CN101838245A - 喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喹唑啉衍生物或其药用盐、合成方法及其用途。本发明的喹唑啉衍生物具有如下结构式：
Description
技术领域
本发明涉及喹唑啉衍生物或其药用盐、制备方法和用途。它们具有抗癌活性，如对肺癌细胞株NCI-H1975和A549的具有生长抑制作用，尤其可以用于制备治疗对现有的主要抗非小细胞肺癌药物Iressa无法治疗的非小细胞肺癌的药物。
背景技术
攻克癌症一直是医学界面临的重大挑战。随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展机制的了解也越来越深入。近年来，与该过程相关的一些特异性蛋白质，如生长因子受体(EGFR)、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、血管内皮生长因子(VEGF)等被相继发现，并且都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点，于是学者们提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子(单克隆抗体、小分子物质)封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡(褚亮 刘新垣 肿瘤防治杂志 CHIN J CANCER PREVTREAT，October 2005，12(20)，1583)。Iressa是一种作用于表皮生长因子受体(EGFR)，用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物(张力，程中伟，高金明“晚期非小细胞肺癌分子靶向药物研究新进展”，Acta Academiae Medicinae Sinicae，26，3，323-329)。
EGFR(epidural growth factor receptor，表皮生长因子受体)是一种分子量约为170kD的糖蛋白，广泛分布于人体各组织的细胞膜上，它的跨膜区为单向一次性的，故也称为单次跨膜受体。它的胞内区含有酪氨酸激酶段和ATP结合位点，对调节细胞增殖及分化至关重要。目前已发现有3种EGFR突变体：EGFR Ⅰ、EGFR Ⅱ和EGFR Ⅲ，突变一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和胞内区。3种突变体中以EGFR Ⅱ最常见(Campa.M.J.；Kuan.C.T.；O’Connor McCourt.M.D.et al.Design of a novel small peptide targeted against a tumor-specific receptor.Biochem Biophys Res Commun，2000，275(2)，631-636)。且EGFR Ⅱ仅表达于肿瘤组织，而在正常组织中不表达，因此其特异性单抗显示了良好的肿瘤靶向治疗前景(Luo.X.，Gong.X.，Tang.C.K.Suppression of EGFR Ⅷ-mediated proliferationand tumorigenesis of breast cancer cells by ribozyme.Int J Cancer，2003，104(6)，716-721)。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂-Iressa(ZD1839，Gefitinib)，是阿斯利康(AstraZeneca)公司生产的一种能口服的小分子苯胺喹唑啉(quinazoline)类化合物该药能进入细胞内，与ATP竞争EGFR的特定结合位点，从而抑制酪氨酸激酶(TK)的活性。研究发现，Iressa通过多种机制发挥抗肿瘤的作用：诱导细胞周期阻滞在G1期；增加凋亡和抑制细胞增殖；抗血管生成和抗转移；逆转肿瘤细胞的耐药性，增强细胞毒性药物的效应(Mendelsohn.J.，Baselga.J.，Statusof epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer.J.Clin.Oncol.，2003，21(14)，2787-2799)。此药于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并于2005年3月在中国获准上市。
Iressa治疗NSCLC的Ⅰ～Ⅲ期临床试验表明，Iressa的近期疗效为15％～20％，不良反应较轻。随机双盲的Ⅲ期IDEAL1和IDEAL2试验表明，IRESSA作为2、3线单药治疗NSCLC的有效率为18.4％，作为3、4线治疗的有效率为11.8％。另外，40％～50％患者的肿瘤无进展，40％以上患者的症状得到明显改善(Kris.M.G.，Natale.R.B.，Herbst.R.S.，et al.Efficacy of gefitinib，an inhibitorof the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients withnon-small cell lung cancer：a randomized trial.J.Am.Med.Assoc.，2003，290(16)，2149-2158；Fukuoka.M.，Yano.S.，Giaccone.G.，et al.Multi-institutional randomizedphase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-celllung cancer.J.Clin.Oncol，2003，21(12)，2237～2246.)
