CN107998405B - 包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用 - Google Patents

包含难溶性药物的no供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新型包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用。涉及一种生物相容的、稳定的组合物，其包含一种水溶性差的药物如紫杉醇，该组合物溶解性好，在水中复溶迅速，复溶后的平均粒径约20‑40nm。本发明的组合物有很好的肿瘤抑制作用，且毒性低，可增强难溶性药物的水溶性，改善药物的生物利用度，降低药物毒副作用。

Description

包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物的制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用。
背景技术
目前，载体给药系统，例如脂质体、纳米粒和聚合物胶束等作为一种新型的给药系统已经在临床上取得了可喜的进展。这种体系可以改变药物的体内分布以降低不良副作用，并可以提供改善的功能。而且这种体系使靶向药物递送成为可能，它们可以实现对靶器官、靶组织或靶细胞的药物控制释放，来改善难溶药物的溶解能力和药物的生物利用度。
近来，已报道了通过化学键合的方法制备含有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚物胶束。嵌段共聚物是由亲水嵌段和疏水嵌段聚合而成的两亲性共聚物，可将水溶性差的药物物理包封入嵌段共聚物形成的聚合胶束的核内，以聚合胶束作为药物传递载体。
一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种短暂的内源性气体，在体内作为信号传导分子。1987年，Ignarro等发现了NO是一种内皮源性舒张因子。NO是由一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)合成的，由哺乳动物细胞在适合的幅度和速度下产生。已报道的多级模型的肿瘤中，NO有着双重效应。它可调节与肿瘤相关的过程，包括血管生成、凋亡、细胞周期、侵袭和转移。大量的研究表明，高浓度的NO则产生抗肿瘤作用。
为了解决紫杉醇的水溶性和毒性问题，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油的注射用紫杉醇白蛋白纳米混悬液(ABI-007)已在国内外上市。具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；现正在国内进行临床研究。我国研发的紫杉醇脂质体已开始在临床应用而紫杉醇的前体药物(DHA-PTX)和聚合物剂型genexol-PM及xyotax也正在临床前和临床Ⅰ-Ⅲ期研究中。
发明内容
新型包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用：该组合物包含一种两亲性三嵌段聚合物mPEG-PLA-NO供体；包含一种水溶性差的药物。
聚合物mPEG-PLA-NO供体中：聚乙二醇单甲醚嵌段的分子量为500-5000。
聚合物mPEG-PLA-NO供体中：聚丙交酯嵌段的分子量为500-5000。
聚合物mPEG-PLA-NO供体中：NO供体的结构通式为：
所述的NO供体的通式：其中R1代表苯基或苯磺酰基；R2代表-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；-CH2CH＝CHCH2O-；-(CH2)n苯基OCH2-(间，对位),-(CH2)n苯基O-(间，对位)，n＝0-4；X表示-O-、-N-。
所述的聚合胶束组合物：进一步包含赋形剂。
所述的聚合胶束组合物：所述的赋形剂是选自乳糖，甘露醇，右旋糖苷，甘氨酸和葡萄糖的一种或多种，所述的赋形剂的用量是所述的组合物的总干重的1-90wt％。
所述的聚合胶束组合物：进一步包含表面活性剂。
所述的聚合胶束组合物：所述的表面活性剂是选自吐温-80，聚氧乙烯氢代蓖麻油RH40、EL35，聚乙二醇-1，2-羟基硬脂酸酯和poloxamer-188，其中所述的表面活性剂的用量是所述的聚合物重量的1-90wt％。
所述的聚合胶束组合物：所述水溶性差的药物选自抗癌剂如紫衫烷类似物，喜树碱类，长春碱类，表鬼臼毒素类，阿霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶。
所述的组合物：所述水溶性差的药物是紫衫烷类似物如紫杉醇，多西紫杉醇，7-表紫杉醇，t-乙酰基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇，10-去乙酰基-7-表紫杉醇，7-木糖基紫杉醇，10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇，7-N，N-二甲基甘氨酰基紫杉醇，7-L-丙氨酰基紫杉醇。
所述的新型包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物的制备方法及应用：聚合胶束组合物在制备抗肿瘤药物及免疫调节作用中的应用，包括聚合胶束组合物在抗人胶质瘤细胞SHG-44、人肝细胞性肝癌BEL-7402、人肝细胞性肝癌SMMC-7721、人胶质瘤细胞U251、人红白血病细胞K-562、人中分化胃腺癌SGC-7901、人乳腺癌SK-BR-3、人宫颈癌Hela、人低分化胃腺BGC-823、人早幼粒细胞性白血病HL-60、人结肠腺癌HCT-116、人结肠腺癌HT-29、人乳腺癌MCF-7、小鼠黑色素瘤B-16、肺癌A549肿瘤中的应用。
本发明提供了一种新型的mPEG-PLA-NO供体的三嵌段聚合胶束载体。本发明得到的紫杉醇胶束，其稳定性、平均粒径及抗肿瘤活性等主要指标全面优于现有的紫杉醇制剂。
本发明提供的新型的mPEG-PLA-NO供体的三嵌段聚合胶束载体，结构式如下：
其中R1代表苯基或苯磺酰基；R2代表-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；-CH2CH＝CHCH2O-；-(CH2)n苯基OCH2-(间，对位),-(CH2)n苯基O-(间，对位)，n＝0-4；X表示-O-、-N-。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，其中所述的赋形剂是选自乳糖，甘露醇，右旋糖苷，甘氨酸和葡萄糖的一种或多种。其中所述的赋形剂的量是所述的组合物的总干重的1-90wt％。该组合物进一步包含表面活性剂，其中所述的表面活性剂是选自吐温-80，聚氧乙烯氢代蓖麻油RH40、EL35，聚乙二醇-1，2-羟基硬脂酸酯和poloxamer-188。其中所述的表面活性剂的用量是所述的聚合物重量的1-90wt％。
