CN110546147B - 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110546147B
CN110546147B CN201880027738.3A CN201880027738A CN110546147B CN 110546147 B CN110546147 B CN 110546147B CN 201880027738 A CN201880027738 A CN 201880027738A CN 110546147 B CN110546147 B CN 110546147B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
oxy
isopropyl
triazol
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880027738.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110546147A (zh
Inventor
T.格雷库
J.G.凯特勒
M.J.帕克
S.E.皮尔逊
J.M.史密斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN110546147A publication Critical patent/CN110546147A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110546147B publication Critical patent/CN110546147B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4具有在上文说明书中所定义的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗KIT介导的疾病中的用途。
Figure DDA0002248057720000011

Description

苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
技术领域
本说明书总体上涉及取代的苯氧基喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物及其药学上可接受的盐选择性地调节KIT(包括野生型KIT，以及原发性和继发性KIT突变)，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐用于治疗或预防KIT介导的疾病(包括癌症)的用途。本发明书进一步涉及取代的苯氧基喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐的结晶形式；包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；制造此类化合物和盐的方法；并且涉及使用此类化合物和盐治疗KIT介导的疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
由于遗传畸变(例如扩增、突变或融合事件，或经由过表达)，受体酪氨酸激酶(RTK)可能是癌症中的致癌驱动子(M.A.Lemmon，K.M.Ferguson，Cell[细胞]130，213(2007))。RTK中大部分畸变导致受体的配体依赖性激活和下游信号传导的激活，这促进细胞生长和增殖、以及存活增加。III类RTK(包括KIT、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β、集落刺激因子1受体(CSF1R)和Fms样酪氨酸激酶3受体(FLT3))涉及各种人类癌症(K.Verstraete，S.N.Savvides，Nat.Rev.Cancer[自然癌症综述]12，753(2012))。
编码KIT的基因位于Chr 4上并且包括21个外显子(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。KIT蛋白的976个氨基酸分为以下关键结构域：由中部的激酶插入结构域(KID)分开的细胞外结构域、跨膜结构域、近膜结构域(JM)和激酶结构域。在N糖基化后，成熟蛋白为约145KDa并且在细胞表面表达。在干细胞因子(SCF)结合后，二聚作用增加了JM结构域(Y547、Y553、Y568和Y570)中的内在激酶活性，使酪氨酸残基磷酸化，随后是KID(Y703、Y721、Y729/730)中的磷酸化，并且最后是激活环(Y823)(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.[生物化学杂志]147，601(2010))。KIT上的一些磷酸化位点是对于传播激活信号的衔接子和下游效应物而言关键的对接位点。PI3K、Src和MAPK是KIT下游激活的关键信号传导途径。KIT信号传导的调控包括受体的内化和随后的降解、Ser 741和746的磷酸化、以及通过磷酸酶(例如SHP1)的酪氨酸残基的去磷酸化。
KIT驱动的信号传导在特定细胞类型中起关键作用，这些特定细胞类型包括Cajal间质细胞(ICC)、黑素细胞、肥大细胞、生殖细胞和一些造血干细胞(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。在衍生自这些细胞类型的恶性肿瘤中观察到KIT的畸变。例如，在胃肠道间质瘤(源自ICC)中、在肥大细胞增多症中和在黑素瘤中，报道了KIT突变。
癌症中的KIT中的突变影响了具有JM和激酶结构域中观察到的热点突变的多个外显子(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。JM结构域中的突变被认为是用来去除JM结构域与激酶结构域的自抑制相互作用(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.[生物化学杂志]147，601(2010))。在外显子9(细胞外Ig结构域5)和13(ATP结合口袋和把守分子)中存在更低频率的突变。在GIST中观察到JM结构域中的突变，而在肥大细胞增多症中频繁观察到影响激酶结构域(特别是A环)的突变。类似地，GIST中的PDGFR突变影响JM结构域和激酶结构域二者(C.Bahlawane等人，Cell Commun.Signal.[细胞通讯与信号传导]13，21(2015))。
胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道的最常见间充质肿瘤(C.M.Barnett，C.L.Corless，M.C.Heinrich，Hematol.Oncol.Clin.North Am.[北美血液学-肿瘤学临床]27，871(2013))。在胃和小肠中经常发现GIST。源自相同前体细胞(如ICC)的肿瘤GIST和绝大多数GIST表达KIT蛋白(最初称为CD117)。在1998年，第一次在GIST中鉴别了影响外显子11的KIT突变(S.Hirota等人，Science[科学]279，577(1998))。同一出版物还报道了在Ba/F3细胞中异位表达的KIT突变及其组成性激酶激活的致癌性。75％-80％GIST携带KIT突变和约10％PDGFR突变(J.A.Fletcher，Cancer Res.[癌症研究]76，6140(2016))。BRAF、NF1和SDH中的罕见畸变解释了所谓的WT KIT(C.M.Bamett，C.L.Corless，M.C.Heinrich，Hematol.Oncol.Clin.North Am.[北美血液学-肿瘤学临床]27，871(2013))。
伊马替尼是在GIST中测试的第一种KIT抑制剂，在患有晚期GIST的患者中显示了显著的活性(G.D.Demetri等人，N.Engl.J.Med.[新英格兰医学期刊]347，472(2002)，J.Verweij等人，Lancet[柳叶刀]364，1127(2004)，C.D.Blanke等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]26，626(2008))。2次大的临床研究的荟萃分析得出结论：具有KIT中外显子9突变或其他突变的患者与具有外显子11突变的患者相比具有更差的预后(Metagist，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]28，1247(2010))。此外，在具有外显子9突变的患者中，与标准剂量(400mg)相比，高剂量伊马替尼(800mg)并没有改善无进展存活。在2005年第一次报道了对伊马替尼的临床抗性(C.R.Antonescu等人，Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]11，4182(2005))，但是作为PhII研究B2222的一部分，在用伊马替尼治疗患者之后的更大研究显示，当最初受益于伊马替尼的患者复发时，KIT和KIT信号传导重新激活(M.C.Heinrich等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]24，4764(2006))。在以下关键残基处注意到继发性抗性：ATP结合口袋中的V654A、把守分子残基处的T670I以及A环(D816X、D820X、N822K、Y823D)。此外，所谓对伊马替尼的“原发性抗性”主要在具有外显子9突变的患者中观察到。总之，在2年内，50％的患者形成抗性(C.D.Blanke等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]26，626(2008))。
舒尼替尼是多激酶抑制剂，包括KIT和PDGFR。在伴随对伊马替尼进展的GIST患者中，舒尼替尼显示了临床活性(G.D.Demetri等人，Lancet[柳叶刀]368，1329(2006))。在具有原发性外显子9突变的患者中观察到使用舒尼替尼的临床益处。此外，与具有影响A环的继发性突变的患者相比，具有影响外显子13和14的继发性突变的患者具有更长的无进展存活期和总体存活(M.C.Heinrich等人，J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志]26，5352(2008))。在治疗1年内观察到使用舒尼替尼的临床进展。在CHO细胞中，具有原发性和继发性突变的KIT的异位表达显示，当KIT畸变影响ATP结合口袋或把守分子时，舒尼替尼优先减少KIT磷酸化。
在对伊马替尼和舒尼替尼复发后，在患有GIST的患者中，瑞格菲尼(另一种多激酶抑制剂)显示了临床活性(G.D.Demetri等人，Lancet[柳叶刀]381，295(2013))。PhIII研究报道了4.8个月的中位数PFS。
因此，对于抑制继发性KIT突变并且针对KDR具有选择性的KIT抑制剂存在需要，特别是由于现有治疗对此类继发性突变无效。对于抑制原发性KIT突变和野生型KIT的KIT抑制剂存在需要。
发明内容
已经发现本披露的化合物具有强力抗肿瘤活性，可用于抑制一系列继发性KIT突变(包括V654A、D816H和T670I)以及原发性突变和野生型KIT，并且针对KDR具有选择性。本披露的化合物具有所需药物特性，良好的PK特性。
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002248057700000041
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C2-3烷基或环丙基基团；
R2是任选地被选自羟基、C1-3烷氧基和-NR5R6的基团取代的C1-3烷基，其中R5和R6各自独立地是氢或甲基，或R5和R6连同它们所附接的氮一起形成5元杂环基环；或是含有一个氧原子的4至6元杂环基；
R3是氢或氟；并且
R4是氢或甲氧基。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造用于治疗癌症的药物。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向该温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图A显示了N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(化合物A，实例1)的形式A的XRPD。
图B显示了N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(化合物A，实例1)的形式A的DSC。
图C显示了N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(化合物A，实例1)的形式B的XRPD。
图D显示了N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(化合物A，实例1)的形式B的DSC。
具体实施方式
本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。
在第一实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002248057700000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C2-3烷基或环丙基基团；
R2是任选地被选自羟基、C1-C3烷氧基或-NR5R6的基团取代的C1-3烷基，其中R5和R6各自独立地是氢或甲基，或R5和R6连同它们所附接的氮一起形成5元杂环基环；或是含有一个氧原子的4至6元杂环基；
R3是氢或氟；并且
R4是氢或甲氧基。
适合的含有一个氧原子的4至6元杂环基环包括氧杂环丁烷基环、四氢呋喃基环和氧杂环己烷基环。