尽管Iressa之类的EGFR靶向治疗已经成功进入临床应用阶段，但是如前所述，有些患者对这类治疗并不敏感，有些患者对该类药物最终产生耐药性。2004年8月，日本最先报道了3例对Iressa治疗有效的NSCLC患者在经过3～7个月的缓解期后，病情进一步发展(局部复发或远处转移)，并称之为发生了获得性耐药(acquired resistance)(Hoshi.S.，Yamaguchi.T.，Recurrence of Non-small-celllung cancer after successful treatment with Gefitinib-report of three cases.Gan ToKagaku Ryoho，2004，31(8)，1209-1213)。根据已有的研究资料，进展往往发生于Iressa治疗后稳定或缓解后4～5个月。
针对耐药机制，生物学家们进行了大量的研究，发现胞内许多不同信号通路的改变是引起EGFR抑制剂耐药的主要原因。主要包括以下4方面：(1)肿瘤诱导的非依赖于EGFR的血管生成；(2)绕开EGFR通路的其他TK受体(酪氨酸激酶受体)的活化；(3)胞内EGFR下游信号蛋白非依赖性或组成性活化；(4)EGFR基因突变或靶点缺失(王洪波，陈晓光EGFR抑制剂耐药机制研究的新进展 国际药学研究杂志 2007年10月，34(5)，347-350)。
美国Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心对6例接受过Iressa 3个月～2年出现疾病进展的NSCLC患者肿瘤标本中，EGFR基因19到21外显子的DNA进行了测序，其中有3例均出现2369位核苷酸替换(C2T)，导致酪氨酸激酶活化域790位苏氨酸残基被蛋氨酸取代，而且可以确定，这种突变发生于Iressa治疗开始和发生耐药之间的时间段。有学者认为，790位的野生型苏氨酸残基定位于酪氨酸激酶的催化区域疏水的ATP结合口袋中，而Iressa以喹唑啉环结合于这种亲脂袋中，阻断ATP的结合发挥作用。当苏氨酸被大的蛋氨酸残基取代，可能导致与药物接触的芳香环结构的崩解，但并不影响ATP的结合。另外已有实验结果证明，T790M突变并不会取消野生型EGFR的催化活性。而且，T790M突变可能也影响了激酶的活性或改变了突变型EGFR底物的专一性，从而使带有突变的肿瘤细胞更具有增殖活性(William.P.，Vincent.A.，Miller，et al，Acquired Resistance ofLung Adenocarcinomas to Gefitinib or Erlotinib Is Associated with a SecondMutation in the EGFR Kinase Domain.PLOS Medicine，2005，2(3)，1-11)。
总而言之，作为一种酪氨酸激酶，EGFR(epidural growth factor receptor，表皮生长因子受体)在多种肿瘤中起着重要的生长、增殖调节作用，是近年来抗肿瘤靶向治疗的一个重要靶点。小分子酪氨酸激酶抑制剂Iressa(Gefitinib，易瑞沙)通过与EGFR结合，能够作为治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的抗癌药物，对特别是女性、非吸烟者、腺癌尤其是细支气管肺泡癌、东方人具有很好的治疗效果。但是可能由于EGFR基因突变引起的Iressa耐药性的出现使它的应用受到了一定的限制，并使得对Iressa补充疗法的研究变得尤为迫切。
发明内容
本发明目的是提供一种喹唑啉衍生物或其药用盐；
本发明目的还提供一种上述喹唑啉衍生物或其药用盐的制备方法；
本发明另外一个目的是提供上述喹唑啉衍生物或其药用盐的用途，用于制备治疗肺癌的药物，尤其是用于制备治疗非小细胞肺癌的药物。
本发明的喹唑啉衍生物具有如下的结构式：
其中，n为1，2或3；R1为C1-4的烷氧基；R2各自独立地代表卤素、三氟甲基、C1-4的烷氧基或C1-4的烷氧羰基；R3为二-{C1-4的烷基}-C2-4的烷氧基、，吡咯烷-1-基-C2-4的烷氧基、哌啶子基-C2-4的烷氧基、吗啉代-1-基-C2-4的烷氧基、哌嗪-1-基-C2-4的烷氧基、4-C1-4的烷基哌嗪-1-基-C2-4的烷氧基、咪唑-1-基-C2-4的烷氧基、二-[C1-4的烷氧基-C2-4的烷氧基]氨基-C2-4的烷氧基、硫吗啉代-C2-4的烷氧基、1-氧代硫吗啉代-C2-4的烷氧基或、1，1-二氧代硫吗啉代-C2-4的烷氧基、烯丙氧基或叠氮子基-C2-4的烷氧基。
推荐所述的喹唑啉衍生物具有如下的结构式：
所述的喹唑啉衍生物可以以溶剂化物或非溶剂化物形式，例如水合物形式存在。本发明的喹唑啉衍生物因碱性足够强，与酸加成可以成为喹唑啉衍生物的药用盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸。换言之，本发明的喹唑啉衍生物药用盐是上述结构式喹唑啉衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐或4-甲苯磺酸盐。
特别优选的本发明的喹唑啉衍生物或其药用盐，推荐(R2)n为2’-溴-5’-三氟甲基；R1为甲氧基；R3为3-哌啶代氧基.
