TWI774758B - C5-苯胺喹唑啉化合物及其治療癌症之用途 - Google Patents

C5-苯胺喹唑啉化合物及其治療癌症之用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及R4具有在上文於本說明書中所界定之任何定義；其製備方法；含有其之醫藥組合物；及其在KIT介導之疾病治療中之用途。

Description

C5-苯胺喹唑啉化合物及其治療癌症之用途
本說明書大體上係關於C5-苯胺喹唑啉化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物及其醫藥學上可接受之鹽選擇性地調變KIT，包括野生型KIT及原發及繼發KIT突變，且本說明書因此亦係關於使用此類化合物及其鹽以治療或防止KIT介導之疾病，包括癌症。本說明書進一步係關於C5-苯胺喹唑啉化合物及其醫藥學上可接受之鹽的結晶形式；包含此類化合物及鹽之醫藥組合物；包含此類化合物及鹽之套組；此類化合物及鹽之製造方法；及使用此類化合物及鹽來治療包括癌症之KIT介導之疾病的方法。
由於諸如放大、突變或融合事件之基因畸變或經由過度表達(M.A.Lemmon、K.M.Ferguson,Cell 130,213(2007))，受體酪胺酸激酶(RTK)可係癌症中之致癌驅動基因。RTK中之大多數畸變引起受體之配位體非相依激活及促進細胞生長及增殖及增加之存活之下游傳訊的激活。包括KIT、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)α及β、群落刺激因子1受體(CSF1R)及Fms類酪胺酸激酶3受體(FLT3)之III類RTK牽涉多種人類癌症(K.Verstraete、S.N.Savvides,Nat.Rev.Cancer 12,753(2012))。
基因編碼KIT定位於Chr 4上，且包含21個外顯子(J.Lennartsson、L.Ronnstrand,Physiol Rev.92,1619(2012))。KIT蛋白質之976個氨基酸劃分成關鍵域：在中間由激酶插入(KID)分離之細胞外域、跨膜域、近膜域(juxtamembrane domain，JM)與激酶域。成熟蛋白係約145kDaN後接糖基化，且在細胞表面處表達。在幹細胞銀子(stem cell factor，SCF)結合之後，二聚作用增加磷酸化JM域(Y547、Y553、Y568及Y570)中之酪胺酸殘餘物之固有激酶活性，繼之以KID(Y703、Y721、Y729/730)中之磷酸化，且最後增大活化環(Y823)(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.147,601(2010))。KIT上之一些磷酸化位點係用於傳播激活信號之接附子及下游效應子之關鍵對接位點。PI3K、Src及MAPK係KIT下游激活之關鍵傳訊路徑。KIT傳訊之調節包括受體之內化及後續降解、Ser 741及746之磷酸化，及酪胺酸殘餘物由諸如SHP1之磷酸酶的去磷酸化。
KIT驅動之傳訊在具體細胞類型中發揮關鍵作用，包括卡侯氏間質細胞(cells of Cajal，ICC)、黑色素細胞、肥大細胞、生殖細胞及一些造血幹細胞(J.Lennartsson、L.Ronnstrand,Physiol Rev.92,1619(2012))。在自此等細胞類型衍生之惡性病中觀測到KIT之畸變。舉例而言，在腸胃基質腫瘤(源自ICC)中、肥大細胞增多症中及黑素瘤中報告KIT突變。
癌症中之KIT的突變影響多個外顯子，同時在JM及激酶域中觀測到熱點突變(J.Lennartsson、L.Ronnstrand,Physiol Rev.92,1619(2012))。JM域中之突變被認為移除JM域與激酶域之自體抑制相互作用(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.147,601(2010))。較低頻率突變存在於外顯子9(胞外Ig域5)及13(ATP結合袋及守門因子)中。在GIST中觀測到JM域中之突變，而在肥大細胞增多症中頻繁觀測到影響激酶域，詳言之A 環，之突變。類似地，GIST中之PDGFR突變影響JM域及激酶域兩者(C.Bahlawane等人，Cell Commun.Signal.13,21(2015))。
腸胃基質腫瘤(GIST)係胃腸道之最常見間葉性腫瘤(C.M.Barnett、C.L.Corless、M.C.Heinrich,Hematol.Oncol.Clin.North Am.27,871(2013))。GIST最常見於胃及小腸中。贅生性GIST源自與ICC相同之前驅體細胞，且絕大部分GIST表達起初稱為CD117之KIT蛋白質。影響外顯子11之KIT突變初次在1998年標識於GIST中(S.Hirota等人，Science 279,577(1998))。相同出版物亦報告Ba/F3細胞中異位表達之KIT突變的致癌性及其構成酶激活。75至80% GIST包藏KIT突變及約10% PDGFR突變(J.A.Fletcher,Cancer Res.76,6140(2016))。BRAF、NF1及SDH中之罕見畸變解釋WT KIT(C.M.Barnett、C.L.Corless、M.C.Heinrich,Hematol.Oncol.Clin.North Am.27,871(2013))。
伊馬替尼係GIST中測試之第一KIT抑制劑，其展現患有晚期GIST之患者的顯著活性(G.D.Demetri等人，N.Engl.J.Med.347,472(2002)，J.Verweij等人，Lancet 364,1127(2004)，C.D.Blanke等人，J.Clin.Oncol.26,626(2008))。2個大型臨床研究的元分析作出結論：患有KIT中的外顯子9突變或其他突變的患者比患有外顯子11突變的患者具有更糟糕的預後(Metagist,J.Clin.Oncol.28,1247(2010))。另外，相比於標準劑量(400毫克)高劑量伊馬替尼(800毫克)並不會改良患有外顯子9突變的患者的無進展存活期。對伊馬替尼的臨床耐藥性初次報告於2005年(C.R.Antonescu等人，Clin.Cancer Res.11,4182(2005))中，但用伊馬替尼治療患者之後的作為PhII研究B2222之部分的更大研究顯示出起初已受益於伊馬替尼之患者復發時之KIT及KIT傳訊的再激活(M.C.Heinrich等人， J.Clin.Oncol.24,4764(2006))。在關鍵殘餘物處注意到繼發抗性突變：ATP-結合袋中之V654A、守門因子殘餘物處之T670I及A環(D816X、D820X、N822K、Y823D)。另外，主要在患有exon9突變之患者體內觀測到對伊馬替尼之所謂「初級耐藥性」。總體而言，50%之患者在2年內產生了耐藥性(C.D.Blanke等人，J.Clin.Oncol.26,626(2008)。
舒尼替尼係包括KIT及PDGFR之多重激酶抑制劑。在伊馬替尼之進展後，舒尼替尼展現出GIST患者之臨床活性(G.D.Demetri等人，Lancet 368,1329(2006))。在具有初級外顯子9突變之患者身上觀測到舒尼替尼之臨床益處。另外，患有影響外顯子13及14之繼發突變的患者相比於患有影響A環之繼發突變的患者具有更長之無進展及總存活率(M.C.Heinrich等人，J.Clin.Oncol.26,5352(2008))。在1年治療內觀測遜尼替尼之臨床進展。具有CHO細胞中之原發及繼發突變之KIT的異位表現展示舒尼替尼較佳地在KIT畸變影響ATP結合袋或守門因子時減少KIT磷酸化。
瑞格非尼(Regorafenib)，另一種多重激酶抑制劑，已展示出患有GIST之患者體在復發之後對伊馬替尼及舒尼替尼之臨床活性(G.D.Demetri等人，Lancet 381,295(2013))。PhIII研究報告4.8個月之中位PFS。
因此，需要抑制繼發KIT突變且此外針對KDR具有選擇性之KIT抑制劑，在現有治療戰隊此類繼發突變效率較低時尤其如此。亦需要抑制原發KIT突變及野生型KIT之KIT抑制劑。
已發現本發明化合物擁有強力抗腫瘤活性，適用於抑制一系列繼發KIT突變，包括V654A、D816H及T670I以及原發突變及野生型KIT，且此外針對KDR係選擇性的。本發明化合物具有所需醫藥學特性，例如良好的PK特性。
簡言之，本說明書部分地描述一種式(I)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0007-4
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-R 1 係選自氫及氟基；R 2 係選自氟基及C1-2烷氧基；R 3 係選自氫及甲氧基；及R 4 係C1-3烷基，其視情況經選自C1-3烷氧基及NR5R6之基團取代，其中R5及R6各自獨立地為氫或甲基；或含有一個氧原子之4至6員雜環基。
本說明書亦部分地描述一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本說明書亦部分地描述一種適用於療法之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述一種適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述一種用於製造供治療癌症用之藥劑的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本說明書亦部分地描述一種用於在需要此類治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
圖1展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(化合物X，實例12)之形式A的XRPD。
圖2展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(化合物X，實例12)之形式A的DSC。
圖3展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(化合物X，實例12)之形式B的XRPD。
圖4展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(化合物X，實例12)之形式B的DSC。
圖5展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例12A)之形式A的XRPD。
圖6展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例 12A)之形式A的DSC。
圖7展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例12A)之形式B的XRPD。
圖8展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例12A)之形式B的DSC。
圖9展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例12A)之形式D的XRPD。
圖10展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽Y，實例12A)之形式D的DSC。
在整個說明書中詳述本發明之許多實施例且對於熟習此項技術之讀者將為顯而易見的。本發明不解釋為限於其任何特定實施例。
在第一實施例中，提供式(I)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0009-5
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-R 1 係選自氫及氟基；R 2 係選自氟基及C1-2烷氧基；R 3 係選自氫及甲氧基；及R 4 係C1-3烷基，其視情況經選自C1-3烷氧基及NR5R6之基團取代，其中R5及R6各自獨立地為氫或甲基；或含有一個氧原子之4至6員雜環基。
含有一個氧原子之適合的4至6員雜環基環包括氧雜環丁烷基環、四氫呋喃基環及氧雜環己烷基環。
術語「氧雜環丁烷基」環包括氧雜環丁烷-3-基，在下文展示其結構：
Figure 107114297-A0305-02-0010-6
氧雜環丁烷-3-基。
術語「四氫呋喃基」包括四氫呋喃-3-基，在下文展示其結構：
Figure 107114297-A0305-02-0010-7
四氫呋喃-3-基。
術語「氧雜環己烷基」環包括噁烷-3-基及噁烷-4-基基群，在下文展示其結構：
Figure 107114297-A0305-02-0010-8
噁烷-3-基，
Figure 107114297-A0305-02-0010-9
噁烷-4-基。
在以上結構中，虛線指示相關基群之接合位置。
氧雜環己烷基環亦可被稱作四氫哌喃基環。類似地，噁烷-4-基環可被稱作四氫哌喃-4-基環，且噁烷-3-基環可被稱作四氫哌喃-3-基環。
Cp-q烷基及其他術語中之前綴Cp-q(其中p及q係整數)指示基群中存在之碳原子的範圍，例如C1-3烷基包括C1烷基(甲基)，C2烷基(乙基)及C3烷 基(丙基作為n-丙基及異丙基)。
術語Cp-q烷氧基包含-O-Cp-q個烷基。
當使用術語「視情況」時，希望後續特徵可或可不發生。因而，對術語「視情況」之使用包括存在特徵之情形且亦包括不存在特徵之情形。舉例而言，「視情況由一個甲氧基取代之」基群包括具有及不具有甲氧基取代基之基群。
術語「經取代」意謂指定基團上之一或多個氫(例如一個或兩個氫或替代地一個氫)被所指示取代基(例如一個或兩個取代基或替代地一個取代基)替換，其限制條件為帶有取代基之任何原子維持經准許價數。取代基組合僅涵蓋穩定化合物及穩定合成中間物。「穩定」意謂相關化合物或中間物足夠穩定以經隔離且用作合成中間物或用作具有潛在治療性效用之藥劑。若基團為經描述為「經取代」或「視情況經取代」，則其應被視為未經取代(亦即，指定基團上之氫中無一者已被替換)。
術語「醫藥學上可接受之」用於指定目標(例如鹽、劑型、稀釋劑或載劑)適用於患者。醫藥學上可接受之鹽之實例清單可見於Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl及C.G.Wermuth編，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH/VHCA,2002中。式(I)化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽為例如酸加成鹽。式(I)化合物之酸加成鹽可藉由在技術人員已知之條件下使化合物與適合的無機酸或有機酸接觸形成。酸加成鹽可例如使用選自由氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸組成之群的無機酸形成。在另一實施例中，酸加成鹽亦可使用選自由以下組成之群的有機酸形成：三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲烷磺酸、苯磺酸 及對甲苯磺酸。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中醫藥上可接受鹽係甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。此等鹽顯示出對包含式(I)化合物之配方的經改良處理特性。在一個實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中醫藥上可接受鹽係甲苯磺酸鹽。在一個實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中醫藥上可接受鹽係單甲苯磺酸鹽，即式(I)化合物與甲苯磺酸鹽之化學計量係1：1。
另一實施例提供本文所定義之實施例中之任一者(例如如請求項1之實施例)，其限制條件為：選自由實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、12A、13、14、15、16、17、18、19、20、21及22組成之群的一或多個具體實例(例如，一個、兩個或三個具體實例)個別地宣佈棄權。
另一實施例提供本文所定義之實施例中之任一者(例如如請求項1之實施例)，其限制條件為：選自由實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21及22組成之群的一或多個具體實例(例如，一個、兩個或三個具體實例)個別地宣佈棄權。
在一個實施例中，R 1 係氫。在一個實施例中，R 1 係氟基。
在一個實施例中，R 2 係選自氟基、甲氧基及乙氧基。在一個實施例中，R 2 係氟基。在一個實施例中，R 2 係甲氧基。在一個實施例中，R 2 係乙氧基。
在一個實施例中，R 3 係氫。在一個實施例中，R 3 係甲氧基。
在一個實施例中，R 4 係選自C1-3烷基，其視情況經選自甲氧基及NR5R6之基團取代，其中R5及R6各自獨立地為氫或甲基；及氧雜環丁烷 基、四氫呋喃基及氧雜環己烷基環。
在一個實施例中，R 4 係選自C1-3烷基，其視情況經選自甲氧基及NR5R6之基團取代，其中R5及R6各自係甲基；及氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及氧雜環己烷基環。
在一個實施例中，R 4 係選自甲基、乙基、異丙基、2-(二甲胺基)乙基、2-甲氧基乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基及噁烷-4-基。
在一個實施例中，R 4 係甲基。在一個實施例中，R 4 係乙基。在一個實施例中，R 4 係異丙基。
在一個實施例中，R 4 係2-二甲胺基乙基。在一個實施例中，R 4 係2-甲氧基乙基。在一個實施例中，R 4 係氧雜環丁烷-3-基。在一個實施例中，R 4 係四氫呋喃-3-基。在一個實施例中，R 4 係噁烷-4-基。
在一個實施例中，R 1 係氫，R 2 係甲氧基，R 3 係氫且R 4 係甲基。
在一個實施例中，R 1 係氫，R 2 係氟基，R 3 係氫且R 4 係2-甲氧基乙基。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-3-氟苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{4-[(5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；(R)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；(S)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺； N-(4-((5-乙氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-(4-((7-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-乙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-(4-((5-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-(4-((5-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-(4-((5-乙氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺；N-(4-{[5-甲氧基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-{4-[(5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}乙醯胺；N-(4-{[5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；(R)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺；(S)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺；N-(4-{[5-甲氧基-7-(丙-2-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-(4-{[5-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺； N-[4-({7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基)苯基]-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{4-[(7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{4-[(5,7-二乙氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-(4-{[5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；N-{4-[(5-氟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；及N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺；及N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物，其中該化合物係N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(亦被稱作化合物X)。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物，其中該化合物係N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(亦被稱作甲苯磺酸鹽Y)。
在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係N-(4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
本說明書中所描述之化合物及鹽可以溶劑化形式及非溶劑化形式存在。舉例而言，溶劑化形式可為水合形式，諸如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物或其替代量。本發明涵蓋式(I)化合物之所有此類溶劑化及未溶劑化形式，尤其在此類形式具有KIT抑制活性之限度內，如例如使用本文所描述之測試來量測。
本說明書中所描述之化合物及鹽之原子可以其同位素形式存在。本發明涵蓋所有式(I)化合物，其中原子由其同位素中之一或多者替換(例如式(I)化合物，其中一或多個碳原子係11C或13C碳同位素，或其中一或多個氫原子係2H或3H同位素，或其中一或多個氮原子係15N同位素或其中更多氧原子中之一者係17O或18O同位素)。
本說明書中所描述之化合物及鹽可藉助於一或多個不對稱碳原子以光活性或外消旋形式存在。本發明包括具有KIT抑制活性之式(I)化合物的任何光活性或外消旋形式，如例如使用本文中所描述之測試來量測。光學活性形式之合成可藉由在此項技術中眾所周知之有機化學方法的標準技術，例如藉由使用光活性材料或藉由溶解外消旋形式之合成來加以執行。
因此，在一個實施例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係呈
Figure 107114297-A0305-02-0016-72
95%、
Figure 107114297-A0305-02-0016-73
98%或
Figure 107114297-A0305-02-0016-74
99%之對映異構過量(% e.e.)的單個光學異構體。在一個實施例中，該單個光學異構體以
Figure 107114297-A0305-02-0016-75
99%之對映異構過量(% e.e.)存在。
式(I)化合物中之一些可係結晶的且可具有多於一個結晶形式。應理解，本發明涵蓋任何結晶或非晶形式或其混合物，其擁有適用於KIT抑制活性之特性。如何藉由在下文中描述之標準測試來判定結晶或非晶形式之效能係眾所周知的。
