CN110898229B - 一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法。其是以顺铂为前驱体，将其经羧基化修饰并进行羧基活化后，将活化的羧基顺铂和L‑精氨酸混合，通过分子间羧基、氨基的脱水缩合作用，形成顺铂/精氨酸复合结构的双响应纳米前药。本发明制备双响应纳米前药的方法简单、绿色、温和且成本低廉，其中顺铂可以有效的抑制DNA转录，达到治疗癌症的效果，同时，顺铂可在体内NOX酶的诱导下促进H2O2生成，而精氨酸作为人体氨基酸可以与H2O2反应生成NO，进一步诱导肿瘤的消亡。因此，该纳米前药有望发展为一种高效的抗癌药。

Description

一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法。
背景技术
癌症，作为致死率最高的疾病，已经成为人类生命健康的主要威胁。在过去的几十年里，化疗仍然是临床癌症治疗的标准。然而，单一的自由抗癌药物由于存在耐药、在肿瘤区域低积累及对正常组织的副作用等问题，其的使用是有限的。因此，结合非交叉耐药抗癌药物，最大限度地减少耐药性的诱导，是提高治疗效果的有效手段。
顺铂因其独特的抗癌作用，已被广泛应用于临床抗癌方案的单独或联合治疗。然而，药物耐药性和巨大的副作用降低了治疗结果。铂类药物的耐药性首先是由于药物难以进入癌细胞而产生的。此外，铂类药物易被细胞内还原剂（蛋氨酸、谷胱甘肽(GSH)和金属硫蛋白）失活。因此，一旦产生耐药性，就必须以更高的剂量给药，从而导致进一步严重的全身毒性。克服耐药性和降低毒性的一种可能方法是将铂类药物设计成纳米颗粒药物传递系统。纳米颗粒可以通过调节粒径大小、表面性质和靶向性，改善药物动力学特性，增强细胞内化，提高药物稳定性。目前针对顺铂常用的改进方法主要有：将顺铂与两亲性的长链分子通过共价键结合，提高水溶性；将顺铂药物负载在亲水性的生物大分子；顺铂与靶向材料相结合降低耐药性。然而，这些方法仅仅通过顺铂达到抗癌目的，这势必会提高顺铂的给药量。因此，通过分子自组装，得到一种可协同顺铂进行癌症治疗的策略成为大家研究的热点。
铂类药物可形成DNA链间交联，抑制DNA转录，导致细胞凋亡。铂类药物诱导DNA烷基化损伤的机制不同于Top2抑制DOX。铂类药物可以激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOXs)，活化的NOXs可以催化NADPH和氧气(O2)生成NADP+和超氧自由基(O2 ·-)。然后O2 ·-在超氧化物歧化酶(SOD)的催化下发生歧化反应生成过氧化氢(H2O2)和O2。L-精氨酸(L-Arg)，是人体一种氨基酸，同时也是一种天然的NO供体，具有良好的生物相容性。此外，L-Arg具有一个鲜明的特点，就是可以被H2O2氧化生成NO。在H2O2丰富的肿瘤微环境中存在L-Arg可以产生大量瘤内NO用于气体治疗。因此，开发一种协同促进L-精氨酸产生NO的抗癌药物用于癌症治疗具有重要的科学意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其采用一种简单的方法设计出一种抗耐药、双响应性的抗癌纳米前药，该纳米前药可以实现对肿瘤的协同治疗。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其是以抗癌药顺铂和人体必需氨基酸精氨酸作为原料，在将顺铂进行羧基化修饰后，通过羧基和氨基的脱水缩合，自组装成尺寸均匀、生物相容性高的顺铂/精氨酸复合结构纳米前药（如图1）。其具体包括以下步骤：
（1）羟基化顺铂化合物的制备：将顺铂单体（CDDP）分散在体积浓度30%的H2O2水溶液中，50℃搅拌反应1 h后室温静置24h，经离心、真空干燥，得到羟基化的顺铂化合物（CDDP-OH）；
（2）羧基化顺铂化合物的制备：将羟基化的顺铂化合物与丁二酸酐溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，75℃反应24h后90℃旋蒸，除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，得到羧基化的顺铂化合物（CDDP-COOH）；
