CN105997943A - 一种人血清白蛋白负载喜树碱类药物的纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
一种人血清白蛋白负载喜树碱类药物的纳米颗粒及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种白蛋白负载喜树碱类前药纳米颗粒及其制备方法和应用,本发明采用去溶剂法成功制备了白蛋白载药纳米粒,该法简单、易操作,重复性好。制备的白蛋白载药纳米粒具有较强的抑制肿瘤细胞增殖的能力,证实白蛋白载药纳米粒具有广阔的抗肿瘤应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域,具体涉及白蛋白载喜树碱类抗肿瘤药物纳米颗粒的制备方法和应用。
背景技术
利用纳米载体及相关技术输送抗癌药物是目前肿瘤治疗领域的热点研究问题。纳米药物主要有如下优点:1)肿瘤血管的内皮细胞间隙相对疏松,200nm以下的纳米粒可通过实体瘤的高通透与滞留效应(EPR)被动地进入肿瘤组织。此外,纳米粒本身可以被配体分子修饰用于主动靶向,无论是纳米粒的主动或被动靶向作用,都可使药物在肿瘤组织中富集,在增加药物疗效的同时,相对减少了药物剂量,使得抗癌药物的毒副作用也大大降低。2)纳米粒可以提高药物的溶解性和稳定性,为药物代谢动力学特征不理想的药物进入临床提供可能性;尤其是对于水溶性极差的抗肿瘤药物,通过纳米技术,可提高难溶性药物在水溶液中的溶解性,达到增溶的目的。3)被纳米粒包裹后的药物降低了跟血液接触的机会,使得药物在血液循环中的半衰期得以提高。通过对载药纳米粒进行合理的设计及载体的构建,纳米载体及药物已经在抗肿瘤研究中取得了良好的应用前景。
组成纳米粒的各种物质对最终制剂的性质有很大影响,因此制备纳米时应考虑所用的单体、聚合物及赋形剂的生物相容性、毒性等问题,优先使用毒性低、内源性或可被生物降解成具有良好生理相容性的材料。
白蛋白为内源性物质,是血浆中含量最多的蛋白质,具有安全无毒、可生物降解、生物相容性好等优点,可作为理想的药物载体(参考文献A.O.Elzoghby,W.M.Samy and N.A.Elgindy.Albumin-based nanoparticlesas potential controlled release drug delivery systems.J.Controlled Release,2012,157,168-182.)。结合了纳米粒载体和白蛋白性质两方面优势白蛋白纳米载药系统近年来受到广泛的关注,为难溶性药物制剂的开发提供了新的思路。其中由美国AbraxisBioScienceInc.开发的紫杉醇人血清白蛋白纳米粒注射剂于2005年1月获得美国FDA的批准上市,主要用于化疗失败的乳腺癌患者的治疗。是第一个上市的以nab技术为基础的药物。临床研究显示,该紫杉醇蛋白纳米粒比其聚氧乙烯蓖麻油制剂有更高的治疗指数和安全性,并且避免了使用皮质类固醇的术前给药,显示了人血清白蛋白作为静脉应用载体的广阔前景。因此,以蛋白质为基础的纳米医学已迅速成为药物递送系统研究的最新热点,具有非常重要的临床应用价值。
7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是天然抗肿瘤药物喜树碱的半合成衍生物,具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点,可通过抑制DNA拓扑异构酶I引起细胞凋亡。该化合物的活性是上市药物伊立替康活性的100~1000倍。但SN38不溶于水及药剂学可以接受的溶剂(如吐温或者聚氧乙烯蓖麻油),因此无法直接用于临床注射。其水溶性衍生物伊立替康(CPT-11)进入体内后不稳定、消除快、血药浓度维持时间短;此外在体内转化成具有治疗效果的SN38依赖于羧酸酯酶的活性,其转化产率低于8%,严重影响其疗效。SN38由于其脂溶性较差,难以直接与白蛋白溶液混合后被包埋进入白蛋白纳米粒中,因此,需要采用化学方法对药物分子结构进行改造,使其能够被成功包埋,从而构建白蛋白载药纳米粒。目前尚未见有将白蛋白作为喜树碱类抗肿瘤药物载体的相关报道。
发明内容
本发明提供了一种人血清白蛋白负载喜树碱类药物的纳米颗粒及其制备方法和应用,该方法步骤简单,可工业化大批量生产。
本发明还提供了一种白蛋白载药纳米粒在制备抗癌药物中的应用。细胞实验显示,使用本发明的人血清白蛋白包裹后的纳米药物,对比临床药物伊立替康具有更高的抗肿瘤细胞活性。
一种白蛋白载药纳米粒的制备方法,包括:向抗肿瘤药物和白蛋白的混合物中加入无水乙醇,再加入交联剂,透析后得到载药纳米粒;
所述的抗肿瘤药物为喜树碱类抗肿瘤药物。
作为优选,所述的白蛋白为人血清白蛋白。
作为优选,所述的喜树碱类抗肿瘤药物是由7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)通过酯键与不饱和脂肪酸连接形成的药物前体,结构如式(I)所示:
其中,R表示不饱和脂肪酸。
作为优选,所述的不饱和脂肪酸为全反式维甲酸(RA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚麻酸或亚油酸。
