搅拌过夜,进行开环反应。反应结束,减压蒸发去除溶剂,残留物溶解在DCM中,然后用冷乙醚沉淀。减压过滤,固体真空干燥得到白色粉末端羟基低聚物14(mPCL14)(8.821g,88%)。
第二步:mPCL14-C2-COOH合成
向端羟基低聚物14(8.021g,1.0eqv.)和琥珀酸酐(2.279g,5.0eqv.)的无水DCM(30ml)溶液中添加无水吡啶(1.440g,4.0eqv.)。将混合物加热回流反应五天,随后用5%柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥,过滤,并在真空下蒸发去除溶剂,残留物溶解在DCM中,然后用冷乙醚沉淀。真空过滤收集固体,真空下干燥,得到白色粉末状的低聚物14COOH(减压过滤,固体真空干燥得到白色粉末端羟基低聚物14(mPCL14-C2)(8.821g,88%)。
实施例中采用的mPCL2-C2-COOH、mPoCL7-C2-COOH、mPCL28-C2-COOH、mPCL46-C2-COOH、mPCL300-C2-COOH、mPCL28-C1-COOH、mPCL28-C20-COOH、pPCL28-C2-COOH(同时需要将三乙二醇单甲醚替换成3-苯丙醇),均可按照上述常规方法自合成。
实施例1mPCL2-C2-pSN38偶联前药1的合成,如图1所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,200.0mg,0.5097mmol)、mPCL2-C2-COOH(250.9mg,0.5097mmol,结构如图1所示)、以及DMAP(74.8mg,0.6116mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)(193.1mg,1.5291mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物1(对应图1中n=2的结构,289.5mg,收率64.2%)
实施例2mPCL7-C2-pSN38偶联前药2的合成,如图1所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,300.0mg,0.7645mmol)、mPoCL7-C2-COOH(812.1mg,0.7645mmol)、以及DMAP(112.1mg,0.9174mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(289.4mg,2.2936mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物2(对应图2中n=7的结构,683.9mg,收率61.5%)
产物2的1HNMR核磁数据如下,核磁图谱如图14所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.28(d,1H,J=8.0),7.87-7.88(d,1H,J=4.0),7.68(s,1H),7.59-7.62(m,1H),5.77-5.81(d,1H,J=16.0),5.30-5.37(m,3H),4.25-4.28(t,2H,J=6.0),4.17-4.20(t,2H,J=6.0),4.08-4.14(t,12H,J=12.0),3.67-3.74(m,8H),3.58-3.60(m,2H),3.42(s,3H),3.17-3.22(m,2H),3.00-3.04(t,2H,J=8.0),2.82-2.86(t,2H,J=8.0),2.30-2.40(m,14H),1.88-1.97(m,2H),1.64-1.76(m,28H),1.37-1.48(m,14H),1.23-1.29(m,3H),1.06-1.09(t,3H,J=6.0).
实施例3mPCL14-C2-pSN38偶联前药3的合成,如图3所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,350.0mg,0.8919mmol)、mPCL14-C2-COOH(1659.2mg,0.8919mmol)、以及DMAP(130.8mg,1.0703mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(337.7mg,2.6758mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物3(对应图3中n=14的结构,1183.4mg,收率58.9%)
产物3的1HNMR核磁数据如下,核磁图谱如图15所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.28(d,1H,J=8.0),7.87-7.88(d,1H,J=4.0),7.69(s,1H),7.60-7.62(m,1H),5.77-5.81(d,1H,J=16.0),5.30-5.37(m,3H),4.25-4.28(t,2H,J=6.0),4.17-4.29(t,2H,J=6.0),4.08-4.11(t,26H,J=8.0),3.67-3.75(m,8H),3.58-3.60(m,2H),3.42(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.01-3.04(t,2H,J=6.0),2.82-2.86(t,2H,J=8.0),2.32-2.40(m,28H),1.88-1.98(m,2H),1.64-1.77(m,56H),1.37-1.50(m,28H),1.29-1.32(m,3H),1.06-1.10(t,3H,J=8.0).
