CN114437151B - 白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其制备方法与在抗肿瘤药物传递体系中的应用，所述前药具有通式I所示结构，该前药通过β‑葡萄糖醛酸酶可裂解连接链将喜树碱衍生物和可与白蛋白快速特异性结合的马来酰亚胺基团进行连接制备一系列前药。该前药静脉注射后，其马来酰亚胺基团与血浆白蛋白34位半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成，形成大分子白蛋白载药体系，在EPR效应和白蛋白受体介导下，实现肿瘤被动累积，通过肿瘤微环境释放喜树碱衍生物，提高抗肿瘤效应，可应用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂前药设计领域，涉及β-葡萄糖醛酸酶裂解白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其制备方法与应用。
背景技术
尽管多年来许多研究致力于发现新型抗癌药物，化学疗法仍不能完全有效地治疗许多实体瘤。临床上使用的大多数药物均是通过抗增殖机制起作用，并且缺乏任何固有的选择性，由于破坏正常组织而导致严重的不良反应。因此，开发更具选择性的治疗方法已成为药物化学的主要目标。
在过去的二十年中，许多葡萄糖醛酸前药被报道，目的是仅在肿瘤附近有效地递送细胞毒药物。这种酶裂解前药可以被高浓度的β-葡萄糖醛酸酶选择性激活。该酶在包括肺、乳腺和胃肠道癌在内的多种实体瘤的微环境中均处于高浓度。这些药物显示出与降低的毒性相关的优异的抗肿瘤功效。然而，由于肾脏能迅速清除葡萄糖醛酸前药而导致这种方法应用上受限。从而，通常需要给予非常高剂量的该类前药来达到所需的抗肿瘤效果，因此代表了其临床应用的主要问题。
人血清白蛋白(HSA)是循环中最小的血浆蛋白(66.5kDa)和最丰富的蛋白之一(35–50g/L人血清)。由于其可优先被肿瘤摄取，因此被广泛用于被动药物靶向的临床前模型中。这种特性可以用多种因素来解释：实体肿瘤的脉管渗漏，淋巴引流不良，通透性和滞留增强(EPR)效应，肿瘤表面和内皮上的结合受体和肿瘤本身的代谢活性增加。此外，白蛋白是通用的，高度可溶的，稳定的，并且在体循环中表现出非常长的19天半衰期。白蛋白表面存在多种可供结构修饰的氨基酸分子如半胱氨酸和赖氨酸。其中，白蛋白34位半胱氨酸具有裸露的巯基，是一个很好的与药物共价结合的反应位点。
喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外，研究较广泛的天然抗肿瘤药物之一。7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是一种喜树碱衍生物，是经典的拓扑异构酶I抑制剂，其能有效的诱导快速分化的肿瘤细胞的凋亡。然而，SN38在生理条件和药理条件下均表现出极低的水溶性，导致了其不能直接给药，从而限制了其在临床上的应用。近年来，大量的SN38的药物传递系统被报道，例如：PEG化的偶联物，脂质体，抗体偶联药物等，往往表现出比较差的肿瘤渗透性和较低的载药剂量，限制了其在临床上的应用。开发一种能够改善SN38的给药性质同时实现SN38在肿瘤部位的累积的新策略尤为急切。
发明内容
本发明的目的是为了克服临床现有药物的缺陷而提出的一种β-葡萄糖醛酸酶裂解白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其制备方法与应用，通过β-葡萄糖醛酸酶裂解连接子将喜树碱衍生物与能与白蛋白34位半胱氨酸共价结合的马来酰亚胺基团相连。该前药在静脉注射后，能很快速地与白蛋白的34位半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成形成大分子白蛋白载药体系，在体内长循环并在肿瘤组织中被动累积，在肿瘤细胞外基质中β-葡萄糖醛酸酶触发下，释放出喜树碱衍生物。
本发明的第二个目的在于提供上述喜树碱衍生物前药的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述喜树碱衍生物前药在药物制剂中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明所述的喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体，结构如通式I所示：
其中，X为(CH2)n、O(CH2)n,、S(CH2)n,、N(CH2)n或(OCH2CH2)n；n＝1-20；
Y为(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、N(CH2)n或(OCH2CH2)n；n＝1-20；
Z为(CH2)n,、O(CH2)n,、S(CH2)n,、N(CH2)n或(OCH2CH2)n；n＝1-20；
R为H、N(CH3)2、C1-C6烷基、烯丙基或C3-C6环烷基。
进一步地，本发明喜树碱衍生物前药优选结构如下：
其中，n为5或6。
一种上述前药的制备方法，制备反应过程如下式所示：
反应步骤包括：
a)改良后光延反应：化合物1、喜树碱类衍生物和ADDP溶于溶剂中，加入n-Bu3P，加热过夜得到化合物II，化合物1与喜树碱类衍生物的摩尔比为1:1，化合物1与ADDP的摩尔比为1:3，化合物1与n-Bu3P的摩尔比为1:3；所述喜树碱类衍生物为SN38、拓扑替康、吉米替康及10-羟基喜树碱中的一种；所述加热温度为40-90度；所述溶剂为无水N，N-二甲基甲酰胺及甲苯中的一种或数种混合；
b)还原反应：化合物II在有机溶剂中在钯催化剂或雷尼镍催化剂和氢气条件下，发生加氢反应生成化合物III，所述化合物II与钯催化剂或雷尼镍催化剂的质量比为1:0.1，反应时间为0.2-2小时，所述钯催化剂为10％钯碳、钯及氢氧化钯中的一种或者数种混合；所述有机溶剂为甲醇、乙醇及异丙醇中的一种或数种混合；