术语“氧杂环丁烷基”环包括氧杂环丁烷-3-基，其结构在下文示出：
Figure BDA0002248057700000065
氧杂环丁烷-3-基。
术语“四氢呋喃基”包括四氢呋喃-3-基，其结构在下文示出：
Figure BDA0002248057700000062
四氢呋喃-3-基。
术语“氧杂环己烷基环”包括氧杂环己烷-3-基和氧杂环己烷-4-基基团，其结构在下文示出。
Figure BDA0002248057700000063
氧杂环己烷-3-基，/>
Figure BDA0002248057700000064
氧杂环己烷-4-基。
在以上结构中，虚线指示相关基团的键合位置。
氧杂环己烷基环还可以称为四氢吡喃基环。类似地，氧杂环己烷-4-基环可以称作四氢吡喃-4-基环，并且氧杂环己烷-3-基环可以称作四氢吡喃-3-基环。
Cp-q烷基和其他术语中的前缀Cp-q(其中p和q是整数)指示存在于该基团中的碳原子的范围，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)和C3烷基(丙基，如正丙基和异丙基)。
术语Cp-q烷氧基包括-O-Cp-q烷基基团。
在使用术语“任选地”时，意指随后的特征可以发生或可以不发生。因此，使用术语“任选地”包括特征存在的情况、以及还有特征不存在的情况。例如，基团“任选地被一个甲氧基基团取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基团。
术语“取代的”意指在指定基团上的一个或多个氢(例如一个或两个氢，或可替代地一个氢)被一个或多个指示的取代基(例如一个或两个取代基，或可替代地一个取代基)置换，其条件是具有取代基的任何一个或多个原子保持允许的化合价。取代基组合仅涵盖稳定的化合物以及稳定的合成中间体。“稳定的”是指相关的化合物或中间体足够稳固以便分离并且具有作为合成中间体或作为具有潜在治疗效用的试剂的效用。如果基团未被描述为“被取代的”或“任选地被取代的”，则应视为未被取代的(即，在指定基团上的氢都尚未被替代)。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型、稀释剂或载体)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA[魏因海姆/苏黎世：威利-VCH/VHCA出版社]，2002。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下组成：盐酸、氢澳酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自下组的有机酸来形成，该组由以下组成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如，如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12以及13组成的组中的一个或多个特定的实例(例如一个、两个或三个特定的实例)单独地被放弃。
在一个实施例中，R1选自乙基、异丙基和环丙基。在一个实施例中，R1是乙基。在一个实施例中，R1是异丙基。在一个实施例中，R1是环丙基。
在一个实施例中，R2选自任选地被选自羟基、甲氧基、-NR5R6的基团取代的C1-3烷基，其中R5和R6各自独立地是氢或甲基，或R5和R6连同它们所附接的氮一起形成5元杂环基环；和氧杂环丁烷基、四氢呋喃基以及氧杂环己烷基环。
在一个实施例中，R2选自甲基、异丙基、羟乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基)、2-甲氧基乙基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基和氧杂环己烷-4-基。
在一个实施例中，R2是甲基。在一个实施例中，R2是异丙基。在一个实施例中，R2是羟乙基。
在一个实施例中，R2是2-(二甲基氨基)乙基。在一个实施例中，R2是2-(吡咯烷-1-基)乙基)。在一个实施例中，R2是2-甲氧基乙基。在一个实施例中，R2是氧杂环丁烷-3-基。在一个实施例中，R2是四氢呋喃-3-基。在一个实施例中，R2是氧杂环己烷-4-基。
在一个实施例中，R3是氢。在一个实施例中，R3是氟。
在一个实施例中，R4是氢。在一个实施例中，R4是甲氧基。
在一个实施例中，R1是异丙基，R2是甲基，并且R3和R4二者独立地是氢。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
N-(4-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-((7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
N-[4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氧基苯基]-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；和
(S)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(也称为化合物A)。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和未溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。本发明涵盖具有式(I)的化合物的所有此类溶剂化和非溶剂化形式，特别是就此类形式具有KIT抑制活性的程度而言，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本发明涵盖具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替代(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素，或其中一个或多个氮原子是15N同位素，或其中一个或多个氧原子是17O或18O同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以借助一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在。本发明包括具有式(I)的化合物的任何光学活性形式或外消旋形式，该形式具有KIT抑制活性，如例如使用本文所描述的测试测量的。光学活性形式的合成可以通过本领域中熟知的有机化学标准技术进行，例如通过使用光学活性物质合成或通过拆分外消旋形式。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或该盐是对映异构体过量(％e.e.)≥95％、≥98％或≥99％的单一光学异构体。在一个实施例中，单一光学异构体以对映异构体过量(％e.e.)≥99％存在。
一些具有式(I)的化合物可以是结晶的并且可以具有多于一种的结晶形式。应当理解本发明涵盖任何结晶或无定形形式，或其混合物，它们具有在KIT抑制活性中可用的特性。已经熟知如何通过在下文中描述的标准试验来测定结晶或无定形形式的功效。
已经公知的结晶材料可以使用常规技术进行分析，比如，例如，X射线粉末衍射(下文称作XRPD)分析和差示扫描量热法(下文称作DSC)。
作为一个实例，实例1的化合物展现出结晶性并且已鉴别出两种结晶形式，形式A和形式B。
因此，本发明的另一方面是化合物A(实例1)的形式A。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.7°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝8.9°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.7°和8.9°处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.7、7.6、8.9、11.9、15.3、15.9、20.0、20.5、22.9和23.3°处具有特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的与在图A中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
根据本发明的另一方面，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.7°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝8.9°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.7°和8.9°±0.2°2-θ处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式A，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.7、7.6、8.9、11.9、15.3、15.9、20.0、20.5、22.9和23.3°±0.2°2-θ处具有特定峰的XRPD图。
化合物A的形式A的DSC分析显示在图B中。
因此，本发明的另一方面是化合物A的形式B。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.3°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝16.6°处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.3°和16.6°处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在约2-θ＝4.3、7.7、9.1、11.8、12.8、15.9、16.6、18.2、20.5、23.4°处具有特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的与在图C中所示的XRPD图基本上相同的XRPD图。
根据本发明的另一方面，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.3°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝16.6°±0.2°2-θ处具有至少一个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.3°和16.6°±0.2°2-θ处具有至少两个特定峰的XRPD图。
根据本发明，提供了化合物A的一种结晶形式，形式B，其具有使用CuKα辐射测量的在2-θ＝4.3、7.7、9.1、11.8、12.8、15.9、16.6、18.2、20.5、23.4°±0.2°2-θ处具有特定峰的XRPD图。
化合物A的形式B的DSC分析显示出在218.3℃开始且在220.3℃处达到峰的熔融吸热(图D)。
因此，DSC分析显示化合物A，形式B为在约218.3℃开始熔融且具有在约220.3℃处的峰的高熔点固体。
当陈述本发明涉及化合物A的一种结晶形式，形式A或形式B时，结晶度合宜地大于约60％，更合宜地大于约80％，优选地大于约90％并且更优选地大于约95％。最优选地，结晶度大于约98％。
将理解的是X射线粉末衍射图的2-θ值从一台机器到另一台机器或从一个样品到另一个样品可以轻微变化，因此这些引证的值并不被解释为是绝对的。
已知可以获得取决于测量条件(如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体来说，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件。因此，应当理解的是本发明的化合物A，形式A和形式B，不限于提供与图A和C中所示的X射线粉末衍射图完全相同的X射线粉末衍射图的晶体，并且任何提供与图A和C所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图的晶体落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的基本同一性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将理解，峰的相对强度可以被例如大小超过30微米并且非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将理解，反射位置可以受到样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值。(Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射测定法的介绍]’，JohnWiley&Sons[约翰·威利父子公司]1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography[化学晶体学]，Clarendon Press[克拉伦登出版社]，伦敦；Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures[X射线衍射程序])。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差大约是±0.2°2-θ，并且当考虑示于图A和C中的X射线粉末衍射图时和当阅读表A和B时(参见实例1)时，这样的测量误差程度应该予以考虑。此外，应当理解的是强度可能根据实验条件和样品制备(优选取向)而波动。