本发明提供的药物组合物，其中疏水药物选自抗癌剂如紫衫烷类似物，喜树碱类，长春碱类，表鬼臼毒素类，阿霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶。其中紫衫烷类似物是紫杉醇。
本发明提供的改良的两亲性三嵌段共聚物包含一种亲水组分、疏水组分和一个NO供体的可生物降解的聚合物。这种新型的共聚物在在肿瘤部位分解生成NO，可以与抗癌药物产生协同抗肿瘤效果，增加活性，提高靶向性。
本发明中所涉及的高分子聚合物mPEG-PLA采用100-150℃下熔融聚合的方法，可以选用不同分子量的mPEG，调整mPEG与丙交酯的投料比来获得不同分子量的嵌段共聚物。所涉及的三嵌段高分子聚合物mPEG-PLA-NO供体采用混合酸酐的方法制备得到。本发明中的各步合成产物都经过相应的纯化后通过1H-NMR验证，高分子聚合物的分子量以及分散系数(PDI)通过凝胶渗透色谱(GPC)表征。
聚合物名称 Mn(GPC) MW PDI
mPEG-PLA 5848 6339 1.08
mPEG-PLA-NO供体 16171 18279 1.13
本发明所述的两亲性三嵌段聚合物材料制备紫杉醇混合胶束增加载药量、溶解度和口服生物利用度，可以解决疏水性药物在制备剂型时产生的水溶性差、药物释放速度和粒径大小不适等诸多问题。
本发明所述的一种药物组合物，其中一类水溶性差的药物是抗癌剂紫杉醇，该药物组合物的抗肿瘤效果比国产紫杉醇注射液显著提高。
附图说明
图1：mPEG-PLA的1H-NMR
图2：mPEG-PLA-NO供体的1H-NMR
图3：复原的药物组合物的粒径
图4：mPEG-PLA的GPC
图5：mPEG-PLA-NO供体的GPC。
具体实施方式
实施例一
1.反应步骤一：mPEG-PLA的合成
以mPEG2000∶丙交酯(DL)＝0.625-2∶1(质量比)，丙交酯0.1％-1.0％的辛酸亚锡催化下100-150℃熔融聚合，反应时间为6-36h。反应容器反复抽真空3次，反应过程中氮气保护。反应结束后，用适量适当的溶剂溶解产物，在冰乙醚中沉淀，白色沉淀，真空干燥24h。
30.0g分子量为2000的甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，130℃真空除去体系中的水分，40g丙交酯，200mg辛酸亚锡，加入到聚合瓶中，真空密闭聚合瓶于120℃聚合12h，用二氯甲烷溶解产物，无水乙醇沉淀后得甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG-PLA)；其结果如图1和图4所示。
2.反应步骤二：mPEG-PLA-NO供体的合成
将NO供体溶解于无水乙酸乙酯，加入一定量三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入一定量的特戊酰氯，反应物升温至0℃反应2h，后在室温下继续反应1h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得油状液体为NO供体–特戊酸酐。
将mPEG-PLA溶解于无水二氯甲烷，加入催化量吡啶和4-二甲氨基吡啶，溶液降温至0℃。将上述反应所得NO供体–特戊酸酐溶解于一定量的无水二氯甲烷后加入到mPEG-PLA溶液中，0℃下反应2h后室温下继续反应36h，将反应液滴加到冰的无水乙醇溶液中，溶液在-20℃冷冻1h后过滤聚合物，真空干燥得目标产物mPEG-PLA-NO供体。
在反应瓶中依次加入3.0g NO供体，40ml无水乙酸乙酯和2ml三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入1.5ml特戊酰氯。之后反应物升温至0℃反应2h，然后在室温下继续反应1h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得油状液体为NO供体–特戊酸酐。
在反应瓶中依次加入10g mPEG-PLA，80ml无水二氯甲烷，2.0ml吡啶和 4-二甲氨基吡啶，反应溶液降温至0℃。将上述反应所得NO供体–特戊酸酐溶解于20ml无水二氯甲烷后加入到mPEG-PLA溶液中，0℃下反应2h后室温下继续反应48h，将反应液滴加到冰的无水乙醇溶液中，溶液在-20℃冷冻1h后过滤聚合物，真空干燥得目标产物mPEG-PLA-NO；其结果如图2和图5所示。
3.制备包含紫杉醇的混合胶束
将50mg的两亲三嵌段共聚物mPEG-PLA-NO供体及50mg表面活性剂HS15完全溶解在0.1mL的乙醇中。将并向其中加入10mg紫杉醇，并搅拌所得溶液直至紫杉醇完全溶解。将5mL的5％甘露醇水溶液加入该包含共聚物的乙醇溶液中，并将所得混合物在40℃下搅拌10分钟以形成聚合胶束水溶液。然后，通过孔径为200nm的过滤器过滤所得的溶液以除去未溶解的紫杉醇，冻干；其结果如图3所示。
4.紫杉醇胶束的抑瘤作用
取KM小鼠120只，无菌吸取传代H22瘤株于生长良好的小鼠腹水中，用生理盐水稀释成1*107cells/ml，每鼠0.2ml接种于小鼠右侧腋窝皮下建立荷瘤小鼠模型。接种72小时后，将肿瘤接种成功，瘤块大小一致的小鼠挑选出来，进行分组。分为如下8组。各组于接种后3d、7d、11d给予氯化钠和相应剂量药物，给药方式为腹腔注射给药，给药体积为10ml/kg。末次给药72小时后小鼠眼眶取血，同时取得肿瘤、胸腺、肝脏、脾脏。抑瘤率＝(模型组瘤重—给药组瘤重)/模型组瘤重×100％。
实施例2
以mPEG500∶丙交酯(DL)＝0.625-2∶1(质量比)，丙交酯0.1％-1.0％的辛酸亚锡催化下100-150℃熔融聚合，反应时间为6-36h。其中mPEG分子量为500，聚丙交酯分子量为500，其余同实施例1。
实施例3
以mPEG5000∶丙交酯(DL)＝0.625-2∶1(质量比)，丙交酯0.1％-1.0％的辛酸亚锡催化下100-150℃熔融聚合，反应时间为6-36h。其中mPEG分子量为5000，聚丙交酯分子量为5000其余同实施例1。
结果显示：国产注射液组10mg/kg组、15mg/kg组，韩国胶束组10mg/kg组、15mg/kg组，实施例1中自合成聚合物10mg/kg组、15mg/kg组抑瘤率分别为：38.9％，44.0％，53.3％，52.6％，40.8％，71.1％。从本次受试药物抑瘤率看，紫杉醇不同剂型和剂量均有一定的抗肿瘤效果。其中，自合成聚合物15mg/kg组的抑瘤率最好。
表1紫杉醇等对H22肝癌小鼠的抑瘤率及脏器系数影响
注：*表示与模型组比较(降低)，P＜0.05，**表示与模型组比较(降低)，P＜0.01
#表示与模型组比较(升高)，P＜0.05，##表示与模型组比较(升高)P＜0.01