本发明喹唑啉衍生物或其药用盐的制备方法，其特征是采用如下(a)和(b)的方法分别获得喹唑啉衍生物；获得的喹唑啉衍生物再通过步骤(c)获得它们的药用盐：
(a)有机溶剂溶剂中和微波下，结构式为
的喹唑啉衍生物，结构式为的苯胺和催化量的浓盐酸反应1-30分钟；所述的结构式(2)的喹唑啉化合物、结构式(3)的苯胺的摩尔比为1∶1～2；所述的微波反应功率为150瓦；其中，所述的微波波长为1毫米到1米，反应功率为10瓦到300瓦；所述的Z包括氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、苯氧基、甲磺酰基或甲苯-4-璜酰氧基。
特别优选的本发明的喹唑啉衍生物的制备方法，推荐结构式为的喹唑啉衍生物与结构式为
的苯胺和催化量的浓盐酸在微波反应器中反应5-10分钟。所述的微波反应器的波长范围为50毫米到500毫米，反应功率为50瓦到150瓦。
(b)在室温下和有机溶剂中，结构式
的喹唑啉化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)与醇反应2-10小时；
所述的
喹唑啉化合物、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和醇的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～5；所述的醇为吗啉代-(C2-4)醇(或哌嗪-1-基-(C2-4)醇、4-(C1-4)烷基哌嗪-1-基-(C2-4)醇、咪唑-1-基-(C2-4)醇、二-[(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基]氨基-(C2-4)醇、硫吗啉代-(C2-4)醇、1-氧代硫吗啉代-(C2-4)醇或1，1-二氧代硫吗啉代-(C2-4)的醇；
(c)有机溶剂中，将步骤(a)或(b)获得的喹唑啉化合物分别和酸反应10-60分钟；所述的喹唑啉化合物与酸的摩尔比为1∶1～100；所述的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸。
其中，n、R1、 R2和R3如前1所述；Z为具有离去性能的取代基，包括氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、苯氧基、甲磺酰基或甲苯-4-璜酰氧基。
以上所指的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
本发明的喹唑啉衍生物的用途，可以用于制备非小细胞肺癌治疗的药物。
研究中使用对现有的肺癌治疗药物Iressa不敏感的体外肺癌细胞株NCI-H1975和肺癌细胞株A549生长抑制实验来评价喹唑啉衍生物的抗癌活性。
本发明利用简便的方法合成了一系列喹唑啉衍生物。使用对现有的肺癌治疗药物Iressa不敏感的体外肺癌细胞株NCI-H1975和肺癌细胞株A549生长抑制实验来评价喹唑啉衍生物的抗癌活性，结果表明许多化合物都表现出了优于Iressa的抗癌活性，很有希望发展为新的抗肿瘤药物，用于对Iressa不敏感的或者已产生耐药性的病例的治疗。
附图说明
图1本发明的部分喹唑啉衍生物的抗癌活性的结果
其中横坐标为喹唑啉衍生物标号，喹唑啉衍生物1a、1b、1c和1d分别对应于实施例1、2、4和5，纵坐标为喹唑啉衍生物作用于对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975时的IC50(μM)(半数抑制浓度)值。喹唑啉衍生物1a、1b、1c和1d具有如下的结构式：
图2本发明的喹唑啉衍生物1a和Iressa分别在对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975和A549中对其进行了24小时和48小时的浓度-抑制率相关曲线测定(图2a和图2b)
其中，图2a和图2b中横坐标分别为Iressa和喹唑啉衍生物1a的不同浓度(1-5μM)和不同作用时间{24小时和48小时(24 hours and 48 hours)}，纵坐标为Iressa和化合物1a分别作用于对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975和A549时的抑制率(％，Inhibition Rate)。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施例1
在10mL微波反应管(微波反应器采用CEM公司生产的Discover型号环形聚焦单模微波合成仪)中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和2-溴，5-三氟甲基苯胺(39mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，二氯甲烷/甲醇(CH2Cl2/MeOH)(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(40mg，74％)。
熔点M.p.178-180℃.