作为优选,所述的交联剂为戊二醛,进一步优选为浓度8%的戊二醛溶液。
作为优选,混合物中抗肿瘤药物与白蛋白的摩尔比为10:1~1:10。
作为优选,无水乙醇的体积是混合物体积的1~5倍。
作为优选,每毫克白蛋白中加入的交联剂体积在0.2~1.5μL之间。
所述白蛋白载药纳米粒的具体制备方法如下:
(1)在人血清白蛋白与抗肿瘤药物或抗肿瘤药物前药的混合溶液中,滴加无水乙醇;该步骤中,无水乙醇为混合溶液的体积的1~5倍,进一步优选为3倍。
(2)在步骤(1)后,加入8%戊二醛溶液;该步骤中戊二醛溶液的体积与人血清白蛋白质量的比例为(0.2~1.5)μL:1mg,进一步优选为1.4μL/mg。
(3)步骤(2)反应后溶液,经透析去除多余戊二醛和无水乙醇,得到白蛋白载抗肿瘤药物或抗肿瘤药物前药的纳米粒溶液。
本发明提供了一种所述的制备方法制备得到的白蛋白载药纳米粒。
本发明还提供了一种所述的白蛋白载药纳米粒在制备抗癌药物中的应用。
本发明中,体外细胞实验显示,与肠癌细胞系HCT-116共培养48h后,各实验组对肿瘤细胞的存活率都有一定的影响。其中,HSA-SN38-NPs对肠癌细胞系HCT-116的IC50值为0.14μM,与SN38细胞毒性接近,但抗肿瘤细胞活性是CPT-11的233倍;与HCT-116共培养72h后,HSA-SN38-NPs对肿瘤细胞的存活率影响更明显,是CPT-11的464倍。
附图说明
图1为RA-SN38的合成路线图;
图2为亚油酸-SN38的合成路线图;
图3为亚麻酸-SN38的合成路线图;
图4为DHA-SN38的合成路线图;
图5为实施例9中制备的纳米粒电镜图
图6为实施例9中制备的纳米粒粒径图
图7为实施例10中制备的纳米粒电镜图
图8为实施例10中制备的纳米粒粒径图
图9实施例6制备的纳米粒对肿瘤细胞HCT-116的抑制效果(48h);
图10实施例6制备的纳米粒对肿瘤细胞HCT-116的抑制效果(72h);
图中,RA表示全反式维甲酸,SN38表示7-乙基-10-羟基喜树碱,DISC表示N,N’-二异丙基碳二酰亚胺,DMAP表示4-二甲氨基吡啶,DIEA表示N,N-二异丙基乙胺,anhydrous DMF表示无水N,N-二甲基甲酰胺,RA-SN38表示全反式维甲酸与SN38偶联物。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明,但本发明并不受其限制。
实施例1
RA-SN38合成方法参考申请人前期专利“一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用”,专利申请号或专利号为201410692682.7。
合成路线如图1所示。
实施例2
亚油酸-SN38合成方法参考申请人前期专利“7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体及其制备方法和应用”,专利申请号为201410295432.X。
合成路线如图2所示。
实施例3
亚麻酸-SN38合成方法参考申请人前期专利“7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体及其制备方法和应用”,专利申请号为201410295432.X。
合成路线如图3所示。
实施例4
DHA-SN38合成方法参考申请人前期专利,专利申请号为201410295432.X。
合成路线如图4所示。
实施例5
制备HSA-RA-SN38纳米粒(HSA与RA-SN38摩尔比10:1)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例1制备的RA-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比10:1,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,粒径101±35nm。
实施例6
制备HSA-RA-SN38纳米粒(HSA与RA-SN38摩尔比5:1)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例1制备的RA-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比5:1,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,粒径109±16nm。
实施例7
制备HSA-RA-SN38纳米粒(HSA与RA-SN38摩尔比1:1)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例1制备的RA-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比1:1,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,粒径97±22nm。
实施例8
