CN102698286B - 一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体及制备 - Google Patents
一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体及制备 Download PDFInfo
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Abstract
一种靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体，为基于环糊精修饰透明质酸和金刚烷顺铂前药合成的二元超分子组装体；其制备方法是：首先分别合成环糊精修饰透明质酸和金刚烷顺铂前药，以环糊精与金刚烷间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用，形成以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子。本发明的优点是：该靶向药物传递超分子组装体，合成路线简单、生产成本低且产率较高，适于放大合成和实际生产应用；通过恶性肿瘤细胞表面透明质酸受体为媒介的内吞作用将超分子组装体HAP靶向地带入到癌细胞当中，实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤，抗癌活性显著提高，同时毒副作用明显降低。
Description
【技术领域】
本发明涉及抗癌药物靶向传递技术领域，特别是一种靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体及制备。
【背景技术】
由于当今社会环境污染、化学污染、电磁辐射、自由基毒素以及人类自身遗传因素等的影响，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病之一。人类为了对抗这一疾病，发明了各种治疗方法，主要包括手术治疗、放射治疗和化学治疗等，其中顺铂是一类临床应用广泛的广谱抗癌化学治疗药物，具有作用强、可与多种抗癌药协同作用且无交叉耐药性等优点。但顺铂的毒副作用很大，具有显著的骨髓抑制、肾脏毒性及神经毒性等作用，对于患者的身体状况和生活质量影响很大，因此设计全新的靶向药物传递体系来提高抗癌药物治疗效果及降低毒副作用成为了化学家，生物学家和医药工作者的重点和挑战。透明质酸（HA）是一类亲水的多聚糖高分子，在生物体内广泛的分布在细胞间质中，是一类天然的保湿剂，能够促进细胞的增殖和分化，因此具有良好的生物兼容性和生物降解性。近些年研究表明透明质酸能够与癌细胞表面过度表达的透明质酸受体强烈键合，而正常细胞表面此类受体表达很少，因此透明质酸可以用于药物传递体系的靶向剂，同时由于透明质酸的高分子特性，其本身就是一类良好的药物载体。同时，非共价作用载体由于其优良的缓释效果、较低的药物毒副作用以及不破坏药物结构等优点，在新近出现的药物传递体系如脂质体、无机纳米粒子、囊泡以及碳纳米材料等载体上广为应用。
【发明内容】
本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体及制备，该超分子组装体对于癌细胞的选择性强、毒副作用低，其制备方法简单且产率较高，适于放大合成和实际生产应用。
本发明的技术方案：
一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体，为基于环糊精修饰透明质酸和金刚烷顺铂前药合成的二元超分子组装体，其中环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)98(C58H95N3O44)17，平均一条高分子链上修饰17个环糊精单元，金刚烷顺铂前药的结构是顺式的二金刚烷二氯合铂，化学分子式为C20H34Cl2N2Pt；该二元超分子组装体以环糊精与金刚烷间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用，形成以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子，纳米粒子粒径大小为30-50nm。
一种所述靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体的制备，步骤如下：