红外光谱IR(KBr)：3407，2937，2758，1622，1538，1456，1434，1324，1258，1128，1025，927.1，508.2cm-1.
氢谱1H NMR(MeOD，400MHz)：δ9.26(s，1H)，8.77(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，3H)，4.25(m，2H)，4.04(s，3H)，2.53(m，2H)，2.43(m，4H)，2.13(m，2H)，1.60(m，4H)，1.26(m，2H).
质谱EI-MS(m/z)：538(M+).
元素分析理论值(Anal.calc.For)C24H26BrF3N4O2：C，53.44；H，4.86；N，10.39；实测值(Found)：C，52.94；H，5.09；N，9.98.
实施例2
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和3，5-二三氟甲基苯胺(46mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(39mg，74％)。
M.p.156-158℃.
IR(KBr)：2948，1636，1539，1515，1474，1419，1325，1179，1125，1072，948，888，731，682，593cm-1.
1H NMR(MeOD，300MHz)：δ8.73(s，1H)，8.55(s，2H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，7.27(brs，1H)，7.35(s，1H)，4.33(brs，2H)，4.08(s，3H)，3.61(d，J＝2.2Hz，2H)，3.35(brs，2H)，3.02(brs，2H)，2.44(s，2H)，2.39(brs，2H)，1.86(m，2H)，1.568(m，1H).
EI-MS(m/z)：528.9(M+).
Anal.calc.for C25H28F6N4O3·H2O：C，54.94；H，5.16；N，10.25；Found C，55.33；H，5.64；N，9.92.
实施例3
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和2-氟，5-三氟甲基苯胺(36mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(33mg，68％)。
M.p.134-136℃.
IR(KBr)：3734，2926，1622，1539，1456，1418，1386，1327，1237，1121，1067，844，599，659cm-1.
1H NMR(MeOD，300MHz)：δ8.39(s，1H)，8.08(d，J＝0.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.59(m，1H)，7.44(t，J＝0.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.29(t，J＝0.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.32-3.25(m，8H)，2.35(q，J＝2.2Hz，2H)，1.89(t，J＝2.2Hz，4H)，1.70(d，J＝2.1Hz，2H).
EI-MS(m/z)：479.0(M+H+).
Anal.calc.for C24H26F4N4O2·0.5H2O：C，59.13；H，5.58；N，11.49；Found：C，58.71；H，5.95；N，11.07.
实施例4
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和4-溴，5-三氟甲基苯胺(39mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(40mg，74％)。
M.p.149-151℃.
IR(KBr)：3325，2936，1625，1577，1507，1423，1318，1239，1176，1141，1018，849，668cm-1.
1H NMR(MeOD，300MHz)：δ10.58(s，1H)，10.19(t，J＝1.1Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，7.67(s，1H)，8.17(d，J＝1.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，4.30(s，2H)，4.07(s，3H)，3.21(s，2H)，2.91(d，J＝1.8Hz，2H)，2.36(d，J＝2.3Hz，2H)，1.81-1.41(m，6H).