（3）羧基的活化：将所得羧基化顺铂化合物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）/N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶液中避光反应2h，以活化羧基；
（4）双响应纳米前药的制备：将羧基活化后的顺铂分散在PBS中，加入L-精氨酸（L-Arg），室温搅拌反应24h后，将产物采用5KDa的透析袋进行透析，冷冻干燥，制得所述双响应纳米前药（CLN）。
步骤（2）中所用羟基化的顺铂化合物与丁二酸酐的重量比为10:7。
步骤（3）所述EDC/NHS溶液是将191 mg NHS、325 mg EDC溶于5 mL PBS中制得。
步骤（4）中所用羧基活化后的顺铂与L-精氨酸的重量比为5:6。
所用顺铂不仅限于顺铂单体，所有顺铂类的化合物均满足要求，例如：羟基顺铂；羧基顺铂；以及PEG修饰的顺铂。
所用L-精氨酸也可采用满足要求的L-精氨酸衍生物，例如：聚精氨酸，精氨酸结构类似物；以及延伸到富含胍基的氨基酸聚合物。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的制备双响应纳米前药的方法简便，所用原料易获得。其所得顺铂/精氨酸复合结构的纳米前药中，顺铂作为FDA批准的抗癌药可以有效的抑制DNA转录，起到治疗癌症的作用，同时，顺铂可以在体内NOX酶的诱导下促进H2O2生成；而精氨酸作为人体氨基酸可以与H2O2反应生成NO，进一步诱导肿瘤的消亡，从而达到对癌症的协同治疗效果，在生物医学领域方面有非常好的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备双响应纳米前药的反应流程图；
图2为实施例制备的双响应纳米前药的透射电镜图（a）、扫描电镜（b）、电位变化图（c）和粒径分布图（d）；
图3为实施例制备的各化合物的红外光谱图；
图4为性能试验测试结果图，其中（a）为体外各化合物消耗H2O2的情况，（b）为各化合物在细胞内引起H2O2水平变化的情况，（c）为体外各化合物生成NO的能力对比，（d）为各化合物在细胞内生成NO的能力对比，（e）为双响应纳米前药在不同pH条件下消耗H2O2生成NO的情况，（f）为各化合物的细胞治疗效果。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例
（1）将100 mg顺铂（CDDP）超声分散在5 mL体积浓度为30%的H2O2水溶液中，50℃反应1 h，然后静置24h，再将离心、真空干燥，得到羟基化的顺铂化合物（CDDP-OH）；
（2）将100 mg得到的羟基化的顺铂化合物与70 mg丁二酸酐溶解在10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，75℃反应24 h，然后将混合溶液在90℃旋蒸，除去溶剂N,N-二甲基甲酰胺，得到羧基化的顺铂化合物（CDDP-COOH）；
（3）将100 mg羧基化的顺铂化合物与191 mg的NHS、325 mg的EDC共同分散在5 mL的PBS中，避光反应2 h以活化羧基；
（4）将100 mg已活化的羧基化顺铂和120 mg的L-精氨酸混合，分散在5 mL的PBS中，室温下搅拌反应24 h后将样品采用5KDa的透析袋进行透析，然后经冷冻干燥，得到顺铂/精氨酸复合结构双响应纳米前药（CLN）。
图2为本实施例制备的双响应纳米前药的透射电镜（a）、扫描电镜图（b）、电位变化图（c）及粒径分布图（d）。从图中可以观察到，顺铂和L-精氨酸复合形成的纳米颗粒尺寸均匀，其粒径集中分布在100 nm，纳米颗粒的表面电荷为-2.33 mV。
图3为本实施例制备的各化合物的红外光谱图。从红外光谱图可以观察到，顺铂单体首先被羟基化；然后与丁二酸酐反应形成羧基化的顺铂化合物；羧基化的顺铂与L-精氨酸通过脱水缩合形成明显的酰胺键。结合图2，证明了顺铂化合物与L-精氨酸形成了预期的纳米结构。