眾所周知，可使用諸如X射線粉末繞射(在下文中XRPD，X-ray powder diffraction)分析及差示掃描熱量測定(在下文中DSC，Differential Scanning Calorimetry)之習知技術來分析結晶材料。
作為實例，實例12之化合物，化合物X，展現結晶度及兩個結晶形式：形式A及形式B，已被標識，且已使用下文在實驗章節中所描述之條件來獲得。
化合物X之多晶形式A
因此本發明之另一態樣係化合物X(實例12)之形式A。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=6.7°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=18.7°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=6.7°及18.7°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=3.4、6.7、9.9、16.2、18.7、22.1、23.3、25.1、26.6、28.9°處之特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之與圖1中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=6.7°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=18.7°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=6.7°及18.7°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=3.4、6.7、9.9、16.2、18.7、22.1、23.3、25.1、26.6、28.9°處之特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
化合物X，形式A之DSC分析展示始於235.7℃之熔融吸熱及在237.6℃處之峰(圖2)。
因此，DSC分析顯示化合物X形式A係在約235.7℃開始熔融且具有在237.6℃處之峰的高熔融固體。
化合物X之多晶形式B
本發明之另一態樣係化合物X之形式B。
根據本發明，提供化合物X之形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.2°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.7°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.2°及7.7°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有具有使用CuKα來量測之在約2θ=4.2、6.6、7.7、9.8、13.1、13.7、18.6、20.0、26.5、28.8°處之特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之與圖3中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.2°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.7°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.2°及7.7°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
據本發明，提供化合物X之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.2、6.6、7.7、9.8、13.1、13.7、18.6、20.0、26.5、28.8°處之特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
在圖4中展示化合物X形式B之DSC分析。
作為另一實例，實例12A之化合物甲苯磺酸鹽Y展現結晶度及四個結晶形式：形式A、形式B、形式C及形式D，已被標識，且已使用下文在實驗章節中所描述之條件來獲得。
甲苯磺酸鹽Y之多晶形式A
因此，本發明之另一態樣係甲苯磺酸鹽Y(實例12A)之形式A。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=13.4°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=14.3°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=13.4°及14.3°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案。
據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=11.7、12.2、13.4、14.3、17.3、20.2、21.4、23.6、23.7、24.4°處之特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之與圖5中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=13.4°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=14.3°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=13.4°及14.3°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式A)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=11.7、12.2、13.4、14.3、17.3、20.2、 21.4、23.6、23.7、24.4°處之特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
甲苯磺酸鹽Y之形式A的DSC分析展示始於165.7℃之熔融吸熱及在170.8℃處之峰(圖6)。
因此，DSC分析顯示甲苯磺酸鹽Y之形式A係在約165.7℃開始熔融且具有在170.8℃處之峰的高熔融固體。
甲苯磺酸鹽Y之多晶形式B
本發明之另一態樣係甲苯磺酸鹽Y之形式B。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=9.2°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1°及9.2°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1、9.2、11.8、14.2、19.4、20.4、20.9、22.5、23.9、25.2°處之特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之與圖7中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=9.2°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1°及9.2°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式B)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=7.1、9.2、11.8、14.2、19.4、20.4、20.9、22.5、23.9、25.2°處之特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
甲苯磺酸鹽Y之形式B的DSC分析展示始於140.0℃之熔融吸熱及在146.2℃處之峰(圖8)。
因此，DSC分析顯示甲苯磺酸鹽Y之形式B係在約140.0℃開始熔融且具有在146.2℃處之峰的高熔融固體。
甲苯磺酸鹽Y之多晶形式D
本發明之另一態樣係甲苯磺酸鹽Y之形式D。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=5.6°處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4°及5.6°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4、5.6、8.8、16.8、19.1、19.7、21.9、22.3、24.8、26.9°處之特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之與圖9中所示之XRPD圖案實質上相同的XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=5.6°加或減0.2° 2θ處之至少一個特定峰之XRPD圖案。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4°及5.6°處之至少兩個特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
根據本發明，提供甲苯磺酸鹽Y之結晶形式(形式D)，其具有使用CuKα輻射量測之具有在約2θ=4.4、5.6、8.8、16.8、19.1、19.7、21.9、22.3、24.8、26.9°處之特定峰之XRPD圖案，其中該等值可加或減0.2° 2θ。
甲苯磺酸鹽Y之形式D的DSC分析展示始於116.5℃之熔融吸熱及在122.3℃處之峰(圖10)。
因此，DSC分析顯示甲苯磺酸鹽Y之形式D係在約116.5℃開始熔融且具有在122.3℃處之峰的高熔融固體。
當陳述本發明係關於化合物X之形式A或形式B或甲苯磺酸鹽Y之形 式A、形式B或形式D的結晶形式時，結晶度便利地大於約60%，更便利地大於約80%，優選地大於約90%且更優選大於約95%。結晶度最佳地大於約98%。
應理解，X射線粉末繞射圖之2θ值可自一個機器至另一個機器或自一個樣品至另一個樣品略微變化，且因此所引述之值不應理解為絕對的。
已知可獲得視量測條件(諸如所用設備或機器)而定具有一或多個量測誤差之X射線粉末繞射圖。具體而言，一般已知X射線粉末繞射圖中之強度可視量測條件而波動。因此，應理解，本發明之化合物X形式A及形式B及甲苯磺酸鹽Y形式A、形式B及形式D不限於提供與顯示於圖1、圖3、圖5、圖7及圖9中之X射線粉末繞射圖相同之X射線粉末繞射圖案的晶體，且提供顯示於圖1、圖3、圖5、圖7及圖9中之X射線粉末繞射圖的任何晶體落入本發明之範疇內。熟習X射線粉末繞射之技術者能夠判斷X射線粉末繞射圖之實質一致性。
X射線粉末繞射之熟習此項技術者將理解，峰部之相對強度可受例如大小及非整體縱橫比大於30微米之顆粒影響，此可影響對樣本之分析。熟習此項技術者亦應理解，反射位置可受樣品在繞射儀中所處之精確高度及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可能具有較小影響。因此，所呈現繞射圖資料不應視為絕對值。(Jenkins,R及Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.及Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。
一般而言，X射線粉末繞射圖中之繞射角的量測誤差係大致加或減 0.2° 2θ，且當考慮圖1、圖3、圖5、圖7及圖9中之X射線粉末繞射圖時及當閱讀表A至表E(見實例12及12A)時，應考慮此程度之量測誤差。此外，應理解，強度可視實驗條件及樣品製備(擇優取向)而波動。
式(I)化合物包括一或多個對掌性中心。在本說明書中之結構或化學名稱不指示對掌性之限度內，該結構或名稱意欲涵蓋對應於彼結構或名稱之任何單個立體異構體(亦即任何單個對掌性異構體)以及任何立體異構體混合物(例如外消旋體)。可如何準備此類光學活性之形式在此項技術中眾所周知。舉例而言，可藉由使用例如對掌性層析分離來隔離單個立體異構體與異構體之混合物(例如外消旋體)來獲得該單個立體異構體。在其他實施例中，經由自例如對掌性起始材料之直接合成來獲得單個立體異構體。
可例如藉由使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽反應來製備式(I)化合物，其中R2係氟基：
Figure 107114297-A0305-02-0025-10
其中R3及R4係如本文中之實施例中之任一者中所定義：
Figure 107114297-A0305-02-0026-11
其中R1係如本文中之實施例中之任一者中所定義。在適合之溫度(例如約25至100℃之溫度)下在適合之溶劑(例如乙酸)中便利地執行反應。
式(II)及式(III)化合物及其鹽因此在式(I)化合物之製備中用作中間物，其中R2係氟基，且提供另一實施例。
在提及式(II)或式(III)化合物或其鹽之實施例中之任一者中，應理解，此類鹽類不需要係醫藥學上可接受之鹽。
可例如藉由使式(IV)化合物或其鹽與DMF(例如1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺)之二烷基縮醛反應來製備式(II)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0026-12
其中R3及R4係如本文中之實施例中之任一者中所定義，具有。
可例如藉由在高溫及壓力條件(例如約80至100℃之溫度及約3至15巴之壓力)下使式(V)化合物與弱鹼(例如氨水)反應來製備式(IV)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0027-13
其中R3及R4係如本文中之實施例中之任一者中所定義。
可例如藉由在適合之鹼(例如碳酸鉀)及溶劑(例如二甲基甲醯胺)的情況下及在適合之溫度(例如約80℃)存在下使式(VI)化合物或其鹽與R4-Br反應來製備式(V)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0027-14
其中R3係如本文中之實施例中之任一者中所定義，其中R4係如本文中之實施例中之任一者中所定義。
可例如藉由在適合之溶劑(例如DCM)中使式(VII)化合物與適合之去保護劑(例如二噁烷中之HCl)反應來製備式(III)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0027-15
其中R1係如本文中之實施例中之任一者中所定義，且PG係適合之保護基(例如第三丁氧基羰基(BOC))。
可例如藉由在用於肽偶合之適合試劑及鹼(例如分別係HATU及DIPEA)及適合之溶劑(例如DMF)存在下使式(VIII)化合物或其鹽與式(IX)化合物反應來製備式(VII)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0028-16
Figure 107114297-A0305-02-0028-17
其中R1係如本文中之實施例中之任一者中所定義，且PG係適合之保護基(例如第三丁氧基羰基(BOC))。
可藉由在用於肽偶合之適合試劑及鹼(例如分別係HATU及DIPEA)及適合之溶劑(例如DMF)存在下且在適合之溫度(例如室溫)下使式(X)化合物或其鹽與式(XI)化合物或其鹽反應來製備例如式(I)化合物，其中R2係C1-2烷氧基：
Figure 107114297-A0305-02-0029-18
其中R2'係C1-2烷基且R1、R3及R4如本文中之實施例中之任一者中所定義：
Figure 107114297-A0305-02-0029-19
在一個實施例中，R2'係甲基。在一個實施例中，R2'係乙基。
式(X)及式(XI)化合物及其鹽因此在式(I)化合物之製備中用作中間物，其中R2係C1-2烷氧基，且提供另一實施例。
在提及式(X)或式(XI)化合物或其鹽之實施例中之任一者中，應理解，此類鹽類不需要係醫藥學上可接受之鹽。
可例如藉由在適合之肽偶合劑(例如PyBOP)、強有機鹼(例如DBU)及適合之溶劑(例如MeCN)存在下使式(XII)化合物或其鹽與之式(XIII)化合物或其鹽反應來製備式(X)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0030-20
其中R2'、R3及R4係如本文中之實施例中之任一者中所定義：
Figure 107114297-A0305-02-0030-21
其中R1係如本文中之實施例中之任一者中所定義。
可例如藉由在適合之溫度(例如約60至100℃)下使式(XIV)化合物與KOR4或另一適合之鹼金屬醇鹽反應來製備式(XII)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0030-22
其中R2'及R3係如本文中之實施例中之任一者中所定義。
可藉由在適合之溫度(例如室溫)下使式(XV)化合物與適合之鹼金屬醇鹽(例如NaOR2')反應來製備例如式(XIV)化合物：
Figure 107114297-A0305-02-0031-23
其中R3係如本文中之實施例中之任一者中所定義，其中R2'係如本文中之實施例中之任一者中所定義。
應瞭解，本發明化合物中之某些各種環取代基可在上文所提及之製程之前或緊接該等製程之後藉由標準芳族取代反應引入，或由習知官能基修改法產生，且因而包括於本發明之製程態樣中。舉例而言，可藉由標準芳族取代反應或藉由習知官能基修改法，將式(I)化合物轉換成其他式(I)化合物。此類反應及修改包括例如借助於芳族反應引入取代基、還原取代基、烷化取代基及氧化取代基。此類製程之試劑及反應條件為化學技術中所熟知。
亦應瞭解，本文中提及之一些反應可能有必要/需要保護化合物中之任何敏感基團。必需或需要保護之情形及適用於保護之方法為熟習此項技術者已知的。可根據標準操作法使用習知保護基(關於說明，參見T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991)。因此，若反應物包括諸如胺基、羧基或羥基之基團，則可能需要保護本文所提及之一些反應中的基團。
可藉由類似於實例章節中展示之方法的方法來製備式(I)、式(II)及式(III)化合物及用以製造此等化合物之任何中間物。
生物分析
以下分析用以量測本發明化合物之效果。
取來自Genescript之編碼exon11缺失(557-558)及繼發突變(V654A、T670I、D816H)的3種不同KIT cDNA選殖至pLVX-IRES Puro載體(Clontech)中。根據製造商之說明書，使用來自Thermo Scientific(Waltham,MA)之轉運慢病毒(Trans-lentiviral)ORF封裝套組(TLP 5918)，在HEK293-T/17細胞中產生慢病毒顆粒。
Tel-KDR myc經選殖至pBCS2004反轉錄病毒載體中，其中KDR(K790-V1356)融合至Tel之C端。在HEK293T細胞中生成反轉錄病毒顆粒。Tel-KDR質體使用磷酸鈣與輔助病毒(gag-Pol及VSV-G)共轉染至HEK293T細胞中，且在轉染72小時之後採集該等病毒。
在mIL-3(10奈克/毫升)及凝聚胺(Polybrene)(4微克/毫升)(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)存在下，在6孔板中，使用2毫升病毒懸浮液感染呈指數生長之Ba/F3細胞(含2毫升培養基中之1.5X106細胞)，且培育該等細胞24小時。24小時後，細胞離心且丟棄病毒上清液。接著在新鮮培養基中再懸浮細胞，且使其再恢復一天。第二天，接種細胞至沒有鼠IL-3之完全培養基中。一週或兩週後，當細胞開始增殖時，藉由將嘌呤黴素(puromycin)濃度逐漸增大至0.5微克/毫升來進行選拔。一旦細胞在嘌呤黴素中呈指數生長，則凍結細胞之批次以供儲備。
使用MTS分析來判定KIT抑制劑第一Ba/F3表達KIT突變之生存力的影響，MTS分析係增殖及細胞毒性中之活細胞的比色靈敏定量。在MTS分析中，在吩嗪甲基硫酸(PMS)存在下，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)。粒線體還原酶形成在490奈米下吸收之甲臢。指數生長期中之細胞經添加至含有預施配化合物之384槽板(最高濃度10微米，10點曲線)。在37℃下及5% CO2中將細胞培育72小時。72小時 後，將MTS試劑添加至板，且在使用Magellan軟體(Tecan Trading AG,Switzerland)在Tecan微板讀取器上在490奈米下量測吸收率之前在37℃下培育MTS試劑額外2小時。
吸收率如下標準化：(讀取-第0天控制)/(第3天控制-第0天控制)×100。使用Genedata Screener軟體(Genedata；Lexington,MA)來產生GI50值。100與-100之間的頂部及底部約束且不對峰係數具有約束之非線性回歸用以產生GI50值。下文報告之GI50值係跨越所有經測試細胞系之至少3個生物複本之計算出的平均結果。
針對實例生成以下資料(以下資料可係單個實驗之結果或多個重複實驗之平均值)：
Figure 107114297-A0305-02-0033-24
Figure 107114297-A0305-02-0034-25
資料顯示本發明化合物同時抑制攜帶原發及繼發KIT突變之KIT，且此外針對KDR係選擇性的。在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽活體內轉換成游離鹼形式。舉例而言，實例12之甲苯磺酸鹽(在本文中亦被稱作實例12A及甲苯磺酸鹽Y)活體內轉換成游離鹼，且其係通過細胞膜之游離鹼而非甲苯磺酸鹽。甲苯磺酸鹽之投與將因此產生在上問針對實例12舉例說明之游離鹼活性。
可基於其他生物或物理特性而進一步選擇化合物，可藉由此項技術中已知之技術量測該等特性，且可使用該等特性來評估或選擇用於治療性或防治性應用之化合物。
由於其KIT抑制活性，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽預期適用於療法。
吾人已發現，式(I)化合物擁有強力腫瘤活性，咸信藉助於抑制野生型KIT及KIT突變兩者獲得該強力腫瘤活性。吾人亦已發現，式(I)化合物亦可部分地充當免疫腫瘤學藥物。
術語「療法」意欲具有其處理疾病以完全或部分減輕疾病症狀中之一個、一些或所有或矯正或補償潛在病變的通常意指。除非存在特定的相反指示，否則術語「療法」亦包括「防治」。術語「治療學」及「治療學上」應以對應方式解釋。
術語「防治」意欲具有其標準意義且包括初級防治以防止疾病發展及二級防治，其中疾病已發展且暫時或永久地保護患者免於疾病加劇或惡化或發展與該疾病相關聯的新症狀。
術語「治療」與「療法」同義使用。類似地，術語「治療」可視為應用療法，其中「療法」係如本文所定義。
在一個實施例中，提供適用於療法之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供用於製造藥劑之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途。
在一個實施例中，提供用於治療由KIT介導之疾病的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，KIT介導之疾病係癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumour，GIST)、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、白血病、睪丸癌瘤及頭頸癌。肺癌包括小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、肺腺癌及鱗狀癌瘤。白血病包括急性骨髓白血病(acute myeloid leukaemia，AML)及肥大細胞白血病。
在一個實施例中，癌症係腸胃基質腫瘤。GIST係一種類型在胃腸道中，最常在胃或小腸中發生之腫瘤。
在一個實施例中，提供適用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽.