Anal.calc.for C24H26BrF3N4O2：C，53.44；H，4.86；N，10.39；Found：C，53.33；H，4.77；N，9.97.
EI-MS(m/z)：538(M+).
实施例5
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和2-氯，5-三氟甲基苯胺(40mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(40mg，81％)。
M.p.169-170℃.
IR(KBr)：2930，2854，1622，1573，1508，1242，1129cm-1.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.24(brs，1H)，8.77(s，1H)，7.84(s，1H)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz)，7.32-7.27(m，2H)，7.04(s，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，4.04(s，3H)，2.55-2.42(m，6H)，2.17-2.08(m，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.48-1.44(m，2H).
ESI-MS(m/z)：495(M+H)+.
Anal.calc.for C24H26ClF3N4O2：C，58.24；H，5.29；N，11.32；Found C，57.91；H，5.30；N，11.17.
实施例6
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和3-三氟甲基苯胺(32mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(36mg，79％)。
M.p.90-92℃.
IR(KBr)：3574，2937，1627，1496，1332，1124cm-1.
1H NMR(300MHz，CD3Cl)：δ8.67(s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.70(s，1H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.24(s，1H)，7.14(s，1H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.51-2.40(m，6H)，2.10-2.05(m，2H)，1.60-1.54(m，4H)，1.44-1.43(m，2H).
ESI-MS(m/z)：461(M+H)+.
Anal.calc.for C24H27F3N4O2·0.5H2O：C，61.40；H，6.01；N，11.93；Found C，61.73；H，6.04；N，11.85.
实施例7
在10mL微波反应管中加入4-氯，6-甲氧基，7-(3-哌啶代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(1mL)，加入浓盐酸(0.1mL)和2-三氟甲基苯胺(32mg，0.2mmol)，微波反应器中反应(150w，125℃，5分钟)。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1，20mL)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(26mg，74％)。
M.p.191-193℃.
IR(KBr)：3611，2624，1629，1525，1315，1261，1121cm-1.
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.20(s，1H)，7.83-7.70(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，7.15(s，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.64-2.52(m，6H)，2.14-2.09(m，2H)，1.67-1.60(m，4H)，1.50-1.49(m，2H).
ESI-MS(m/z)：461(M+H)+
Anal.calc.for C24H27F3N4O2·0.5H2O：C，61.40；H，6.01；N，11.93；found C，61.07；H，6.14；N，11.91.
实施例8
4-(2’-氯-5’-三氟甲基苯胺基)，6-甲氧基，7-羟基喹唑啉(19mg，0.05mmol)，PPh3(39mg，0.15mmol)置于25mL蛋形瓶中，抽换氮气三次，氮气保护下加入干燥CH2Cl2，3-吗啉，1-丙醇(10mg，0.07mmol)，DEAD(26mg，0.15mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩，残余物经柱层析分离纯化得到白色固体(7mg，37％)。
M.p.212-214℃.
IR(KBr)：3609，3630，2955，1578，1321，1280，1170，1118，922，774，668，500cm-1.
1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.34(s，1H)，8.00(d，J＝11.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.16(s，1H)，4.23(t，J＝8.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.74-3.69(m，6H)，2.65(t，J＝9.6Hz，2H)，2.57-2.52(m，6H)，1774-1.725(m，2H).EI-MS(m/z)：496.1(M+).
碳谱13C NMR(MeOD/CDCl3，75MHz)：δ164.9，158.2，153.9，149.6，147.8，139.7，132.5，132.1，131.3，118.9，112.8，109.3，74.8，67.9，59.8，58.5，56.0，47.9.
高分辨质谱HRMS(ESI)calcd for C23H24ClN4O3F3(M+)：496.1489；found：496.1489.
