CN104127882A - 一种靶向传递紫杉醇抗癌前药的超分子组装体及制备方法 - Google Patents
一种靶向传递紫杉醇抗癌前药的超分子组装体及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体,为基于全甲基化环糊精修饰透明质酸和卟啉修饰紫杉醇前药合成的二元超分子组装体,该二元超分子组装体以全甲基化环糊精与卟啉间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用,形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径为30-40nm。本发明的优点是:该超分子组装体,合成路线简单、生产成本低且产率较高,适于放大合成和实际生产应用;通过恶性肿瘤细胞表面过量表达的透明质酸受体为媒介的内吞作用将超分子组装体HATXP靶向地带入到癌细胞当中,实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤,抗癌活性显著,同时毒副作用明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物靶向传递技术领域,特别是一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体及制备方法。
背景技术
当今癌症已经成为威胁人类健康的第二大疾病,仅次于心脑血管疾病。而癌症的高死亡率,治疗后的高复发率,以及给病人带来的痛苦使得癌症被人们喻为“绝症”。人类为了对抗这一疾病,发明了各种治疗方法,主要包括手术治疗、放射治疗和化学治疗等,其中紫杉醇(Taxol)是一类临床应用广泛的广谱抗癌化学治疗药物,特别对于乳腺癌和卵巢癌具有较好的疗效。此外,紫杉醇还可以与多种抗癌药物协同作用且无交叉耐药性等优点。但紫杉醇的毒副作用很大,且不溶于水,临床上只能靠聚氧乙烯蓖麻油、枸橼酸和无水乙醇等辅助溶解,进而进行静脉注射,具有显著的骨髓抑制、心血管和肝脏毒性及神经毒性等作用,对于患者的身体状况和生活质量影响很大。因此设计全新的靶向药物传递体系来提高抗癌药物治疗效果及降低毒副作用成为了化学家,生物学家和医药工作者的研究热点。透明质酸(HA)是一类亲水的多聚糖高分子,在生物体内分布广泛,是一类天然的保湿剂,能够促进细胞的增殖和分化,因此具有良好的生物兼容性和生物可降解性。近些年研究表明透明质酸能够与癌细胞表面过度表达的透明质酸受体强烈键合,而正常细胞表面此类受体表达很少,因此透明质酸可以用于靶向药物传递体系的靶向剂;同时由于透明质酸的高分子特性和可修饰性,其本身就是一类良好的药物载体。此外,非共价相互作用载体由于其优良的缓释效果、较强的键合能力以及较低的毒副作用等优点,在新近出现的药物传递体系如脂质体、无机纳米粒子、囊泡以及碳纳米材料等载体上广为应用。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题,提供一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体及制备方法,该超分子组装体对于癌细胞的选择性和杀伤作用强,对正常细胞毒副作用低,其制备方法简单且产率较高,适于放大合成和实际生产应用。
本发明的技术方案:
一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体,为基于全甲基化环糊精修饰透明质酸和卟啉修饰紫杉醇前药合成的二元超分子组装体,其中全甲基化环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)409(C78H135N3O44)64,平均一条高分子链上修饰64个全甲基化环糊精单元,卟啉修饰紫杉醇化学分子式为C92H79N5O15;该二元超分子组装体以全甲基化环糊精与卟啉间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用,形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径为30-40 nm。
一种所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,步骤如下:
1)将分子量为190000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺,搅拌反应30分钟,得到反应液a;
2)将6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精溶于pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入到上述反应液a,在25°C条件下搅拌24小时,然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天,将所得溶液冻干即可制得全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD);
3)将5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉溶于三氯甲烷中,再加入N,N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,常温搅拌制得反应液b;
4)将紫杉醇溶于三氯甲烷中,再加入到上述反应液b中,在氮气保护下避光反应,在25°C条件下搅拌24小时,抽滤后将滤液经减压蒸馏除去溶剂后加入三氯甲烷,用水萃取三次后收集有机相并用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂得到卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的粗品,然后以三氯甲烷和乙酸乙酯混合液为展开剂,该混合液中三氯甲烷和乙酸乙酯的溶剂比为3:1,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的纯品;
5)将全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD)溶于水中得到溶液a,将卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)溶于二甲基亚砜中得到溶液b,然后将溶液a 和溶液b均匀混合,即可制得靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体(HATXP)。
所述步骤1)中透明质酸钠与磷酸缓冲溶液的用量比为0.018 mmol/L。
所述步骤2)中6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精与磷酸缓冲溶液的用量比为0.05 mol/L。
所述步骤3)中5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与三氯甲烷的用量比为6.25 mmol/L。
所述步骤4)中紫杉醇与三氯甲烷的用量比为12.5 mmol/L。
所述步骤1)、2)中透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精的摩尔比为0.0021:3.5:3.5:1。
所述步骤3)、4)中5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、N,N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和紫杉醇的摩尔比为1:2:0.66:1。