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造適用於治療KIT介導之疾病之藥物的用途。在一個實施例中，KIT介導之疾病係癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、白血病、睪丸癌瘤及頭頸癌。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)、肺腺癌及鱗狀癌瘤。白血病包括急性骨髓白血病(AML)及肥大細胞白血病。
在一個實施例中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療癌症之藥劑。
在一個實施例中，提供一種用於治療疾病之方法，其中在需要此類治療之溫血動物中抑制KIT係有益的，該方法包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該疾病為癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、白血病、睪丸癌瘤及頭頸癌。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)、肺腺癌及鱗狀癌瘤。白血病包括急性骨髓白血病(AML)及肥大細胞白血病。
在一個實施例中，癌症係腸胃基質腫瘤。
術語「治療有效量」係指如本文實施例中之任一者中所描述之式(I)化合物可有效地在個體中提供「療法」或在個體中「治療」疾病或病症之量。在癌症之情形下，治療有效量可在個體體內產生可觀測到或可量測到的改變中之任一者，如以上「療法」、「治療」及「防治」之定義中所描述。舉例而言，有效量可減少癌症或腫瘤細胞數目；減小總腫瘤尺寸；抑制或終止腫瘤細胞浸潤於包括例如軟組織及骨骼之外周器官中；抑制且終止腫瘤癌轉移；抑制且終止腫瘤生長；在一定程度上減輕與癌症相關的一或多種症狀；降低發病率及死亡率；提高生活品質；或此類作用之組合。有效量可為響應於KIT活性抑制足以減輕疾病症狀的量。對於癌症療法，活體內功效可例如藉由評定存活持續時間、疾病進展時間(time to disease progression，TTP)、反應率(response rate，RR)、反應持續時間及/或生活品質來量測。如熟習此項技術者認識到，有效量可視投與途徑、賦形劑用量及與其他藥劑之共同用量而改變。舉例而言，當使用組合療法時，本 說明書中所描述之式(I)化合物或醫藥上可接受鹽的量及其他醫藥活性劑的量在組合時共同地能有效地治療動物患者體內之目標病症。在此情形下，若其組合時足以響應於如上文所描述之KIT活性抑制而減輕疾病症狀，則組合量為「治療有效量」。通常，藉由例如以本說明書中針對式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽所描述之劑量範圍及其他醫藥活性之化合物之審批通過或以其他方式發佈之劑量範圍開始，熟習此項技術者可判定此類量。
「溫血動物」包括例如人類。
在一個實施例中，提供一種用於在需要此類治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、白血病、睪丸癌瘤及頭頸癌。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)、肺腺癌及鱗狀癌瘤。白血病包括急性骨髓白血病(AML)及肥大細胞白血病。
在一個實施例中，癌症係腸胃基質腫瘤。
本說明書中所描述之抗癌治療劑可用作唯一療法，或除了式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投與以外，亦可涉及習知外科手術或放射療法或化學療法；或此類額外療法之組合。可同時、依序或單獨地給藥此類習知手術、放射線療法或化療以用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療。
當「同時」投與組合療法時，此包括以包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗癌物質兩者之單個劑型(例如錠劑)治療患者；且亦包括各自單獨地包含相應組合搭配物中之一者之單獨劑型的同步給藥。
當「依序」或「單獨地」投與組合療法時，此包括以包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一劑型(例如錠劑)治療患者，繼之以以包含額外抗癌物質之第二劑型治療同一患者；或以包含特定抗癌物質之單個劑型(例如錠劑)治療患者，繼之以以包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第二劑型治療患者。依序或單獨給藥之間的間隔可由熟習此項技術者參考本說明書中之諮詢而判定。
在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在手術之前投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在手術之前投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以完全或部分地移除癌症可被稱作「新佐劑治療」。在此情境下，投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之目標一般係減小目標腫瘤之大小以提高成功割除之幾率。因而，在手術之前給藥式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之時間長度可由熟習此項技術者參考本說明書內之資訊而判定。
在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中在手術後投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外抗癌物質組合投與。
在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與至少一種額外抗癌物質同時、依序或單獨投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中所定義之抗癌治療劑可作為唯一療法施用或除本說明書之化合物之外，亦可涉及習知手術或放射療法或化學療法。此類化學療法可包 括以下類別抗腫瘤劑中之一或多者：(i)具有生長因子功能及其下游信號傳導途徑之抑制劑：包括任何生長因子或生長因子受體靶標之Ab調節劑，由Stern等人Critical Reviews in Oncology/Haematology,2005,54,第11至29頁綜述)；亦包括此類靶標之小分子抑制劑，例如激酶抑制劑-實例包括抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗EGFR抗體西妥昔單抗(cetuximab)[Erbitux，C225]及酪胺酸激酶抑制劑，包括erbB受體家族之抑制劑，諸如表皮生長因子家族受體(EGFR/erbB1)酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)或埃羅替尼(erlotinib)，erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib)，及混合型erb1/2抑制劑，諸如阿法替尼(afatanib)；類似策略可用於其他類別之生長因子及其受體，例如肝細胞生長因子家族或其包括c-met及ron之受體的抑制劑；胰島素及胰島素生長因子家族或其受體(IGFR、IR)之抑制劑，血小板衍生生長因子家族或其受體(PDGFR)之抑制劑及由其他受體酪胺酸激酶(諸如c-kit、AnLK及CSF-1R)介導之信號傳導抑制劑；亦包括靶向PI3激酶信號傳導途徑之信號傳導蛋白的調節劑，例如PI3激酶同功異型物(諸如PI3K-α/β/γ)及ser/thr激酶(諸如AKT、mTOR(諸如AZD2014)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K)之抑制劑；亦包括以上未列出之絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑，例如raf抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib))、MEK抑制劑(諸如司美替尼(selumetinib)(AZD6244))、Abl抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib)或尼羅替尼(nilotinib))、Btk抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))、Syk抑制劑(諸如福他替尼(fostamatinib))、aurora激酶抑制劑(例如AZD1152)、其他ser/thr激酶(諸如JAK、STAT及IRAK4)之抑制劑 及細胞週期素依賴性激酶抑制劑，例如CDK1、CDK7、CDK9及CDK4/6之抑制劑，諸如帕博希布(palbociclib)；(ii)細胞凋亡及細胞死亡路徑之調節劑，諸如Bcl家族調節劑(例如ABT-263/Navitoclax、ABT-199)；(iii)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體內方法，諸如用細胞介素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)轉染、降低T細胞失能之方法、使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞介素轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗個體基因型抗體之方法。特定實例包括靶向PD-1之單株抗體(例如BMS-936558)或靶向CTLA4之單株單抗(例如伊匹單抗(ipilimumab)及曲美單抗(tremelimumab))。
因此，在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種額外抗腫瘤物質。在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外抗腫瘤物質組合投與。在一個實施例中，存在一種額外抗腫瘤物質。在一個實施例中，存在兩種額外抗腫瘤物質。在一個實施例中，存在三種或超過三種額外抗腫瘤物質。
在一個實施例中，提供用於同時、單獨或依序治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質。在一個實施例中，提供用於治療癌症之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外抗腫瘤物質同時、分開或依序投與。
在一個實施例中，提供在需要此類治療之溫血動物中治療癌症之方 法，其包含向該溫血動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。
在一個實施例中，提供在需要此類治療之溫血動物中治療癌症之方法，其包含向該溫血動物投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時、分開或依次向該溫血動物投與至少一種額外抗腫瘤物質，其中式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外抗腫瘤物質的量聯合地在產生抗癌效果方面有效。
在任何實施例中，額外抗腫瘤物質係選自由以下組成之群：上文在點(i)至(iii)下列出之抗腫瘤物質中的一或多者。
在一個實施例中，提供包含式(I)化合物及至少一種額外抗腫瘤物質之醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，醫藥組合物亦包含至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。在一個實施例中，抗腫瘤物質係抗腫瘤劑。
根據另一實施例，提供包含以下之套組：a)呈第一單位劑型之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；b)呈另一單位劑型之另一額外抗腫瘤物質；c)用於含有該第一及另一單位劑型之容器構件；及視情況d)使用說明書。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可作為包含一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物投與。
因此，在一個實施例中，提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。組合物可 呈適用於以下之形式：經口使用(例如呈錠劑、口含錠、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑形式)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液形式)、吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣霧劑形式)、吹入投與(例如呈細粉狀散劑形式)或非經腸投與(例如呈供靜脈內、皮下或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液形式)或呈供直腸給藥之栓劑。組合物可藉由習知製程使用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲用於口腔使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
在一個實施例中，提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於療法中。
在一個實施例中，提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物，其適用於治療癌症。在一個實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(GIST)、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤、白血病、睪丸癌瘤及頭頸癌。肺癌包括小細胞肺癌(SCLC)、肺腺癌及鱗狀癌瘤。白血病包括急性骨髓白血病(AML)及肥大細胞白血病。
通常向溫血動物以2.5至5000毫克/平方公尺該動物之身體區域、或大致0.05至100毫克/公斤範圍內之單位劑量投與式(I)化合物，且此通常提供治療有效劑量。諸如錠劑或膠囊之單位劑型將通常含有例如0.1至500毫克之活性成分。日劑量將必需視所治療之宿主、特定投與途徑、共同投與之任何治療劑及所治療之疾病之嚴重程度而改變。因此，治療任何特定患者之行醫者可判定最佳劑量。
實例
本發明之態樣可另外參考以下非限制性實例定義，該等非限制性實例詳細描述本發明之某些抗體的製備及使用本發明之抗體的方法。對於熟習此項技術者顯而易見，在不背離本發明之範疇的情況下，可對材料與方法作出許多修改。
除非另外說明，否則 (i)除非另外陳述，否則在環境溫度(亦即，在17℃至25℃範圍內)下及在諸如氮氣之惰性氣體氛圍下執行所有合成；(ii)蒸發係藉由旋轉蒸發或利用Genevac設備或Biotage v10蒸發器在真空中進行，且處理製程係在藉由過濾移除殘餘固體之後進行；(iii)手動地或自動地使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統來在Merck Kieselgel二氧化矽(Art.9385)上、或在反相二氧化矽(Fluka silica gel 90 C18)上、或在Silicycle濾筒(40至63微米二氧化矽，4至330克重)上、或在Grace resolv筒(4至120克)上、或在RediSep Rf 1.5快速柱(150至415克重)上或在RediSep Rf金C18反相柱(20至40微米二氧化矽)上執行急驟管柱層析；(iv)在Waters儀器(600/2700或2525)上執行製備逆相HPLC，其裝配有ZMD或ZQ ESCi質譜儀及Waters X-Terra或Waters X-Bridge或Waters SunFire逆相柱(C-18，5微米二氧化矽，19毫米或50毫米直徑，100毫米長度，流動速率為40毫升/分鐘)，使用水與乙腈之極性遞減混合物(含有1%氨)或水(含有0.1%甲酸)與乙腈之極性遞減混合物作為溶離劑；(v)使用Gilson GX-281 HPLC及Daicel CHIRALPAK IC(2×25公分、5微米)或Daicel CHIRALPAK IF(2×25公分、5微米)來執行對掌性
HPLC法；通常以10至350毫升/分鐘之間的流速，且在254奈米之典型波長下藉由UV吸收執行偵測。在具有0.5至10毫升之間的注射體積之適合的溶劑混合物及10至150分鐘之間的運行時間及25至35℃之典型爐溫中使用約1至100毫克/毫升之樣本濃度；使用Shimadzu UFLC及Daicel CHIRALPAK IC-3(50×4.6毫米、3微米)或Daicel CHIRALPAK IF-3(50×4.6毫米、3微米)來執行對掌性HPLC法；；通常以1毫升/分鐘之流速，且在254奈米之典型波長下藉由UV吸收執行偵測。在具有10毫升注射體積之諸如EtOH之適合的溶劑混合物及10至60分鐘之間的運行時間及25至35℃之典型爐溫中使用約1毫克/毫升之樣本濃度；(vi)當存在時，產率不一定為可達到的最大值；(vii)通常，藉由核磁共振(nuclear magnetic resonance NMR)光譜法確認式(I)化合物之最終產物的結構；以δ刻度量測NMR化學位移值[使用Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker Avance 400(400MHz)、Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker DRX(300MHz)儀器來判定質子磁共振光譜]；除非另外指定，否則在環境溫度下進行量測；已使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，二重峰之二重峰；ddd，二重峰之二重峰之二重峰；dt，三重峰之二重峰；bs，寬峰信號；(viii)通常，式(I)最終產物亦由液相層析(LCMS或UPLC)之後的質譜表徵；通常，反相C18二氧化矽與1毫升/分鐘之流速一起使用，且藉由電噴射質譜法且藉由記錄220至320奈米之波長範圍的UV吸收率執行偵測。使用具有尺寸2.1×50毫米及粒度1.7微米之Waters XSelect CSH C18柱來對CSH C18反相二氧化矽執行分析性UPLC。將遞減極性混合物用作
溶離劑，例如將水之遞減極性混合物(含有0.1%甲酸或0.1%氨氣)用作溶劑A且將乙腈用作溶劑B來採用梯度分析。典型之2分鐘分析性UPLC方法將在1.3分鐘內以大致1毫升/分鐘採用自分別溶劑A及B之97：3混合物至溶劑A及B之3：97混合物的溶劑梯度。除非另外指定，否則所報告分子態離子對應於[M+H]+；除非另外指定，否則對於具有多個同位素圖案(Br、Cl等等)之分子，所報告值係針對最低同位素質獲得之值；(ix)一般使用SCX-2(拜泰齊)濾筒來執行離子交換純化；(x)當反應指代使用微波時，使用以下微波反應器中之一者：Biotage引發劑、個人化學Emrys最佳化器、個人化學Smithcreator或CEM探測器；(xi)藉由薄層層析、質譜、LCMS、UPLC/MS、HPLC及/或NMR分析來評估中間物純度；(xii)已使用以下縮寫：
Figure 107114297-A0305-02-0045-26
Figure 107114297-A0305-02-0046-27
 (xiii)XRPD：分析儀器：Bruker D4
藉由將結晶物質樣品安裝在Bruker(Bruker D4)單矽晶體(single silicon crystal，SSC)晶圓黏片上且藉助於顯微鏡載片將樣品展佈成薄層來測定X射線粉末繞射圖。使樣品以每分鐘30轉離心(以改良計數統計)且用由在40千伏及40毫安下操作之銅製長細聚焦管產生的具有1.5418埃之波長的X射線來照射。準直X射線源通過設定於V20下之自動可變發散狹縫 且將反射輻射引導穿過5.89毫米防散射狹縫及9.55毫米偵測器狹縫。以每0.02°遞增標稱0.12秒曝光，跨2°至40° 2θ之掃描範圍在θ至2θ組態中以反射幾何形狀量測樣本。儀器配備有位置靈敏偵測器(Lynxeye)。X射線粉末繞射之熟習此項技術者將理解，峰部之相對強度可受例如大小及非整體縱橫比大於30微米之顆粒影響，此可影響對樣本之分析。熟習此項技術者亦應理解，反射位置可受樣品在繞射儀中所處之精確高度及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可能具有較小影響。因此，所呈現繞射圖資料不應視為絕對值；(xiv)差示掃描熱量測定：分析儀器：TA Instruments Q2000 DSC在25℃至300℃之溫度範圍內以10℃/分鐘之恆定加熱速率加熱通常小於3毫克之包含於安裝有蓋之標準鋁盤中之物質。使用氮氣之沖洗氣體一一流速50毫升/分鐘。使用標準軟體來分析熱資料，該軟體例如來自TA INSTRUMENTS®之Universal v.4.5A；(xv)針對熱解重量分析(Thermogravimetry Analysis，TGA)，所使用儀器係TA Instruments Q5000 TGA
通常少於5毫克置於鋁樣品盤中且轉移至TGA爐。使用10℃/分鐘之恆定加熱速率，以50毫升/分鐘用氮氣吹掃儀器且在25℃與剛好低於化合物之熔點之間收集資料。使用標準軟體來分析熱資料，該軟體例如來自TA INSTRUMENTS®之Universal v.4.5A。
實例1
N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-3-氟苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0048-28