具有式(I)的化合物包括一个或多个手性中心。在本说明书中的结构或化学名称不表明手性的情况下，该结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一手性立体异构体(即任何单一手性异构体)，连同立体异构体的任何混合物(例如，外消旋体)。本领域熟知这种光学活性形式是如何制备的。例如，单一立体异构体可以通过使用例如手性色谱分离从异构体的混合物(例如，外消旋体)中分离它而获得。在其他实施例中，单一立体异构体通过直接合成从例如手性起始材料获得。
具有式(I)的化合物例如可以通过使具有式(II)的化合物或其盐：
Figure BDA0002248057700000121
Figure BDA0002248057700000131
(其中R2如本文任何实施例中所定义，或保护形式)
与具有式(III)的化合物：
Figure BDA0002248057700000132
或其盐(其中R1如本文任何实施例中所定义，或其保护形式)进行反应来制备。反应合宜地在偶联剂(例如(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU))存在下、在适合的溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中并且在碱(例如二异丙基乙胺(DIPEA))中、在适合的温度下(例如在范围20℃-50℃中将是典型温度)进行。
因此具有式(II)和(III)的化合物及其盐在具有式(I)的化合物的制备中可用作中间体，并且提供了另一个实施例。
在具有式(II)或(III)的化合物或其盐被提及的任何实施例中，应理解的是此类盐不必是药学上可接受的盐。
具有式(II)的化合物例如可以通过将具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002248057700000133
(其中R2如本文任何实施例中所定义)与4-氨基苯酚反应来制备。反应合宜地在适合的溶剂(例如二甲亚砜(DMSO))中在碱(例如氢化钠)存在下，在适合的温度(例如室温)下进行。
具有式(III)的化合物例如可以通过使具有式(V)的化合物：
Figure BDA0002248057700000134
(其中R1如本文任何实施例中所定义)进行反应来制备。反应合宜地在水和适合的溶剂(例如四氢呋喃(THF))的混合物中在弱碱(例如氢氧化锂)存在下，在适合的温度(例如室温)下进行。
具有式(V)的化合物例如可以通过使具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0002248057700000141
在适合的溶剂(例如乙腈)中、在金属卤化物(例如碘化亚铜(I))和碱(例如三乙胺)存在下(其中R1如本文任何实施例中所定义)与
Figure BDA0002248057700000142
反应来制备。此反应可以在适合的温度(例如20℃)下，分批进行适合的时间(例如16h)。反应还可以在流动条件下，在适合的温度(例如120℃)下，进行适合的时间(例如5分钟)。在流中需要更高温度来实现有用的反应速率，以便加工大量的材料。中间体是高能化合物，但由于随时都有少量反应，因此风险很小。然后将叠氮化物冷却至15℃-40℃，用于随后的步骤。
具有式(VI)的化合物例如可以通过使乙基2-澳乙酸酯与无机叠氮化物(例如叠氮化钠)在异丙醇存在下进行反应来制备。
应理解的是本发明化合物中的这些不同环取代基中的某些可以将通过标准芳香取代反应引入或在以上提及的这些方法之前或紧随其后通过常规官能团修饰产生，并且照原样包括在本发明的方法的方面中。例如，通过标准芳族取代反应或通过常规官能团修饰，可以将具有式(I)的化合物转化为另外的具有式(I)的化合物。此类反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于此类程序的试剂和反应条件是化学领域熟知的。
还应理解的是，在本文提及的一些反应中可能有必要/令人希望的是保护化合物中的任何敏感基团。其中保护是必要的或令人希望的情况以及用于保护的适当方法是本领域的普通技术人员已知的。常规保护基团可以根据标准实践使用(出于说明，参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]，JohnWiley and Sons[约翰·威利父子公司]，1991)。因此，如果反应物包括基团，如氨基、羧基或羟基，可能所希望的是在本文所提及的某些反应中保护该基团。
具有式(I)、(II)和(III)的化合物，以及用来制备这些的中间体可以通过与实例部分所示的那些相似的方法来制备。
生物测定
使用以下测定方法来测量本发明的这些化合物的活性。
将编码外显子11缺失(557-558)和继发性突变(V654A、T670I、D816H)的3种不同的KIT cDNA(来自金思特科技(Genescript))克隆到pLVX-IRES Puro运载体((克罗泰克公司(Clontech))中。根据制造商的说明书，在HEK293-T/17细胞中，使用来自赛默科技公司(Thermo Scientific)(沃尔瑟姆(Waltham)，马萨诸塞州(MA))的转慢病毒ORF包装试剂盒(TLP 5918)，产生了慢病毒颗粒。
将Tel-KDR myc克隆到pBCS2004(一种逆转录病毒运载体)中，其中将KDR(K790-V1356)融合到Tel的C-末端。在HEK293T细胞中产生了逆转录病毒颗粒。使用磷酸钙，将Tel-KDR质粒与辅助病毒(gag-Pol和VSV-G)一起共转染到HEK293T细胞中，并且在转染后72h收获病毒。
在mIL-3(10ng/ml)和聚凝胺(4μg/ml)(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，圣路易斯(St.Louis)，密苏里州(MO))存在下，在6孔版中，用2ml的病毒悬浮液感染指数生长的Ba/F3细胞(2ml培养基中的1.5X 106个细胞)，并且孵育24h。24h后，将细胞离心，并且丢弃病毒上清液。然后在新鲜的培养基中重新悬浮细胞，并且允许再恢复一天。第二天，将细胞接种到不含鼠IL-3的完全培养基中。在一周或两周后，当细胞开始增殖后，通过逐渐将嘌呤霉素浓度升高至0.5ug/ml，进行选择。一旦细胞在嘌呤霉素中指数生长，将多批次的细胞冷冻进行储存。
使用MTS测定(它是增殖和细胞毒性测定中，活细胞的比色敏感定量)，确定KIT抑制剂对表达KIT突变的Ba/F3的活力的影响。在MTS测定中，在吩嗪硫酸甲酯(PMS)的存在下，使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑鎓澳化物(MTT)。线粒体还原酶形成在490nm处吸收的甲臜。将指数生长期的细胞添加至含有预先分配的化合物(最高浓度10uM，10点曲线)的384孔板中。将细胞在37℃和5％CO2下，孵育72h。72h后，将MTS试剂添加至板中并且再在37℃孵育2h，随后在Tecan酶标仪上使用Magellan软件(帝肯贸易有限公司(TecanTrading AG)，瑞士)测量在490nm处的吸光度。
如下将吸光度归一化：(读数-第0天对照)/(第3天对照-第0天对照)*100。使用基因数据筛选软件(Genedata Screener software)(基因数据公司(Genedata)；列克星敦(Lexington)，马萨诸塞州(MA))生成GI50值。使用对希尔系数具有100和-100之间的上限和下限的限制和没有限制的非线性回归生成GI50值。以下报道的GI50值为所有测试的细胞系中至少3个生物重复的计算的平均结果。
针对这些实例生成以下数据：
Figure BDA0002248057700000161
这些数据显示，本发明的化合物抑制同时携带原发性和继发性KIT突变二者的KIT，并且针对KDR具有选择性。
可以基于其他生物或物理特性进一步选择化合物，这些生物或物理特性可以通过本领域已知的技术测量，并且可以用于评估或选择用于治疗或预防应用的化合物。
作为其KIT抑制活性的结果，预期具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在疗法中有用。
我们已经发现具有式(I)的化合物具有强力抗肿瘤活性，据信它是通过抑制野生型KIT和KIT突变体二者获得的。我们还发现具有式(I)的化合物还可以部分充当免疫肿瘤学药物。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由KIT介导的疾病的治疗中使用。在一个实施例中，由KIT介导的疾病是癌症。在一个实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：胃肠道间质瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、白血病、睾丸癌和头颈癌。肺癌包括肺的小细胞肺癌(SCLC)、腺癌和鳞状癌。白血病包括急性髓性白血病(AML)和肥大细胞白血病。
在一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。GIST是在胃肠道中发生的一种类型的肿瘤，最常见于胃或小肠中。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗由KIT介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，由KIT介导的疾病是癌症。在一个实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：胃肠道间质瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、白血病、睾丸癌和头颈癌。肺癌包括肺的小细胞肺癌(SCLC)、腺癌和鳞状癌。白血病包括急性髓性白血病(AML)和肥大细胞白血病。在一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
在一个实施例中，提供了用于治疗其中KIT的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该疾病是癌症。在一个实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：胃肠道间质瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、白血病、睾丸癌和头颈癌。肺癌包括肺的小细胞肺癌(SCLC)、腺癌和鳞状癌。白血病包括急性髓性白血病(AML)和肥大细胞白血病。
在一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或障碍。在癌症的情况下，如在以上“疗法(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所描述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。例如，该有效量可以减少癌症或肿瘤细胞的数量；减小总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官(例如包括软组织和骨)中；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；改善生活质量；或此类作用的组合。有效量可以是足以减少对KIT活性抑制有应答的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、应答期、和/或生活质量来测量体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据施用途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向的失调，当组合时，本说明书中描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果在组合时足以降低如以上所描述的对KIT活性抑制有应答的疾病的症状，则这些组合量是“治疗有效量”。典型地，此类量可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量范围开始来确定以及从其他一种或多种药学活性化合物的批准的或公开的一个或多个剂量范围来确定。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，癌症选自下组，该组由以下组成：胃肠道间质瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、白血病、睾丸癌和头颈癌。肺癌包括肺的小细胞肺癌(SCLC)、腺癌和鳞状癌。白血病包括急性髓性白血病(AML)和肥大细胞白血病。
在一个实施例中，癌症是胃肠道间质瘤。
在本说明书中所描述的抗癌治疗可以作为单独疗法使用，或者除了施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。此类常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐同时地、顺序地或单独地施用，以进行治疗。
在“同时”施用组合疗法的情况下，这包括用单一剂型(例如片剂)治疗患者，该单一剂型包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌物质；并且还包括单独剂型的同时给药，每个剂型单独地包含对应的组合配偶体中的一种。
