CN101062925B - 紫杉醇衍生物、其制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类侧链含有二级胺基团，水溶性好的新的紫杉醇衍生物，如通式(I)所示，这类化合物其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及化合物用于制备治疗癌症药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的紫杉醇的衍生物，其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，和化合物用于制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
紫杉醇在1971年由Wani等人从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)分离得到(Wani MC，Taylor HL，Wall ME.The isolation and structure oftaxol，a novel antileukemic and antitumor agent from taus brevifolia.J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325)，其结构复杂，但抗癌作用机制独特，能够促进微管聚合并抑制微管解聚(Horwitz SB，Fant J，Schiff PB.Promoton of microtubule assembly in vitro by taxol.Nature，1979，277，665)。经深入研究发现其具有广谱抗癌活性，已经在世界多国批准上市，临床上用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等疾病。但该药制剂采用聚乙氧代蓖麻油(cremophore EL)作为增溶剂，在临床应用时易引起过敏性反应。因此提高紫杉醇的溶解性和开发安全有效的临床制剂成为人们研究的重点。多西他赛(taxotere)是通过结构改造合成出来的紫杉醇衍生物，它具有较好的生物利用度，抗癌活性优于紫杉醇，且毒副作用较小，水溶性增加使其易制成制剂，目前已在40多个国家上市，成为肿瘤治疗的一线用药。专利WO9638138(Protaxel，Noveltaxoids，Biophysica Foundation)，WO98/58927(巴克·诺顿药物有限公司)，CN00115426.5(紫杉醇的多羟基水溶性衍生物及其制备方法，复旦大学)公开了几种新型的可溶性紫杉醇衍生物，用于治疗肿瘤或其它紫杉醇敏感型疾病，但至今仍未发展成临床治疗药物。因此，研究开发水溶性好、高效低毒的紫杉醇衍生物仍具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的一个技术问题是提供一种水溶性好的新的紫杉醇衍生物。
本发明要解决的另一个技术问题是提供制备这种新的紫杉醇衍生物的方法。
本发明要解决的又一个技术问题是提供一种药物组合物，其中包括作为活性成份的通式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明要解决的再一个技术问题是提供一种新的紫杉醇衍生物及其组合物作为抗肿瘤剂的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案，本发明的紫杉醇衍生物如通式(I)所示：
其中R1选自OH、C2-C8酰氧基；
R2和R3独立的选自(CH2)nR′，其中n＝0-6，R′选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，环烷基，取代或非取代的芳基，取代或非取代的杂环芳基；
所述芳基及杂芳基上的取代基选自羟基，羟甲基，卤素，C1-5烷基，C1-5烷氧基，C1-5链烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，C1-5烷胺基，酰胺基，氰基，叠氮基。
优选的R1选自OH、乙酰氧基；
优选的n＝0、1；
优选的R′选自环烷基，卤代芳基，C1-5烷氧基芳基，C1-5烷胺基芳基，
优选的R3是苯基；
更优选的当n＝1时，R’是氯代芳基，氟代芳基，甲氧基取代芳基，二甲氨基取代芳基；噻唑烷基；
更优选的当n＝0时，R’是环戊烷、环己烷；
最优选的化合选自下列组群：
表1紫杉醇衍生物
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 |
| I1 | OH | 对甲氧基苄基 | Ph | OH |
| I2 | OH | 间氟苄基 | Ph | OH |
| I3 | OH | 苄基 | Ph | OH |
| I4 | OH | 2-噻唑甲基 | Ph | OH |
| I5 | OH | 对二甲基胺基苄基 | Ph | OH |
| I6 | OH | 对氯苄基 | Ph | oH |
| I7 | OH | 环戊基 | Ph | OH |
| I8 | OH | 环己基 | Ph | OH |
| I9 | OAc | 苄基 | Ph | OH |
| I10 | OAc | 对氯苄基 | Ph | OH |
| I11 | OAc | 间氟苄基 | Ph | OH |
| I12 | OAc | 对甲氧基苄基 | Ph | OH |
| I13 | OAc | 2-噻唑甲基 | Ph | OH |
| I14 | OAc | 环己基 | Ph | OH |
| I15 | OAc | 环戊基 | Ph | OH |
本发明涉及的紫杉醇衍生物的制备见合成路线图
具有通式(I)的紫杉醇衍生物的制备，可通过适当活化的异丝氨酸链IV(R3＝Ph)酰化通式(II)中母核的13-位羟基得到，合成方法参见文献(A.Commercon，D.Bezard，et al.Improved protection andesterification of a precursor of the taxotere and taxol side chains，Tetranedron Letters，33(36)，5185-5188，1992)。
具体而言，原料10-脱乙酰基巴卡丁III(II1，R1＝R4＝OH)，巴卡丁III(II2，R1＝AcO，R4＝OH)可从红豆杉属植物中分离提取(WaniMC，Taylor HL，et al.The isolation and structure of taxol，a novelantileukemic and antitumor agent from taus brevifolia.J.Am.Chem.Soc.93，2325，1971)。巴卡丁III也能够从10-脱乙酰基巴卡丁III制备。R1为C2-C8酰氧基的化合物II能从10-脱乙酰基巴卡丁III(II1，R1＝R4＝OH)合成。
化合物II(R1＝OH或C2-C8酰氧基，R4＝OH)在7-位和10-位进行适当保护后与活化的异丝氨酸链IV(R3＝Ph)缩合、水解合成化合物(III，R1＝C2-C8酰氧基，或烷基甲硅烷氧基，2，2，2-三氯乙氧羰氧基，R4＝烷基甲硅烷氧基，2，2，2-三氯乙氧羰氧基)。再以化合物(III)为原料，与不同的醛、酮化合物反应生成亚胺，再经还原剂NaCNBH3还原，然后用已知方法锌粉/醋酸脱掉保护基(参见上述文献)，最后得到化合物I。
本发明的制备方法简便，收率较高，可进行工业化生产。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的优点，本发明提供了一种可形成胺盐的紫杉醇衍生物，该衍生物的侧链含有二级胺基团，可和相应的酸根生成盐，提高药物的溶解性，其水溶性比紫杉醇或多似紫杉醇好，增加生物利用度，与紫杉醇和多西他赛的抗肿瘤活性相似。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但是这并不意味着对本发明的任何限制。
制备例1 制备10-脱乙酰基-7，10-TROC-巴卡丁III(II1，R1＝R4＝TROC).
在干燥的反应瓶中加入500mg(0.92mmol)10-脱乙酰基巴卡丁III，以10ml无水吡啶溶解，放置于冰盐水中冷却。向反应液中滴加0.43ml(32mmol)2，2，2-三氯乙氧羰酰氯，滴加完毕后继续反应3小时，加水终止反应。反应液用乙酸乙酯50ml提取三次，合并有机液，用1N盐酸及饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得黄色油状物1.14g，经硅胶柱分离，以甲醇重结晶得到715mg白色固体。收率87％，熔点：233-235℃。
制备例2 制备7-TROC-巴卡丁III(II2，R1＝OAc，R4＝TROC).
7.38g(12.6mmol)巴卡丁III，3.4ml(25.2mmol)2，2，2-三氯乙氧羰酰氯，其他条件同制备例1，得到6g白色固体。收率63％，熔点：232-235℃。
制备例3制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-氨基-丙酰基]-10-脱乙酰基-7，10-TROC-巴卡丁III(III1，R1＝R4＝TROC，R3＝Ph).
在干燥的反应瓶中加入600mg(0.673mmol)10-脱乙酰基-7，10-TROC-巴卡丁III(II1，R1＝R4＝TROC)，以30ml无水甲苯溶解，再加入345mg(1.08mmol)(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-苯基-5-噁唑烷羧酸，173mg(0.84mmol)二环己基碳化二亚胺，41mg(0.34mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，在80℃反应4小时，用水洗涤反应液，有机层浓缩至干。向剩余物加7ml甲酸，室温搅拌至固体溶解，继续室温反应5小时。然后将反应液加入含18g碳酸氢钠的冰水中，用二氯甲烷60ml提取三次，合并有机层，再经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得黄色油状物700mg，经硅胶柱分离，以甲醇/水重结晶得到520mg白色固体。收率72.9％。
制备例4制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-氨基-丙酰基]-7-TROC-巴卡丁III(III2，R1＝OAc，R4＝TROC，R3＝Ph).
3g(3.95mmol)7-TROC-巴卡丁III(II2，R1＝OAc，R4＝TROC)，2.0g(6.32mmol)(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-苯基-5-噁唑烷羧酸，2.0g(9.8mmol)二环己基碳化二亚胺，0.48g(3.95mmol)N，N-二甲基氨基吡啶，同上法制备，得到2.7g白色固体。收率47.7％。
实施例1 制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-对甲氧基苄基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I1，R1＝R4＝OH，R2＝对甲氧基苄基，R3＝Ph).
取制备例3中400mg(0.38mmol)III1，124mg(0.91mmol)对甲氧基苯甲醛，36mg(0.152mmol)樟脑磺酸，溶于无水二氯甲烷，室温下搅拌1小时，再加20mg(0.3mmol)NaCNBH3，反应4小时。用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离，得到120mg白色固体。向固体中加冰醋酸3.7ml，锌粉119mg，50℃反应1小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到37mg白色固体。收率12％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：6.84-8.08(m，14H，Ph-H)，5.95(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.17(s，1H，H10)，4.88(d，1H，J＝8.1Hz，H5)，4.79(m，1H，H7)，4.10，4.24(2d，2H，J＝8.1Hz，H20)，4.15(m，1H，H3’)，3.79(m，2H，H2’，H3)，3.74(s，3H，OCH3)，3.70，3.60(2d，2H，J＝11.4Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：828.4(M+，7)，302.1(8)，168.3(18)，121.0(100)。
实施例2制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-间氟苄基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I2，R1＝R4＝OH，R2＝间氟苄基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用113mg(0.91mmo1)间氟苯甲醛替换124mg(0.91mmol)对甲氧基苯甲醛，得到36mg白色固体。收率12％。
1H-NMR(300MHzCDCl3)：7.02-8.08(m，14H，Ph-H)，5.99(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.22(s，1H，H10)，4.90(d，1H，J＝7.8Hz，H5)，4.78(m，1H，H7)，4.11，4.28(2d，2H，J＝9.0Hz，H20)，4.36(m，1H，H3’)，3.97，3.79(m，2H，H2’，H3)，3.53，3.78(2d，2H，J＝13.5Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：816.7(M+，100)，553.6(44)，319.1(45)，277.3(53)。
实施例3制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-苄基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I3，R1＝R4＝OH，R2＝苄基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol苯甲醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到50mg白色固体。收率16.6％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.29-8.06(m，15H，Ph-H)，6.02(t，1H，J＝9.3Hz，H13)，5.60(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，5.18(s，1H，H10)，4.90(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.48(m，1H，H7)，4.13，4.26(2d，2H，J＝8.1Hz，H20)，3.92，4.19(m，2H，H2’，H3’)，3.79，4.04(2d，2H，J＝6.6Hz，NHCH 2 )，3.58(d，1H，J＝12.9Hz，H3)，.
FAB-MS，m/e(％)：798.3(Ｍ++1，8)，300.7(8)，272.1(100)，196.1(91)。
实施例4制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-噻唑亚甲基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I4，R1＝R4＝OH，R2＝噻唑亚甲基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol噻唑甲醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到40mg白色固体。收率17.5％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：6.92-8.09(m，13H，Ph-H，杂芳氢)，6.00(t，1H，H13)，5.58(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.27(s，1H，H10)，4.89(d，IH，J＝8.7Hz，H5)，4.65(m，1H，H7)，4.11，4.28(2d，2H，J＝8.1Hz，H20)，4.36(m，1H，H3’)，4.16(m，2H，H2’，H3’)，3.78(d，1H，J＝4.5Hz，H3)，4.12，3.86(2d，2H，J＝14.1Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：804.2(M+，29)，559.2(9)，278.0(100)，202.1(65)。
实施例5制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-对二甲胺基苄基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I5，R1＝R4＝OH，R2＝＝对二甲胺基苄基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol对二甲胺基苯甲醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到35mg白色固体。收率14.7％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.32-8.06(m，14H，Ph-H，杂芳氢)，5.95(m，1H，H13)，5.54(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，5.25(s，1H，H10)，4.86(d，1H，J＝9.9Hz，H5)，4.80(m，1H，H7)，4.12-4.33(m，3H，H20，H2’，H3’)，3.6(m，3H，H3，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：840.3(M+，24)，634.5(18)，390.1(25)，300.7(100)。
实施例6制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-对氯苄基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I6，R1＝R4＝OH，R2＝对氯苄基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol对氯苯甲醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到80mg白色固体。收率34％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.29-8.12(m，14H，Ph-H，)，5.96(t，1H，H13)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.30(s，1H，H10)，4.90(d，1H，J＝8.7Hz，H5)，4.40(m，1H，H7)，4.09，4.30(2d，2H，J＝8.1Hz，H20)，4.16(m，2H，H2’，H3’)，3.69(m，1H，H3)，3.75(m，2H，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：832.2(M+，60)，391.2(13)，306.0(23)，185.1(63)，137(42)，93.0(100)。
实施例7制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-环戊基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I7，R1＝R4＝OH，R2＝环戊基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol环戊醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到30mg白色固体。收率20.5％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.31-8.09(m，10H，Ph-H)，5.97(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.62(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，5.28(s，1H，H10)，4.88(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.59(m，1H，H7)，4.09，4.33(2d，2H，J＝8.7Hz，H20)，4.18(m，2H，H2’，H3’)，3.76(d，1H，J＝7.2Hz，H3).
FAB-MS，m/e(％)：776.4(M+，29)，250.2(100)，185.1(45)，105.0(62)。
实施例8制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-环己基胺-丙酰基]-10-脱乙酰基-巴卡丁III(I8，R1＝R4＝OH，R2＝环己基，R3＝Ph).
和实施例1相同的制备方法，不同在于，用0.91mmol环己醛替换0.91mmol对甲氧基苯甲醛，得到40mg白色固体。收率26.8％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.29-8.06(m，10H，Ph-H)，6.07(t，1H，J＝9.0Hz，H13)，6.62(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.21(s，1H，H10)，4.92(d，1H，J＝8.1Hz，H5)，4.45(m，1H，H7)，4.14，4.24(2d，2H，J＝8.7Hz，H20)，4.21(m，2H，H2’，H3’)，3.84(d，1H，J＝7.2Hz，H3).
FAB-MS，m/e(％)：790.4(M+，32)，264.2(100)，185.1(66)，93.1(75)。
实施例9 制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-苄基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I9，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝苄基，R3＝Ph).
取制备例4中300mg(0.325mmol)III2，苯甲醛83mg(0.78mmol)，樟脑磺酸30mg(0.13mmol)，溶于无水二氯甲烷，室温下搅拌1小时，再加16mg(0.26mmol)NaCNBH3，反应4小时。用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱分离，得到120mg白色固体。向固体中加冰醋酸12ml，锌粉380mg，50℃反应1小时。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到103mg白色固体。收率37.9％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.33-8.09(m，15H，Ph-H)，6.27(s，1H，H10)，5.99(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.57(d，1H，J＝6.6Hz，H2)，4.91(d，1H，J＝9.9Hz，H5)，4.78(m，1H，H7)，4.09，4.25(2d，2H，J＝8.7Hz，H20)，4.35(m，IH，H3’)，3.96，3.77(m，2H，H2’，H3)，3.63-3.73(m，2H，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：841(M+，8)，403.1(13)，272.1(46)，196.1(72)，91.0(100)。
实施例10制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-对氯苄基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I10，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝对氯苄基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol对氯苯甲醛替换0.78mmol苯甲醛，得到59mg白色固体。收率20.8％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.21-8.09(m，14H，Ph-H)，6.26(s，1H，H10)，5.94(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.56(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，5.28(m，1H，H7)，4.93(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.08，4.29(2d，2H，J＝8.4Hz，H20)，4.28(m，2H，H2’，H3’)，4.07(m，H，H3)，3.59-3.80(m，2H，J＝6.9Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：874.2(M++1，13)，391.2(7)，246.0(14)，137.0(42)，93.0(100)。
实施例11制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-间氟苄基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I11，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝间氟苄基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol间氟苯甲醛替换0.78mmol苯甲醛，得到54mg白色固体。收率19％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.08-8.12(m，14H，Ph-H)，6.27(s，1H，H10)，5.96(m，1H，H13)，5.59(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，4.97(m，1H，H7)，4.94(d，1H，J＝9.0Hz，H5)，4.08，4.27(2d，2H，J＝8.4Hz，H20)，3.79，4.18(m，2H，H2’，H3’)，4.11(d，H，J＝8.7Hz，H3)，3.63-3.80(m，2H，J＝6.9Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：870.3(M+，16)，302.1(6)，226.1(14)，121.0(100)，105.0(29)。
实施例12制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-对甲氧基苄基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I12，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝对甲氧基苄基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol对甲氧基苯甲醛替换0.78mmol苯甲醛，得到75mg白色固体。收率26.6％。
1H-NMR(300MHz CDC13)：7.02-8.07(m，14H，Ph-H)，6.22(s，1H，H10)，5.92(t，1H，H13)，5.63(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.27(m，1H，H7)，4.92(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.08，4.26(2d，2H，J＝8.1Hz，H20)，4.09，4.40(m，2H，H2’，H3’)，3.81(s，3H，OCH3)，3.63(d，H，J＝6.9Hz，H3)，3.76(m，2H，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：870.3(M+，13)，302.1(5)，226.1(12)，121.0(100)，105.0(28)。
实施例13 制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-噻唑亚甲基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I13，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝噻唑亚甲基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol噻唑甲醛替换0.78mmol苯甲醛，得到39mg白色固体。收率14.2％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：6.88-8.08(m，13H，Ph-H)，6.24(s，1H，H10)，6.05(t，1H，H13)，5.60(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，4.92(d，1H，J＝7.2Hz，H5)，4.40(m，1H，H7)，4.13，4.26(2d，2H，J＝9.0Hz，H20)，4.10，4.40(m，2H，H2’，H3’)，3.68(d，H，J＝6.9Hz，H3)，3.78(m，2H，J＝14.1Hz，NHCH2).
FAB-MS，m/e(％)：846.2(M+，19)，278.0(30)，202.0(45)，132.9(55)，105.0(85)，97.0(100)。
实施例14 制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-环己基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I14，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝环己基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol环己醛替换0.78mmol苯甲醛，得到65mg白色固体。收率23.9％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.30-8.06(m，10H，Ph-H)，6.25(s，1H，H10)，5.94(t，1H，H13)，5.56(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.28(m，1H，H7)，4.93(d，1H，J＝8.7Hz，H5)，4.09，4.26(2d，2H，J＝8.4Hz，H20)，4.33，4.60(m，2H，H2’，H3’)，3.65(d，H，J＝6.9Hz，H3).
FAB-MS，m/e(％)：832.3(M+，20)，264.1(80)，188.1(100)，132.9(24)，105.0(99)。
实施例15 制备13-[(2′R，3′S)-3′-苯基-2′-羟基-3′-环戊基胺-丙酰基]-巴卡丁III(I15，R1＝OAc，R4＝OH，R2＝环戊基，R3＝Ph).
和实施例9相同的制备方法，不同在于，用0.78mmol环戊醛替换0.78mmol苯甲醛，得到60mg白色固体。收率22.6％。
1H-NMR(300MHz CDCl3)：7.32-8.06(m，10H，Ph-H)，6.32(s，1H，H10)，5.99(t，1H，H13)，5.58(d，1H，J＝6.9Hz，H2)，5.22(m，1H，H7)，4.94(d，1H，J＝8.7Hz，H5)，4.09，4.26(2d，2H，J＝8.4Hz，H20)，4.37，4.49(m，2H，H2’，H3’)，3.67(d，H，J＝6.9Hz，H3).
FAB-MS，m/e(％)：818.2(M+，12)，250.1(61)，204.1(12)，174.1(100)，105.0(92)。
药理实验
实验例1
将本发明合成的化合物进行九种肿瘤细胞系和人正常细胞的细胞毒性筛选，与紫杉醇(taxol)和多似紫杉醇(taxotere)相比较。采用的方法是MTT(四氮唑)法。
将各种对数生长期的人癌细胞接种于96孔板，每孔800-1500个细胞，培养24小时后加药，一般每个样品至少5个浓度，每个浓度设3个平行孔.在RPMI，1640(GIBCO产品)(含10％小牛血清)培养基、37℃、2％CO2条件下培养4天加(Fluka产品)，用Bio-Red450酶标仪，在450和570nm双波长检测，计算细胞生长抑制率，并求IC50μM(半数抑制浓度)。具体实验结果如下(表2)：
这些化合物都具有一定的细胞毒作用，尤其是化合物4和化合物13的作用与紫杉醇和多似紫杉醇相近。
Claims (3)
1.选自下列组群的化合物：
2.一种药物组合物，含有药效学上可接受的载体，其特征在于，含有至少一种权利要求1的化合物。
3.权利要求1中所示的任一化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
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| Francoise Gueritte-Voegelein et al..Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity.《Journal of Medicinal Chemistry》.1991,第34卷(第3期),第992-998页. * |
| Michael Hepperle et al..Taxol analogs.《Drugs of the Future》.1994,第19卷(第6期),第573-584页. * |
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