c)缩合反应：在缩合剂的作用下，化合物III与化合物IV在有机溶剂中反应得到化合物V，所述化合物III与化合物IV的摩尔比为1:1.5，化合物III与缩合剂的摩尔比为1:1.5，反应时间为3-4小时，所述缩合剂为O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N,N”,N”-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑及2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉中的一种或者数种混合；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，二甲亚砜及四氢呋喃中的一种或数种混合；
d)脱保护：氮气保护条件下，化合物V溶于有机溶剂中，加入0.2M碱水溶液，脱保护得到化合物VI，反应时间为0.2-1小时，化合物V与碱的摩尔比为1:10；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化镁中的一种或数种混合；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及水中的一种或数种混合；
e)点击反应：在氮气保护条件下，化合物VI、化合物VII和抗坏血酸钠溶于有机溶剂中，五水硫酸铜水溶液加入其中，室温搅拌0.2-1小时反应生成具有通式I结构的所述前药；化合物VI与化合物VII的摩尔比为1:1.2，化合物VI和VcNa的摩尔比为1:0.25，化合物VI和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.2，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及水中的一种或数种混合。
一种药物组合物，包括所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
一种所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
一种所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体在制备白蛋白结合型抗肿瘤药物中的应用。
一种所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体在制备长循环药物中的应用。
一种所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种所述的药物组合物在制备白蛋白结合型抗肿瘤药物中的应用。
一种所述的药物组合物在制备长循环药物中的应用。
一种所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明合成一系列喜树碱衍生物前药，该前药由马来酰亚胺基团、β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接器和喜树碱衍生物组成，其中马来酰亚胺基团可以和白蛋白34位半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成反应，β-葡萄糖醛酸酶可裂解连接器在肿瘤细胞外基质中在酶触发下快速释放出药物。经实验证明，本发明的前药与血清白蛋白能快速结合，显著延长药物的体内半衰期，并与上市药物伊立替康相比具更优秀的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为本发明实施例的前药Ia与小鼠血浆中白蛋白的体外结合曲线图；
图2为本发明实施例的前药Ia与人血浆中白蛋白的体外结合曲线图；
图3为本发明实施例的前药Ia的体外释药曲线图；
图4为本发明实施例的前药Ia及伊立替康的体内抑瘤实验中的时间-小鼠肿瘤体积变化曲线图；
图5为本发明实施例的前药Ia在小鼠体内的血药时间曲线图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，实施例不构成对本发明对限制。
实施例1
化合物Ia的合成
化合物IIa的制备：
氮气保护条件下，2.47g(5.10mmol)化合物1、2g(5.10mmol)SN38与3.85g(15.30mmol)ADDP溶于500mL甲苯中，加入3mL n-Bu3P(15.30mmol)，80度加热过夜。旋干甲苯，500mL乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3溶液(250mL)洗涤，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干。加入50mL乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼为化合物IIa，3g淡黄色固体，收率为69％。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),5.72(d,J＝16.3Hz,1H),5.44–5.14(m,9H),4.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.00(s,1H),3.74(s,3H),3.12(q,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),1.88(ddt,J＝16.5,14.2,7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).