在“顺序”或“单独”施用组合疗法的情况下，这包括用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一剂型(例如片剂)治疗患者，然后用包含另外的抗癌物质的第二剂型治疗同一患者；或者用包含特定抗癌物质的单一剂型(例如片剂)治疗患者，然后用包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第二剂型治疗同一患者。顺序或单独给药之间的间隔可以由熟练的从业者参考本说明书中的信息判断。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在手术之前施用。
在手术之前施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以完全或部分去除癌症可以称为“新辅助疗法”。在这种情形下，施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的目标通常是降低靶肿瘤的大小以便增加成功切除的机会。因此，在手术之前给药具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的时间长度可以由熟练的从业者参考本说明书中的信息判断。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在手术之后施用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌物质组合施用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌物质同时地、顺序地或单独地施用。这种抗癌物质可以包括以下抗肿瘤剂类别中的一种或多种：
(i)生长因子功能和它们的下游信号传导途径的抑制剂：包括任何生长因子或生长因子受体靶标的Ab调节剂，由Stern等人Critical Reviews in Oncology/Haematology[肿瘤学/血液病学中的关键综述]，2005，54，第11-29页综述；还包括此类靶标的小分子抑制剂，例如激酶抑制剂-实例包括抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗EGFR抗体西妥昔单抗[爱必妥、C225]和酪氨酸激酶抑制剂，这些酪氨酸激酶抑制剂包括erbB受体家族的抑制剂，如表皮生长因子家族受体(EGFR/erbB1)酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或埃罗替尼、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、和混合型erb1/2抑制剂如阿法替尼(afatanib)；类似策略可用于其他类别的生长因子和它们的受体，例如：肝细胞生长因子家族或它们的受体(包括c-met和ron)的抑制剂；胰岛素和胰岛素生长因子家族或它们的受体(IGFR、IR)的抑制剂，血小板衍生生长因子家族或它们的受体(PDGFR)的抑制剂，以及由其他受体酪氨酸激酶如c-kit、AnLK和CSF-1R介导的信号传导的抑制剂；还包括在PI3激酶信号传导途径中靶向信号传导蛋白的调节剂，例如PI3激酶同种型(如PI3K-α/β/γ)和ser/thr激酶(如AKT、mTOR(如AZD2014)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K)的抑制剂；还包括以上未列出的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，例如，如维罗非尼等raf抑制剂，如司美替尼(AZD6244)等MEK抑制剂，如伊马替尼或尼罗替尼等Abl抑制剂，如依鲁替尼等Btk抑制剂，如福他替尼(fostamatinib)等Syk抑制剂，极光激酶抑制剂(例如AZD1152)，如JAK、STAT和IRAK4等其他ser/thr激酶的抑制剂，以及细胞周期素依赖性激酶抑制剂，例如CDK1、CDK7、CDK9和CDK4/6的抑制剂，如帕布昔利布；
(ii)细胞凋亡和细胞死亡途径的调节剂，如Bc1家族调节剂(例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199)；
(iii)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如以如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用如细胞因子转染的树突状细胞等经转染免疫细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。特定的实例包括靶向PD-1(例如BMS-936558)或CTLA4(例如伊匹单抗(ipilimumab)和曲美单抗(tremelimumab))的单克隆单抗。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质组合施用。在一个实施例中，存在另外一种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外两种抗肿瘤物质。在一个实施例中，存在另外三种或更多种抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在同时、单独或顺序治疗癌症中使用。在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗肿瘤物质被同时地、单独地或顺序地施用。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、单独地或顺序地施用至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质选自由上面点(i)-(iii)下列出的抗肿瘤物质中的一种或多种组成的组。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，该抗肿瘤物质是抗肿瘤剂。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包括：
a)呈第一单位剂型的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)呈另外的单位剂型的又另一抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被施用，这些药物组合物包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。这些组合物可采用适合于以下的形式：口服(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。组合物可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规程序获得。因此，用于口服的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下组成：胃肠道间质瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤、白血病、睾丸癌和头颈癌。肺癌包括肺的小细胞肺癌(SCLC)、腺癌和鳞状癌。白血病包括急性髓性白血病(AML)和肥大细胞白血病。
具有式(I)的化合物通常以范围为2.5-5000mg/m2动物体表面积、或大约0.05-100mg/kg内的单位剂量施用给温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-500mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的施用途径、共施用的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
实例
本披露的多个方面可以通过参考以下非限制性实例进一步定义，这些实例详细描述了本披露的某些化合物和中间体的制备以及使用本披露的化合物的方法。本领域普通技术人员应当清楚的是可以在不偏离本披露的范围的情况下对材料和方法进行许多修改。
除非另外说明：
(i)除非另外说明，否则在环境温度(即在17℃至25℃范围内)和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行合成；
(ii)通过旋转蒸发或利用Genevac设备或拜泰齐(Biotage)v10蒸发器在真空中进行蒸发且在通过过滤去除残余固体之后进行处理程序；
(iii)在以下之一上进行快速柱色谱法：在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上或在反相二氧化硅(Fluka硅胶90C18)上，Silicycle筒(40μm-63μm二氧化硅、4g至330g重量)，在Grace resolv筒(4g-120g)上，在RediSep Rf 1.5快速柱上，在RediSep Rf高性能Gold快速柱(150g-415g重量)上，在RediSep Rf Gold C18反相柱(20μm-40μm二氧化硅)上，使用Isco CombiFlash Companion系统或类似系统手动地或自动化进行；
(iv)在装有ZMD或ZQ ESCi质谱仪和沃特斯(Waters)X-Terra、沃特斯X-Bridge或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直径，100mm长度，40ml/分钟的流速)的沃特斯仪器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的渐减极性混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的渐减极性混合物作为洗脱液进行制备型反相HPLC；
(v)进行以下手性HPLC方法，使用Gilson GX-281HPLC和Daicel CHIRALPAK IC(2x25cm，5um)或Daicel CHIRALPAK IF(2x 25cm，5um)；一般而言，在10ml/分钟-350ml/分钟之间的流速，并且通过在254nm的典型波长的UV吸收进行检测。在适合的溶剂混合物中使用约1-100mg/ml的样品浓度，注射体积为0.5-10ml，运行时间为10-150分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；进行以下分析手性HPLC方法，使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAK IC-3(50x 4.6mm 3um)或Daicel CHIRALPAK IF-3(50x 4.6mm 3um)；一般而言，1ml/分钟的流速，并且通过在254nm的典型波长的UV吸收进行检测。在适合的溶剂如乙醇中使用约1mg/ml的样品浓度，注射体积为约10μl，运行时间为10-60分钟，典型的烘箱温度为25℃-35℃；
(vi)产率(当存在时)不必是可达到的最大值；
(vii)一般而言，具有式(I)的化合物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法确认；NMR化学位移值是以δ级测量的[质子磁共振光谱使用Bruker Avance 500(500MHz)、BrukerAvance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX(300MHz)仪器测定]；除非另外指明，否则在环境温度进行测量；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；bs，宽信号；
(viii)一般而言，具有式(I)的化合物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS或UPLC)来表征；一般而言，以1mL/分钟的流速使用反相C18二氧化硅，并且通过电喷雾质谱法以及通过记录220-320nm的波长范围的UV吸收进行检测。使用具有2.1x 50mm尺寸和1.7微米粒度的沃特斯XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化硅上进行分析UPLC。采用渐减地极性混合物作为洗脱液，例如水(含有0.1％甲酸或0.1％氨)作为溶剂A以及乙腈作为B的渐减地极性混合物进行梯度分析。典型的2分钟分析UPLC方法采用经过1.3分钟的溶剂梯度，每分钟大约1mL，从溶剂A和B的97∶3混合物分别至溶剂A和B的3∶97混合物。除非另外指明，否则报告的分子离子对应于[M+H]+；对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，除非另有说明，否则报告的值是对于最低同位素质量获得的值；
(ix)离子交换纯化通常使用SCX-2(拜泰齐公司(Biotage))柱进行；
(x)在反应是指使用微波的情沉下，使用以下微波反应器之一：拜泰齐引发器(Biotage Initiator)、个人化学Emrys优化器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)、个人化学Smithcreator(Personal Chemistry Smithcreator)或CEM探测器；
(xi)中间体纯度通过薄层色谱法、质谱法、LCMS、UPLC/MS、HPLC和/或NMR分析来评估；和
(xii)使用了以下缩写：
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N，N-二-甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
e.e. 对映异构体过量值
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱法
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