实施例9
在4-氯，6-甲氧基，7-(3-环己烷代丙氧基)喹唑啉(26mg，0.1mmol)的异丙醇溶液(2mL)中，加入浓盐酸(0.1mL)和2，氯-5，三氟甲基苯胺(34mg，0.1mmol)，回流6小时。浓缩，CH2Cl2/MeOH(10∶1)和水萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到白色固体(40mg，71％)。
M.p.134-136℃.
IR(KBr)：3429，2922，2852，1619，1528，1321，1278，1122，842，503cm-1.
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(s，1H)，7.45(s，1H)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，4.51(h，J＝6.0Hz，1H)，4.37-4.28(m，4H)，4.48-4.20(m，4H)，4.00(s，3H)，3.82-3.74(m，4H)，3.32-3.23(m，6H)，1.84-1.50(m，6H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)，1.80-0.96(m，1H).EI-MS(m/z)：494.2(M+H+).
Anal.calc.for C25H27ClF3N3O2：C，60.79；H，5.51；N，8.51；Found：C，60.70；H，5.58；N，8.41.
实施例10
4-(2’-氯-5’-三氟甲基，N-叔丁氧羰基苯胺基)，6-甲氧基，7-羟基喹唑啉(47mg，0.1mmol)和烯丙基溴(24mg，0.2mmol)，K2CO3(64mg，0.5mmol)，丙酮(10mL)置于25mL蛋形瓶中，回流5小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到黄色固体(22mg，52％)。
M.p.122-124℃.
IR(KBr)：2929，1622，1522，1486，1322，1277，1122，1078，1044，882，823，706cm-1.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.24-8.12(m，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.58(s，1H)，5.38(d，J＝10.0Hz，1H)，6.02(d，J＝6Hz，1H)，3.97(s，3H).
EI-MS(m/z)：432.0(M+Na+).
Anal.calc.for C19H15ClF3N3O2：C，55.69；H，3.69；N，10.25；Found：C，55.27；H，4.05；N，9.83.
实施例11
4-(2’-氯-5’-三氟甲基，N-叔丁氧羰基苯胺基)，6-甲氧基，7-羟基喹唑啉(47mg，0.1mmol)和3-四氮唑，1-溴丙烷(38mg，0.2mmol)，K2CO3(64mg，0.5mmol)，丙酮(10mL)置于25mL蛋形瓶中，回流5小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到黄色固体(23mg，47％)。
M.p.118-120℃.
IR(KBr)：3420，2929，1623，1522，1433，1415，1322，1278，1127，1080，1051，833，706cm-1.
1H NMR(MeOD，400MHz)：δ8.41(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39(s，2H)，7.30(s，1H)，6.37(s，1H)，4.59-4.56(m，2H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.33(dd，J＝5.1Hz，2H).
13C NMR(MeOD，75MHz)：δ156.2，154.0，153.0，149.0，137.6，131.2，129.0，126.801，126.8，125.4，124.2，124.2，102.9，101.6，100.4，55.1，49.8，27.2.EI-MS(m/z)：452.9(M+).
HRMS(ESI)calcd for C19H20Cl F N7O5(M+)：480.1171；found，80.1193.
实施例12
4-(2’-氯-5’-三氟甲基，N-叔丁氧羰基苯胺基)，6-甲氧基，7-羟基喹唑啉(47mg，0.1mmol)和2，哌啶基甲磺酸乙酯(41mg，0.2mmol)，K2CO3(64mg，0.5mmol)，丙酮(10mL)置于25mL蛋形瓶中，回流5小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到黄色固体(22mg，46％)。
M.p.148-150℃.
IR(KBr)：2934，2853，1621，1520，415，1321，1169，1122，1079，824，705cm-1.
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.21(s，1H)，7.84(s，1H)。7.69(s，2H)，7.59(s，1H)，6.69(s，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.76(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47-2.45(m，4H)，1.56-1.54(m，4H)，1.46-1.45(m，2H).
EI-MS(m/z)：481.3(M+H+).
13C NMR(d5-Pyridine，75MHz)：δ157.0，155.7，152.3，150.1，136.2，130.205，129.0，127.4，126.3，126.3，126.0，114.7，110.5，103.8，58.6，57.9，56.8，49.4，28.2，26.4.