实施例4mPCL28-C2-pSN38偶联前药4的合成,如图4所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,250.0mg,0.6371mmol)、mPCL28-C2-COOH(2202.0mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物4(对应图4中n=28的结构,1380.5mg,收率56.3%)
产物4的1HNMR核磁数据如下,核磁图谱如图16所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.25(d,1H,J=8.0),7.84-7.85(d,1H,J=4.0),7.65(s,1H),7.56-7.59(m,1H),5.74-5.78(d,1H,J=16.0),5.27-5.34(m,3H),4.22-4.24(t,2H,J=4.0),4.13-4.17(t,2H,J=8.0),4.04-4.08(t,54H,J=8.0),3.64-3.71(m,8H),3.54-3.56(m,2H),3.38(s,3H),3.14-3.19(m,2H),2.97-3.00(t,2H,J=6.0),2.79-2.82(t,2H,J=6.0),2.29-2.37(m,56H),1.86-1.94(m,2H),1.59-1.72(m,112H),1.33-1.42(m,56H),1.26-1.29(m,3H),1.03-1.06(t,3H,J=6.0).
实施例5mPCL46-C2-pSN38偶联前药5的合成,如图5所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,200.0mg,0.5097mmol)、mPCL46-C2-COOH(2807.4mg,0.5097mmol)、以及DMAP(74.7mg,0.6116mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(193.0mg,1.5291mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物5(对应图5中n=46的结构,1581.9mg,收率52.6%)
产物5的1HNMR核磁数据如下,核磁图谱如图17所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.25(d,1H,J=8.0),7.84-7.85(d,1H,J=4.0),7.65(s,1H),7.56-7.59(m,1H),5.74-5.78(d,1H,J=16.0),5.27-5.34(m,3H),4.22-4.24(t,2H,J=4.0),4.13-4.17(t,2H,J=8.0),4.05-4.08(t,90H,J=6.0),3.64-3.71(m,8H),3.54-3.56(m,2H),3.38(s,3H),3.14-3.19(m,2H),2.97-3.00(t,2H,J=6.0),2.79-2.82(t,2H,J=6.0),2.29-2.37(m,92H),1.86-1.96(m,2H),1.61-1.69(m,184H),1.35-1.42(m,92H),1.19-1.21(m,3H),1.03-1.06(t,3H,J=6.0).
实施例6mPCL300-C2-pSN38偶联前药6的合成,如图6所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,200.0mg,0.5097mmol)、mPCL300-C2-COOH(34464.2mg,0.5097mmol)、以及DMAP(74.7mg,0.6116mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(193.0mg,1.5291mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物6(对应图6中n=300的结构,17193.4mg,收率49.6%)
实施例7mPCL28-C1-pSN38偶联前药7的合成,如图7所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,220.0mg,0.5607mmol)、mPCL28-C1-COOH(1930.6mg,0.5607mmol)、以及DMAP(82.2mg,0.6729mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(212.3mg,1.6820mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物7(对应图7中n=28的结构,1314.0mg,收率61.1%)
实施例8mPCL28-C20-pSN38偶联前药8的合成,如图8所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,200.0mg,0.5097mmol)、mPCL28-C20-COOH(1890.6mg,0.5097mmol)、以及DMAP(74.7mg,0.6116mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(193.0mg,1.5291mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物8(对应图8中n=28的结构,1110.1mg,收率53.1%)
实施例9mPCL28-C2-aSN38偶联前药9的合成,如图9所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,250.0mg,0.6371mmol)、mPCL28-C2-COOH(2202.0mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物9(对应图9中n=28的结构,1010.2mg,收率41.2%)
实施例10mPCL28-C2-CPT偶联前药10的合成,如图10所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入喜树碱(CPT,221.9mg,0.6371mmol)、mPCL28-C2-COOH(2202.0mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物10(对应图10中n=28的结构,1534.3mg,收率63.3%)