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化合物IIIa的制备：
将3.0g(3.49mmol)化合物IIa加入到100mL的双颈瓶中，溶于甲醇(50mL)，置换氮气，向其中加入(300mg)10％-钯碳，置换氮气再置换氢气，室温下搅拌反应2h。垫硅藻土抽滤，滤液减压蒸干，得化合物IIIa淡黄色固体2.4g，收率80％。不经纯化，直接投下一步。
化合物Va的制备：
在氮气保护下，将0.82g(6.33mmol)化合物IVa溶于500mL二氯甲烷中，分批加入3.50g(4.22mmol)化合物IIIa和1.56g(6.33mmol)2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，室温搅拌3小时。反应液用100mL 1N盐酸溶液洗涤，饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物Va，3g淡黄色固体，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.16–8.01(m,2H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.72(d,J＝16.3Hz,1H),5.42(t,J＝9.4Hz,1H),5.36–5.24(m,3H),5.21(s,2H),5.16(s,2H),5.09(d,J＝7.4Hz,1H),4.21(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.44(t,J＝6.2Hz,2H),3.15–3.03(m,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.16–1.98(m,11H),1.98–1.77(m,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.96,170.80,170.30,169.83,169.44,166.57,157.72,150.26,149.64,147.30,145.41,144.78,143.77,132.19,132.08,129.41,128.08,127.23,122.96,122.76,119.98,117.82,114.91,103.17,100.01,97.44,77.25,72.84,72.50,71.21,70.94,70.09,69.16,66.33,53.19,50.78,49.45,34.05,31.58,24.62,23.15,20.86,20.59,20.48,13.54,7.84。化合物VIa的制备：
氮气保护条件下，将1.50g(1.60mmol)化合物Va溶于100mL乙腈中，滴加80mL0.2MLiOH溶液。室温搅拌半小时后，在低温条件下用CF3COOH调弱酸性，直接通过半制备液相分离。半制备色谱柱：Agilent ZORBAX SB C18(9.4x250mm,5um),流速：3mL/min，检测波长：254nm。流动相梯度如下：
| 时间 | A相(含0.1％CF3COOH的水溶液) | B相(乙腈) |
| 0min | 95％ | 5％ |
| 2min | 95％ | 5％ |
| 12min | 5％ | 95％ |
收集相对保留时间为9-10min的流出液，冻干，得0.9g化合物VIa，淡黄色固体，收率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.66–7.46(m,2H),7.37–7.19(m,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),5.42(s,2H),5.27(d,J＝5.2Hz,4H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.48–3.29(m,6H),3.21–3.10(m,2H),2.49–2.42(m,2H),1.98–1.75(m,4H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.51,170.48,169.98,158.43,158.06,157.10,156.81,150.04,149.54,146.23,145.94,144.35,143.91,131.36,131.28,129.13,128.31,127.74,123.53,122.66,120.80,118.21,117.05,103.72,102.09,96.03,75.47,75.07,72.87,72.37,71.31,69.71,65.22,50.19,49.46,33.21,30.20,24.20,22.21,13.35,7.72。
化合物Ia的制备：