HRMS(ESI)calcd for C20H25ClFN7O4(M+)：481.1619；found，481.1635.
实施例13
4-(2’-氯-5’-三氟甲基，N-叔丁氧羰基苯胺基)，6-甲氧基，7-羟基喹唑啉(47mg，0.1mmol)和3-叠氮基，1-碘丙烷(42mg，0.2mmol)，K2CO3(64mg，0.5mmol)，丙酮(10mL)置于25mL蛋形瓶中，回流5小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到黄色固体(17mg，38％)。
M.p.115-117℃.
IR(KBr)：2927，2099，1618，1521，1490，1321，1275，1225，1169，1121，1079，824cm-1.
1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.92(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.07(m，2H)，3.73(s，3H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，1.99-1.97(m，2H).
EI-MS(m/z)：452.9(M+).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ155.3，152.6，147.9，136.5，130.0，125.2，124.4，121.6，104.5，103.8，100.1，55.9，48.1，47.8，27.1.
HRMS(ESI)calcd for C19H20Cl F N7O5(M+)：453.1053；found：453.1048.
实施例14
将化合物1e(100mg)置于氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液中(10ml)，在室温下搅拌2小时。将沉淀分离，用乙酸乙酯洗涤并干燥。因此得到化合物1e的二盐酸盐(114mg)。
1H NMR(MeOD，400MHz)：8.68(s，1H)，8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81-7.80(m，2H)，7.33(s，1H)，4.43(m，2H)，4.09(s，3H)，3.66(m，2H)，3.39(m，2H)，3.01(m，2H)，2.43(2H，m)，1.98-1.87(m，8H).
Anal.calc.for C24H26ClF3N4O22HCl：C，50.76；H，4.97；N，9.87；Found：C，50.38；H，5.30；N，9.74.
实施例15
1、对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-1975和A549，调整细胞悬液浓度至5×104cells/ml，96孔板每孔加入100ul，铺板使待测细胞数至5000个/孔，边缘孔用无菌PBS填充；
2.、5％CO2，37℃孵育，至细胞贴壁后(6小时或过夜)，加入浓度梯度的药物，设6个浓度梯度，每孔追加10ul，10倍稀释药物至所设浓度，设3个复孔；
3.、5％CO2，37℃孵育24或48小时，倒置显微镜下观察；
4、每孔加入10ulMTT(1∶10稀释)溶液，继续培养4h；
5、终止培养，小心吸去孔内培养液；
6、每孔加入150ul二甲基亚砜(DMSO)，振荡2min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值；
7、同时设置单加培养基，不加细胞的空白对照；
8、计算抑制率及半数抑制浓度。
注：实验中使用Iressa和阿霉素(Adriamycin)作为阳性对照，实施例15实验结果如附图1和2。
图1显示本发明的部分喹唑啉衍生物的抗癌活性的结果，其中横坐标为喹唑啉衍生物标号，喹唑啉衍生物1a、1b、1c和1d分别对应于实施例1、2、4和5，纵坐标为喹唑啉衍生物作用于对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975时的IC50(μM)(半数抑制浓度)值。喹唑啉衍生物1a、1b、1c和1d具有如下的结构式：
图2显示本发明的喹唑啉衍生物1a和Iressa分别在对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975和A549中对其进行了24小时和48小时的浓度-抑制率相关曲线测定(图2a和图2b)
其中，图2a和图2b中横坐标分别为Iressa和喹唑啉衍生物1a的不同浓度(1-5μM)和不同作用时间{24小时和48小时(24 hours and 48 hours)}，纵坐标为Iressa和化合物1a分别作用于对Iressa不敏感的肺癌细胞NCI-H1975和A549时的抑制率(％，Inhibition Rate)。
实验结果显示，本发明中的部分喹唑啉衍生物对Iressa不敏感的细胞NCI-H1975和A549显示了良好的抑制作用。
Claims (7)
1.一种喹唑啉衍生物或其药用盐，该喹唑啉衍生物具有如下的结构式：
其中，n为1，2或3；R1为C1-4的烷氧基；R2各自独立地代表卤素、三氟甲基、C1-4的烷氧基或C1-4的烷氧羰基；R3为二-{C1-4的烷基-C2-4的烷氧基、吡咯烷-1-基-C2-4的烷氧基、哌啶子基-C2-4的烷氧基、吗啉代-1-基-C2-4的烷氧基、哌嗪-1-基-C2-4的烷氧基、4-C1-4的烷基哌嗪-1-基-C2-4的烷氧基、咪唑-1-基-C2-4的烷氧基、二-[C 1-4的烷氧基-C2-4的烷氧基]氨基-C2-4的烷氧基、硫吗啉代-C2-4的烷氧基、1-氧代硫吗啉代-C2-4的烷氧基、1，1-二氧代硫吗啉代-C2-4的烷氧基、烯丙氧基或叠氮子基-C2-4的烷氧基；