实施例11pPCL28-C2-pSN38偶联前药11的合成,如图11所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,250.0mg,0.6371mmol)、pPCL28-C2-COOH(2184.1.0mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物11(对应图11中n=28的结构,1331.5mg,收率54.7%)
实施例12pPCL28-C2-aSN38偶联前药12的合成,如图12所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38,250.0mg,0.6371mmol)、pPCL28-C2-COOH(2184.1.0mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物12(对应图12中n=28的结构,1002.9mg,收率41.2%)
实施例13pPCL28-C2-CPT偶联前药13的合成,如图13所示:
在装有球形冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入喜树碱(CPT,221.9mg,0.6371mmol)、pPCL28-C2-COOH(2184.1mg,0.6371mmol)、以及DMAP(93.4mg,0.7645mmol),溶解于10mL无水二氯甲烷,再快速滴加DISC(241.2mg,1.9113mmol)。46℃搅拌过夜,利用薄层色谱观察反应情况(展开剂:DCM:MeOH=15:1)。当反应基本结束时,冷却反应液,然后分别用蒸馏水、5%柠檬酸、饱和碳酸钠、饱和食盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥,干燥完全后过滤。滤液旋蒸除去溶剂。通过柱层析(DCM:MeOH=60:1)分离纯化得到最终产物13(对应图13中n=28的结构,1471.9mg,收率61.2%)
实施例14基于PEG-PCL材料的前药2纳米粒的制备
将mPCL7-C2-pSN38(3.7mg,含SN38 1mg)和PEG10k-PCL10k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL7-C2-pSN38 NPs纳米粒。其纳米粒粒径分布及投射电镜如图18、22所示。
实施例15基于PEG-PCL材料的前药3纳米粒的制备
将mPCL14-C2-pSN38(4.7mg,含SN38 1mg)和PEG10k-PCL10k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL14-C2-pSN38 NPs纳米粒。其纳米粒粒径分布及投射电镜如图19、23所示。
实施例16基于PEG-PCL材料的前药4纳米粒的制备
将mPCL28-C2-pSN38(8.8mg,含SN38 1mg)和PEG10k-PCL10k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL28-C2-pSN38 NPs纳米粒。其纳米粒粒径分布及投射电镜如图20、24所示。
实施例17基于PEG-PCL材料的前药5纳米粒的制备
将mPCL46-C2-pSN38(14.0mg,含SN38 1mg)和PEG10k-PCL10k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL46-C2-pSN38 NPs纳米粒。其纳米粒粒径分布如图21所示。
实施例19基于PEG-PLA材料的前药4纳米粒的制备
将mPCL28-C2-pSN38(8.8mg,含SN38 1mg)和PEG5k-PLA8k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL28-C2-pSN38 NPs纳米粒。
实施例20基于DEPE-PEG2k材料的前药4纳米粒的制备
将mPCL28-C2-pSN38(8.8mg,含SN38 1mg)和DEPE-PEG2k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL28-C2-pSN38 NPs纳米粒。
实施例21基于脂质体载体的前药4纳米粒的制备
将mPCL28-C2-pSN38(8.8mg,含SN38 1mg),卵磷脂(17.5mg),胆固醇(2.5mg),DEPE-PEG2k(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL28-C2-pSN38 NPs纳米粒。
实施例21基于聚乙二醇(PEG)的前药4纳米粒的制备
将mPCL28-C2-pSN38(8.8mg,含SN38 1mg),PEG300(19mg)分别溶解于1mL丙酮中,混合均匀后匀速滴入10mL纯化水中,再用1mL丙酮洗涤容器后滴入上述纯化水中。滴加完毕后,减压旋蒸除去丙酮,得到均匀分布的mPCL28-C2-pSN38 NPs纳米粒。
实施例22基于PEG-PCL材料的前药2-4纳米粒的体外释放
将实施例14-16中制备的纳米药物3mL分别置于分子量为7000kDa的透析袋中,置于外界20mL pH为7.4的磷酸缓冲液中,在温度为37℃,转速为150r/min的环境中,分别在2h,4h,8h,12h,24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h取出外界磷酸缓冲液,通过紫外分光光度计检测,从而得到3个纳米药物的相应的体外释放情况。由图25可知,聚己内酯分子量越高,释放越缓慢。
实施例23基于PEG-PCL材料的前药2-4纳米粒的体外细胞毒性实验本发明通过MTT法考察游离型伊立替康(CPT-11)、7-基-10-羟基喜树碱(SN38)和实施例实施例14-16中制备的纳米药物对肿瘤细胞的杀伤作用。本发明对HCT-116、HT-29和CT-26细胞进行了体外细胞毒性实验,实验结果如图26和表1所示。表1结果表明,相比于临床中广泛使用的CPT-11,实施例14-16中制备的纳米药物的细胞毒性提高幅度极大,并且其细胞毒性相较free SN38没有明显的下降,说明了前药纳米粒保持了优越的体外细胞毒性。
表1.药物作用72小时后细胞成活率的测定IC50±SD in nM
注:括号()中的数值表示相对于CPT-11的数值倍数。
实施例24基于PEG-PCL材料的前药2-4纳米粒的药代动力学性质