性能试验
1. 取CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH、L-Arg、CLN各0.5 mL（500 μg/ml），与1 mL，10 mM的H2O2混合避光反应30 min。反应完成，5000 rpm离心3 min。取上清50 μl，加入50 μL H2O2检测试剂（H2O2检测试剂盒，碧云天），37 ℃反应30min，用酶标仪测定560 nm处的吸收值。
2. 以人乳腺癌细胞系MCF-7为验证模型。将细胞接种在6孔板，培养箱孵育24小时，用PBS清洗三次。分别加入1 mL浓度为200 μg/mL不同化合物（CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH、L-Arg、CLN）的1640完全培养基。然后在培养箱中孵育8 h，加入细胞裂解液裂解1 h，离心除去细胞碎片。取上清50 μl，加入50 μL H2O2检测试剂（H2O2检测试剂盒，碧云天），37℃反应30min，用酶标仪测定560 nm处的吸收值。
3. 取CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH、L-Arg、CLN各0.5 mL（500 μg/ml），与1 mL，10 mM的H2O2混合避光反应30 min。反应完成，5000 rpm离心3 min。取上清50 μl，加入50 μL，NO检测试剂（Griess Reagent试剂，碧云天），37 ℃反应30min，用酶标仪测定540 nm处的荧光值（Ex/Em=495/515）。
4. 将MCF-7细胞接种在96孔板，培养箱孵育24小时，用PBS清洗三次。分别加入100μL浓度为200 μg/mL的不同化合物（CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH、L-Arg、CLN）的1640完全培养基。然后在培养箱中孵育8 h，将上清取出取出，PBS清洗三次。然后加入含有NO检测试剂（DAF-FM DA，碧云天）的新鲜培养基100 μL，孵育30 min，取出上清液，用PBS清洗三次。然后加入100μL的PBS，用酶标仪测定560 nm处的吸收值。
5. 分别取pH为5.5和7.4的H2O2（10 mM）、血清、细胞裂解物（1×105个细胞裂解，离心得到上清）各1 mL，与0.5 mL 500 μg/ml的CLN水溶液混合反应，在反应过程中定时取样，5000 rpm离心3 min。取上清50 μl，加入50 μL NO检测试剂（Griess Reagent试剂，碧云天），37 ℃反应30min，用酶标仪测定540 nm处的荧光值。
6. 将MCF-7细胞接种在96孔板，孵育24 h，用PBS清洗三次。分别加入含有不同浓度（0、50、100、150、200、250、300μg/ml）的各化合物（CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH、L-Arg、CLN）的培养基100 μL，孵育24 h。然后取出上清，用PBS清洗三次，加入含有CCK-8（CellCounting Kit-8，碧云天）的培养基100 μL，孵育1h，用酶标仪测定450 nm的吸收值。
上述试验结果见图4。
图4为性能试验测试结果图，其中（a）为体外各化合物消耗H2O2的情况，由图中可见，由于CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH在体外不与H2O2反应，因此这三种化合物的吸收值没有太大变化；而L-Arg以及CLN与H2O2反应生成NO，因此H2O2水平下降。
（b）为各化合物在细胞内引起H2O2水平变化的情况。由图中可以看出，CDDP、CDDP-OH、CDDP-COOH三种化合物能够促进细胞内H2O2的生成，并且随着CDDP被修饰，耐药性降低，内吞明显，因此CDDP-COOH展现出最高的H2O2生成能力。而L-Arg的存在，不仅促进H2O2的生成，也消耗H2O2生成NO，因此L-Arg和CLN展现出H2O2水平下降趋势。