1）将分子量为46000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1mmol的磷酸缓冲溶液中，透明质酸钠与磷酸缓冲溶液的用量比为0.073mmol/L，再加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，搅拌反应30分钟，得到反应液；
2）将6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于pH为7.2的磷酸缓冲溶液中，6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精与磷酸缓冲溶液的用量比为0.1mol/L，再加入到上述反应液中，在25°C条件下搅拌24小时，然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天，将所得溶液冻干即可制得环糊精修饰透明质酸（HACD）；
3）将四氯合铂酸钾和碘化钾分别溶于水中得到水溶液，四氯合铂酸钾与水的用量比为0.102mol/L，碘化钾与水的用量比为2.025mol/L，将两种水溶液混合后放置15分钟，得到暗棕色的四碘合铂酸钾溶液；
4）将1-金刚烷胺分散在水中，1-金刚烷胺与水的用量比为0.2mol/L，然后加入到上述四碘合铂酸钾溶液中，1-金刚烷胺水溶液与四碘合铂酸钾溶液的容积比为5:7，在30°C条件下搅拌12小时，抽滤后收集固体，用水洗涤直至无卤离子检出并在真空度为0.1Pa下干燥，得到顺式二金刚烷二碘合铂；
5）将上述顺式二金刚烷二碘合铂悬浮在丙酮和水容积比为1:1的混合液中，顺式二金刚烷二碘合铂与丙酮和水混合液的用量比为7.67mmol/L，加入硝酸银，硝酸银与丙酮和水混合液的用量比为15.33mmol/L，在25°C条件下避光搅拌2天，抽滤后在滤液中加入氯化钾，0.1Pa下蒸馏除去丙酮后反应液中产生黄色沉淀，将反应液在25°C条件下静置12小时，抽滤收集固体，并用水洗涤三次，再在真空度为0.1Pa下干燥即可制得金刚烷顺铂前药（adamplatin）；
6）将环糊精修饰透明质酸（HACD）溶于水中得到溶液，环糊精修饰透明质酸与水的用量比为0.02mmol/L，将金刚烷顺铂前药（adamplatin）溶于二甲基亚砜中得到溶液，金刚烷顺铂前药与二甲基亚砜的用量比为11.33mmol/L，然后将两种溶液按容积比为100:3均匀混合，即可制得靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体（HAP）。
所述透明质酸钠、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精的摩尔比为0.0044:1.75:1.75:1。
所述四氯合铂酸钾、碘化钾、1-金刚烷胺、硝酸银和氯化钾的摩尔比为0.51:4.05：1：0.92:0.92。
本发明的优点是：该靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体，利用透明质酸与癌细胞表面过量表达的透明质酸受体间强的抗原-抗体作用，将载有金刚烷顺铂前药的超分子组装体通过细胞的内吞作用特异性地带入到癌细胞当中，从而实现对癌细胞的选择性杀伤；该药物传递体系与直接使用顺铂和金刚烷顺铂前药相比抗癌活性显著提高，同时毒副作用明显降低；该药物传递体系的制备工艺简单、易于实施且材料成本低，在癌症的靶向治疗领域有较大的应用前景。
【附图说明】
图1为该超分子组装体HAP的合成路线示意图。
图2为环糊精修饰透明质酸HACD的凝胶渗透色谱检测信号-保留体积图。
图3为环糊精修饰透明质酸HACD的凝胶渗透色谱分子量-保留体积图。
图4为环糊精修饰透明质酸HACD的凝胶渗透色谱分子量分布图。
图5为超分子组装体HAP的透射电子显微镜图。
图6为MCF-7细胞的细胞毒性实验结果。
图7为NIH3T3细胞的细胞毒性实验结果。
【具体实施方式】
下面通过实例对本发明做进一步的说明：
实施例：
一种靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体的制备，步骤如下：
1）将100mg（0.0022mmol）分子量为46000的透明质酸钠溶于30mL pH为7.2、浓度为1mmol的磷酸缓冲溶液中，再加入167.7mg（0.875mmol）1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和190mg（0.875mmol）N-羟基硫代琥珀酰亚胺，搅拌反应30分钟，得到反应液；