在氮氣下將N-4-氯-5,7-二甲氧基喹唑啉(78毫克，0.4毫莫耳)添加至N-(4-胺基-3-氟苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(80毫克，0.3毫莫耳)之異丙醇(2.5毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物4小時。用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集，用水(10毫升)洗滌且真空乾燥沈澱物以得到呈紫色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈米色固體狀之標題化合物(80毫克，58%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.25(6H，d)，2.95-3.06(1H，m)，3.91(3H，s)，4.06(3H，s)，5.29(2H，s)，6.72(1H，d)，6.80(1H，d)，7.28-7.36(1H，m)，7.67-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，8.19(1H，t)，8.41(1H，s)，9.81(1H，s)，10.71(1H，s)；m/z(ES+)，[M+H]+=466；酸，HPLC tR=1.53分鐘。
如下製備實例1中使用之中間物：
製備2-氟苯-1,4-二胺
在氮氣下將鋅粉末(4.2公克，64.1毫莫耳)添加至氯化銨(3.4公克，64.1毫莫耳)、3-氟-4-硝基苯胺(500毫克，3.2毫莫耳)及水(4毫升)之乙醇(15毫升)溶液。在25℃下攪拌所得混合物2小時。過濾混合物，且將濾液蒸發至乾燥以得到藉由急驟矽膠層析(溶離梯度1至10%甲醇之DCM溶液(0.1% DIPEA))純化之粗殘餘物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黑色油狀之標題化合物(405毫克，100%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.27(1H,dd),6.39(1H,dd),6.58(1H,dd),9.74(2H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=127；酸，HPLC tR=0.227分鐘。
製備2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯
在室溫下，將30% 2-疊氮乙酸乙酯之DCM溶液(19.5公克，45.4毫莫耳)以乙腈溶液(27毫升)形式在5分鐘內添加至碘化銅(I)(0.17公克，0.9毫莫耳)、3-甲基丁-1-炔(5.1毫升，49.9毫莫耳)及三乙胺(0.13毫升，0.9毫莫耳)之乙腈(27毫升)懸浮液中。在室溫下攪拌混合物3天。該混合物經濃縮，且將殘餘物分配於水(150毫升)與乙酸乙酯(150毫升)之間。用乙酸乙酯(100毫升)萃取水層，且萃取物與有機層合併。將合併之萃取物乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度30至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(8.06公克，90%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.21(3H,t),1.22(6H,d),2.98(1H,庚),4.16(2H,q),5.30(2H,s),7.82(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 198。
製備2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸
將氫氧化鋰水合物(10.2公克，242.5毫莫耳)以水溶液(540毫升)形式添加至2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(15.9公克，80.8毫莫耳)之THF(180)溶液。攪拌混合物90分鐘且經濃縮。用2M HCl將所得水溶液酸化至pH 5，且用乙酸乙酯(200毫升)萃取。水層蒸發至乾燥以得到含有LiCl之呈白色固體狀之標題化合物(28.2公克、100%、48%強度)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.20(6H,d),2.92(1H,庚),4.59(2H,s),7.62(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 170。
製備N-(4-胺基-3-氟苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
在氮氣下將HATU(678毫克，1.8毫莫耳)添加至2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(201毫克，1.2毫莫耳)、2-氟苯-1,4-二胺(150毫克， 1.2毫莫耳)及DIPEA(0.3毫升，1.8毫莫耳)之DMF(7毫升)溶液中。所得混合物在25℃下攪拌6小時，接著蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈黑色固體狀之標題化合物(200毫克，61%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.24(6H,d),2.99(1H,dt),4.98(2H,s),5.18(2H,s),6.72(1H,dd),6.99(1H,dd),7.38(1H,dd),7.85(1H,s),10.25(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=278；酸，HPLC tR=0.979分鐘。
實例2
N-{4-[(5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0050-29
在氮氣下在25℃下將HATU(84毫克，0.2毫莫耳)逐份添加至N1-(5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(100毫克，0.2毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(52毫克，0.2毫莫耳)及DIPEA(0.06毫升，0.4毫莫耳)之DMF(1毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時。反應混合物經濃縮且用DCM(100毫升)稀釋，且以0.1M HCl(20毫升)、水(10毫升)及飽和Na2CO3(20毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(60毫克，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.26(6H,d),2.94-3.07(1H,m),3.91(3H,s),4.00(3H,s),5.27(2H,s),7.15(1H,d),7.59(2H,d),7.69(2H,d),7.88(1H, d),8.45(1H,s),8.94(1H,d),10.48(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=466；酸，HPLC tR=1.38分鐘。
如下製備實例2中使用之中間物：
製備2-氟基-3,4-二甲氧基苯甲醛
在氮氣下在15分鐘之時間段內在0℃下將氯化鈦(IV)(8公克，42.3毫莫耳)之DCM(12毫升)溶液逐滴添加至1-氟基-2,3-二甲氧基苯(4公克，25.6毫莫耳)之DCM(40毫升)溶液。此繼之以在12分鐘內逐滴添加二氯(甲氧基)甲烷(3.2公克，28.2毫莫耳)之無水DCM(8毫升)溶液。在0℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著在室溫下攪拌5小時。用水(200毫升)淬滅、用DCM(2×100毫升)萃取反應混合物，有機層經乾燥、過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至2%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.6公克，98%)。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.84(3H,d),3.95(3H,s),7.11(1H,p),7.61(1H,p),10.06(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=185；酸，HPLC tR=1.434分鐘。
製備2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛
在0℃下將硝酸鉀(2.8公克，27.4毫莫耳)逐份添加至2-氟基-3,4-二甲氧基苯甲醛(4.2公克，22.8毫莫耳)及濃硫酸(30毫升，562.9毫莫耳)。在室溫下攪拌所得溶液3小時。將反應混合物倒入至冰水中。藉由過濾收集，用冰水(75毫升)洗滌且在高真空下乾燥沈澱物，以獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3.2公克，61%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.95(3H,d),4.02(3H,s),7.71(1H,d),10.08(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=230；酸，HPLC tR=1.206分鐘。
製備2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸
在2分鐘之時間段內將過硼酸鈉(4.3公克，27.9毫莫耳)逐份添加至2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(3.2公克，14毫莫耳)之乙酸(45毫升)溶液。在50℃下攪拌所得混合物3天。反應混合物蒸發至乾燥且溶解於DCM(200毫升)中，且用水(2×100毫升)依序洗滌。水層經分離、凍結及凍乾以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.9公克，85%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.89(6H,d),7.41(1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=未發現；酸，HPLC tR=1.041分鐘。
製備2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醯胺
SOCl2(100毫升，1370毫莫耳)逐份添加至2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(2.9公克，11.8毫莫耳)。在90℃下攪拌所得混合物2小時。減壓移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於THF(30毫升)中。將溶劑冷卻至0℃且緩慢添加氨氣(0.5M中THF在)(47.3毫升，23.7毫莫耳)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。反應混合物蒸發至乾燥且溶解於DCM(200毫升)中，且用飽和NaHCO3(2×50毫升)及水(2×50毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至6%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈褐色結晶固體狀之標題化合物(0.6公克，21%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.98(6H,d),7.69(1H,d)。
製備6-胺基-2-氟基-3,4-二甲氧基苯甲醯胺
將鐵(412毫克，7.4毫莫耳)逐份添加至2-氟基-3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醯胺(600毫克，2.5毫莫耳)之乙酸(3毫升)溶液中。在105℃下攪拌所得混合物15分鐘。反應混合物蒸發至乾燥且溶解於DCM(100毫升)中，且 用水(2×50毫升)依序洗滌。乾燥、過濾且蒸發有機層，以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(500毫克，95%)，其不經進一步純化即使用。m/z(ES+)，[M+H]+=215；酸，HPLC tR=0.964分鐘。
製備5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
在氮氣下在25℃下將PTSA(35.5毫克，0.2毫莫耳)添加至6-胺基-2-氟基-3,4-二甲氧基苯甲醯胺(200毫克，0.9毫莫耳)及三甲氧基甲烷(5毫升)。在100℃下攪拌所得懸浮液3小時。冷卻反應物至室溫。藉由過濾收集，用乙酸乙酯(5毫升)洗滌且將沈澱物蒸發至乾燥以得到呈米色固體狀之標題化合物(140毫克，67%)其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.83(3H,s),3.95(3H,s),7.01-7.08(1H,m),8.00(1H,d),12.12(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=225；酸，HPLC tR=0.87分鐘。
製備N1-(5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
在氮氣下在25℃下將PyAOP(393毫克，0.8毫莫耳)添加至5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(130毫克，0.6毫莫耳)及DBU(0.22毫升，1.5毫莫耳)之乙腈(4毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。在氮氣下在25℃下將苯-1,4-二胺(94毫克，0.9毫莫耳)添加至此所得溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時。用水(20毫升)淬滅、用DCM(2×25毫升)萃取反應混合物，有機層經乾燥、過濾且蒸發以得到在靜置時固化之深色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至2%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(220毫克，>100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.89(3H,s),3.98(3H,s),5.05(2H,s),6.57(2H,d),7.09(1H,s),7.26(2H,d),8.34(1H,s),8.65 (1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=315；酸，HPLC tR=0.87分鐘。
實例3及實例4
(R)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺及(S)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0054-30
在空氣下，在25℃下，將第三丁醇鉀(150毫克，1.3毫莫耳)添加至四氫呋喃-3-醇(78毫克，0.9毫莫耳)及N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(200毫克，0.4毫莫耳)之DMF(4毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈外消旋白色固體狀之標題化合物(160毫克，70%)；m/z(ES+)，[M+H]+=518；TFA，HPLC tR=1.443分鐘。此化合物藉由Chiralpak IA柱上之製備性對掌性HPLC純化，同時作為溶離劑以30%乙醇之MTBE(以0.1% DEA修改)等度溶離。含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之N-(4-((5-乙氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(68毫克，43%)之一個對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.25(6H,d),1.56(3H,t),1.99-2.06(1H,m),2.25-2.35(1H,m),2.95-3.02(1H,m),3.75-3.95(4H,m),4.32(2H,t),5.22(1H,t),5.27(2H,s),6.68(1H,s),6.76(1H,s),7.60 (2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.46(1H,s),9.98(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=518；TFA,HPLC tR=1.463分鐘。此接著繼之以呈白色固體狀之N-(4-((5-乙氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(62毫克，39%)之另一對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.25(6H,d),1.56(3H,t),1.98-2.05(1H,m),2.25-2.35(1H,m),2.95-3.02(1H,m),3.75-3.95(4H,m),4.32(2H,t),5.22(1H,t),5.27(2H,s),6.68(1H,s),6.76(1H,s),7.60(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.46(1H,s),9.99(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=518；TFA,HPLC tR=1.470分鐘。
如下製備實例3及實例4中使用之中間物：
製備5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮
在氮氣下將乙醇鈉(7.5公克，109.8毫莫耳)添加至在0℃下冷卻之5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(4公克，22毫莫耳)之DMSO(20毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。反應混合物用水(200毫升)稀釋，且用2M HCl調整成pH 7。藉由過濾分離所得固體以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.4公克，96%)。1H NMR(300MHz,DMSO,21℃)δ 1.37(3H,t),4.09-4.16(2H,m),6.88-6.94(2H,m),7.98(1H,s),11.98(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=209；TFA,HPLC tR=0.988分鐘。
製備N1-(5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
在氮氣下在25℃下將BOP(8.9公克，20.2毫莫耳)添加至5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮(3公克，14.4毫莫耳)及DBU(4.3毫升，28.8毫莫耳)之乙腈(20毫升)溶液。在60℃下攪拌所得溶液3小時。在氮氣下在25℃下將 苯-1,4-二胺(2.2公克，20.2毫莫耳)添加至此所得溶液。在60℃下攪拌所得溶液3小時。在減壓下移除溶劑。用水(10毫升)淬滅、用DCM(3×25毫升)萃取反應混合物，有機層經乾燥、過濾且蒸發以得到深色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.6公克，59%)。1H NMR(300MHz,DMSO,23℃)δ 1.68(3H,t),4.27-4.29(2H,m),6.65(1H,s),6.74-6.77(2H,m),7.06(1H,d),7.45-7.48(2H,m),8.54(1H,d),9.69(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=299；TFA,HPLC tR=0.871分鐘。
製備N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
在空氣下在25℃下將HATU(4.7公克，12.3毫莫耳)添加至N1-(5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(2.5公克，8.2毫莫耳)，2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(2.1公克，12.3毫莫耳)及DIPEA(4.3毫升，24.6毫莫耳)之DMF(10毫升)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀釋，且用水(2×150毫升)及飽和鹽水(75毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5公克，41%)。1H NMR(300MHz,DMSO,23℃)δ 1.25(6H,d),1.58(3H,t),2.95-3.05(1H,m),4.35-4.42(2H,m),5.26(2H,s),7.05-7.12(2H,m),7.60-7.63(2H,m),7.77-7.80(2H,m),7.87(1H,s),8.50(1H,s),10.03(1H,s),10.51(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=450；TFA,HPLC tR=1.048分鐘。
實例5
N-(4-((5-乙氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0057-31