氮气保护条件下，0.80g(1.00mmol)化合物VIa、0.30g(1.20mmol)化合物VIIa和0.50g(0.25mmol)抗坏血酸钠溶于50mL四氢呋喃中。0.63g(0.25mmol)五水硫酸铜溶于50mL水中，加入反应体系里。室温搅拌半小时。直接过半制备液相。液相方法同上。收集相对保留时间为8-9min的流出液，冻干，得0.9g化合物Ia，淡黄色固体，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.36–8.20(m,2H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.59–7.48(m,2H),7.33–7.21(m,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.01–6.91(m,3H),5.41(s,2H),5.26(d,J＝6.7Hz,4H),4.87(d,J＝7.4Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),4.27(s,2H),3.37–3.29(m,4H),3.17–3.10(m,2H),2.46–2.38(m,2H),2.17–2.00(m,5H),1.94–1.78(m,2H),1.56–1.37(m,6H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H),1.20–1.09(m,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.54,171.88,171.06,170.34,169.99,157.08,156.84,150.09,149.50,146.22,145.96,144.34,143.94,134.34,129.57,128.94,128.25,127.73,123.87,122.67,120.92,118.18,103.68,101.88,96.13,81.25,72.81,72.67,72.38,71.29,69.66,65.21,49.45,48.75,36.92,34.95,34.78,30.21,27.66,25.73,25.66,24.63,24.57,22.21,13.32,7.70。
实施例2
化合物Ib的合成
化合物Ib的制备：
氮气保护条件下，0.80g(1.00mmol)化合物VIa、0.31g(1.20mmol)化合物VIIb和0.50g(0.25mmol)抗坏血酸钠溶于50mL四氢呋喃中。0.63g(0.25mmol)五水硫酸铜溶于50mL水中，加入反应体系里。室温搅拌半小时。直接过半制备液相。液相方法同上。收集相对保留时间为9-10min的流出液，冻干，得0.96g化合物Ib，淡黄色固体，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.36–8.20(m,2H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.59–7.48(m,2H),7.33–7.21(m,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.01–6.91(m,3H),5.41(s,2H),5.26(d,J＝6.7Hz,4H),4.87(d,J＝7.4Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),4.27(s,2H),3.37–3.29(m,4H),3.17–3.10(m,2H),2.46–2.38(m,2H),2.17–2.00(m,5H),1.94–1.78(m,2H),1.50–1.38(m,8H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H),1.20–1.09(m,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.54,171.88,171.06,170.34,169.99,157.08,156.84,150.09,149.50,146.22,145.96,144.34,143.94,134.34,129.57,128.94,128.25,127.73,123.87,122.67,120.92,118.18,103.68,101.88,96.13,81.25,72.81,72.67,72.38,71.29,69.66,65.21,49.45,48.75,36.92,34.95,34.78,30.21,28.30,27.66,25.73,25.66,24.63,24.57,22.21,13.32,7.70。
实施例3
化合物Ia与血浆蛋白结合实验