本发明将SD大鼠(每只约200g)作为实验对象,评价free CPT-11、mPCL7-C2-SN38NPs、mPCL14-C2-SN38 NPs、mPCL28-C2-SN38 NPs的药代动力学性质。总共分为4组,每组4只SD大鼠。实验组通过尾静脉注射1mL含10mg/kg SN38的free CPT-11、mPCL7-C2-SN38 NPs、mPCL14-C2-SN38 NPs、mPCL28-C2-SN38 NPs。给药后5min、30min、1h、2h、4h、7h、24h、48h、72h通过眼眶取血的方式取400μL大鼠全血,并通过4400rpm离心得到血浆。将50μL的大鼠血浆用50μL的二甲基亚砜(DMSO)稀释后,用50μL NaOH溶液(0.5M)水解完全后,用50μL HCl溶液(0.5M)中和,最后加入300μL乙腈稀释后,通过高效液相检测,从而得到free CPT-11和3个纳米药物的相应的药代动力学特性。由图27可知,聚己内酯分子量越高,在血液中的循环时间越长。
实施例25基于PEG-PCL材料的前药2-4纳米粒的体内毒性实验
本发明将ICR小白鼠(每只约25g)作为实验对象,评价free CPT-11、free CPT-11、mPCL7-C2-SN38 NPs、mPCL14-C2-SN38 NPs、mPCL28-C2-SN38NPs。的胃肠道毒性。总共分为5组,每组8只ICR小白鼠。实验组通过尾静脉注射200μL含15mg/kg SN38的free CPT-11、mPCL7-C2-SN38 NPs、mPCL14-C2-SN38 NPs、mPCL28-C2-SN38 NPs,对照组注射相同体积的PBS。每隔1天注射1次,总共注射3次。给药后,分别于第2、4、6、7天测量并记录小鼠的便血等级。小鼠便血比例及等级如图28、29所示。由图得,实施例14-16制备得到前药纳米粒的毒性远低于游离型伊立替康。前药纳米粒基本不会引起小鼠便血,显著降低了副作用。
实施例26基于PEG-PCL材料的前药2-4纳米粒的抑肿瘤效果实验
本发明采用HCT-116人结肠癌异种移植裸鼠模型对实施例14-16中制备的纳米药物进行抑瘤效果评价。当裸鼠皮下肿瘤体积达到300mm3时,开始给药。以尾静脉注射的方式进行给药,共5组,分别为生理盐水(Saline)、free CPT-11、mPCL7-C2-SN38 NPs、mPCL14-C2-SN38 NPs、mPCL28-C2-SN38NPs。给药剂量均为10mg/kg(以SN38含量计),对照组Saline组注射相同的体积,每隔两天注射一次,总共注射两次。给药结束后,继续观察并测量肿瘤的长宽以及裸鼠体重,根据肿瘤体积以及裸鼠体重变化,判断药物的抑肿瘤效果。HCT-116抑瘤效果图如图30、31所示。由图可知,相比于生理盐水对照组和游离型伊立替康组,实施例14-16中制备的纳米药物均具有更显著的抑瘤效果。且实施例14-16中制备的纳米药物中,分子量越高的纳米粒展现出越强的肿瘤抑制能力。故三种纳米粒中,实施例16制备得到的前药纳米粒的效果最优。
Claims (8)
1.一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药,其特征在于:包括如下式所示化合物中的一种或多种:
R来自于能够引发己内酯开环聚合的引发剂;
n=2~300;
m=1~20。
2.根据权利要求1所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药,其特征在于,所述R为C1~C10烷氧基,苯基取代C1~C10烷氧基、其中的C1~C10烷基中一个或多个C原子可以被O取代。
3.一种权利要求1所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药的制备方法,其特征在于,包括:7-乙基-10-羟基喜树碱或喜树碱与式(I-2)所示的化合物进行缩合反应,得到所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药;
其中:
R来自于能够引发己内酯开环聚合的引发剂;
n=2~300;
m=1~20;
所述式(I-2)所示的化合物可以替换为对应的酰氯或者酸酐。
4.一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂,其特征在于,包含权利要求1~3任一项所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药。
5.根据权利要求4所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂,其特征在于,还包括助剂。
6.根据权利要求5所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂,其特征在于,所述助剂选自聚乙二醇-聚己内酯、聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、卵磷脂、胆固醇、细胞膜、吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种或多种。
7.一种权利要求4~6任一项所述喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂的制备方法,其特征在于,包括:将喜树碱类-聚己内酯偶联前药与助剂溶于有机溶剂并混合均匀,匀速滴入水相后除去有机溶剂,得到均匀分散的纳米粒。
8.一种权利要求4~6任一项所述喜树碱类-聚己内酯偶联前药制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110099641.7A CN112656950B (zh) | 2021-01-25 | 2021-01-25 | 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110099641.7A CN112656950B (zh) | 2021-01-25 | 2021-01-25 | 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112656950A CN112656950A (zh) | 2021-04-16 |
CN112656950B true CN112656950B (zh) | 2023-10-13 |
Family