在室溫下，將第三丁醇鉀(112毫克，1毫莫耳)添加至N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(150毫克，0.3毫莫耳)及四氫-4H-哌喃-4-醇(102毫克，1毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液。在80℃下攪拌所得溶液7小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(75毫克，42%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.26(6H,d),1.58(3H,t),1.65(2H,t),2.01-2.11(2H,m),2.95-3.07(1H,m),3.52-3.58(2H,m),3.86-3.91(2H,m),4.35(2H,q),4.80-4.86(1H,m),5.27(2H,s),6.70(1H,d),6.88(1H,d),7.57-7.65(2H,m),7.75-7.84(2H,m),7.89(1H,d),8.44(1H,s),9.98(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=532；酸，HPLC tR=1.485分鐘。
實例6
N-(4-((7-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-乙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0058-32
在空氣下，在25℃下，將第三丁醇鉀(75毫克，0.7毫莫耳)添加至2-(二甲胺基)乙-1-醇(39.7毫克，0.4毫莫耳)及N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物15小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(51毫克，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.26(6H,d),1.58(3H,t),2.25(6H,s),2.65-2.69(2H,t),2.95-3.05(1H,m),4.19(2H,t),4.31-4.36(2H,m),5.27(2H,s),6.90(1H,s),6.80(1H,s),7.61(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.45(1H,s),9.97(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=519；TFA,HPLC tR=1.193分鐘。
實例7
N-(4-((5-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0058-33
在空氣下在25℃下，將甲醇鈉(24毫克，0.4毫莫耳)添加至甲醇(43毫克，1.3毫莫耳)及N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙 基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液。在室溫下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(70毫克，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.26(6H,d),1.58(3H,t),2.95-3.05(1H,m),3.90(3H,s),4.31-4.36(2H,m),5.27(2H,s),6.70(1H,s),6.79(1H,s),7.61(2H,d),7.79(2H,d),7.88(1H,s),8.46(1H,s),9.97(1H,s),10.50(1H,s)。
m/z(ES+),[M+H]+=462；TFA,HPLC tR=1.445分鐘。
實例8
N-(4-((5-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0059-34
在空氣下在25℃下，將2-甲氧基乙-1-醇(34毫克，0.4毫莫耳)添加至N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)及第三丁醇鉀(75毫克，0.7毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(63毫克，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.26(6H,d),1.58(3H,t),2.95-3.05(1H,m),3.34(3H,s),3.71(2H,t),4.25(2H,t),4.31-4.36(2H,m),5.27(2H,s),6.72(1H,s),6.79(1H,s),7.61(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.45(1H,s),9.97(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=506；TFA,HPLC tR=1.445分 鐘。
實例9
N-(4-((5-乙氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0060-35
在空氣下，在25℃下，將第三丁醇鉀(50毫克，0.4毫莫耳)添加至氧雜環丁烷-3-醇(33毫克，0.4毫莫耳)及N-(4-((5-乙氧基-7-氟喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)之DMF(2毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(68毫克，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO,20℃)δ 1.26(6H,d),1.58(3H,t),2.98-3.05(1H,m),4.33-4.38(2H,m),4.60(2H,t),5.00(2H,t),5.27(2H,s),5.45-5.50(1H,m),6.46(1H,s),6.72(1H,s),7.61(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.45(1H,s),9.97(1H,s),10.50(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=504；TFA,HPLC tR=1.883分鐘。
實例10
N-(4-{[5-甲氧基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0061-36
在室溫下，將第三丁醇鉀(85毫克，0.8毫莫耳)添加至N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(110毫克，0.3毫莫耳)及四氫-4H-哌喃-4-醇(77毫克，0.8毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液。在80℃下攪拌所得溶液7小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(38毫克，29%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.26(6H,d),1.60-1.69(2H,m),2.05(2H,d),2.95-3.10(1H,m),3.56(2H,t),3.89(2H,t),4.09(3H,s),4.81-4.85(1H,m),5.27(2H,s),6.69(1H,d),6.87(1H,d),7.57-7.66(2H,m),7.74-7.84(2H,m),7.89(1H,d),8.40(1H,s),9.78(1H,s),10.52(1H,d)；m/z(ES+),[M+H]+=518；TFA,HPLC tR=8.32分鐘。
如下製備實例10中使用之中間物：
製備7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
在氮氣下將甲醇鈉(在甲醇中)(9.9公克，54.9毫莫耳)添加至5,7-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(2公克，11毫莫耳)之冷卻至0℃之DMSO(10毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時。反應混合物用水稀釋接著用2M HCl中和。藉由過濾收集，用水(20毫升)洗滌且真空乾燥所得沈澱物以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9公克，89%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.87(3H,s),6.87-7.03(2H,m),8.00 (1H,s),12.04(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=195；酸，HPLC tR=0.90分鐘。
製備N1-(7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
在氮氣下在25℃下將BOP(3.2公克，7.2毫莫耳)添加至7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1公克，5.2毫莫耳)及DBU(1.6毫升，10.3毫莫耳)之乙腈(20毫升)溶液。在60℃下攪拌所得溶液15分鐘。在氮氣下在25℃下將苯-1,4-二胺(0.8公克，7.2毫莫耳)添加至此溶液。在60℃下攪拌所得溶液1小時。在減壓下移除溶劑。用水(10毫升)淬滅、用DCM(3×25毫升)萃取反應混合物，有機層經乾燥、過濾且蒸發以得到深色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(21公克，>100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.10(3H,s),5.12(2H,s),6.59(2H,d),6.97-7.07(2H,m),7.31(2H,d),8.34(1H,s),9.59(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=285；酸，HPLC tR=0.81分鐘。
製備N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
在氮氣下在25℃下將HATU(1.9公克，4.9毫莫耳))添加至N1-(7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(2.1公克，4.4毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(1.2公克，4.9毫莫耳)及DIPEA(1.70毫升，9.8毫莫耳)之乙腈(100毫升)溶液中。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在減壓下移除溶劑。用水稀釋反應混合物。藉由過濾收集，用水/乙腈(50毫升，5：1)洗滌且真空乾燥沈澱物以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2公克，62%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),2.95-3.05(1H,m),4.13(3H,s),5.27(2H,s),7.01-7.14(2H,m),7.61(2H,d),7.75(2H,d),7.88(1H,d),8.46(1H,s),9.87(1H,s),10.51(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=436；鹼,HPLC tR=0.82分鐘。
實例11
2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-{4-[(5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0063-37
將HATU(64毫克，0.2毫莫耳)添加至2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(42毫克，0.1毫莫耳)、N1-(5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(44毫克，0.1毫莫耳)及N-乙基-N-正異丙基丙-2-胺(0.05毫升，0.3毫莫耳)之DMF(5毫升)懸浮液。在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應混合物用水(10毫升)淬滅，用乙酸乙酯(10毫升)稀釋且該等層經分離。水層用乙酸乙酯(3×10毫升)洗滌，且在真空中合併有機層，用鹽水(10毫升)洗滌、乾燥、過濾且濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(41毫克，76%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.24(3H,s),1.25(3H,s),2.99(1H,pd),3.86(3H,s),3.95(3H,s),4.12(3H,s),5.25(2H,s),7.06(1H,s),7.59(2H,d),7.82(2H,d),7.86(1H,d),8.43(1H,s),9.88(1H,s),10.45(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 478。
如下製備實例11中使用之中間物：
製備5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
在125℃下在2-甲氧基乙醇(5毫升)中加熱6-胺基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸乙酯鹽酸鹽(200毫克，0.7毫莫耳)及乙酸甲脒(214毫克，2.1毫莫耳)之溶液2小時。混合物冷卻至環境溫度且蒸發。用水(10毫升)處理殘餘物。藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥所得沈澱物以得到呈褐色固體狀之標題化合物(164毫克，100%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)δ 3.95(3H,s),3.99(2H,s),4.02(3H,s),7.01(1H,s),7.99(1H,s),11.02(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 237。
製備N1-(5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
DBU(0.2毫升，1.4毫莫耳)添加至5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(130毫克，0.6毫莫耳)與PyBOP(372毫克，0.7毫莫耳)之乙腈(10毫升)溶液的混合物且在60℃下加熱1小時。添加苯-1,4-二胺(119毫克，1.1毫莫耳)，且在60℃下繼續攪拌另外2小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空中濃縮。將粗混合物溶解於中丙酮，且添加2毫升之2M HCl之乙醚溶液以形成沈澱物。沈澱物經過濾且用丙酮洗滌，接著溶解於碳酸氫鈉(20毫升)及乙酸乙酯(20毫升)之飽和水溶液中。該等層經分離，且水層用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。在真空中乾燥、過濾且濃縮經合併有機層以得到呈米色固體狀之標題化合物(73毫克，41%)，其不經進一步純化即使用。m/z：ES+[M+H]+ 327。
實例12
N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0065-38
在60℃下攪拌N-(4-胺基苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(5.4公克，20.7毫莫耳)與(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺(5.2公克，19.7毫莫耳)之乙酸(12毫升)溶液混合物35分鐘。將混合物倒入水(150毫升)中，攪拌且超聲處理該混合物。藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥所得沈澱物。將固態溶解於DCM/甲醇(12：1，600毫升)中，且用0.2M NaHCO3溶液(600毫升)洗滌該溶液。水層用DCM/甲醇(12：1，2×200毫升)萃取，且萃取物與有機層組合。合併之有機萃取物經乾燥、過濾且蒸發以得到米色固體。粗產物自熱乙醇(700毫升)結晶。冷卻至環境溫度且攪拌2小時後，在50℃下藉由過濾收集，用低溫乙醇洗滌且在高真空下乾燥結晶固體以得到7.4公克粗產物。在熱乙醇(800毫升)中藉由再結晶進一步純化粗產物。冷卻至環境溫度且攪拌20小時後，藉由過濾收集結晶固體；在50℃處收集該等固體且真空乾燥該等固體72小時以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(6.2公克，58%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.24(6H,d),2.99(1H,pd),3.32(3H,s),3.67-3.73(2H,m),4.24-4.3(2H,m),5.26(2H,s),7.04(1H,d),7.13(1H,dd),7.53-7.61(2H,m),7.63-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.44(1H,s),8.95(1H,d),10.47(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 480。
如下製備實例12中使用之中間物：
製備第三丁(4-(2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺基)苯基)胺基甲酸鹽
在環境溫度下將HATU(18.4公克，48.3毫莫耳)添加至第三丁(4-胺 基苯基)胺基甲酸鹽(8.4公克，40.3毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(19.4公克，44.3毫莫耳)及DIPEA(10.5毫升、60.4毫莫耳)之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物16小時。混合物經濃縮之至75毫升體積，用水(700毫升)稀釋且用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。經合併乙酸乙酯萃取物用0.5M檸檬酸溶液(300毫升)、水(4×300毫升)、0.5M NaHCO3溶液(200毫升)、水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌且經乾燥。將溶液蒸發至乾燥，且自乙腈再結晶殘餘以得到呈白色固體狀之標題化合物(8.2公克，57%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.23(6H,d),1.45(9H,s),2.98(1H,庚),5.20(2H,s),7.38(2H,d),7.44(2H,d),7.83(1H,d),9.27(1H,s),10.31(1H,s).m/z：ES+[M+H]+ 360。
製備N-(4-胺基苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺
4M氯化氫之二噁烷(15.3毫升，61.2毫莫耳)溶液添加至第三丁(4-(2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺基)苯基)胺基甲酸鹽(2.2公克，6.1毫莫耳)之DCM(20毫升)溶液與甲醇(20毫升)的混合物。在環境溫度下攪拌混合物3小時，在此期間添加4M氯化氫之二噁烷(8.0毫升，24毫莫耳)溶液的額外部分。將混合物蒸發至乾燥，且殘餘物溶解於水(70毫升)中。將此含水溶劑緩慢添加至經攪拌1M碳酸鉀溶液(150毫升)，從而使得白色固體沈澱。在環境溫度下攪拌混合物10分鐘。藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥沈澱物以得到呈淡白色固體狀之標題化合物(1.4公克，89%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.23(6H,d),2.98(1H,庚),4.90(2H,s),5.14(2H,s),6.50(2H,d),7.20(2H,d),7.82(1H,s),9.99(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 260。
製備2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
將1-溴-2-甲氧基乙烷(8.4毫升，89毫莫耳)添加至2,6-二氟-4-羥基苯甲腈(11.5公克，74.1毫莫耳)及碳酸鉀(30.7公克，222.4毫莫耳)之DMF(175毫升)的攪拌懸浮液。將混合物加熱至85℃ 5小時。混合物冷卻至環境溫度且倒入水(1250毫升)中。混合物用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。經合併萃取物用水(4×400毫升)、飽和鹽水(200毫升)洗滌，經乾燥且蒸發至乾燥以得到橙色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度20至45%乙酸乙酯之庚烷溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(16.1公克，93%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.28(3H,s),3.62-3.68(2H,m),4.21-4.27(2H,m),7.05-7.14(2H,m)；m/z：ES+[M+H]+ 214。