所述步骤5)溶液a中全甲基化环糊精修饰透明质酸与水的用量比为0.313 μmol/L,溶液b中卟啉修饰紫杉醇前药与二甲基亚砜的用量比为0.686 mmol/L,溶液a 和溶液b按容积比为100:3。
本发明的优点是:该靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体,利用透明质酸与癌细胞表面过量表达的透明质酸受体间强的抗原-抗体作用,将载有紫杉醇前药的超分子组装体通过细胞的内吞作用特异性地带入到癌细胞当中,从而实现对癌细胞的选择性杀伤;该药物传递体系与直接使用紫杉醇和卟啉修饰紫杉醇前药相比抗癌活性相近,同时毒副作用明显降低;该药物传递体系的制备工艺简单、易于实施且材料成本低,在癌症的靶向治疗领域有较大的应用前景。
【附图说明】
图1为该超分子组装体HATXP的合成路线示意图。
图2为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱检测信号-保留体积图。
图3为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱分子量-保留体积图。
图4为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱分子量分布图。
图5为超分子组装体HATXP的透射电子显微镜图。
图6为SKOV-3细胞的细胞毒性实验结果。
图7为NIH3T3细胞的细胞毒性实验结果。
【具体实施方式】
下面通过实例对本发明做进一步的说明:
实施例:
一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体,为基于全甲基化环糊精修饰透明质酸和卟啉修饰紫杉醇前药合成的二元超分子组装体,其中全甲基化环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)409(C78H135N3O44)64,平均一条高分子链上修饰64个全甲基化环糊精单元,卟啉修饰紫杉醇化学分子式为C92H79N5O15;该二元超分子组装体以全甲基化环糊精与卟啉间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用,形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径为30-40 nm。
所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,步骤如下:
1)将100 mg(0.526 μmol)分子量为190000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入167.7 mg(0.875 mmol )1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和190 mg(0.875 mmol)N-羟基硫代琥珀酰亚胺,搅拌反应30分钟,得到反应液a;
2)将364.4 mg(0.25 mmol )6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精溶于5 mL pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入到上述反应液a,在25°C条件下搅拌24小时,然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天,将所得溶液冻干即可制得全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD);
检测显示制备的全甲基化环糊精修饰透明质酸的核磁表征如下:1H NMR(400 MHz,D2O,TMS,ppm): δ 1.96(s,3H,H of methyl group of HA),3.11-3.78(m,24.53H,H of HA and C-3,C-5,C-6,C-2,C-4,methyl group of permethyl-β-CD),4.41-4.48(m,2H,H of HA),5.24-5.41(m,0.95H,H of C-1 of permethyl-β-CD)。通过对核磁谱图积分计算可以得到全甲基化环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)409(C78H135N3O44)64,平均一条高分子链上修饰64个全甲基化环糊精单元。
3)将82.3 mg(0.125 mmol)5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉溶于20mL三氯甲烷中,再加入51.6 mg(0.25 mmol )N,N’-二环己基碳二亚胺和10.2 mg(0.083 mmol)4-二甲氨基吡啶,常温搅拌制得反应液b
4)将106.8 mg(0.125 mmol)紫杉醇溶于10 mL三氯甲烷中,再加入到上述反应液b中,在氮气保护下避光反应,在25°C条件下搅拌24小时,抽滤后将滤液经减压蒸馏除去溶剂后加入50 mL三氯甲烷,用50 mL水萃取三次后收集有机相并用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂得到卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的粗品,然后以三氯甲烷和乙酸乙酯混合液为展开剂,该混合液中三氯甲烷和乙酸乙酯的溶剂比为3:1,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的纯品;
检测显示本发明制备的卟啉修饰紫杉醇前药的核磁及质谱表征如下:1H NMR(400 MHz,CDCl3,TMS,ppm): δ -2.79(s,2H),1.18 (s, 3H),1.30(s,3H),1.72(s,3H),1.74(s,1H),2.11(s,3H),2.26(s,3H),2.41-2.47(m,2H),2.54-2.55(m,1H),2.57(s,3H),3.89-3.91(d,1H),4.22-4,25(d,1H),4.35-4.38(d,1H),4.50-4.53(m,1H),5.03-5.05(d,1H),5.72-5.74(d,1H),5.88-5.89(d,1H),6.17-6.20(dd,1H),6.37-6.43(m,2H),7.17-7.19(d,1H),7.44-7.60(m,11H),7.74-7,85(m,11H),8.16-8.18(m,2H),8.21-8.22(d,6H),8.32-8.34(d,2H),8.38-8.40(d,2H),8.76-8.77(d,2H),8.86-8.88(m,6H)。ESI-MS:1494.56 [M+H]+。通过核磁及质谱表征可以得到制得的卟啉修饰紫杉醇前药的化学分子式为C92H79N5O15。
5)将0.16 mg全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD)溶于2 mL水中得到溶液a,将60 μg卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)溶于60 μ二甲基亚砜中得到溶液b,然后将溶液a 和溶液b均匀混合,即可制得靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体(HATXP)。
图1为该超分子组装体HATXP的合成路线示意图。
图5为超分子组装体HATXP的透射电子显微镜图,通过透射电子显微镜表征可以得出该二元超分子组装体以全甲基化环糊精与卟啉间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用,形成以亲水的透明质酸为外壳,疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径大小为30-40 nm。