所述的喹唑啉衍生物药用盐是上述喹唑啉衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐或4-甲苯磺酸盐。
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药用盐，其特征是所述的喹唑啉衍生物具有如下的结构式：
3.一种喹唑啉衍生物或其药用盐的制备方法，其特征是通过下述(a)或(b)两种步骤获得喹唑啉衍生物，或者采用(a)和(c)，或(b)和(c)两种步骤获得喹唑啉衍生物的药用盐：
(a)有机溶剂溶剂中和微波下，结构式为
的喹唑啉衍生物，结构式为
的苯胺和催化量的浓盐酸反应1-30分钟；所述的结构式(2)的喹唑啉化合物、结构式(3)的苯胺的摩尔比为1∶1～2；所述的Z为具有离去性能的取代基，包括氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、苯氧基、甲磺酰基或甲苯-4-璜酰氧基；
(b)在室温下和有机溶剂中，结构式的喹唑啉化合物、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯、与醇反应2-10小时；所述的
喹唑啉化合物、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯、和醇的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶1～5；所述的醇为吗啉代-(C2-4)醇(或哌嗪-1-基-(C2-4)醇、4-(C1-4)烷基哌嗪-1-基-(C2-4)醇、咪唑-1-基-(C2-4)醇、二-[(C 1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基]氨基-(C2-4)醇、硫吗啉代-(C2-4)醇、1-氧代硫吗啉代-(C2-4)醇或1或1-二氧代硫吗啉代-(C2-4)的醇；
(c)有机溶剂中，将步骤(a)或(b)获得的喹唑啉化合物分别和酸反应10-60分钟；所述的喹唑啉化合物与酸的摩尔比为1∶1～100；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸或4-甲苯磺酸；
其中，n、R1、R2和R3如权利要求1所述；Z为具有离去性能的取代基，包括氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、苯氧基、甲磺酰基或甲苯-4-璜酰氧基。
4.如权利要求3的喹唑啉衍生物或其药用盐的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5.如权利要求3的喹唑啉衍生物或其药用盐的制备方法，其特征是所述的微波波长为1毫米到1米，功率为10瓦到300瓦。
6.一种如权利要求1的喹唑啉衍生物或其药用盐用于制备治疗肺癌的药物。
7.如权利要求5所述的的喹唑啉衍生物或其药用盐的用途，其特征是所述的肺癌为非小细胞肺癌。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN101347433A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-01-21 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途 |
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN101347433A (zh) * | 2007-07-20 | 2009-01-21 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的制药用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 20080715 章砚东 喹唑啉类化合物库的固相合成、生物活性筛选及钐试剂在有机合成中的应用 第23页 1-2 , 第7期 2 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102267952A (zh) * | 2011-06-21 | 2011-12-07 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN103288756A (zh) * | 2012-02-29 | 2013-09-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 |
| CN103288756B (zh) * | 2012-02-29 | 2016-04-20 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种喹唑啉中间体的甲醇溶剂合物及其制备方法 |
| WO2016023330A1 (zh) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| US10421754B2 (en) | 2014-08-11 | 2019-09-24 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Quinazoline derivative |
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