制备HSA-RA-SN38纳米粒(HSA与RA-SN38摩尔比1:5)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例1制备的RA-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比1:5,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,粒径107±17nm。
实施例9
制备HSA-RA-SN38纳米粒(HSA与RA-SN38摩尔比1:10)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例1制备的RA-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比1:10,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,由图5可见,HSA-RA-SN38纳米粒大小均匀,呈球形,由图6可见,纳米粒分布均匀,粒径102±34nm。
实施例10
制备HSA-亚油酸-SN38纳米粒(HSA与亚油酸-SN38摩尔比1:10)
称取10mg HSA,溶于1mL水中,加入实施例7制备的亚油酸-SN38(20mg/mL溶于DMSO),HSA与SN38摩尔比1:10,搅拌20min,加入3mL无水乙醇,再加入14μL 8%戊二醛溶液,搅拌过夜,透析(Mw 3500)4h后得到纳米粒溶液,由图7可见,HSA-亚油酸-SN38纳米粒大小均匀,呈球形,由图8可见,纳米粒分布均匀,粒径153±35nm。
实施例11
考察实施例9中HSA-SN38-NPs对肿瘤细胞增长的抑制作用,具体方法如下:
取对数生长期细胞,接种于96孔培养板(5000个细胞/孔)。放入在37℃细胞培养箱中恒温培养24h后,加入HSA-SN38-NPs,取7个浓度梯度,以SN38(溶于二甲亚砜)作为对照组,每种药每个浓度4个重复值,加完药后将96孔细胞板放入细胞培养箱中培养48或72h后,在96孔板的每孔内加入30μL的四甲基偶氮唑蓝(MTT),继续放入细胞培养箱中培养4h后,吸弃培养基,每孔加入100μL二甲亚砜,用酶标仪检测490nm处的吸光值。计算细胞存活率,绘制出细胞存活曲线(图9-10),得到药物对细胞生长的IC50(半数抑制浓度)。HSA-SN38-NPs对各种肿瘤细胞的体外毒性结果见表1。
表1各试验药物的体外细胞毒性评价结果(μM)
表1结果显示,与肠癌细胞系HCT-116共培养48h后,各实验组对肿瘤细胞的存活率都有一定的影响。其中,HSA-SN38-NPs对肠癌细胞系HCT-116的IC50值为0.14μM,与SN38(0.22μM)细胞毒性接近,但抗肿瘤细胞活性是CPT-11的233倍;与HCT-116共培养72h后,HSA-SN38-NPs对肿瘤细胞的存活率影响更明显,是CPT-11的464倍。细胞毒性实验表明,HSA-SN38-NPs具有较强的抑制肿瘤细胞增殖的能力,证实HSA-SN38-NPs具有广阔的抗肿瘤应用前景。
Claims (10)
1.一种白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,包括:向抗肿瘤药物和白蛋白的混合物中加入无水乙醇,再加入交联剂,得到载药纳米粒,
所述的抗肿瘤药物为喜树碱类抗肿瘤药物。
2.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,所述的白蛋白为人血清白蛋白。
3.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,所述的喜树碱类抗肿瘤药物是由7-乙基-10-羟基喜树碱通过酯键与不饱和脂肪酸连接形成的药物前体。
4.根据权利要求3所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,所述的不饱和脂肪酸为全反式维甲酸(RA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚麻酸或亚油酸。
5.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,所述的交联剂为戊二醛。
6.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,混合物中抗肿瘤药物与白蛋白的摩尔比为10:1~1:10。
7.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,无水乙醇的体积是混合物体积的1~5倍。
8.根据权利要求1所述的白蛋白载药纳米粒的制备方法,其特征在于,每毫克白蛋白中加入的交联剂体积在0.2~1.5μL之间。
9.一种如权利要求1~8任一项所述的制备方法制备得到的白蛋白载药纳米粒。
10.一种如权利要求9所述的白蛋白载药纳米粒在制备抗癌药物中的应用。
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20190226 Termination date: 20200624 |