製備2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(23公克，107.9毫莫耳)在14個微波小瓶之間分裂，各小瓶含有(1.64公克，7.7毫莫耳)基質。各批次懸浮於異丙醇(3毫升)中，且添加經濃縮氨水溶液(8毫升，3237毫莫耳)。各小瓶經封端且在微波反應器中經加熱至100℃ 13小時。組合所有批次；自溶液結晶之固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥以得到呈白固體狀之標題化合物(19.6公克，87%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.28(3H,s),3.57-3.64(2H,m),4.02-4.07(2H,m),6.10(1H,dd),6.17(1H,dd),6.35(2H,s)；m/z：ES-[M-H]- 209。
製備(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺
在25℃下將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(62.6毫升，471毫莫耳)添加至2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(11公克，52.3毫莫耳)。在80 ℃下攪拌所得溶液2小時，接著冷卻至室溫。混合物倒入至經攪拌水(200毫升)(發熱，應用冷水冷卻)中，且攪拌反應混合物1小時。混合物用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。經合併萃取物用水(3×150毫升)、飽和鹽水(100毫升)洗滌，經乾燥且蒸發至乾燥以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(13.9公克，100%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 2.98(3H,s),3.07(3H,s),3.29(3H,s),3.61-3.66(2H,m),4.14-4.17(2H,m),6.55-6.6(2H,m),8.03(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 266。
化合物X之形式A
最終產物N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺由XRPD及DSC分析，且被認為係結晶。材料之樣本的XRPD產生如圖1中所示之繞射圖案。N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺形式A由使用CuKα輻射來量測之6.7°及18.7°之2θ值處之至少一個峰表徵。在表A中展示XRPD之十個最顯要峰。
Figure 107114297-A0305-02-0068-39
其中2θ值係+/- 0.2°。
N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺形式A之DSC分析顯示始於235.7℃之熔融吸熱及在237.6℃處之峰。DSC之跡線顯示於圖2中。
化合物X之形式B
藉由在室溫下在水中漿化N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺形式A來產生形式B材料。將約10毫克初始材料置放於具有磁性攪拌棒之1.5毫升玻璃小瓶中，且添加約0.5毫升水，隨後用帽蓋緊密地密封小瓶且使其在磁性攪拌板上攪拌。約4天後，自該板移出樣品，脫去帽蓋且使漿料在環境條件下乾燥，隨後藉由XRPD、DSC及TGA對其進行分析。所得材料(形式B)藉由XRPD判定為結晶。DSC及TGA分析展示此材料對應於單水合物。在加熱至220℃上，觀測到4.1%重量減輕。在圖4中展示N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺之跡線。
材料之樣本的XRPD產生如圖3中所示之繞射圖案。N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺形式B由使用CuKα輻射來量測之在4.2°及7.7°之2θ值處之至少一個峰表徵。在表B中展示XRPD之十個最顯要峰。
Figure 107114297-A0305-02-0069-41
Figure 107114297-A0305-02-0070-42
其中2θ值係+/- 0.2°。
實例12.1
N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺之按比例放大
彙聚路線之第1臂
Figure 107114297-A0305-02-0070-43
階段1：
將1-溴-2-甲氧基乙烷(65.4毫升，696.31毫莫耳)一次性添加至2,6-二氟-4-羥基苯甲腈(90公克，580.26毫莫耳)及碳酸鉀(241公克，1740.77毫莫耳)之DMF(1200毫升)溶液。在85℃下攪拌所得溶液5小時。
反應混合物倒入水(400毫升)中，用EtOAc(2×200毫升)萃取，有機層經由Na2SO4經脫水、經過濾且蒸發以得到粗產物。
藉由急驟矽膠層析(溶離梯度20至30% EtOAc之石油醚溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色油狀之2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(115公克，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17-7.08(m,2H),4.29-4.22(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.30(s,3H)。
階段2：
在室溫下將氨水溶液(360毫升，16.64莫耳)添加至2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(56公克，0.26莫耳)之iPrOH(120毫升)溶液。在95℃下攪拌所得溶液12小時。
固體自溶液結晶，藉由過濾收集該固體。用水中之15%異丙醇洗滌該固體，接著用水洗滌該固體且乾燥。此產生呈白色固體狀之2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(50.8公克，92%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.29(3H,s),3.59-3.66(2H,m),4.03-4.10(2H,m),6.09-6.23(2H,m),6.38(2H,s)。
階段3：
將DMF-DMA(500毫升，3734.35毫莫耳)添加至2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(90公克，428.15毫莫耳)。在80℃下攪拌所得溶液2小時。
反應混合物倒入至冰水(1.5公升)中，用EtOAc(3×500毫升)萃取，有機層經由Na2SO4經脫水、經過濾且蒸發以得到呈無色固體狀之(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺(110公克，97%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.04(6H,d),3.61-3.69(2H,m),4.13-4.21(2H,m),6.55-6.63(2H,m),8.05(1H,s)。
彙聚路線之第2臂
Figure 107114297-A0305-02-0072-44
階段4：
並行地執行此階段之製程。在氮氣下在5分鐘之時間段內，在22℃下將30% 2-疊氮乙酸乙酯之DCM(60公克，464.69毫莫耳)溶液與乙腈(500毫升)混合，且接著將該溶液逐滴添加至3-甲基丁-1-炔(36.4公克，534.39毫莫耳)、碘化銅(I)(1.770公克，9.29毫莫耳)及TEA(1.295毫升，9.29毫莫耳)之乙腈(500毫升)攪拌溶液。在22℃下攪拌所得溶液12小時。
接著合併所得溶液，且在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至40% EtOAc之石油醚溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以獲得呈無色油狀之2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(160公克，175%)。1H NMR(氯仿-d,300MHz)δ 1.06-1.18(9H,m),2.88-2.97(1H,m),4.07(2H,q),4.99(2H,s),7.35(1H,d)。
階段5：
在氮氣下，在5分鐘時間段內在22℃下將於水(200毫升)中之LiOH(38.9公克，1622.41毫莫耳)的溶液逐滴添加至2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(160公克，811.20毫莫耳)之THF(800毫升)的攪拌溶液。在22℃下攪拌所得溶液12小時。
在減壓下移除溶劑。用2M HCl使反應混合物酸化至pH 6。收集且在 40℃下真空乾燥固體以得到呈白色固體狀之2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(120公克，87%)。1H NMR(甲醇-d4,300MHz)δ 1.33(6H,d),3.04-3.09(1H,m),4.93(2H,s),7.69(1H,d)。
階段6：
將HATU(147公克，386.88毫莫耳)添加至第三丁(4-胺基苯基)胺基甲酸鹽(67.1公克，322.40毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(60公克，354.64毫莫耳)及DIPEA(84毫升，483.60毫莫耳)之DMF(200毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液12小時。
反應混合物倒入水(600毫升)中。藉由過濾收集且乾燥所得固體沈澱物以得到淡紫色固體。
自乙腈再結晶固體，以得到呈白色固體狀之第三丁(4-(2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺基)苯基)胺基甲酸鹽(105公克，91%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.25(6H,d),1.47(9H,s),2.94-3.04(1H,m),5.22(2H,s),7.36-7.50(4H,m),7.85(1H,d),9.30(1H,s),10.33(1H,s)。
階段7：
將HCl(4M在二噁烷中)(598毫升，2392.68毫莫耳)添加至第三丁(4-(2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺基)苯基)胺基甲酸鹽(86公克，239.27毫莫耳)之DCM(400毫升)及MeOH(400毫升)溶液。在25℃下攪拌所得溶液16小時。在減壓下移除溶劑。用DCM稀釋反應混合物。用飽和Na2CO3將反應混合物調整成pH 10。藉由過濾收集，用水(300毫升)洗滌且真空乾燥沈澱物以得到呈白色固體狀之N-(4-胺基苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(51.0公克，82%)，其不經進一步純化即使 用。1H NMR(400Hz,DMSO)δ：1.24(6H,d),2.96-3.02(1H,m),5.11-5.16(4H,m),6.53(2H,d),7.23(2H,d),7.83(1H,s),10.04(1H,s)。
彙聚
Figure 107114297-A0305-02-0074-45
將(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺(37.6公克，141.91毫莫耳)添加至N-(4-胺基苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(46公克，177.39毫莫耳)之乙酸(300毫升)溶液。在60℃下攪拌所得溶液40分鐘。
此反應與用於隔離及純化之兩個其他批次合併，根據在以上段落中所描述之製程而合成該等批次。
將反應混合物倒入至冰水中。藉由過濾收集，用水(200毫升)洗滌且真空乾燥沈澱物以得到粗產物。
粗產物以EtOH再結晶，且經乾燥以得到呈白色固體狀之N-(4-((5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(45.0公克，66.1%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.26(6H,d),2.93-3.07(1H,m),3.33(3H,s),3.68-3.75(2H,m),4.24-4.32(2H,m),5.29(2H,s),7.05(1H,d),7.14(1H,q),7.57-7.64(2H,m),7.63-7.72(2H,m),7.89(1H,d),8.46(1H,s),8.98(1H,d),10.50(1H,s)。
實例12A
N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)- 1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺的按比例放大
Figure 107114297-A0305-02-0075-46
階段1：
將1-溴-2-甲氧基乙烷(9.6公斤，69.06莫耳)一次性添加至2,6-二氟-4-羥基苯甲腈(8.6公斤，55.45莫耳)及碳酸鉀(23公斤，166.43莫耳)之CH3CN(70.9公斤)溶液。在80至85℃下攪拌所得溶液8至10小時。
反應混合物冷卻至40至45℃且經過濾。用CH3CN(13.4公斤)洗滌餅。在真空下將合併之濾液濃縮成34至43公升。添加製程水(92.0公斤)且在真空下將混合物濃縮成77至85公升。過濾懸浮液以得到呈潮濕固體狀之2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基苯甲腈(13.70公斤，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.29(3H,s),3.65-3.67(2H,t),4.24-4.26(2H,t),7.11(1H,s),7.14(1H,s)
階段2：
在室溫下將25%氨水溶液(187.8公斤，1341.43莫耳)添加至2,6-二氟- 4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(13.7公斤，56.68莫耳，分析：88.2%)之iPrOH(42.6公斤)溶液。在高壓釜中在100至110℃下攪拌所得溶液16至20小時。
固體自溶液結晶且藉由過濾收集。固體用水中之15%異丙醇洗滌且經乾燥。此產生呈白色固體狀之2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(7.4公斤，62%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.29(3H,s),3.61-3.63(2H,t),4.04-4.07(2H,t),6.11(1H,s),6.16-6.19(1H,d),6.37(2H,s)
階段3：
將DMF-DMA(16.8公斤，140.99莫耳)添加至2-胺基-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(7.4公斤，35.20莫耳)之MTBE(46.8公斤)溶液。在55至60℃下攪拌所得溶液6至8小時。
反應混合物冷卻至20至30℃且用鹽水洗滌。將分子篩(11.0公斤)添加至有機相以移除水。有機溶液在真空下濃縮成37至44公升，繼之以添加MTBE以得到(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺溶液(53.25公斤，分析：15.9%、91%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 2.99(3H,s),3.08(3H,s),3.30(3H,s),3.64-3.67(2H,t),4.15-4.18(2H,t),6.57-6.60(2H,m),8.04(1H,s)
階段4：
將第三丁(4-胺基苯基)胺基甲酸鹽(8.4公斤，40.33莫耳)添加至(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺之MTBE(30公斤)溶液(9.0公斤，33.92莫耳)。接著添加AcOH(31.6公斤)。在50至60℃下攪拌所得溶液3至4小時。
反應混合物冷卻至20至30℃且經過濾。MTBE(26公斤)用以洗滌餅。乾燥固體以得到第三丁(4-((5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸鹽(13.10公斤，分析：87.5%、79%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.49(9H,s),3.3(3H,s),3.70-3.72(2H,t),4.27-4.29(2H,t),7.04(1H,s),7.11-7.15(1H,dd),7.43-7.56(4H,m),8.42(1H,s),8.90-8.93(1H,d),9.35(1H,s)
階段5：
將HCl氣體(85公斤，2328.77莫耳)添加至第三丁(4-((5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸鹽(10.2公斤，23.80莫耳)之2-MeTHF(160公斤)及水(10公斤)溶液。在20至25℃下攪拌所得溶液4至6小時。
過濾且用2-MeTHF(40公斤)洗滌反應混合物。乾燥固體以得到N1-(5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺二鹽酸鹽(9.10公斤，95%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.33(3H,s),3.72-3.74(2H,t),4.30-4.35(2H,t),7.29-7.62(6H,m),8.79(1H,s),10.57(2H,brs)
階段6：
2將5%氨水溶液(27公斤，192.86莫耳)添加至N1-(5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺二鹽酸鹽(9.10公斤，22.68莫耳)之水(150公斤)溶液。在20至25℃下攪拌所得溶液2至3小時。
過濾且用水(60公斤)洗滌反應混合物。乾燥固體以得到N1-(5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(6.15公斤，83%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 3.3(3H,s),3.70-3.72(2H,t),4.25-4.29(2H, t),5.07(2H,s),6.56-6.59(2H,d),7.00(1H,s),7.09-7.10(1H,d),7.23-7.25(2H,d),8.35(1H,s),8.69-8.72(1H,d)
階段7：
N-[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]-1,4-苯二胺(4.184公斤，12.5莫耳)充有[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(2.41公斤，13.8莫耳)及乙腈(62公升)，且經加熱至65℃。在<80℃下使N-乙基二異丙胺(4.36公升，25.0莫耳)充有1-丙烷膦酸酐50%之乙腈(9.96公斤，16.3莫耳)溶液。在65℃下攪拌混合物且接著使混合物冷卻至10至20℃，且添加2-丙醇(20.5公升)。混合物接著冷卻至0至10℃，隨後過濾，以乙腈(2×10公升)洗滌且接著乾燥，以得到呈灰白色固體狀之N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(5.530公斤，91.1%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.2(d,6 H)3.0(spt,1 H)3.3(s,3 H)3.7-3.7(m,2 H)4.2-4.3(m,2 H)5.3(s,2 H)7.0(d,1 H)7.1(dd,1 H)7.5-7.6(m,2 H)7.6-7.7(m,2 H)7.9(s,1 H)8.4(s,1 H)9.0(d,1 H)10.5(s,1 H)
階段8：
對N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(2公斤，4.13莫耳)及對甲苯磺酸(0.842公斤，4.34莫耳)進行加熱，且在丙-2-醇(26公升，340莫耳)與二甲基甲醯胺(6.5公升，92莫耳)之混合物中在拌，直至形成溶液為止。趁熱過濾所得溶液，且使濾液冷卻且與N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽接種，根據下文在「甲苯磺酸鹽Y之形式A」標題下所描述之方法而製備種子。 在減壓下過濾所得N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽，且用丙-2-醇(0.4公升，5莫耳)與二甲基甲醯胺(0.1公升，1莫耳)之混合物洗滌濾餅。在使濾餅脫水且最終以丙-2-醇洗滌濾餅之後，在真空烘箱中乾燥固體以提供呈鮮黃色固體狀之N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽(2.458公斤，91.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.2(d,6 H)2.3(s,3 H)3.0(spt,1 H)3.3(s,3 H)3.7-3.8(m,2 H)4.3-4.4(m,2 H)5.3(s,2 H)7.0-7.1(m,3 H)7.4-7.6(m,5 H)7.6-7.7(m,2 H)7.9(s,1 H)8.8(s,1 H)10.5(br d,1 H)10.6(s,1 H)
Figure 107114297-A0305-02-0079-47
方案5：
藉由方案5中所描繪之方法來製備方案4之階段7中所使用之[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸。以40秒之滯留時間在120℃下在Alfa Laval流動反應器中使甲基2-溴乙酸鹽(5.4公斤，36莫耳)於2-丙醇(19公升)中及疊氮化鈉(2.3公斤，35莫耳)於水(23公升)中之溶液反應，反應由PAT(IR及RAMAN)監測。接著以152秒之滯留時間，在80℃下進一步使輸出饋送與含有具有碘化銅(0.21公斤)及三甲胺(1.1公斤)之吡啶(8.1公升)溶液的3-甲基丁-1-炔(3.1公斤，44莫耳)之溶液饋送反應。連同含有二-鈉乙二胺四 乙酸鹽(2.9公斤)、亞硝酸鈉(0.14公斤)及氫氧化鈉(5公斤，58莫耳)之水(7.95公升)溶液的溶液饋送，在攪拌式器皿中收集輸出(由PAT IR監測)。在減壓下過濾所得懸浮液。將第三丁基甲基醚(45公升)添加至濾液，且攪拌混合物30分鐘。攪動停止且使該等層分離，且收集水層。藉由在攪拌下慢速添加含水硫酸(3.5M)來酸化水層同時使溫度維持<26℃，直至達成2.5之pH為止。接著添加2-甲基四氫呋喃(32.5公升)，且攪拌混合物另外10分鐘。停止攪動且使該等層分離。收集有機層。將2-甲基四氫呋喃(33公升)添加至所得水層且攪拌混合物10分鐘。攪動停止且使該等層分離，且收集有機層。在攪拌下以3.5M HCl將所得水層調整成2.5之pH，且添加2-甲基四氫呋喃(16公升)且攪拌混合物10分鐘。停止攪動且使該等層分離。收集有機層，且使其與先前收集之2-甲基四氫呋喃有機萃取物合併。在大氣壓下蒸餾經合併之有機萃取物以移除15倍相對體積(48.6公升)之有機物。將其他2-甲基四氫呋喃(33公升)添加至剩餘有機物，且在大氣壓下蒸餾混合物以移除另外12倍相對體積(40公升)之有機物。在攪拌下使剩餘有機物冷卻至70℃，接著在4小時之過程內斜變冷卻至0℃。在20分鐘內添加第三丁基甲基醚(13公升)，且在0℃下攪拌混合物3小時。在減壓下過濾所得懸浮液。用預先冷卻之(0℃)第三丁基甲基醚(13公升)洗滌濾餅，且將濾餅拉乾。在真空烘箱(40℃)中使所得固體乾燥以提供呈白色結晶固體狀之[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(6.2公斤，40%)。1H NMR(DSMO-d6,500MHz)：13.3(1H,br s,OH)7.82(1H,s,5-H),5.21(2H,s,CH2CO2H),2.99(1H,庚,J=5Hz,CHMe2),1.24(6H,d,J=5Hz,2 x Me)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)：168.9(C=O),153.1(C,C-4),121.9(CH,C-5),50.45(CH2,CH2CO2H),23.32(CH,CHMe2),22.51 (CH3,2 x Me)。UPLC MS(BEH/MeCN/TFA)：Rt=0.61分鐘(λ最大=221.1)。質譜：170.06(M+H),154.05(M-CH3),125.9(M-CO2),112.0(M-CH2CO2H)。
甲苯磺酸鹽Y之形式A
在20℃下將N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺純游離鹼及對甲苯磺酸單水合物溶解於16倍相對體積之20%二甲基甲醯胺：丙-2-醇中。N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽形式A(0.02%)之種子添加至器皿，且器皿之內含物在最少60分鐘內加熱至75℃。經由線內過濾器在75℃下將所得溶液過篩至結晶器中。在20分鐘內將所得溶液冷卻至40℃，且將丙-2-醇(6.5倍相對體積)作為反溶劑逐滴添加至反應容器，以將溶劑組成物引入至15%二甲基甲醯胺：丙-2-醇。當漿液在40℃下時，結晶器再次以N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽形式A(0.06%)接種。保持在40℃下攪拌漿液3天。執行XRPD分析以檢查多晶形式。所得漿液經過濾、用15%二甲基甲醯胺：丙-2-醇洗滌，且在40℃下在真空烘箱中乾燥固體直至獲得恆重為止。所得粉末分別出於多晶形式及純度檢查而針對XRPD及HPLC經取樣，且亦判定液體損失。
在某些情形下，會需要額外步驟，其涉及使材料在乙酸異丙酯中懸浮，以N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽形式A接種，且在80℃下漿化24小時。藉由XRPD分析所得材料確認形式A之形成、所得材料經隔離 且乾燥，如上文所描述。形式A由使用CuKα輻射來量測之在13.4°及14.3°之2θ值處之至少一個峰表徵。在表C中展示XRPD之十個最顯要峰。
N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽形式A之種子
在上文針對甲苯磺酸鹽Y之形式A所描述之方法中使用的種子如下獲得：將N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺純游離鹼添加至Duran瓶子，且將20倍相對體積之乙酸乙酯添加至該瓶同時攪拌以產生漿液。對甲苯磺酸單水合物(1.1當量)之溶液藉由將其完全溶解於40倍相對體積之乙酸乙酯中來製成。對甲苯磺酸溶液逐滴添加至API溶液，同時劇烈攪拌。在環境條件下，所得黃色材料在封端Duran瓶中經受漿化5天。藉由XRPD檢查所得材料，以展示在NMR、DSC及之X射線晶體結構闡明分析之後的對應於1：1 N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽之高度結晶材料的形成。藉由真空過濾隔離固體，且在真空烘箱中乾燥固體。
Figure 107114297-A0305-02-0082-48
Figure 107114297-A0305-02-0083-49
其中2θ值係+/- 0.2°。
甲苯磺酸鹽Y之形式B
甲苯磺酸鹽Y之形式B係自乙醇中之鹽按比例放大實驗獲得，與甲苯磺酸鹽Y之形式C接種的含水形式。
藉由諸如在DVS實驗中使甲苯磺酸鹽Y之形式C曝露於高濕度等級來獲得形式B。替代地，在乙醇中之鹽按比例放大實驗期間獲得形式B。在配備有頂置式攪拌器之1公升玻璃反應器中添加N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺純游離鹼及對甲苯磺酸單水合物。在20℃下將十倍相對體積之乙醇添加至反應器。在2小時內將器皿之內容物加熱至75℃以獲得清澈黃色溶液。在20分鐘內將反應器之內容物冷卻至60℃。將自以下章節中所概述之形式C方法獲得之形式C與形式B之混合物的1%添加至反應器，同時攪拌。在60℃下保持內容物5小時，繼之以在10小時內冷卻至5℃。固體藉由真空過濾在5℃下隔離，用冷卻乙醇洗滌且隔夜在20℃下在真空烘箱中乾燥，繼之以40℃下之25分鐘乾燥週期。所得固體藉由XRPD加以分析，且產生被命名為形式B之結晶形式。形式B由使用CuKα輻射來量測之在4.2°及7.7°之2θ值處之至少一個峰表徵。在表D中展示XRPD之十個最顯要峰。
表D：N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽形式B之十個最顯要的XRPD峰
Figure 107114297-A0305-02-0084-50
其中2θ值係+/- 0.2°。
甲苯磺酸鹽Y之形式C
甲苯磺酸鹽Y之形式C係自乙醇及乙腈中之可溶性量測實驗獲得之乙醇溶合物形式。
在以甲苯磺酸鹽Y之形式A開始之可溶性量測實驗期間獲得形式C。在乙醇及乙腈中產生可溶性曲線。在小瓶中添加形式A之不同塊，且在乙醇及乙腈中攪拌該等塊。加熱斜變以0.03℃/分鐘之速率經設定成自25℃至75℃。所有材料在高溫下溶解。溶液以0.03℃/分鐘之速率重新冷卻至25℃，且在冷卻週期之不同時間點在小瓶中再結晶固體。所得固體藉由XRPD作為漿料分析，且產生被命名為形式C之結晶形式。形式C並非穩定形成，且將在真空乾燥期間及在環境條件下兩者轉換成形式B。因此，通常經由自晶體結構蒸發乙醇來隔離將最終轉換成形式B之形式C與形式B之混合物。形式C與形式B之經隔離混合物可在用於獲得形式B之方法中用作種子，在以上章節中所描述。
甲苯磺酸鹽Y之形式D
甲苯磺酸鹽Y之形式D係自20%二甲基甲醯胺：丙-2-醇中之鹽按比例 放大實驗獲得之二甲基甲醯胺溶合物。
藉由自20%二甲基甲醯胺：丙-2-醇中之N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽飽和溶液結晶來獲得形式D。首先，用於獲得形式A之溶劑系統係20%二甲基甲醯胺：丙-2-醇。稍後意識到，在以上溶劑系統中之初始形式A隔離之後自母液再結晶會產生形式D。用於獲得形式A之溶劑混合物中之二甲基甲醯胺的量因此自20%減小至15%至以確保獲得形式A。在40℃之溫度下獲得形式A，而在低於25℃之溫度下獲得形式D。形式D由使用CuKα輻射來量測之在4.4°及5.6°之2θ值處之至少一個峰表徵。在表E中展示XRPD之十個最顯要峰。
Figure 107114297-A0305-02-0085-51
其中2θ值係+/- 0.2°。
實例13及實例14
(R)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3- 基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺及(S)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0086-52
在氮氣下在25℃下將第三丁醇鉀(150毫克，1.4毫莫耳)添加至四氫呋喃-3-醇(121毫克，1.4毫莫耳)及N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(300毫克，0.7毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物5小時。反應混合物冷卻至室溫且過濾以得到粗殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%甲醇之DCM溶液)純化殘餘物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈淡黃色固體狀之外消旋標題化合物(150毫克，43%)。外消旋產物藉由Chiralpak IB柱上之製備性對掌性HPLC純化，同時作為溶離劑以30%異丙醇之TBME(以0.1% DEA修改)等度溶離。含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈淡黃色固體狀之2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-(四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(52毫克，15%，99.9% e.e.)的一個對映異構體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),1.97-2.11(1H,m),2.27-2.41(1H,m),2.94-3.06(1H,m),3.75-4.00(4H,m),4.11(3H,s),5.22-5.28(1H,m),5.29(2H,s),6.80-6.84(2H,m),7.61(2H,d),7.67(2H,d),7.88(1H, s),8.62(1H,s),10.43(1H,s),10.65(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=504；酸，HPLC tR=1.35分鐘。此繼之以呈淡黃色固體狀之2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-(四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(51毫克，15%,98.7%)的另一個對映異構體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),1.96-2.10(1H,m),2.25-2.39(1H,m),2.94-3.06(1H,m),3.74-3.98(4H,m),4.08(3H,s),5.20-5.26(1H,m),5.27(2H,s),6.67(1H,d),6.75(1H,d),7.60(2H,d),7.77(2H,d),7.88(1H,s),8.41(1H,s),9.80(1H,s),10.49(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=504；酸，HPLC tR=1.35分鐘。
實例15
N-(4-{[5-甲氧基-7-(丙-2-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0087-53
在氮氣下在25℃下將氫化鈉(41毫克，1毫莫耳)添加至N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(150毫克，0.3毫莫耳)及異丙醇(62.1毫克，1毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在80℃下攪拌所得溶液7小時。反應混合物經過濾。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(72毫克，44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26(6H,d),1.35(6H,d),2.94-3.07(1H,m),4.08(3H,s),4.77-4.90(1H,m),5.27(2H,s),6.64(1H,d), 6.77(1H,d),7.60(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.40(1H,s),9.77(1H,s),10.49(1H,s)m/z(ES+),[M+H]+=476；酸，HPLC tR=6.90分鐘。
實例16
N-(4-{[5-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0088-54
在空氣下在25℃下，將第三丁醇鉀(52毫克，0.5毫莫耳)添加至氧雜環丁烷-3-醇(34毫克，0.5毫莫耳)及N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)之DMF(0.5毫升)溶液。在80℃下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(42毫克，37%)。1H NMR(300MHz,DMSO,23℃)δ 1.25(6H,d),2.94-3.06(1H,m),4.10(3H,s),4.59(2H,t),5.00(2H,t),5.26(2H,s),5.42-5.50(1H,m),6.45(1H,s),6.72(1H,s),7.58-7.60(2H,m),7.75-7.77(2H,m),7.87(1H,s),8.40(1H,s),9.78(1H,s),10.48(1H,s)。m/z(ES+),[M+H]+=490；TFA,HPLC tR=2.319分鐘。
實例17
N-[4-({7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基)苯基]-2-[4- (丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0089-55
在氮氣下在25℃下將第三丁醇鉀(52毫克，0.5毫莫耳)添加至N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)及2-(二甲胺基)乙-1-醇(31毫克，0.3毫莫耳)之DMF(1毫升)溶液。在100℃下攪拌所得溶液3小時。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%甲醇(1M NH3)之DCM溶液)純化反應混合物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(36毫克，31%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),2.24(6H,s),2.67(2H,t),2.92-3.06(1H,m),4.08(3H,s),4.19(2H,t),5.27(2H,s),6.68(1H,d),6.79(1H,d),7.59(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,d),8.40(1H,s),9.78(1H,s),10.48(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=505；酸，HPLC tR=1.12分鐘。
實例18
N-{4-[(7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0089-56
在室溫下將乙醇鈉(在乙醇中)(66毫克，1毫莫耳)添加至N-(4-((7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺(85毫克，0.2毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液。在80℃下攪拌所得溶液3小時。反應混合物倒入至飽和水溶液NH4Cl(100毫升)中。過濾混合物，且藉由製備型HPLC來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(30毫克，33%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.26(6H,d),1.40(3H,t),2.93-3.08(1H,m),4.08(3H,s),4.18(2H,d),5.27(2H,s),6.73(2H,dd),7.60(2H,d),7.78(2H,d),7.88(1H,s),8.41(1H,s),9.78(1H,s),10.49(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=462；酸，HPLC tR=1.406分鐘。
實例19
N-{4-[(5,7-二乙氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0090-57
在氮氣下在23℃下將HATU(140毫克，0.4毫莫耳)添加至4-((5,7-二乙氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯胺(260毫克，0.3毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(79毫克，0.3毫莫耳)及DIPEA(0.12毫升，0.7毫莫耳)之DMF(3毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液1小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至8%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以獲得呈白色固體狀之 標題化合物(97毫克，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),1.39(3H,t),1.57(3H,t),2.95-3.06(1H,m),4.11-4.24(2H,m),4.26-4.40(2H,m),5.27(2H,s),6.68(1H,d),6.76(1H,d),7.61(2H,d),7.79(2H,d),7.88(1H,s),8.44(1H,s),9.97(1H,s),10.51(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=476；酸，HPLC tR=1.48分鐘。
如下製備實例19中使用之中間物：：
製備5,7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮
在氮氣下將乙醇鈉(2.6公克，7.9毫莫耳)添加至7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.4公克，7.2毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液。在80℃下攪拌所得溶液5小時。反應混合物倒入至冰水中。藉由過濾收集，用冷水(100毫升)、乙醚(50毫升)洗滌且真空乾燥所得沈澱物以得到固體。藉由製備型HPLC純化粗產物。含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以首先得到7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.5公克，29%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 1.38(3H,t),3.83(3H,s),4.16(2H,q),6.53(1H,d),6.65(1H,d),7.92(1H,s),11.78(1H,s)繼之以呈白色固體狀之5,7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.2公克，9%)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 1.35(6H,t),4.10(4H,dq),6.49(1H,d),6.61(1H,d),7.88(1H,s),11.71(1H,s)。
製備N1-(5,7-二乙氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