tR 保留时间
(xiii)对于XRPD分析，使用的仪器是Bruker D4
通过将结晶物质样品安装在Bruker单晶硅(SSC)晶片支架上且借助于显微镜载片将样品展开成薄层来测定X射线粉末衍射图。使样品以每分钟30转旋转(以改良计数统计)且用由在40kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来辐照。使准直X射线源穿过设定在V20下的自动可变发散狭缝且引导反射的辐射穿过5.89mm防散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。将样品以反射几何学以θ-2θ配置在2°至40°2θ扫描范围内进行测量，其中标称0.12秒暴露/0.02°增量。该仪器装备有位置敏感性检测器(联凯公司(Lynxeye))。X射线粉末衍射领域的技术人员将理解，峰的相对强度可受到例如尺寸大于30微米和非统一长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将理解，反射位置可以受到样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平面性也可能具有细微影响。因此，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值；
(xiv)对于差示扫描量热法，使用的仪器是TA Instruments Q2000 DSC
典型地，将装有盖子的标准铝盘中所含的少于3mg的材料在25℃至300℃的温度范围内以10℃/分钟的恒定加热速率加热。以50ml/分钟的流速使用采用氮气的净化气体。将热数据使用标准软件(例如，来自TA
Figure BDA0002248057700000262
的通用v.4.5A)进行分析；
(xv)对于热重量分析(TGA)，使用的仪器是TA仪器Q5000 TGA
典型地，将小于5mg放入铝样品盘中并且转移到TGA炉内。将该仪器用氮气以50mL/min吹扫，并且使用10℃/分钟的恒定加热速率收集在25℃与刚好低于化合物的熔点之间的数据。将热数据使用标准软件，例如，来自TA
Figure BDA0002248057700000263
的通用v.4.5A进行分析。
实例1
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000261
在环境温度下，将HATU(8.4g，22.1mmol)作为DMF(30mL)中的溶液添加至4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(5.1g，17mmol)、45％强度的2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(7.7g，20.4mmol)和DIPEA(8.9ml，51mmol)在DMF(120mL)中的悬浮液中。将混合物超声处理以帮助溶解，然后在环境温度下搅拌16小时。将混合物倒入水(1500mL)中，用NaHCO3溶液调节至pH8，并且用乙酸乙酯(4x 400mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x400mL)和饱和盐水(250mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的2％至4％(10：1甲醇/浓NH3(水性)))进行纯化。将适当的级分用乙酸乙酯(250mL)稀释，并且在真空下浓缩，直至开始从溶液(大约250mL体积)中结晶。添加乙酸乙酯(200mL)，并且浓缩混合物至大约250mL体积。添加乙酸乙酯(100mL)，并且将所得悬浮液超声处理、温热至55℃并且允许在搅拌下冷却至环境温度。将所得固体通过过滤收集，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，并且干燥以给出5.5g的纯产物，其含有乙酸乙酯。将固体从热乙腈(约150ml)中重结晶，并且允许在搅拌下冷却至环境温度。将固体通过过滤收集，用冷乙腈洗涤，并且在50℃在真空下干燥，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(3.7g，48％)。1HNMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，2.99(1H，七重峰)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，5.28(2H，s)，7.28(2H，d)，7.37(1H，s)，7.55(1H，s)，7.67(2H，d)，7.87(1H，d)，8.53(1H，s)，10.55(1H，s).m/z：ES+[M+H]+449。
如下制备实例1中使用的中间体：
4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺的制备
在22℃，在氮气下，将60％氢化钠分散体(2g，49mmol)分批添加至DMSO(80mL)中。在环境温度下，将所得浆料搅拌10分钟。在22℃-28℃，在氮气下，将4-氨基苯酚(5.3g，49mmol)添加至混合物中，并且在环境温度下，搅拌所得灰色浆料10分钟。在22℃-28℃，在氮气下，将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(10g，44.5mmol)添加至混合物中，并且在环境温度下，搅拌所得红色浆料1小时。将反应混合物倒入搅拌的水(1200ml)中。将所得沉淀通过过滤收集，用水(2x 400ml)、然后是庚烷(400ml)洗涤，并且风干，以得到呈米色固体的标题化合物(12.6g，95％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，5.05(2H，s)，6.61(2H，d)，6.91(2H，d)，7.34(1H，s)，7.51(1H，s)，8.50(1H，s).m/z：ES+[M+H]+298。
乙基2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸酯的制备
在环境温度下，经5分钟，将DCM中的30％乙基2-叠氮乙酸酯(19.5g，45.4mmol)作为乙腈(27mL)中的溶液添加至碘化亚铜(I)(0.17g，0.91mmol)、3-甲基丁-1-炔(5.1mL，49.9mmol)和三乙胺(0.13mL，0.9mmol)在乙腈(27ml)中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌3天。将混合物浓缩并且将残余物在水(150ml)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。用乙酸乙酯(100ml)萃取水层，并且将萃取物与有机层合并。将合并的萃取物干燥并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在庚烷中的30％至50％乙酸乙酯)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(8.1g，90％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.21(3H，t)，1.22(6H，d)，2.98(1H，七重峰)，4.16(2H，q)，5.30(2H，s)，7.82(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+198。
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸的制备
将水(540mL)中的氢氧化锂水合物(10.2g，242.5mmol)添加至乙基2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸酯(15.9g，80.8mmol)在THF(180mL)中的溶液中。将混合物搅拌90分钟，然后浓缩至使得已经去除有机溶剂的体积。将所得水溶液用2M HCl酸化至pH 5，并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将水层蒸发至干燥，以得到含有LiCl的呈白色固体的标题化合物(28.2g，100％，48％强度)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.20(6H，d)，2.92(1H，七重峰)，4.59(2H，s)，7.62(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+170。
形式A
最终产物，将N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺通过XRPD和DSC进行分析，并且发现为结晶。材料的样品的XRPD产生如图A中所示的衍射图。N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺形式A的特征在于使用CuKα辐射测量的在2θ值4.7°或8.9°处的至少一个峰。十个最突出的XRPD峰在表A中示出。
表A：形式A，N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1， 2，3-三唑-1-基)乙酰胺的十个最突出的XRPD峰
Figure BDA0002248057700000281
其中2-θ值是+/-0.2°。
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺形式A的DSC的轨迹显示在图B中。
形式B
通过在室温下将水中的N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺形式A浆化，产生形式B材料。将大约10mg的材料放入具有磁力搅拌棒的1.5ml玻璃瓶中，并且添加大约0.5ml的水。将该瓶用盖子紧密密封，并且将其在磁力搅拌器板上搅拌。大约3天后，从该板移出样品，脱去帽盖且使浆料在环境条件下干燥，随后通过XRPD、DSC和TGA对其进行分析。所得材料(形式B)通过XRPD测定为结晶。此材料具有203.8℃(开始)的熔点。在从25℃加热至200℃后，此材料显示重量减少0.4％，表明形式B是无水的。
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺形式B的DSC的轨迹显示在图D中。
材料的样品的XRPD产生如图C中所示的衍射图。N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺形式B的特征在于使用CuKα辐射测量的在2θ值4.3°或16.6°处的至少一个峰。十个最突出的XRPD峰在表B中示出。
表B：形式B，N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1， 2，3-三唑-1-基)乙酰胺的十个最突出的XRPD峰
Figure BDA0002248057700000291
其中2-θ值是+/-0.2°。
实例2
2-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000292
在环境温度下，将HATU(249mg，0.7mmol)添加至4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(150mg，0.5mmol)、2-(4-环丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(93mg，0.6mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)在DMF(7mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌5小时。将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水(50mL)洗涤，并且干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的2％至4％(10∶1甲醇/浓NH3(水性)))进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，并且用乙醚研磨残余物，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(181mg，80％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ0.69-0.75(2H，m)，0.87-0.94(2H，m)，1.97(1H，tt)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，5.25(2H，s)，7.28(2H，d)，7.37(1H，s)，7.55(1H，s)，7.66(2H，d)，7.86(1H，s)，8.53(1H，s)，10.53(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+447。
实例3
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000301