2）将588.5mg（0.5mmol）6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于5mL pH为7.2的磷酸缓冲溶液中，再加入到上述反应液中，在25°C条件下搅拌24小时，然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天，将所得溶液冻干即可制得环糊精修饰透明质酸（HACD）。
检测显示本发明制备的环糊精修饰透明质酸的核磁表征如下：1H NMR(400MHz,D2O,TMS,ppm):δ1.97（s，3H，H of methyl group of HA），2.84-3.93（m，16.24H，H of HA and C-3,C-5,C-6,C-2,C-4ofβ-CD），4.45-4.50（m，2H，H ofHA），5.04-5.10（m，1.06H，H of C-1 ofβ-CD）。通过对核磁谱图积分计算可以得到环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)98(C58H95N3O44)17，平均一条高分子链上修饰17个环糊精单元。
3）将210mg（0.51mmol）四氯合铂酸钾和672mg（4.05mmol）碘化钾分别溶于5mL和2mL水中得到水溶液，将两种水溶液混合后放置15分钟，得到暗棕色的四碘合铂酸钾溶液；
4）将152mg（1mmol）1-金刚烷胺分散在5mL水中，然后加入到上述四碘合铂酸钾溶液中，在30°C条件下搅拌12小时，抽滤后收集固体，用水洗涤直至无卤离子检出并在真空度为0.1Pa下干燥，得到顺式二金刚烷二碘合铂；
5）将上述顺式二金刚烷二碘合铂348mg(0.46mmol)悬浮在60mL丙酮和水容积比为1:1的混合液中，加入157.1mg（0.92mmol）硝酸银，在25°C条件下避光搅拌2天，抽滤后在滤液中加入69mg（0.92mmol）氯化钾，0.1Pa下蒸馏除去丙酮后反应液中产生黄色沉淀，将反应液在25°C条件下静置12小时，抽滤收集固体，并用水洗涤三次，再在真空度为0.1Pa下干燥即可制得金刚烷顺铂前药（adamplatin）。
检测显示本发明制备的金刚烷顺铂前药的核磁及质谱表征如下：1HNMR(400 MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ1.58-1.62（m，6H，H ofadamantane）,1.90-2.08(m,9H,H of adamantane)，4.43（bs，1H，part of H of-NH2）。ESI-MS：496.3[M-2Cl-H]+,533.1[M-Cl]+。通过核磁及质谱表征可以得到制得的金刚烷顺铂前药的结构是顺式的二金刚烷二氯合铂，化学分子式为C20H34Cl2N2Pt。
6）将1.27mg环糊精修饰透明质酸（HACD）溶于1mL水中得到溶液，将0.19mg金刚烷顺铂前药（adamplatin）溶于30μL二甲基亚砜中得到溶液，然后将上述两种溶液均匀混合，即可制得靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体（HAP）。
图1为该超分子组装体HAP的合成路线示意图。
图5为超分子组装体HAP的透射电子显微镜图，通过透射电子显微镜表征可以得出该二元超分子组装体以环糊精与金刚烷间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用，形成以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子，纳米粒子粒径大小为30-50nm。
如图2-4所示，凝胶渗透色谱显示环糊精修饰透明质酸的平均分子量为69230，远大于未修饰的透明质酸分子量（46000），同时环糊精修饰透明质酸的核磁谱图出现了环糊精的特征信号，由此可以证明环糊精被成功地共价修饰到透明质酸上。此外，如图5所示，透射电子显微镜显示环糊精修饰透明质酸与金刚烷顺铂前药形成了以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子,纳米粒子粒径大小为30-50nm。
本发明的具体应用效果如下：