在氮氣下在室溫下將DBU(0.27毫升，1.8毫莫耳)添加至5,7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(160毫克，0.7毫莫耳)及BOP(393毫克，0.9毫莫耳)之乙腈(5毫升)溶液。在60℃下攪拌所得溶液1小時。添加對苯二胺(148毫克，1.4毫莫耳)。在60℃下攪拌所得溶液5小時。反應混合物經濃縮且用 DCM(100毫升)稀釋，且用飽和水溶液NH4Cl(10毫升)、水(10毫升)及飽和NaHCO3(10毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發以得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(280毫克，>100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.38(3H,t),1.54(3H,t),4.12-4.18(2H,m),4.24-4.37(2H,m),5.60(2H,s),6.58(1H,s),6.61(2H,d),6.70(1H,s),7.39(2H,d),8.33(1H,s),9.68(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=325；鹼,HPLC tR=0.83分鐘。
實例20
N-(4-{[5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0092-58
將HATU(10毫克，0.03毫莫耳)添加至N1-(5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(1.5公克，4.4毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(1.1公克，4.9毫莫耳)及DIPEA(1.1公克，8.8毫莫耳)之DMF(30毫升)溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用水稀釋。藉由過濾收集，用乙腈/H2O(1：10，50毫升)洗滌且真空乾燥所得沈澱物。藉由自乙腈結晶純化粗產物，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.5公克，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),2.93-3.07(1H,m),3.33(3H,s),3.65-3.77(2H,m),4.09(3H,s),4.20-4.30(2H,m),5.26(2H,s),6.72(1H,d),6.78(1H,d),7.59(2H,d), 7.77(2H,d),7.87(1H,s),8.41(1H,s),9.79(1H,s),10.48(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=492；酸，HPLC tR=1.44分鐘。
如下製備實例20中使用之中間物：
製備5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
在氮氣下將第三丁醇鉀(4.3公克，38.6毫莫耳)添加至7-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3公克，15.5毫莫耳)及2-甲氧基乙烷-1-醇(1.76公克，23.2毫莫耳)之DMSO(30毫升)溶液。在80℃下攪拌所得溶液15小時。反應混合物用2M HCl中和。藉由凍乾乾燥經合併水層。用DCM(30毫升)及TBME(70毫升)稀釋反應混合物。藉由過濾收集，用DCM(10毫升)洗滌且真空乾燥沈澱物以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.2公克，57%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.66-3.77(2H,m),3.88(3H,s),4.19-4.32(2H,m),6.71(1H,d),6.81(1H,d),8.74(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=251；鹼,HPLC tR=0.46分鐘。
製備N1-(5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺鹽酸鹽
在氮氣下在25℃下將PyAOP(5.5公克，10.6毫莫耳)添加至5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.2公克，8.8毫莫耳)及DBU(2.7毫升，17.6毫莫耳)之乙腈(100毫升)溶液。在室溫下攪拌所得溶液5分鐘。在氮氣下在25℃下將苯-1,4-二胺(1.5公克，14.1毫莫耳)添加至此所得溶液。在室溫下攪拌所得溶液3小時。反應混合物經濃縮且用DCM(500毫升)稀釋，且用飽和NaHCO3(100毫升)及飽和水溶液NH4Cl(100毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發以得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%甲醇之DCM溶液)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈淡黃色油狀之粗產物。用HCl(4M在二噁烷中，2毫升)及丙酮(10 毫升)稀釋反應混合物。藉由過濾收集，用丙酮(10毫升)滌且真空乾燥沈澱物以獲得呈褐色固體狀之標題化合物。固體溶解於DCM(300毫升)中，且用飽和NaHCO3(50毫升)依序洗滌。有機層經乾燥、過濾且蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2公克，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.33(3H,s),3.67-3.74(2H,m),4.05(3H,s),4.20-4.26(2H,m),4.98(2H,s),6.58(2H,d),6.65(1H,d),6.72(1H,d),7.33(2H,d),8.28(1H,s),9.47(1H,s)；m/z(ES+),[M+H]+=341；鹼,HPLC tR=0.7分鐘。
實例21
N-{4-[(5-氟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0094-59
將HATU(0.3公克，0.8毫莫耳)添加至N1-(5-氟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(0.2公克，0.7毫莫耳)及DIPEA(0.5毫升，2.7毫莫耳)之DMF(5毫升)溶液中。在環境溫度下攪拌混合物6小時。反應混合物倒入水(40毫升)中且攪拌5分鐘。添加乙酸乙酯(30毫升)，且分離有機層。水層用乙酸乙酯(30毫升)萃取，且萃取物經合併且用飽和鹽水(2×30毫升)洗滌且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析其純化之粗殘餘物，同時在乙酸乙酯中用0至10%之梯度(10：1：甲醇與1% NH3)溶離。將適當溶離份蒸發至乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(70毫克，25%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.24(3H,s),1.25(3H,s),2.99(1H,庚),3.92 (3H,s),5.26(2H,s),7.04(1H,d),7.11(1H,dd),7.55-7.62(2H,m),7.63-7.7(2H,m),7.86(1H,d),8.45(1H,s),8.95(1H,d),10.48(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 436。
如下製備實例21中使用之中間物：
製備2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈
氫氧化銨(5.2毫升，41.4毫莫耳)添加至含有2,6-二氟-4-甲氧基苯甲腈(1公克，5.9毫莫耳)之異丙醇(1毫升)溶液的微波小瓶。所得溶液密封且在80℃下攪拌16小時。反應混合物經濃縮且添加乙酸乙酯(75毫升)。有機層經隔離且用飽和鹽水(10毫升)洗滌接著蒸發，以得到不經進一步純化即使用之標題化合物(0.8公克，86%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.72(3H,s),6.11(1H,dd),6.15(1H,dd),6.36(2H,s)；m/z：ES-[M-H]- 165。
製備(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺
在25℃下將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.9毫升，51.8毫莫耳)添加至2-胺基-6-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.9公克，5.2毫莫耳)。在80℃下攪拌所得漿液2小時，且接著冷卻至室溫。添加(10毫升)，且攪拌反應混合物1小時。形成沈澱物，藉由過濾收集該沈澱物以得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(0.8公克，72%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 2.98(3H,s),3.07(3H,s),3.81(3H,s),6.53-6.59(2H,m),8.01(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 222。
製備5-氟基-7-甲氧基-N-(4-硝基苯基)喹唑啉-4-胺
將4-硝基苯胺(259毫克，1.9毫莫耳)添加至(E)-N'-(2-氰基-3-氟基-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲脒醯胺(277毫克，1.3毫莫耳)之乙酸(7毫升)溶 液。在120℃下攪拌所得溶液2小時。在冷卻之後，反應混合物即刻固化。添加乙醚(15毫升)，且使固體漿化10分鐘。藉由過濾收集，用額外乙醚洗滌且真空乾燥所得黃色固體以得到呈茶色固體狀之標題化合物(210毫克，53%)，其不經進一步純化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.95(3H,s),7.14(1H,d),7.22(1H,dd),8.08(2H,d),8.21-8.29(2H,m),8.66(1H,s),9.52(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 315。
製備N4-(5-氟基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
在氮氣下將5-氟基-7-甲氧基-N-(4-硝基苯基)喹唑啉-4-胺(0.2公克，0.7毫莫耳)之DMF(8毫升)溶液添加至10%鈀/碳(0.07公克，0.1毫莫耳)。使反應混合物在氫氣下攪拌24小時。反應混合物經Celite過濾，用乙酸乙酯(30毫升)洗滌，且所得液體經濃縮以得到呈黃色膠狀物之標題化合物(190毫克，100%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.90(3H,s),5.01(2H,s),6.53-6.60(2H,m),6.99(1H,d),7.05(1H,dd),7.20-7.27(2H,m),8.34(1H,s),8.67(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 285。
實例22
N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺
Figure 107114297-A0305-02-0096-60
HATU(15.6公克，40.9毫莫耳)添加至N1-(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺(8.1公克，27.3毫莫耳)、2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(11.9公克、34.1毫莫耳)與DIPEA(14.3毫升，81.9毫莫耳)之DMF(250毫升)溶液的混合物。在環境溫度下攪拌混合物16小時。藉由添加水 (20毫升)來淬滅混合物。所得溶液經濃縮至100毫升體積，且經添加至乙酸乙酯(250毫升)與水(1300毫升)之快速攪拌的混合物。攪拌混合物1小時。所得沈澱物藉由過濾收集且用水(400毫升)洗滌以得到米色固體。用0.1M NaHCO3溶液(400毫升)處理固體，且超聲處理且攪拌所得懸浮液1小時。沈澱物藉由過濾收集且用水洗滌。用水(400毫升)處理固體，且超聲處理且攪拌所得懸浮液30分鐘。藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥沈澱物以得到米色固體(11.2公克)。固體自乙腈(300毫升)再結晶以得到呈灰白色半結晶固體狀之標題化合物(8.8公克，72%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.24(6H,d),2.99(1H,庚),3.89(3H,s),4.07(3H,s),5.25(2H,s),6.68(1H,d),6.77(1H,d),7.58(2H,d),7.76(2H,d),7.86(1H,d),8.40(1H,s),9.76(1H,s),10.45(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 448。
如下製備實例22中使用之中間物：
製備N1-(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯-1,4-二胺
DBU(18.8毫升，126毫莫耳)添加至5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(10公克，48.5毫莫耳)與PyBOP(32.8公克，63毫莫耳)之乙腈(500毫升)溶液的混合物。形成在60℃下加熱1小時之無色溶液。添加苯-1,4-二胺(10.5公克，96.9毫莫耳)，且在60℃下繼續攪拌另外2小時。蒸發混合物且將殘餘物分配於DCM(700毫升)與飽和氯化銨溶液(600毫升)之間。有機層用飽和氯化銨溶液(300毫升)、水(600毫升)、飽和NaHCO3溶液(600毫升)及鹽水(300毫升)洗滌，且經乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟矽膠層析溶離梯度0至6%(10：1甲醇/濃NH3(水溶液)之乙酸乙酯溶液)純化粗產物。蒸發溶離份以得到呈棕色半固體狀之粗產物(26公克)。此固體將溶解於丙 酮(400毫升)中，且添加HCl之乙醚(2M，25毫升)溶液。所得固體藉由過濾收集且用丙酮洗滌以得到粗產物，粗產物分配於飽和NaHCO3溶液(300毫升)與DCM(300毫升)之間。水層用DCM(200毫升)萃取且萃取物與有機層合併。經合併有機萃取物經由相分離紙過濾且蒸發至乾燥。用乙醚濕磨殘餘物以得到呈橙色固體狀之標題化合物(8公克，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.87(3H,s),4.03(3H,s),4.97(2H,s),6.57(2H,d),6.63(1H,d),6.71(1H,d),7.31(2H,d),8.28(1H,s),9.45(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 297。
Figure 107114297-A0305-02-0002-3

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 107114297-A0305-02-0099-61
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R 1 係選自氫及氟基；R 2 係選自氟基及C1-2烷氧基；R 3 係選自氫及甲氧基；及R 4 係C1-3烷基，其視情況經選自C1-3烷氧基及NR5R6之基團取代，其中R5及R6各自獨立地為氫或甲基；或含有一個氧原子之4至6員雜環基。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 係氫。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2 係氟基。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 係氫。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4 係選自甲基、乙基、異丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、氧雜環己烷基、2-二甲胺基乙基及2-甲氧基乙基。
  6. 如請求項5之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4 係2-甲氧基乙基。
  7. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]-3-氟苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-{4-[(5-氟基-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(R)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(S)-N-(4-{[5-乙氧基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-(4-((5-乙氧基-7-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺N-(4-((7-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-乙氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺N-(4-((5-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H- 1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺N-(4-((5-乙氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺N-(4-((5-乙氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯胺N-(4-{[5-甲氧基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-{4-[(5,6,7-三甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}乙醯胺N-(4-{[5-氟基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺(R)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺(S)-2-(4-異丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-(4-((5-甲氧基-7-((四氫呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)乙醯胺N-(4-{[5-甲氧基-7-(丙-2-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-(4-{[5-甲氧基-7-(氧雜環丁烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-[4-({7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-5-甲氧基喹唑啉-4-基}胺基)苯基]-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-{4-[(7-乙氧基-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺 N-{4-[(5,7-二乙氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-(4-{[5-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-{4-[(5-氟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺N-{4-[(5,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基]苯基}-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
  8. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺。
  9. 如請求項1、2、7及8中任一項之式(I)化合物，其中該化合物係呈游離鹼形式。
  10. 如請求項8之式(I)化合物，其呈具有實質上如圖1中所示且使用CuKα輻射量測之XRPD的結晶形式。
  11. 如請求項8之式(I)化合物，其呈具有實質上如圖3中所示且使用CuKα輻射量測之XRPD的結晶形式。
  12. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物係N-(4-{[5-氟-7-(2-甲氧基 乙氧基)喹唑啉-4-基]胺基}苯基)-2-[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯胺甲苯磺酸鹽。
  13. 如請求項12之式(I)化合物，其呈具有實質上如圖5中所示且使用CuKα輻射量測之XRPD的結晶形式。
  14. 如請求項12之式(I)化合物，其呈具有實質上如圖7中所示且使用CuKα輻射量測之XRPD的結晶形式。
  15. 如請求項12之式(I)化合物，其呈具有實質上如圖9中所示且使用CuKα輻射量測之XRPD的結晶形式。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
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