Claims (6)

1.包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物，其特征在于：该组合物包含一种两亲性三嵌段聚合物mPEG-PLA-NO供体和一种水溶性差的药物，所述水溶性差的药物为紫杉醇，多西紫杉醇，7-表紫杉醇和t-乙酰基紫杉醇中的一种；聚乙二醇单甲醚嵌段的分子量为500-5000；聚丙交酯嵌段的分子量为500-5000；NO供体的结构通式为：
；
其中R1代表苯基或苯磺酰基；R2代表-(CH2)nO-，n=1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；-CH2CH=CHCH2O-；-(CH2)n苯基OCH2-以对位或间位连接，-(CH2)n苯基O-以对位或间位连接，n=0-4；X表示-O-、-N-。
2.根据权利要求1所述的包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物，其特征在于：进一步包含赋形剂。
3.根据权利要求2所述的包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物，其特征在于：所述的赋形剂是选自乳糖，甘露醇，右旋糖苷，甘氨酸和葡萄糖的一种或多种，所述的赋形剂的用量是所述的组合物的总干重的1-90wt%。
4.根据权利要求1所述的包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物，其特征在于：进一步包含表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物，其特征在于：所述的表面活性剂是选自吐温-80，聚氧乙烯氢代蓖麻油RH40、EL35，聚乙二醇-1，2-羟基硬脂酸酯和poloxamer-188，其中所述的表面活性剂的用量是所述的聚合物重量的1-90wt%。
6.根据权利要求1所述的包含难溶性药物的NO供体型聚合胶束组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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