将MCF-7细胞（人类乳腺癌细胞）和NIH3T3细胞（小鼠成纤维细胞）在铺有含有10%胎牛血清的DMEM培养基的24孔板中培养24小时，分别加入顺铂（cisplatin），adamplatin，HAP，含有过量透明质酸（HA）的HAP，以及HACD，连续培养24小时，用细胞计数法测量各个实验条件下的细胞生存率。结果表明，如图6所示，在24小时范围内，HAP对MCF-7细胞的抑制作用大于cisplatin和adamplatin，当加入过量的透明质酸将细胞表面透明质酸受体饱和后，超分子组装体HAP对于MCF-7细胞的抑制作用大大减弱，证明了这种抑制作用是由于细胞受体为媒介的内吞作用将超分子组装体HAP带入到细胞当中。对于NIH3T3细胞，如图7所示，cisplatin和adamplatin对其具有很大的杀伤作用，然而由于正常细胞表面透明质酸受体的表达远远小于癌细胞，因此HAP对于正常细胞的副作用很小，从而实现了对正常细胞的保护和对癌细胞的靶向选择性杀伤。
Claims (3)
1.一种靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体的制备，所述靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体为基于环糊精修饰透明质酸和金刚烷顺铂前药合成的二元超分子组装体，其中环糊精修饰透明质酸分子式为(C14H21NO11)98(C58H95N3O44)17,平均一条高分子链上修饰17个环糊精单元，金刚烷顺铂前药的结构是顺式的二金刚烷二氯合铂，化学分子式为C20H34Cl2N2Pt，该二元超分子组装体以环糊精与金刚烷间强的非共价相互作用和分子间的两亲作用，形成以亲水的透明质酸为外壳，疏水的金刚烷顺铂前药为内核的超分子纳米粒子，纳米粒子粒径大小为30-50nm，其特征在于步骤如下：
1）将分子量为46000的透明质酸钠溶于pH为7.2、浓度为1mmol的磷酸缓冲溶液中，透明质酸钠与磷酸缓冲溶液的用量比为0.073mmol/L，再加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，搅拌反应30分钟，得到反应液；
2）将6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精溶于pH为7.2的磷酸缓冲溶液中，6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精与磷酸缓冲溶液的用量比为0.1mol/L，再加入到上述反应液中，在25°C条件下搅拌24小时，然后装入截留范围为8000-14000的透析袋中连续透析5天，将所得溶液冻干即可制得环糊精修饰透明质酸；
3）将四氯合铂酸钾和碘化钾分别溶于水中得到水溶液，四氯合铂酸钾与水的用量比为0.102mol/L，碘化钾与水的用量比为2.025mol/L，将两种水溶液混合后放置15分钟，得到暗棕色的四碘合铂酸钾溶液；
4）将1-金刚烷胺分散在水中，1-金刚烷胺与水的用量比为0.2mol/L，然后加入到上述四碘合铂酸钾溶液中，1-金刚烷胺水溶液与四碘合铂酸钾溶液的容积比为5:7，在30°C条件下搅拌12小时，抽滤后收集固体，用水洗涤直至无卤离子检出并在真空度为0.1Pa下干燥，得到顺式二金刚烷二碘合铂；
5）将上述顺式二金刚烷二碘合铂悬浮在丙酮和水容积比为1:1的混合液中，顺式二金刚烷二碘合铂与丙酮和水混合液的用量比为7.67mmol/L，加入硝酸银，硝酸银与丙酮和水混合液的用量比为15.33mmol/L，在25°C条件下避光搅拌2天，抽滤后在滤液中加入氯化钾，0.1Pa下蒸馏除去丙酮后反应液中产生黄色沉淀，将反应液在25°C条件下静置12小时，抽滤收集固体，并用水洗涤三次，再在真空度为0.1Pa下干燥即可制得金刚烷顺铂前药；
6）将环糊精修饰透明质酸溶于水中得到溶液，环糊精修饰透明质酸与水的用量比为0.02mmol/L，将金刚烷顺铂前药溶于二甲基亚砜中得到溶液，金刚烷顺铂前药与二甲基亚砜的用量比为11.33mmol/L，然后将两种溶液按容积比为100:3均匀混合，即可制得靶向传递金刚烷顺铂前药的超分子组装体。
2.根据权利要求1所述靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体的制备，其特征在于：所述透明质酸钠、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺和6-去氧-6-乙二胺-β-环糊精的摩尔比为0.0044:1.75:1.75:1。
3.根据权利要求1所述靶向传递金刚烷顺铂抗癌前药的超分子组装体的制备，其特征在于：所述四氯合铂酸钾、碘化钾、1-金刚烷胺、硝酸银和氯化钾的摩尔比为0.51:4.05：1：0.92:0.92。
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