将血浆在37度温热半个小时，6μl 10mM化合物Ia母液加入到594μl血浆中。取样时间点为：15s、2min、4min、8min、15min、30min。每次取30μl上述血浆，加入120μl冰的甲醇-乙腈(v/v，1:1)溶液，涡旋1分钟，4度9000rpm离心半小时。上清液进液相测定未与蛋白结合的化合物Ia。实验结果见附图中图1和图2。2分钟内，99％的化合物Ia与血浆白蛋白结合，说明化合物Ia通过静脉注射后可以很快速地和血浆白蛋白结合形成大分子载药体系。
实施例4
化合物Ia的酶释实验
5μl 10mM化合物Ia母液用pH7.4 PBS稀释成480ul，加入20ul 12500U/mLβ-葡萄糖醛酸酶的PBS溶液于37度恒温箱内震荡。取样时间点：5min、10min、20min、45min、1h、1.5h。每次取30μl上述溶液，加入120μl冰的甲醇-乙腈(v/v，1:1)溶液，涡旋1分钟，4度9000rpm离心半小时。上清液进液相测定酶解曲线释放的化合物Ia。实验结果见附图中图3。37度条件下，化合物Ia在β-葡萄糖醛酸酶催化下，1.5小时内完全释放SN38。进一步证实了该前药在肿瘤微环境中可以释放出抗癌药物SN38。
实施例5
化合物Ia对A549、HCT116、MCF-7、HepG2和4T1细胞株的增殖抑制活性实验
为评价化合物对肿瘤细胞增殖能力的影响，采用MTT法，选取A549、HCT116、MCF-7、HepG2、4T1细胞株，作用72h后观察化合物对肿瘤细胞的增殖抑制率并计算IC50。表1为SN38，化合物Ia(不加酶)和化合物Ia(添加酶，β-葡萄糖醛酸酶40U/孔)对A549、HCT116、MCF-7、HepG2和4T1细胞株的增殖抑制活性：
从表格可以看出，在上述五种肿瘤细胞株中，化合物Ia的抗肿瘤活性比SN38显着更低。另一方面，在培养基中添加少量β-葡糖醛酸糖苷酶可以快速触发SN38的释放，使得其抗肿瘤活性与SN38相当。
实施例6
化合物Ia对人结肠癌HCT-116裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
取生长旺盛期的HCT116瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至平均体积约为110mm3左右后将动物随机分组。化合物Ia设置两个剂量组为50mg/kg和25mg/kg,均每周尾静脉注射给药两次，连续给药21天。阳性对照药物伊立替康(CPT-11，一种SN38前药)15mg/kg组，均每周尾静脉注射给药两次，连续给药21天。溶剂对照组则给以等量5％葡萄糖注射液。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumorvolume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为：1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。实验结果如下表2：
动物实验数据表明：相比于上市药物伊立替康，化合物Ia具有优异的体内抗肿瘤活性。当相同剂量下相比，化合物Ia组(25mg/kg,相当于15mg/kg伊立替康)抗肿瘤效果显著优于伊立替康组。降低化合物Ia的剂量的抗肿瘤效果仍明显优于伊立替康组。25mg/kg化合物Ia组中，在第32天时，有一只小鼠肿瘤消退。第74天时，六只小鼠中有四只小鼠肿瘤消退。50mg/kg化合物Ia组中，在第42天时，有两只小鼠肿瘤消退；第63天六只小鼠中有四只小鼠肿瘤消退。实验结果见附图中图4。
实施例7
化合物Ia的药代动力学研究
以50mg/kg的剂量向BALB/c小鼠静脉内给药后，获得了化合物Ia的药代动力学。静脉注射后，在预定时间收集血浆样品，并与β-葡萄糖醛酸苷酶在37℃孵育12h，以完全释放SN38，并通过HPLC测定血液中SN38的浓度。实验结果见附图中图5。假定消除化合物Ia为一级动力学，计算出43小时的生物学半衰期。化合物Ia显示出血液长循环特性，表明体内白蛋白结合策略可延长小分子的半衰期。
Claims (7)
1.一种白蛋白结合型喜树碱衍生物前药，具有通式I所示结构及其药学上可接受的盐：
其中，n为5或6。
2.一种权利要求1所述的白蛋白结合型喜树碱衍生物前药的制备方法，其特征在于，该方法制备反应过程如下式所示：
。
3.一种药物组合物，包括权利要求1所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.一种权利要求1所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐在制备白蛋白结合型抗结肠癌药物中的应用。
5.一种权利要求1所述白蛋白结合型喜树碱衍生物前药及其药学上可接受的盐在制备抗结肠癌药物中的应用。
6.一种权利要求3所述的药物组合物在制备白蛋白结合型抗结肠癌药物中的应用。
7.一种权利要求3所述的药物组合物在制备抗结肠癌药物中的应用。
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2020
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