ID=75414455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110099641.7A Active CN112656950B (zh) | 2021-01-25 | 2021-01-25 | 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112656950B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116509864A (zh) * | 2023-04-20 | 2023-08-01 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 一种包含雷帕霉素和sn38-聚己内酯偶联前药的纳米药物及其制备和应用 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103251596A (zh) * | 2013-05-06 | 2013-08-21 | 浙江大学 | 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒 |
CN104447777A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-25 | 浙江大学 | 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 |
CN104478890A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-04-01 | 浙江大学 | 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 |
CN105315294A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-02-10 | 王杭祥 | 7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体及其制备方法和应用 |
CN105777770A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种饱和长链脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱化合物及其长循环脂质体 |
CN106620714A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 7‑乙基‑10‑羟基喜树碱‑聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法 |
CN106831805A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-06-13 | 莎穆(上海)生物科技有限公司 | 一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用 |
CN107412162A (zh) * | 2017-07-20 | 2017-12-01 | 青岛大学 | 一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法 |
CN107669626A (zh) * | 2017-09-03 | 2018-02-09 | 河南师范大学 | 一种高载药量的还原敏感的药物传递系统的制备方法及其应用 |
CN111484501A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-04 | 沈阳药科大学 | 羟基喜树碱亚油酸酯小分子前药及其自组装纳米粒的构建 |
CN112107690A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-22 | 浙江工业大学 | 一种喜树碱类药物纳米粒的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI415624B (zh) * | 2011-04-15 | 2013-11-21 | Univ Kaohsiung Medical | Sulfated chondroitin - polycaprolactone graft copolymer, preparation and application thereof |
-
2021
- 2021-01-25 CN CN202110099641.7A patent/CN112656950B/zh active Active
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103251596A (zh) * | 2013-05-06 | 2013-08-21 | 浙江大学 | 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒 |
CN105315294A (zh) * | 2014-06-26 | 2016-02-10 | 王杭祥 | 7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体及其制备方法和应用 |
CN104447777A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-25 | 浙江大学 | 一种辣椒碱-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 |
CN104478890A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-04-01 | 浙江大学 | 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用 |
CN105777770A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种饱和长链脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱化合物及其长循环脂质体 |
CN106620714A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 7‑乙基‑10‑羟基喜树碱‑聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法 |
CN106831805A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-06-13 | 莎穆(上海)生物科技有限公司 | 一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用 |
CN107412162A (zh) * | 2017-07-20 | 2017-12-01 | 青岛大学 | 一种提高喜树碱在嵌段共聚物胶束中载药量的方法 |
CN107669626A (zh) * | 2017-09-03 | 2018-02-09 | 河南师范大学 | 一种高载药量的还原敏感的药物传递系统的制备方法及其应用 |
CN111484501A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-08-04 | 沈阳药科大学 | 羟基喜树碱亚油酸酯小分子前药及其自组装纳米粒的构建 |
CN112107690A (zh) * | 2020-10-16 | 2020-12-22 | 浙江工业大学 | 一种喜树碱类药物纳米粒的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Synthesis of chimeric polymersomes based on PLA-b-PHPMA and PCL-b-PHPMA for nucleoline guided delivery of SN38;Sahar Taghavi, PhD等;《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine》;20200831;1-12 * |
基于喜树碱聚合物前药的药物递送系统的制备及联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究;杨冰;工程科技Ⅰ辑;全文 * |
甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物载药7-乙基-10-羟基喜树碱纳米粒的制备及药动学参数的测定;陈玮琦等;药学进展;全文 * |
聚合物纳米粒子的制备、表征以及作为药物载体的初步应用;张琰;工程科技Ⅰ辑;全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112656950A (zh) | 2021-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100946275B1 (ko) | 수 난용성 캄토테신 유도체의 미세 나노입자 및 그의제조방법 | |
CN102060991B (zh) | 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法 | |
JP6867084B2 (ja) | 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法 | |
CN109021026B (zh) | 顺铂药物前体、制备方法和应用 | |
CN104758255A (zh) | 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法 | |
Liu et al. | Polymeric prodrug of bufalin for increasing solubility and stability: Synthesis and anticancer study in vitro and in vivo | |
CN111484501A (zh) | 羟基喜树碱亚油酸酯小分子前药及其自组装纳米粒的构建 | |
JP2010528105A (ja) | 癌の診断と治療を同時に遂行する抗癌剤 | |
CN108066770A (zh) | 还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法 | |
CN110591078A (zh) | 还原/pH双重响应性阿霉素前药的制备方法 | |
CN104892909B (zh) | 一种聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物的制备方法 | |
CN111116521B (zh) | 茄尼醇修饰的紫杉醇前药及其制备方法和应用 | |
EP2640422B1 (en) | Polymeric conjugates of active principles, their process of preparation and their polymeric intermediates | |
Yi et al. | Synthesis, characterization, and formulation of poly-puerarin as a biodegradable and biosafe drug delivery platform for anti-cancer therapy | |
CN112656950B (zh) | 喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用 | |
CN108836937B (zh) | 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用 | |
CN107998405B (zh) | 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用 | |
CN106620714B (zh) | 7-乙基-10-羟基喜树碱-聚合物偶联药物及其纳米制剂制备方法 | |
CN110772644B (zh) | 聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其抗肿瘤用途 | |
CN109265658B (zh) | 一种基于阿魏酸聚合物的载药纳米粒及其制备方法和应用 | |
KR101332001B1 (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 | |
US11833128B2 (en) | Ketone carbonyl-containing hydrophobic antitumor drug and conjugate thereof as well as nano preparation containing conjugate, preparation method therefor, and application thereof | |
CN109602694B (zh) | 喜树碱前药凝胶及其制备方法和用途 | |
CN110368500B (zh) | 一种两亲性共聚物药物前体、制备方法以及包载钙泊三醇的纳米颗粒 | |
CN109289053B (zh) | 卡巴他赛-寡/聚乳酸偶联前药、制剂及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |