CN102267952A - 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，提供了具有式（Ⅰ）结构的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物,R1，R2，R3的定义见说明书。本发明还提供了具有式（Ⅰ）结构的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，人恶性神经胶质瘤，脑瘤等抗肿瘤药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类经化学合成得到的喹唑啉类化合物、这些喹唑啉类化合的制备方法、含有这些喹唑啉类化合的药物组合物及这些喹唑啉类化合物用于抗肿瘤的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。全世界6O亿人口中，每年约新增800万癌症患者，600多万人死于癌症，几乎每6秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部统计，近年来，我国每年新增肿瘤患者达200万人，死亡130万人，肿瘤死亡已成为我国高死亡的病种之一，也是造成劳动力丧失、生活质量下降与疾病负担增加的主要原因，每年医疗费用达数百亿元，严重阻碍了我国经济的发展与人民生活水平的进一步提高。尤其是肺癌，已是全球最常见的癌症之一，每年全球有120万新增病例，每年因肺癌而死亡者高达105万人。在美国癌症发病与死亡率统计，肺癌死亡人数，甚至超过了结肠癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌死亡人数之和，肺癌在美国已成为第一杀手。我国的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势，每年新增肺癌病例70多万人，每年因之死亡人数达6O万人，从2000年起肺癌死亡人数已跃居第一位。肺癌在我国已成为常见病、多发病，具有年轻化、女性化、复杂化等特点。流行病学专家预测，如不有效控制吸烟和空气污染，我国2025年新增肺癌人数将超过100万人，成为”名符其实”的世界第一肺癌大国。
发明人在研究喹唑啉类化合物的过程中，发现了抗肿瘤活性强，毒性低，具有优良药代动力学特性的喹唑啉类化合物，该类化合物成本低，合成工艺简便，且污染小。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物。
本发明的另一个目的在于，公开了喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物的合成方法。
本发明的再一个目的在于，公开了以喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物为活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开了喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物，作为抗肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肺癌，前列腺癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，人恶性神经胶质瘤，脑瘤等药物方面的用途。
本发明涉及通式（Ⅰ）结构的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物：
（Ⅰ）
其中：
R1，R2为卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯甲氧基，被卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基取代的苯甲氧基。
所述化合物为：
4-(2,3-二氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-401），
4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-402），
4-(3，4，5-三氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-403），
4-(3-甲基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-404），
4-(3-异丙基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-405），
4-(3-腈基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-406），
4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-407），
4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-408），
4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-409），
4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-410），
4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-411），
4-(3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-412）
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物的溶剂合物指：本发明化合物与水、有机溶剂成化合物，特别优选的溶剂合物是：水合物，甲醇合物，乙醇合物，丙酮合物，乙酸乙酯合物。这些溶剂合物是具有式Ⅰ结构的化合物在水及有机溶剂中经重结晶纯化时形成的，有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丙酮，乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃。重结晶时水及有机溶剂单独使用或混合使用。
结构式(Ⅰ)的化合物药学上可接受的盐，为结构式(Ⅰ)的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等无机酸、有机酸形成的盐。
本发明所述的式（Ⅰ）化合物通过以下步骤合成：
5 （Ⅰ）
其中， R1、R2、R3的定义同上文所述。
结合上述制备式（Ⅰ）化合物的反应式，详述式（Ⅰ）化合物的制备方法。
关键起始原料化合物2，可以有两种方法得到：
一种是：参考Barker等人的文献（ EP0566226，1993-10-20；WO199633980,1996-10-31：WO199742187,1997-11-13），以6，7-二甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮为原料，经过脱甲氧基、羟基乙酸酐保护、氯代得到。
另一种是：Rar等人的报道（WO2008125867,2008-10-23 ），以4-甲氧基-3-羟基苯甲醛为原料，经过醛基氧化与酯化、硝化、硝基还原、环合、羟基乙酸酐保护、氯代得到。
但以采用EP0566226（1993-10-20）的方法为优。
本发明参考专利文献 EP0566226，1993-10-20；WO199633980,
1996-10-31；WO199742187,1997-11-13；WO2007006091,2007-07-07，尤其是EP0566226，制备式（Ⅰ）化合物。
起始原料化合物2，在三氯甲烷，DMF等溶剂中，有机碱存在下，氮气保护，在较大的温度范围内，与芳胺类化合物3反应，得到化合物4；
化合物3的结构
其中， R1、R2、R3的定义同上文所述。
化合物4在碱性条件下，如氨水等反应，脱乙酰基，得到化合物5；
化合物5在碱性条件下，与1-溴-3-甲基-2-丁烯（化合物6）反应得到式（Ⅰ）化合物。碱性催化剂为有机碱性催化剂，如吡啶，三乙胺等，或无机碱性催化剂，如碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。
1-溴-3-甲基-2-丁烯（化合物6）分子式 ：C5H9Br，分子量 :149.03， CAS 登录号：870-63-3，密度：1.27，沸点 ：82-83 ℃(150 mmHg),折射率 :1.489-1.491。
此类化合物对于治疗人类肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药剂学可接受的药用辅料制备药物组合物使用。药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液等；
所述的组合物根据治疗需要的不同，可以制成各种不同的制剂，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％（重量）。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，对多种肿瘤在体内、体外有明显的抑制作用。
下面通过实验进一步说明本发明化合物对多种肿瘤抑制作用。
体外抗肿瘤实验
采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，测试样品对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。
实验样品：
实验时样品加入DMSO，用RPMI1640培养基稀释到所需浓度，超声，部分溶解，部分样品溶液呈悬浮状，用营养液依次倍比稀释。
阳性对照品:吉非替尼，埃罗替尼（Erlotinib，Tarceva)
主要试剂：
MTT，北京欣经科生物技术有限公司，批号：T15051/15181。
RPMI1640培养基，GIBCO公司，批号：1279327。
胎牛血清，GIBCO公司,批号：348555。
DMSO, 批号：0080821,天津市威晨化学试剂科贸有限公司
实验仪器：
CO2 孵育箱REVCO 美国产
倒置显微镜OLYMPUS 日本产
酶联免疫检测仪Labsystems Dragon 芬兰产
96孔板 Greinerbio-one 德国产
细胞株：
肺癌A-549细胞；前列腺PC3细胞;结肠癌HT-29细胞;早幼粒细胞白血病HL-60细胞；乳腺癌MCF-7细胞；肝癌SMMC-7721细胞;胃腺癌SGC-7901细胞;黑色素G-361;恶性胶质瘤U-251。由市医药科学研究所提供。
实验方法：
实验采用常规MTT检测方法。（1）接种细胞：取对数生长期细胞，经0.25%的胰酶消化后加入含有10%胚牛血清的 RPMI-1640培养液，将细胞稀释成单细胞悬液，调整细胞数，接种于96孔板，每孔100??L。将接种后的细胞置37℃、5%二氧化碳培养箱内培养24小时。（2）加药：将受试药物用RPMI-1640培养液进行倍比稀释，共配置6个浓度。于96孔板中加入测品液，100??L/孔，每个样品浓度设4个复孔，对照组设5个复孔，样品浓度为1×10-4mol／L。对照组用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液补足剩余体积，使反应体积为200??L/孔。加样后将细胞置37℃、5%二氧化碳培养箱内继续培养68小时。（3）加MTT：弃上清，加MTT5mg/ml，以PBS溶解，每孔加10??L。置37℃继续培养4小时后取出。（4）测OD值：弃除96孔板内的上清液，每孔加入DMSO 150??L。在酶标仪570nm测定OD值，用下式计算细胞生长抑制率：
抑制率=[（1-用药组平均OD值/对照组平均OD值）]×100%
实验结果：
对体外培养的肿瘤细胞的抑制作用
| 样品 | A-549 | PC3 | MCF-7 | G-361 |
| HK-401 | 66.1 | 47.8 | 51.1 | 42.1 |
| HK-402 | 65.4 | 46.6 | 51.8 | 41.7 |
| HK-403 | 61.9 | 44.8 | 50.6 | 38.0 |
| HK-404 | 62.5 | 45.3 | 50.3 | 38.3 |
| HK-405 | 57.6 | 44.1 | 48.8 | 37.7 |
| HK-406 | 58.0 | 43.5 | 47.9 | 36.9 |
| HK-407 | 58.7 | 43.8 | 47.5 | 37.3 |
| HK-408 | 64.4 | 46.1 | 50.9 | 40.9 |
| HK-409 | 63.2 | 45.6 | 51.6 | 40.2 |
| HK-410 | 61.8 | 44.9 | 51.4 | 37.4 |
| HK-411 | 61.2 | 44.3 | 50.8 | 37.3 |
| HK-412 | 62.1 | 45.0 | 51.8 | 39.7 |
| Gefitinib | 49.3 | 31.6 | 38.3 | 28.9 |
| Erlotinib | 50.1 | 35.3 | 42.2 | 30.4 |
根据以上体外试验结果，具有通式（Ⅰ）结构的化合物对上述4种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用。研究表明，对其它5种人类肿瘤细胞也有较强的抑制作用。
表皮生长因子（EGFR）—酪氨酸激酶实验
| 化合物 | IC50(nmol/L) |
| HK-401 | 12 |
| HK-402 | 9 |
| HK-403 | 10 |
| HK-404 | 10 |
| HK-405 | 8 |
| HK-406 | 9 |
| HK-407 | 11 |
| HK-408 | 11 |
| HK-409 | 9 |
| HK-410 | 9 |
| HK-411 | 10 |
| HK-412 | 9 |
| Erlotinib(Tarceva) | 21 |
发明化合物对EGFR过度表达的肿瘤细胞的的磷酸化具有明显的抑制作用。
[0033]体内抗肿瘤实验，毒性实验，药代动力学等的初步实验表明，本发明化合物在上述方面具有优良的特性。
说明书附图
图1为喹唑啉类化合物的结构式。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。发明的化合物经高效液相色谱（HPLC），或薄层色谱（TLC），或熔点（m.p.）进行检测，采用高分辩质谱（HRMS）,元素分析，确证其结构。
参考实施例1：6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（原料化合物2）
参考Barker等人的文献，EP0566226，以6，7-二甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮为原料，经过脱甲氧基、羟基乙酸酐保护、氯代得到6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐（原料化合物2），为土黄色固体，收率88.9％，熔点大于210℃。HPLC：98.11％。
ESI-MS:253.03[M+H]
元素分析：理论值/实测值，C(52.29/52.34),H(3.59/3.50),Cl(14.03/14.00),N(11.09/11.11)。
参考实施例2：6-乙酰氧基-4-(2,3-二氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐
在反应瓶中，加入29.1g(O.1mo1)化合物2，2,3-二氟苯胺14.2g(O.11mol)，
N,N—二甲基苯胺2ml,DMF120ml，氮气保护下加热，100℃搅拌反应3h，减压蒸出90ml DMF，搅拌下自然冷却至室温，抽滤，滤饼依次用乙醇、丙酮洗涤，50℃真空干燥，得到6-乙酰氧基-4-(2,3-二氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐26.6g，为浅黄色粉末状固体，mp>200℃ 。
HPLC：98.3 %,ESI-MS:346.09。
按上述参考实例2方法，用3-氯-4-氟苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-氯-4-氟苯胺的加入量为16.0g，得29.3g浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，mp>230℃。
HPLC：99.0 %，ESI-MS:362.06。
元素分析：理论值/实测值，
C(56.44/56.38),H(3.62/3.55),Cl(9.80/9.85),N(11.62/11.67) ,F(5.25/5.18)。
按上述参考实例2方法，用3，4，5-三氟苯胺代替2,3-二氟苯胺，3，4，5-三氟苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3，4，5-三氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率66.7%。
HPLC：98.0 %，ESI-MS:364.08。
按上述参考实例2方法，用3-甲基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-甲基苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3-甲基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率69.1%。
HPLC：97.2 %，ESI-MS:324.13。
按上述参考实例2方法，用3-异丙基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-异丙基苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3-异丙基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率69.4%。
HPLC：97.9 %，ESI-MS:352.16。
按上述参考实例2方法，用3-腈基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-异丙基苯胺的加入量为0.11mol，得黄色固体，6-乙酰氧基4-(3-腈基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率71.8%。
HPLC：98.5%，ESI-MS:335.11。
按上述参考实例2方法，用3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率67.2%。
HPLC：97.7 %，ESI-MS:368.15。
按上述参考实例2方法，用4-（3-氟苯甲氧基）苯胺代替2,3-二氟苯胺，4-（3-氟苯甲氧基）苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率65.5%。
HPLC：97.3 %，ESI-MS:434.14。
按上述参考实例2方法，用3-氯-4-苯甲氧基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-氯-4-苯甲氧基苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率71.6%。
HPLC：98.2 %，ESI-MS:450.11。
按上述参考实例2方法，用2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺代替2,3-二氟苯胺，2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺的加入量为0.11mol，得黄色固体，6-乙酰氧基4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率61.9%。
HPLC：97.6 %，ESI-MS:512.05。
按上述参考实例2方法，用3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺代替2,3-二氟苯胺，3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率64.6%。
HPLC：97.8 %，ESI-MS:552.13。
按上述参考实例2方法，用3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺代替2,3-二氟苯胺，3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺的加入量为0.11mol，得浅黄色固体，6-乙酰氧基4-(3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐,收率64.5%。
HPLC：97.0 %，ESI-MS:470.12。
参考实施例3：：4-(2,3-二氟苯胺基)-6-羟基--7-甲氧基喹唑啉
6-乙酰氧基-4-(2,3-二氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐7.6g，5 mol／L氢氧化钠水溶液19ml，甲醇150 ml，50℃搅拌反应2h。冷至室温后用0.1 mol／L盐酸调pH至5～6，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到白色鳞片状固体，收率97.1％。
HPLC：99.04 %，ESI-MS:304.08。
参考实施例4：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉
6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(16g,)、浓氨水(9.5 mL)、甲醇(380 mL)、二异丙基乙胺2ml，加入到1 000 mL三颈反应瓶中，40℃搅拌反应8h，加热回流，反应1h，冷至室温后迅速抽滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到片状固体，收率98.6％ ，mp>230℃。
HPLC：99.35%，ESI-MS:320.05。
参考实施例5：4-(3，4，5-三氟苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉
按参考实施例3提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3，4，5-三氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(3，4，5-三氟苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉, 收率92.1％。
HPLC：98.47 %，ESI-MS:322.07。
按参考实施例3提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3-甲基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(3-甲基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，收率91.6％。
HPLC：98.61 %，ESI-MS:282.12。
按参考实施例3提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3-异丙基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(3-异丙基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉,收率93.3％。
HPLC：98.71 %，ESI-MS:310.15。
按参考实施例3提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3-腈基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(3-腈基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉,收率93.9％。
HPLC：98.22 %，ESI-MS:293.10。
按参考实施例3提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-( 3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉,收率95.5％。
HPLC：98.43 %，ESI-MS:326.14。
按参考实施例4提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉, 收率94.4％。
HPLC：98.66 %，ESI-MS:392.13。
按参考实施例4提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉,收率92.5％。
HPLC：98.48 %，ESI-MS:408.1。
按参考实施例4提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，收率90.9％。
HPLC：98.70 %，ESI-MS:470.04。
按参考实施例4提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，收率91.8％。
HPLC：98.89 %，ESI-MS:510.12。
按参考实施例4提供的制备方法和过程，6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐经脱乙酰基，可制得4-( 3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉，收率94.2％。
HPLC：98.08 %，ESI-MS:426.09。
实施例1：4-(2,3-二氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-401）
将化合物4-(2,3-二氟苯胺基)-6-羟基--7-甲氧基喹唑啉(15.3 g，0.05 mmol)，加到三颈反应瓶中，加入DMF(30ml)，吡啶（5ml）使其溶解，再加入碳酸钾(32.0g)，充分搅拌1 h，加热到90℃ ，滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯(8.2 g，0.055 mmol)溶于氯仿(200 mL)配成的溶液，2h内滴完，回流反应1.5h。减压除去溶剂，往瓶内加入甲苯(60ml )，加入适量活性炭脱色，搅拌回流0.5 h，趁热迅速抽滤，冷却析晶，得白色固体，收率76.1％。
HPLC：98.08 %，ESI-MS:372.15。
将上述得到的化合物溶于甲醇中，保温在10℃—15℃，通入干燥的氯化氢气体，至PH1-2，减压蒸除甲醇，得白色结晶，为其盐酸盐。
实施例2：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-402）
将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉9.6g(0.03mo1)溶解在35mlDMF中，0℃-5℃加等当量的氢氧化钠，吗啉（2ml）搅拌反应20分钟，得到稀粥状的液体。向其中滴加5.0 g1-溴-3-甲基-2-丁烯溶于300 ml氯仿配成的溶液，约2 h滴毕。室温下搅拌反应42h。减压蒸除溶剂，残余物用200 ml甲苯、50 ml乙腈加热溶解，活性炭脱色，趁热过滤，缓慢冷却，得到浅黄色固体，收率82.8％。
HPLC：99.48 %，ESI-MS:388.11。
将上述得到的化合物溶于甲醇中，保温在5℃—15℃，滴加氯化氢的乙醇溶液，至PH1-2，减压蒸除甲醇，得白色结晶，为其盐酸盐。
实施例3: 4-(3，4，5-三氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-403）
按实施例1提供的制备方法和过程，以4-( 3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3，4，5-三氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-403），收率84.2％。
HPLC：98.96%，ESI-MS:390.14。
将上述得到的化合物溶于丙酮中，保温在0℃—10℃，滴加浓硫酸，至PH2-3，减压蒸除丙酮，得白色结晶，为其硫酸盐。
实施例4: 4-(3-甲基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-404）
按实施例1提供的制备方法和过程，以4-(3-甲基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3-甲基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-404），收率77.6％。
HPLC：98.81%，ESI-MS:350.18。
将上述得到的化合物溶于丙酮中，保温在55℃—65℃，加入等摩尔甲磺酸，搅拌40分钟，降至室温后冷却，过滤，得白色结晶，为其甲磺酸盐。
实施例5: 4-(3-异丙基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-405）
按实施例1提供的制备方法和过程，以4-(3-异丙基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3-异丙基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-405），收率79％。
HPLC：98.02%，ESI-MS:378.21。