（c）为体外各化合物生成NO的能力对比。由图中可以看出，在H2O2环境中，只有L-Arg和CLN可利用H2O2反应生成NO。
（d）为各化合物在细胞内生成NO的能力对比。由图中可以看出，在体内环境中，只有L-arg和CLN展现出NO信号增加，即只有L-Arg和CLN与H2O2反应生成NO，且由于纳米颗粒的内吞作用明显，其NO生成水平远高于L-Arg。
（e）为双响应纳米前药在不同pH条件下消耗H2O2生成NO的情况。图中可以观察到，纳米颗粒在血清中展现出较好的稳定性，在肿瘤偏酸性条件下利于NO生成。
（f）为各化合物的细胞治疗效果。图中可以观察到，随着CDDP修饰以及形成纳米颗粒，细胞耐药性降低，细胞杀伤能力提高。CLN纳米颗粒具有较好的内吞作用，展现出最优的细胞杀伤效果。
因此，所得双响应纳米前药在体外具有较好的NO生成能力；而将各化合物与细胞共同孵育时，随着顺铂羟基化和羧基化，细胞内吞效果逐渐增加，促进细胞内H2O2的生成；而双响应纳米前药由于L-arg的存在，会消耗H2O2生成NO，因此细胞内H2O2水平低于顺铂衍生物；由于细胞内吞，双响应纳米前药中顺铂和L-arg会产生协同的细胞杀伤作用，因此能展现出较好的细胞杀伤效果。
综述所述，本发明提供了一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其制备纳米前药的方法简单，所用顺铂属于FDA批准的抗癌药，L-精氨酸属于人体所需氨基酸，对人体的毒副作用较小，更易于临床转化；同时，所制备的顺铂-精氨酸纳米前药在体内肿瘤区域过表达的GSH和H2O2条件下易降解，可以缓慢释放顺铂和精氨酸，协同治疗癌症，且缓慢降解的过程可实现药物的可控释放，延长药物的治疗周期，即其可达到双响应可控释放；最后，顺铂前药可以作为精氨酸进一步反应生成NO的促进剂，产生NO诱导细胞凋亡，故该产品可首次实现顺铂和NO气体的协同治疗。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其特征在于：以顺铂和精氨酸作为原料，在将顺铂进行羧基化修饰后，通过羧基和氨基的脱水缩合，自组装成尺寸均匀、生物相容性高的顺铂/精氨酸复合结构纳米前药；其包括以下步骤：
（1）羟基化顺铂化合物的制备：将顺铂单体分散在体积浓度30%的H2O2水溶液中，50℃搅拌反应1 h后室温静置24h，经离心、真空干燥，得到羟基化的顺铂化合物；
（2）羧基化顺铂化合物的制备：将羟基化的顺铂化合物与丁二酸酐溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶液中，75℃反应24h后旋蒸，得到羧基化的顺铂化合物；
（3）羧基的活化：将所得羧基化顺铂化合物在EDC/NHS溶液中避光反应2h，以活化羧基；
（4）双响应纳米前药的制备：将羧基活化后的顺铂分散在PBS中，加入L-精氨酸，室温搅拌反应24h后，将产物经透析、冷冻干燥，制得所述双响应纳米前药。
2.根据权利要求1所述的用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所用羟基化的顺铂化合物与丁二酸酐的重量比为10:7。
3.根据权利要求1所述的用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述EDC/NHS溶液是将191 mg NHS、325 mg EDC溶于5 mL PBS中制得。
4.根据权利要求1所述的用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所用顺铂与L-精氨酸的重量比为5:6。
5.根据权利要求1所述的用于癌症协同治疗的双响应纳米前药的制备方法，其特征在于：步骤（4）透析时采用分子量为5KDa的透析袋。
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