在环境温度下，将HATU(0.2g，0.5mmol)添加至4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯胺(0.1g，0.3mmol)、2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(0.19g，0.5mmol)和DIPEA(0.16mL，0.9mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。添加水(5mL)并且将混合物在环境温度下搅拌3天。将混合物用2M K2CO3(50mL)碱化，并且用DCM(70mL)萃取。将有机层用水(2x 40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥，并且蒸发至干燥。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的1％至6％(甲醇中1M NH3))进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈黄色半结晶固体的标题化合物(0.08g，55％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.24(6H，d)，2.99(1H，dq)，3.85(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，5.37(2H，s)，6.86(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.37(1H，s)，7.54(1H，s)，7.86(1H，s)，7.97(1H，d)，8.55(1H，s)，9.74(1H，s).m/z：ES+[M+H]+479。
4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯胺的制备
在22℃，在氮气下，将60％氢化钠分散体(0.11g，2.7mmol)分批添加至DMSO(3mL)中。在环境温度下，将所得浆料搅拌5分钟。在22℃-28℃，在氮气下，将4-氨基-3-甲氧基苯酚(0.37g，2.7mmol)添加至混合物中，并且在环境温度下，搅拌所得灰色浆料5分钟。在22℃-28℃，在氮气下，将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.5g，2.2mmol)添加至混合物中。将所得深色混合物在60℃搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌3小时。添加水(40mL)至混合物中。将所得沉淀通过过滤收集，并且用水(2x 10mL)洗涤。将固体用甲醇(5mL)处理，并且蒸发，以得到呈灰色固体的标题化合物(0.54g，75％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ3.74(3H，s)，3.96(6H，d)，4.67(2H，s)，6.59(1H，dd)，6.67(1H，d)，6.76(1H，d)，7.35(1H，s)，7.51(1H，s)，8.51(1H，s).m/z：ES+[M+H]+328。
实例4
N-(4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000311
在氮气下，将HATU(289mg，0.8mmol)添加至DMF(10mL)中的2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(86mg，0.5mmol)、4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(160mg，0.5mmol)和DIPEA(0.18mL，1mmol)中。将所得混合物在25℃搅拌2h。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(85mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO，21°)δ1.25(6H，d)，3.00(1H，p)，3.98(6H，d)，5.31(2H，s)，7.31-7.53(3H，m)，7.56(1H，s)，7.76(1H，dd)，7.89(1H，s)，8.55(1H，s)，10.78(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+467。
4-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺的制备
在氮气下，将氢化钠(60mg，2.5mmol)添加至4-氨基-2-氟苯酚(200mg，1.6mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(424mg，1.9mmol)在DMSO(8mL)中的混合物中。将所得混合物在80℃搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的1％至10％甲醇)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈黑色油的标题化合物(320mg，65％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.99(6H，d)，5.42(2H，s)，6.33-6.57(2H，m)，7.06(1H，t)，7.40(1H，s)，7.54(1H，s)，8.56(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+316。
实例S
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000321
将DIPEA(0.26mL，1.5mmol)添加至2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(0.14g，0.4mmol)、4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(0.1g，0.3mmol)和HATU(0.19g，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.065g，45％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，2.95-3.05(1H，m)，3.34(3H，s)，3.73-3.83(2H，m)，3.97(3H，s)，4.25-4.36(2H，m)，5.28(2H，s)，7.19-7.32(2H，m)，7.39(1H，s)，7.55(1H，s)，7.62-7.73(2H，m)，7.87(1H，d)，8.52(1H，s)，10.56(1H，s).m/z：ES+[M+H]+493。
4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺的制备
在22℃，在氮气下，将60％氢化钠分散体(0.04g，1mmol)分批添加至DMSO(2mL)中。在环境温度下，将所得浆料搅拌10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将4-氨基苯酚(0.11g，1mmol)添加至混合物中。在环境温度下，将所得灰色浆料搅拌10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(如在Journal of MedicinalChemistry[药物化学杂志]，1999，42(26)，5369-5389，化合物56(0.25g，0.93mmol)中所描述的制备)添加至混合物中。将所得红色浆料在90℃搅拌1小时，然后冷却至环境温度。添加水(20mL)，并且将反应用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相分离，并且用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到呈棕色胶的标题化合物(0.1g，32％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)δ3.48(3H，s)，3.77(2H，s)，3.83-3.92(2H，m)，4.02(3H，s)，4.31-4.39(2H，m)，6.73-6.78(2H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.30(1H，d)，7.54(1H，s)，8.62(1H，s).m/z：ES+[M+H]+342。
实例6
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000331
将HATU(421mg，1.1mmol)添加至2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(342mg，0.9mmol)、4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(248mg，0.7mmol)和DIPEA(0.57mL，3.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将溶液在环境温度下搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯(80mL)与水(80mL)之间分配。将该水层用乙酸乙酯(3x80mL)萃取并且将这些萃取物与有机层合并。将合并的萃取物用水(3x 80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的3％至6％(10∶1甲醇/浓NH3(水性)))进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，并且从乙腈结晶残余物，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(119mg，34％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，1.65-1.72(4H，m)，2.53-2.6(4H，m)，2.88(2H，t)，3.00(1H，七重峰)，3.96(3H，s)，4.28(2H，t)，5.28(2H，s)，7.28(2H，d)，7.39(1H，s)，7.54(1H，s)，7.67(2H，d)，7.87(1H，d)，8.52(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+532。
4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯胺的制备
在22℃，在氮气下，将60％氢化钠分散体(0.07g，1.8mmol)分批添加至DMSO(4mL)中。在环境温度下，将所得浆料搅拌10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将4-氨基苯酚(0.2g，1.8mmol)添加至混合物中，并且在环境温度下，搅拌所得灰色浆料10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将4-氯-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(如在US 6265411，2001，实例28(0.5g，1.6mmol)中所描述的制备)添加至混合物中，并且在90℃搅拌所得红色浆料1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并且倒入水(20mL)中。将混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，并且用盐水(20mL)洗涤合并的有机相。将有机相干燥、过滤并且在真空下浓缩，以得到呈米色胶的标题化合物(0.38g，62％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)δ1.79-1.87(4H，m)，2.66-2.73(4H，m)，3.06(2H，t)，3.77(2H，s)，4.01(3H，s)，4.32(2H，t)，6.72-6.78(2H，m)，6.97-7.05(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.54(1H，s)，8.62(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+381。
实例7
N-(4-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000341
向碳酸钾(120mg，0.9mmol)和N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(126mg，0.3mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液中添加2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸酯(49mg，0.3mmol)，并且将反应在90℃加热18小时。添加另外的2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸酯(97mg，0.6mmol)，并且将反应在90℃再搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的化合物的级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(21mg，14％)。1H NMR(500MHz，CDCl3，27℃)δ1.35(6H，d)，2.39(6H，s)，2.90(2H，t)，3.10-3.20(1H，m)，4.03(3H，s)，4.29(2H，t)，5.18(2H，s)，7.19-7.24(2H，m)，7.31(1H，s)，7.49(1H，d)，7.52(1H，s)，7.58-7.63(2H，m)，8.28(1H，s)，8.58(1H，s).m/z：ES+[M+H]+506。