实施例6:4-(3-腈基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-406）
按实施例1提供的制备方法和过程，以4-(3-腈基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3-腈基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-406），收率81.2％。
HPLC：98.14%，ESI-MS:361.16。
实施例7:4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-407）
按实施例1提供的制备方法和过程，以4- (3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-407），收率79.7％。
HPLC：98.14%，ESI-MS:361.16。
实施例8:4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-408）
按实施例2提供的制备方法和过程，以4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-408），收率78.3％。
HPLC：98.73%，ESI-MS:460.2。
实施例9:4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-409）
按实施例2提供的制备方法和过程，以4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-409），收率80.4％。
HPLC：98.28%，ESI-MS:460.2。
实施例10:4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-410）
按实施例2提供的制备方法和过程，以4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-410），收率75.9％。
HPLC：98.77%，ESI-MS:539.1。
实施例11:
4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-411）
按实施例2提供的制备方法和过程，以4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-411），收率77.8％。
HPLC：98.48%，ESI-MS:578.18。
实施例12:
4-(3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-412）
按实施例2提供的制备方法和过程，以4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉为原料，可制得4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-412），收率76.8％。
HPLC：98.54%，ESI-MS:494.16。
为了更充分的说明本发明的喹唑啉类化合物的药物组合物，提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何化合物。
实施例13：
实施例 1中制备的化合物（HK-401）200g，加糊精15g，乳糖55g，用60%乙醇制粒、干燥、装胶囊，制得1000粒胶囊剂。
实施例14:
实施例 2中制备的化合物（HK-402）250g，加20g（乳糖-微晶纤维5：1）、硬脂酸1%，用70%乙醇制粒、压片即得1000片片剂。
实施例15:
实施例 4 中制备的化合物（HK-404）的盐100g，加1000ml注射用水溶解，加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，制得1000支水针。
实施例16:
实施例 8中制备的化合物（HK-404）200g，甘露醇50g，加1000ml注射用水溶解，补足注射用水至2000ml，加适量活性炭除热源，0.2um微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，制得2000支冻干粉针，供静脉注射用。
Claims (4)
1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物,
（Ⅰ）
其中：
R1，R2，R3为卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯甲氧基，被卤素，腈基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基取代的苯甲氧基。
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
4-(2,3-二氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-401），
4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-402），
4-(3，4，5-三氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-403），
4-(3-甲基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-404），
4-(3-异丙基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-405），
4-(3-腈基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-406），
4-(3，5-二甲基-4-甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-407），
4-(4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-408），
4-(3-氯-4-苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-409），
4-(2-溴-5-(3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-410），
4-(3，5-双三氟甲基苯甲氧基苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-411），
4-(3-氯-4-（3-氟苯甲氧基）苯胺)-7-甲氧基-6-(3,3-二甲基烯丙基氧基)喹唑啉（HK-412）。
3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、苯磺酸、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、牛磺酸盐。
4.根据权利要求1的式Ⅰ结构的化合物的制备方法,其特征在于：中间体2与苯胺衍生物3在有机碱存在下，反应制得化合物4；化合物4在碱性条件下水解，得到化合物5；化合物5在碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐及有机碱存在下，得到式Ⅰ结构的化合物。
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