图2为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱检测信号-保留体积图。图3为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱分子量-保留体积图。图4为全甲基化环糊精修饰透明质酸HApCD的凝胶渗透色谱分子量分布图。图2-4表明:凝胶渗透色谱显示全甲基化环糊精修饰透明质酸的平均分子量为283270,远大于未修饰的透明质酸分子量(190000),同时全甲基化环糊精修饰透明质酸的核磁谱图出现了全甲基化环糊精的特征信号,由此可以证明全甲基化环糊精被成功地共价修饰到透明质酸上。此外,如图5所示,透射电子显微镜显示全甲基化环糊精修饰透明质酸与卟啉修饰紫杉醇前药形成了以亲水的透明质酸为外壳,疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径大小为30-40 nm。
本发明的具体应用效果如下:
将SKOV-3细胞(人类卵巢癌细胞)和NIH3T3细胞(小鼠成纤维细胞)在铺有含有10%胎牛血清的DMEM培养基的96孔板中培养24小时,分别加入紫杉醇(Taxol),PorTaxol,HATXP,含有过量透明质酸(HA)的HATXP,以及HApCD,连续培养24小时,用MTT法测量各个实验条件下的细胞生存率。结果图6所示,在24小时范围内,HATXP对SKOV-3细胞的抑制作用与Taxol和PorTaxol相近,当加入过量的透明质酸将细胞表面透明质酸受体饱和后,超分子组装体HATXP对于SKOV-3细胞的抑制作用大大减弱,证明了这种抑制作用是由于细胞受体为媒介的内吞作用将超分子组装体HATXP带入到细胞当中。对于NIH3T3细胞,如图7所示,Taxol和PorTaxol对其具有很大的杀伤作用,然而由于正常细胞表面透明质酸受体的表达远远小于癌细胞,因此HATXP对于正常细胞的毒副作用很小,从而实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤。
Claims (9)
1.一种靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体,其特征在于:为基于全甲基化环糊精修饰透明质酸和卟啉修饰紫杉醇前药合成的二元超分子组装体,其中全甲基化环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)409(C78H135N3O44)64,平均一条高分子链上修饰64个全甲基化环糊精单元,卟啉修饰紫杉醇化学分子式为C92H79N5O15;该二元超分子组装体以全甲基化环糊精与卟啉间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用,形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的卟啉修饰紫杉醇前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径为30-40 nm。
2.一种如权利要求1所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于步骤如下:
1)将分子量为190000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺,搅拌反应30分钟,得到反应液a;
2)将6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精溶于pH为7.2、浓度为1 mmol的磷酸缓冲溶液中,再加入到上述反应液a,在25°C条件下搅拌24小时,然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天,将所得溶液冻干即可制得全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD);
3)将5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉溶于三氯甲烷中,再加入N,N’-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,常温搅拌制得反应液b;
4)将紫杉醇溶于三氯甲烷中,再加入到上述反应液b中,在氮气保护下避光反应,在25°C条件下搅拌24小时,抽滤后将滤液经减压蒸馏除去溶剂后加入三氯甲烷,用水萃取三次后收集有机相并用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去溶剂得到卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的粗品,然后以三氯甲烷和乙酸乙酯混合液为展开剂,该混合液中三氯甲烷和乙酸乙酯的溶剂比为3:1,用200~300目硅胶柱进行分离即可制得卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)的纯品;
5)将全甲基化环糊精修饰透明质酸(HApCD)溶于水中得到溶液a,将卟啉修饰紫杉醇前药(PorTaxol)溶于二甲基亚砜中得到溶液b,然后将溶液a 和溶液b均匀混合,即可制得靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体(HATXP)。
3.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中透明质酸钠与磷酸缓冲溶液的用量比为0.018 mmol/L。
4.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤2)中6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精与磷酸缓冲溶液的用量比为0.05 mol/L。
5.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与三氯甲烷的用量比为6.25 mmol/L。
6.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中紫杉醇与三氯甲烷的用量比为12.5 mmol/L。
7.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤1)、2)中透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-全甲基化-β-环糊精的摩尔比为0.0021:3.5:3.5:1。
8.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤3)、4)中5-(4-羧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉、N,N’-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和紫杉醇的摩尔比为1:2:0.66:1。
9.根据权利要求2所述靶向传递紫杉醇前药的超分子组装体的制备方法,其特征在于:所述步骤5)溶液a中全甲基化环糊精修饰透明质酸与水的用量比为0.313 μmol/L,溶液b中卟啉修饰紫杉醇前药与二甲基亚砜的用量比为0.686 mmol/L,溶液a 和溶液b按容积比为100:3。
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