如下制备实例7中使用的中间体：
2-(二甲基氨基)乙基甲磺酸酯的制备
在0℃，向2-(二甲基氨基)乙-1-醇(0.03mL，0.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.13mL，1mmol)和甲磺酰氯(0.03mL，0.4mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干燥，以得到不经进一步纯化而进行的粗产物。
N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺的制备
在氮气下，将10％活性炭钯(0.05g，0.5mmol)添加至N-(4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(0.25g，0.5mmol)在乙醇(20mL)和NMP(2mL)中的溶液中。然后将混合物在环境温度下、在氢气氛下搅拌16小时。将反应通过硅藻土过滤；将硅藻土用甲醇(60mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩并且通过制备型HPLC纯化粗产物。将含有所希望的化合物的级分合并，并且将溶液调节至pH 7-8。将产物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的萃取用盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(0.13g，61％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，2.94-3.05(1H，m)，3.97(3H，s)，5.28(2H，s)，7.21(1H，s)，7.23-7.32(2H，m)，7.54(1H，s)，7.63-7.72(2H，m)，7.87(1H，d)，8.45(1H，s)，10.55(1H，s)，10.72(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+435。
N-(4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺的制备
将DIPEA(0.58mL，3.4mmol)添加至2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(0.38g，1mmol)、4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(0.25g，0.7mmol)和HATU(0.43g，1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将此溶液在室温下搅拌2小时。将反应用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法(洗脱梯度：在DCM中的0％至4％甲醇)进行纯化。将纯级分蒸发至干燥，以得到呈米色固体的标题化合物(0.25g，72％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，2.87-3.05(1H，m)，3.97(3H，s)，5.28(2H，s)，5.34(2H，s)，7.04-7.3(2H，m)，7.31-7.4(1H，m)，7.41-7.47(2H，m)，7.45-7.55(3H，m)，7.57(1H，s)，7.63-7.73(2H，m)，7.87(1H，d)，8.52(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+525。
4-((7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺的制备
在22℃，在氮气下，将60％氢化钠分散体(0.12g，3.1mmol)分批添加至DMSO(6mL)中。在环境温度下，将所得浆料搅拌10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将4-氨基苯酚(0.34g，3.1mmol)添加至混合物中。在环境温度下，将所得灰色浆料搅拌10分钟。在22℃-25℃，在氮气下，将7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(如在Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]，1999，42(26)，5369-5389，化合物41(0.85g，2.8mmol)中所描述的制备)添加至混合物中。将所得红色浆料在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并且倒入搅拌的水(50mL)中。将沉淀通过过滤收集，用水(2x 20mL)洗涤，并且风干，以得到呈米色固体的标题化合物(0.95g，91％)，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ3.97(3H，s)，5.06(2H，s)，5.34(2H，s)，6.55-6.65(2H，m)，6.87-6.96(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.48-7.56(3H，m)，8.50(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+374。
实例8
N-(4-((7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000361
在氮气流下，将10％活性炭钯(39mg，0.037mmol)添加至N-(4-((7-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(0.21g，0.37mmol)在乙醇(20mL)和NMP(2mL)中的溶液中。然后将混合物在环境温度下、在氢气氛下搅拌16小时。添加另外的10％活性炭钯(39mg，0.037mmol)，并且将反应在环境温度下再搅拌24小时。将反应通过硅藻土过滤；将硅藻土用甲醇(50mL)洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩并且通过制备型HPLC纯化粗产物。将含有所希望的产物的级分合并，并且在真空下浓缩。用醚研磨残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(15mg，8％)。1H NMR(500MHz，DMSO，27℃)δ1.25(6H，d)，2.94-3.05(1H，m)，3.81(2H，q)，3.97(3H，s)，4.15-4.25(2H，m)，4.96(1H，t)，5.28(2H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.38(1H，s)，7.55(1H，s)，7.63-7.70(2H，m)，7.87(1H，d)，8.52(1H，s)，10.55(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+479。
N-(4-((7-(2-(苄氧基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺的制备
在0℃，向2-(苄氧基)乙-1-醇(0.19mL，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.55mL，3.9mmol)和甲磺酰氯(0.12mL，1.6mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶解在DMF(3mL)中，并且将1.7mL的此溶液添加至碳酸钾(153mg，1.1mmol)和N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(160mg，0.4mmol)在DMF(2.3mL)中的悬浮液中，并且将反应在90℃加热6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并且在真空下浓缩以得到呈黄色液体的标题化合物(0.21g，100％)，将其不经进一步纯化而使用。m/z：ES+[M+H]+569。
实例9
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000371
在氮气下，将碳酸铯(450mg，1.4mmol)添加至N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(200mg，0.5mmol)和4-澳四氢-2H-吡喃(456mg，2.8mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并且在真空下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(124mg，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(6H，d)，1.61-1.75(2H，m)，2.09(2H，d)，2.95-3.07(1H，m)，3.57-3.59(2H，m)，3.86-3.95(2H，m)，3.98(3H，s)，4.94-4.96(1H，m)，5.30(2H，s)，7.25-7.33(2H，m)，7.55(2H，d)，7.64-7.73(2H，m)，7.90(1H，d)，8.54(1H，s)，10.59(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+519。
实例10
2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000372
在氮气下，将碳酸铯(450mg，1.4mmol)添加至N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(200mg，0.5mmol)和3-澳氧杂环丁烷(315mg，2.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌4小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并且在真空下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(56mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(6H，d)，3.01(1H，p)，4.01(3H，s)，4.60-4.68(2H，m)，5.05(2H，t)，5.29(2H，s)，5.56-5.58(1H，m)，7.03(1H，s)，7.29(2H，d)，7.62(1H，s)，7.69(2H，d)，7.89(1H，s)，8.54(1H，s)，10.58(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+491。
实例11
N-[4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氧基苯基]-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000381
在氮气下，将碳酸铯(675mg，2.1mmol)添加至N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(300mg，0.7mmol)和2-澳丙烷(425mg，3.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并且在真空下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(68mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(6H，t)，1.33-1.42(6H，m)，2.96-3.06(1H，m)，3.93-3.99(3H，m)，4.94(1H，d)，5.26-5.33(2H，m)，7.29(2H，d)，7.35-7.41(1H，m)，7.55(1H，t)，7.68(2H，t)，7.89(1H，t)，8.52(1H，t)，10.58(1H，d)；m/z：ES+[M+H]+477。
实例12和实例13
(R)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺和(S)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002248057700000391
在氮气下，将碳酸铯(0.9g，2.8mmol)添加至N-(4-((7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺(0.4g，0.9mmol)和3-澳四氢呋喃(0.7g，4.6mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌3小时。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并且在真空下浓缩，以得到呈白色固体的外消旋标题化合物(180mg，39％)。将此通过制备型SFC-HPLC纯化。将含有所希望的化合物的第一洗脱级分蒸发至干燥，以得到呈白色固体的2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺的一种对映异构体(69mg，38％，100％e.e.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(6H，d)，2.06-2.08(1H，m)，2.38-2.40(1H，m)，3.01-3.03(1H，m)，3.74-4.03(7H，m)，5.31(3H，d)，7.26-7.34(2H，m)，7.37(1H，s)，7.58(1H，s)，7.64-7.76(2H，m)，7.90(1H，d)，8.55(1H，s)，10.60(1H，s)；m/z：ES+[M+H]+505。此后是呈白色固体的2-(4-异丙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺的其他对映异构体(67mg，37％，100％e.e.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(6H，d)，2.06-2.08(1H，m)，2.38-2.40(1H，m)，3.01-3.03(1H，m)，3.74-4.03(7H，m)，5.28-5.36(3H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.37(1H，s)，7.57(1H，s)，7.64-7.73(2H，m)，7.90(1H，d)，8.55(1H，s)，10.57-10.63(1H，m)；m/z：ES+[M+H]+505。

Claims (11)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0004020653790000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C2-3烷基或环丙基基团；
R2是任选地被选自羟基、C1-3烷氧基和-NR5R6的基团取代的C1-3烷基，其中R5和R6各自独立地是氢或甲基，或R5和R6连同它们所附接的氮一起形成5元杂环基环；或是含有一个氧原子的4至6元杂环基；
R3是氢或氟；并且
R4是氢或甲氧基。
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是异丙基。
3.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基。
4.如权利要求1中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4均是氢。
5.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该具有式(I)的化合物选自下组，该组由以下组成：
N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺
N-(4-((7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
N-(4-((7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；
N-[4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)氧基苯基]-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺；和
(S)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((6-甲氧基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)乙酰胺。
6.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是N-(4-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-异丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酰胺。
7.如权利要求1至6中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该化合物为游离碱形式。
8.如权利要求6所述的具有式(I)的化合物，该化合物为结晶形式，具有基本上如图A所示的并且使用CuKα辐射测量的XRPD。
9.如权利要求6所述的具有式(I)的化合物，该化合物为结晶形式，具有基本上如图B所示的并且使用CuKα辐射测量的XRPD。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
11.如权利要求1至9中任一项所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
CN201880027738.3A 2017-04-27 2018-04-26 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途 Active CN110546147B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762490865P 2017-04-27 2017-04-27
US62/490865 2017-04-27
PCT/EP2018/060800 WO2018197643A1 (en) 2017-04-27 2018-04-26 Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110546147A CN110546147A (zh) 2019-12-06
CN110546147B true CN110546147B (zh) 2023-05-23

Family

ID=62165533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880027738.3A Active CN110546147B (zh) 2017-04-27 2018-04-26 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11053223B2 (zh)
EP (1) EP3615526B1 (zh)
JP (1) JP7117323B2 (zh)
CN (1) CN110546147B (zh)
CA (1) CA3059660A1 (zh)
ES (1) ES2887261T3 (zh)
WO (1) WO2018197643A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018197642A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1997003069A1 (en) * 1995-07-13 1997-01-30 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2003509499A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
CN1724521A (zh) * 2005-07-14 2006-01-25 沈阳中海生物技术开发有限公司 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途
CN1835945A (zh) * 2003-06-17 2006-09-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN101072758A (zh) * 2004-10-12 2007-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
CN102267952A (zh) * 2011-06-21 2011-12-07 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103254142A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及制备和应用
CN104130200A (zh) * 2014-07-01 2014-11-05 中山大学 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
JP4638436B2 (ja) * 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1997003069A1 (en) * 1995-07-13 1997-01-30 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2003509499A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
CN1835945A (zh) * 2003-06-17 2006-09-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为Aurora激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN101072758A (zh) * 2004-10-12 2007-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
CN1724521A (zh) * 2005-07-14 2006-01-25 沈阳中海生物技术开发有限公司 新的喹唑啉类衍生物、含有其的药物组合物以及它们的用途
CN102267952A (zh) * 2011-06-21 2011-12-07 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CN103254142A (zh) * 2013-04-26 2013-08-21 浙江工业大学 4-[4-(2-取代氨基乙酰氨基)苯胺基]喹唑啉类衍生物及制备和应用
CN104130200A (zh) * 2014-07-01 2014-11-05 中山大学 一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
discovery of AZD 2932,a new quinazole ether inhibitor with high affinity for vegfr-1 and PDGFR TYROSINE KINASES;PLE patrick;《bioorganic medicinal chemistry letters》;20111231;第22卷(第1期);第262-266页 *
receptor tyrosine kinase(c-kit)targetin cancer cells;maryan abbaspour babaei;《drug design,development and therapy》;20161231;第10卷;第2443-2459页 *
喹唑啉类化合物抗癌活性研究进展;李鹏程等;《中国药学杂志》;20161231;第51卷(第11期);第867-874页 *
喹唑啉酮及其衍生物的生物学活性研究进展;方莎莎等;《天然产物研究与开发》;20151231;第27卷;第1972-1978,1937页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200223828A1 (en) 2020-07-16
EP3615526B1 (en) 2021-08-04
CA3059660A1 (en) 2018-11-01
EP3615526A1 (en) 2020-03-04
US11053223B2 (en) 2021-07-06
CN110546147A (zh) 2019-12-06
WO2018197643A1 (en) 2018-11-01
JP7117323B2 (ja) 2022-08-12
ES2887261T3 (es) 2021-12-22
JP2020517676A (ja) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230167063A1 (en) Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
TWI774758B (zh) C5-苯胺喹唑啉化合物及其治療癌症之用途
EP2593462B1 (en) Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-met tyrosine kinase inhibitors
JP2016511225A (ja) 上皮成長因子受容体の活性化変異型のキナゾリン阻害剤
JP6139792B2 (ja) タンキラーゼ阻害剤としてのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
CN110546147B (zh) 苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途
CN108026076B (zh) 4-(3-吡唑基氨基)-苯并咪唑化合物和其作为jak1抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant