JP7128204B2 - C5-アニリノキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1は、水素及びフルオロから選択され;
R2は、フルオロ及びC1~2アルコキシから選択され;
R3は、水素及びメトキシから選択され;
R4は、C1~3アルコキシ及びNR5R6から選択される基で場合により置換されたC1~3アルキル(R5及びR6は、各々独立して、水素又はメチルである);又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリル環である)。
R1は、水素及びフルオロから選択され;
R2は、フルオロ及びC1~2アルコキシから選択され;
R3は、水素又はメトキシから選択され、
R4は、C1~3アルコキシ及びNR5R6(R5及びR6は、各々独立して、水素又はメチルである)から選択される基で場合により置換されたC1~3アルキル;又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリル環である)。
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-{4-[(5-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
(R)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
(S)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-(4-((5-エトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-エトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((5-エトキシ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((5-エトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((5-エトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-{[5-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-{4-[(5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド;
N-(4-{[5-メトキシ-7-(プロパン-2-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-(4-{[5-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-[4-({7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メトキシキナゾリン-4-イル}アミノ)フェニル]-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-{4-[(7-エトキシ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-{4-[(5,7-ジエトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-(4-{[5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;
N-{4-[(5-フルオロ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;及び
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド。
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド;及び
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド。
従って、本発明の更なる態様は、化合物Xの形態A(実施例12)である。
本発明の更なる態様は、化合物Xの形態Bである。
従って、本発明の更なる態様は、トシレート塩Yの形態A(実施例12A)である。
本発明の更なる態様は、トシレート塩Yの形態Bである。
本発明の更なる態様は、トシレート塩Yの形態Dである。
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の効果を測定した。
a)第1の単位剤形における式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩;
b)更なる単位剤形における更なる追加の抗腫瘍物質;
c)前記第1の単位剤形及び更なる単位剤形を収容するための容器手段;及び場合により
d)使用説明書。
(i)全ての合成は特に断らない限り、周囲温度、即ち17~25℃の範囲で、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行った。
BEH エチレン架橋ハイブリッド
BOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMF-DMA N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
e.e. エナンチオマー過剰率
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
PAT プロセス解析工学
PyAOP ((7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)
TBME/MTBE tert-ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
PTSA p-トルエンスルホン酸
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
X線粉末回折図は、Bruker(Bruker D4)単シリコン結晶(SSC)ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって決定した。サンプルを30回転/分(計数統計を改善するため)で回転させ、1.5418オングストロームの波長を有する40kV及び40mAで操作される銅長細焦点管によって生成されたX線を照射した。コリメートされたX線源を、V20に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、5.89mmの散乱防止スリット及び9.55mmの検出器スリットに通した。サンプルは、0.02°増分当たり公称0.12秒の露光で、2°~40°2θの走査範囲に亘ってθ-2θ構成で反射幾何学的形状で測定された。機器は、位置感知検出器(Lynxeye)を備えていた。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。
典型的には、蓋を取り付けた標準的なアルミニウムパンに含まれる3mg未満の材料を、10℃/分の一定の加熱速度で25℃~300℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は50ml/分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)からのUniversal v.4.5Aを使用して分析した。
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
2-フルオロベンゼン-1,4-ジアミンの調製
亜鉛粉末(4.2g、64.1mmol)を、窒素下、エタノール(15mL)中の塩化アンモニウム(3.4g、64.1mmol)、3-フルオロ-4-ニトロアニリン(500mg、3.2mmol)及び水(4mL)に加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて粗残留物を得、これをフラッシュシリカクロマトグラフィー、DCM(0.1% DIPEA)中の1~10%メタノールの溶出勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黒色油(405mg、100%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 6.27(1H,dd),6.39(1H,dd),6.58(1H,dd),9.74(2H,s);m/z(ES+),[M+H]+=127;酸,HPLC tR=0,227min.
DCM(19.5g、45.4mmol)中の2-アジド酢酸エチルの30%溶液を、アセトニトリル(27mL)中の溶液として、室温で、ヨウ化銅(I)(0.17g、0.9mmol)、3-メチルブタ-1-イン(5.1mL、49.9mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.9mmol)のアセトニトリル(27mL)中懸濁液に5分間かけて加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水(150mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配30~50%酢酸エチル/ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体(8.06g、90%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.21(3H,t),1.22(6H,d),2.98(1H,hept),4.16(2H,q),5.30(2H,s),7.82(1H,d);m/z:ES+ [M+H]+ 198.
水酸化リチウム水和物(10.2g、242.5mmol)を、THF(180mL)中のエチル2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセテート(15.9g、80.8mmol)に水溶液(540mL)として加えた。混合物を90分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた水溶液を2M HClでpH5に酸性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。水層を蒸発乾固させて、LiCl(28.2g、100%、48%濃度)を含有する白色固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.20(6H,d),2.92(1H,hept),4.59(2H,s),7.62(1H,d);m/z:ES+ [M+H]+ 170.
HATU(678mg、1.8mmol)を、窒素下でDMF(7mL)中の2-(4-イソプロピル-1H-1、2、3-トリアゾール-1-イル)酢酸(201mg、1.2mmol)、2-フルオロベンゼン-1,4-ジアミン(150mg、1.2mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.8mmol)に加えた。得られた混合物を25℃で6時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黒色固体(200mg、61%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 1.24(6H,d),2.99(1H,dt),4.98(2H,s),5.18(2H,s),6.72(1H,dd),6.99(1H,dd),7.38(1H,dd),7.85(1H,s),10.25(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=278;酸,HPLC tR=0.979min.
N-{4-[(5-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
2-フルオロ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
DCM(12mL)中の塩化チタン(IV)(8g、42.3mmol)を、DCM(40mL)中の1-フルオロ-2,3-ジメトキシベンゼン(4g、25.6mmol)に0℃で窒素下で15分間かけて滴加した。これに続いて、無水DCM(8mL)中のジクロロ(メトキシ)メタン(3.2g、28.2mmol)を12分間かけて滴加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~2%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物(4.6g、98%)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.84(3H,d),3.95(3H,s),7.11(1H,p),7.61(1H,p),10.06(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=185;酸,HPLC tR=1.434min.
硝酸カリウム(2.8g、27.4mmol)を、2-フルオロ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(4.2g、22.8mmol)及び濃硫酸(30ml、562.9mmol)に0℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過により収集し、氷水(75mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体(3.2g、61%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.95(3H,d),4.02(3H,s),7.71(1H,d),10.08(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=230;酸,HPLC tR=1.206min.
過ホウ酸ナトリウム(4.3g、27.9mmol)を、酢酸(45mL)中の2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンズアルデヒド(3.2g、14mmol)に2分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を50℃で3日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCM(200mL)に溶解し、水(2×100mL)で連続して洗浄した。水層を分離し、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体(2.9g、85%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.89(6H,d),7.41(1H,d);m/z(ES+),[M+H]+=実測値なし;酸,HPLC tR=1.041min.
2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-6-ニトロ安息香酸(2.9g、11.8mmol)にSOCl2(100ml、1370mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をTHF(30mL)に溶解した。溶媒を0℃に冷却し、アンモニア(THF中0.5M)(47.3mL、23.7mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCM(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3(2×50mL)及び水(2×50mL)で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~6%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を茶色固体(0.6g、21%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 3.98(6H,d),7.69(1H,d).
鉄(412mg、7.4mmol)を酢酸(3mL)中の2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンズアミド(600mg、2.5mmol)に少量ずつ加えた。得られた混合物を105℃で15分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、DCM(100mL)に溶解し、水(2×50mL)で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色油として得(500mg、95%)、これを更に精製することなく使用した。m/z(ES+)、[M+H]+=215;酸、HPLC tR=0.964min.
PTSA(35.5mg、0.2mmol)を、6-アミノ-2-フルオロ-3,4-ジメトキシベンズアミド(200mg、0.9mmol)及びトリメトキシメタン(5mL)に、窒素下、25℃で加えた。得られた懸濁液を100℃で3時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。沈殿を濾過により収集し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、蒸発乾固させて、標題化合物をベージュ色の固体(140mg、67%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.83(3H,s),3.95(3H,s),7.01-7.08(1H,m),8.00(1H,d),12.12(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=225;酸,HPLC tR=0.87min.
PyAOP(393mg、0.8mmol)を、アセトニトリル(4mL)中の5-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(130mg、0.6mmol)及びDBU(0.22mL、1.5mmol)に、窒素下、25℃で加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。これにベンゼン-1,4-ジアミン(94mg、0.9mmol)を窒素下25℃で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得、これを放置して固化させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~2%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体(220mg、>100%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.89(3H,s),3.98(3H,s),5.05(2H,s),6.57(2H,d),7.09(1H,s),7.26(2H,d),8.34(1H,s),8.65(1H,d);m/z(ES+),[M+H]+=315;酸,HPLC tR=0.87min.
(R)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド及び(S)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
5-エトキシ-7-フルオロキナゾリン-4(3H)-オンの調製
エタノール酸ナトリウム(7.5g、109.8mmol)を、窒素下0℃で冷却したDMSO(20mL)中の5,7-ジフルオロキナゾリン-4(3H)-オン(4g、22mmol)に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、2M HClでpH7に調整した。得られた固体を濾過により単離して、標題化合物を黄色固体(4.4g、96%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,21℃)δ 1.37(3H,t),4.09-4.16(2H,m),6.88-6.94(2H,m),7.98(1H,s),11.98(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=209;TFA,HPLC tR=0.988min.
BOP(8.9g、20.2mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の5-エトキシ-7-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(3g、14.4mmol)及びDBU(4.3mL、28.8mmol)に、窒素下、25℃で加えた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。これにベンゼン-1,4-ジアミン(2.2g、20.2mmol)を窒素下25℃で加えた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(3×25mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体(2.6g、59%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,23℃)δ 1.68(3H,t),4.27-4.29(2H,m),6.65(1H,s),6.74-6.77(2H,m),7.06(1H,d),7.45-7.48(2H,m),8.54(1H,d),9.69(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=299;TFA,HPLC tR=0.871min.
HATU(4.7g、12.3mmol)を、DMF(10mL)中のN1-(5-エトキシ-7-フルオロキナゾリン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(2.5g、8.2mmol)、2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸(2.1g、12.3mmol)及びDIPEA(4.3mL、24.6mmol)に、大気下、25℃で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×150mL)及び飽和ブライン(75mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物を黄色固体(1.5g、41%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,23℃)δ 1.25(6H,d),1.58(3H,t),2.95-3.05(1H,m),4.35-4.42(2H,m),5.26(2H,s),7.05-7.12(2H,m),7.60-7.63(2H,m),7.77-7.80(2H,m),7.87(1H,s),8.50(1H,s),10.03(1H,s),10.51(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=450;TFA,HPLC tR=1.048min.
N-(4-(5-エトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-エトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
N-(4-((5-エトキシ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
m/z(ES+)、[M+H]+=462;TFA、HPLC tR=1.445min.
N-(4-((5-エトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
N-(4-((5-エトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
N-(4-{[5-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
7-フルオロ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オンの調製
ナトリウムメトキシド(メタノール中)(9.9g、54.9mmol)を、窒素下で0℃に冷却したDMSO(10mL)中の5,7-ジフルオロキナゾリン-4(3H)-オン(2g、11mmol)に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで2M HClで中和した。得られた沈殿を濾過により収集し、水(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体(1.9g、89%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.87(3H,s),6.87-7.03(2H,m),8.00(1H,s),12.04(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=195;酸,HPLC tR=0.90min.
BOP(3.2g、7.2mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の7-フルオロ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(1g、5.2mmol)及びDBU(1.6mL、10.3mmol)に、窒素下、25℃で加えた。得られた溶液を60℃で15分間撹拌した。これにベンゼン-1,4-ジアミン(0.8g、7.2mmol)を窒素下25℃で加えた。得られた溶液を60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(3×25mL)で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体(2.1g、>100%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.10(3H,s),5.12(2H,s),6.59(2H,d),6.97-7.07(2H,m),7.31(2H,d),8.34(1H,s),9.59(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=285;酸,HPLC tR=0.81min.
HATU(1.9g、4.9mmol)を、アセトニトリル(100mL)中のN1-(7-フルオロ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(2.1g、4.4mmol)、2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸(1.2g、4.9mmol)及びDIPEA(1.70mL、9.8mmol)に、窒素下、25℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過により収集し、水/アセトニトリル(50mL、5:1)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を薄黄色固体(1.2g、62%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(6H,d),2.95-3.05(1H,m),4.13(3H,s),5.27(2H,s),7.01-7.14(2H,m),7.61(2H,d),7.75(2H,d),7.88(1H,d),8.46(1H,s),9.87(1H,s),10.51(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=436;塩基,HPLC tR=0.82min.
2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-{4-[(5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド
5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4(3H)-オンの調製
エチル6-アミノ-2,3,4-トリメトキシベンゾエート塩酸塩(200mg、0.7mmol)及び酢酸ホルムイミドアミド(214mg、2.1mmol)の溶液を2-メトキシエタノール(5mL)中で125℃で2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残留物を水(10mL)で処理した。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体として得(164mg、100%)、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3,27℃)δ 3.95(3H,s),3.99(2H,s),4.02(3H,s),7.01(1H,s),7.99(1H,s),11.02(1H,s).m/z:ES+ [M+H]+ 237.
DBU(0.2mL、1.4mmol)をアセトニトリル(10mL)中の5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(130mg、0.6mmol)とPyBOP(372mg、0.7mmol)の混合物に加え、60℃で1時間加熱した。ベンゼン-1,4-ジアミン(119mg、1.1mmol)を加え、60℃での撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗混合物をアセトンに溶解し、ジエチルエーテル中の2M HCl 2mLを加えて沈殿を形成した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで炭酸水素ナトリウム(20mL)及び酢酸エチル(20mL)の飽和水溶液に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得(73mg、41%)、これを更に精製することなく使用した。m/z:ES+[M+H]+327。
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
Tert-ブチル(4-(2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド)フェニル)カルバメートの調製
HATU(18.4g、48.3mmol)を、tert-ブチル(4-アミノフェニル)カルバメート(8.4g、40.3mmol)、2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸(19.4g、44.3mmol)及びDIPEA(10.5mL、60.4mmol)の溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を容積75mLに濃縮し、水(700mL)で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、0.5Mクエン酸溶液(300mL)、水(4×300mL)、0.5M NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発乾固させ、残留物をアセトニトリルから再結晶させて、表題化合物を白色固体(8.2g、57%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.23(6H,d),1.45(9H,s),2.98(1H,hept),5.20(2H,s),7.38(2H,d),7.44(2H,d),7.83(1H,d),9.27(1H,s),10.31(1H,s).m/z:ES+ [M+H]+ 360.
ジオキサン中の4M塩化水素(15.3mL、61.2mmol)を、DCM(20mL)及びメタノール(20mL)中のtert-ブチル(4-(2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド)フェニル)カルバメート(2.2g、6.1mmol)の混合物に加えた。混合物を周囲温度で3時間撹拌し、その間に、ジオキサン中の4M塩化水素(8.0mL、24mmol)の追加部分を加えた。混合物を蒸発乾固させ、残留物を水(70mL)に溶解した。この水溶液を、撹拌した1M炭酸カリウム溶液(150mL)にゆっくり加え、白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で10分間撹拌した。沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体(1.4g、89%)として得、これを精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.23(6H,d),2.98(1H,hept),4.90(2H,s),5.14(2H,s),6.50(2H,d),7.20(2H,d),7.82(1H,s),9.99(1H,s);m/z:ES+ [M+H]+ 260.
1-ブロモ-2-メトキシエタン(8.4mL、89mmol)を、DMF(175mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(11.5g、74.1mmol)及び炭酸カリウム(30.7g、222.4mmol)の撹拌懸濁液に加えた。混合物を85℃に5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水(1250mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(4×400mL)、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、橙色油を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配20~45%酢酸エチル/ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体(16.1g、93%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.28(3H,s),3.62-3.68(2H,m),4.21-4.27(2H,m),7.05-7.14(2H,m);m/z:ES+ [M+H]+ 214.
2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(23g、107.9mmol)を、各々(1.64g、7.7mmol)基質を含有する14個のマイクロ波バイアルの間で分割した。各バッチをイソプロパノール(3mL)に懸濁し、濃アンモニア水溶液(8mL、3237mmol)を加えた。各バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中で13時間100℃に加熱した。全てのバッチを合わせ、溶液から結晶化した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色結晶性固体(19.6g、87%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.28(3H,s),3.57-3.64(2H,m),4.02-4.07(2H,m),6.10(1H,dd),6.17(1H,dd),6.35(2H,s);m/z:ES- [M-H]- 209.
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(62.6ml、471mmol)を2-アミノ-6-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(11g、52.3mmol)に25℃で加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を撹拌水(200mL)に注ぎ(発熱、冷水冷却を適用)、反応混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(3×150mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体(13.9g、100%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 2.98(3H,s),3.07(3H,s),3.29(3H,s),3.61-3.66(2H,m),4.14-4.17(2H,m),6.55-6.6(2H,m),8.03(1H,s);m/z:ES+ [M+H]+ 266.
最終生成物N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドをXRPDとDSCで分析し、結晶性であることが分かった。この物質のサンプルのXRPDは、図Aに示すような回折パターンを生じさせた。N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド形態Aは、CuKα放射線を用いて測定して、2θ値が6.7°及び18.7°の少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10個の最も顕著なピークを表Aに示す。
形態Bの材料は、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、形態Aを室温で水中でスラリー化することによって製造した。約10mgの元の材料を、マグネチックスターラーバーを有する1.5mlのガラスバイアルに入れ、約0.5mlの水を加え、次いでバイアルをキャップでしっかりと密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。約4日後、サンプルをプレートから取り出し、キャップを外し、スラリーを周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、DSC及びTGAによって分析した。得られた物質(形態B)は、XRPDによって結晶性であると決定された。DSC及びTGA分析は、この物質が一水和物に相当することを示す。220℃に加熱すると4.1%の重量損失が観察された。N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドのトレースを図Dに示す。
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドのスケールアップ
合流路の第1アーム
1-ブロモ-2-メトキシエタン(65.4mL、696.31mmol)を、DMF(1200mL)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(90g、580.26mmol)及び炭酸カリウム(241g、1740.77mmol)に1つの部分で加えた。得られた溶液を85℃で5時間撹拌した。
アンモニア水溶液(360ml、16.64mol)を、iPrOH(120mL)中の2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(56g、0.26mol)に室温で加えた。得られた溶液を95℃で12時間撹拌した。
DMF-DMA(500ml、3734.35mmol)を2-アミノ-6-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(90g、428.15mmol)に加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。
この段階のプロセスを並行して行った。30%2-アジド酢酸エチルのDCM溶液(60g、464.69mmol)にアセトニトリル(500mL)を混ぜた後、22℃でアセトニトリル(500mL)中の3-メチルブタ-1-イン(36.4g、534.39mmol)、ヨウ化銅(I)(1.770g、9.29mmol)及びTEA(1.295mL、9.29mmol)の撹拌溶液に窒素下で5分間に亘り滴加した。得られた溶液を22℃で12時間撹拌した。
水(200mL)中のLiOH(38.9g、1622.41mmol)の溶液を、THF(800mL)中のエチル2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセテート(160g、811.20mmol)の撹拌溶液に、22℃で、窒素下で5分間かけて滴加した。得られた溶液を22℃で12時間撹拌した。
HATU(147g、386.88mmol)を、DMF(200mL)中のtert-ブチル(4-アミノフェニル)カルバメート(67.1g、322.40mmol)、2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸(60g、354.64mmol)及びDIPEA(84mL、483.60mmol)に加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。
HCl(ジオキサン中4M)(598mL、2392.68mmol)を、DCM(400mL)及びMeOH(400mL)中のtert-ブチル(4-(2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド)フェニル)カルバメート(86g、239.27mmol)に加えた。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をDCMで希釈した。反応混合物を飽和Na2CO3でpH10に調整した。沈殿を濾過により収集し、水(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、N-(4-アミノフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド(51.0g、82%)を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400Hz,DMSO)δ:1.24(6H,d),2.96-3.02(1H,m),5.11-5.16(4H,m),6.53(2H,d),7.23(2H,d),7.83(1H,s),10.04(1H,s).
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドのトシレート塩のスケールアップ
1-ブロモ-2-メトキシエタン(9.6kg、69.06mol)を、CH3CN(70.9kg)中の2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(8.6kg、55.45mol)及び炭酸カリウム(23kg、166.43mol)に1つの部分で加えた。得られた溶液を80~85℃で8~10時間撹拌した。
25%アンモニア水溶液(187.8kg、1341.43mol)を、iPrOH(42.6kg)中の2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(13.7kg、56.68mol、アッセイ:88.2%)に室温で加えた。得られた溶液をオートクレーブ中で100~110℃で16~20時間撹拌した。
MTBE(46.8kg)中の2-アミノ-6-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(7.4kg、35.20mol)にDMF-DMA(16.8kg、140.99mol)を加えた。得られた溶液を55~60℃で6~8時間撹拌した。
tert-ブチル(4-アミノフェニル)カルバメート(8.4kg、40.33mol)を、MTBE(30kg)中の(E)-N’-(2-シアノ-3-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド溶液(9.0kg、33.92mol)に加えた。次いで、AcOH(31.6kg)を加えた。得られた溶液を50~60℃で3~4時間撹拌した。
2-MeTHF(160kg)及び水(10kg)中のtert-ブチル(4-((5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)カルバメート(10.2kg、23.80mol)にHClガス(85kg、2328.77mol)を加えた。得られた溶液を20~25℃で4~6時間撹拌した。
25%アンモニア水溶液(27kg、192.86mol)を、水(150kg)中のN1-(5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンジヒドロクロリド(9.10kg、22.68mol)に加えた。得られた溶液を20~25℃で2~3時間撹拌した。
N-[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリニル]-1,4-ベンゼンジアミン(4.184kg、12.5mol)に[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸(2.41kg、13.8mol)とアセトニトリル(62L)を加え、65℃に加熱した。N-エチルジイソプロピルアミン(4.36L、25.0mol)にアセトニトリル(9.96kg、16.3mol)中の1-プロパンホスホン酸無水物50%を<80℃で加えた。混合物を65℃で撹拌し、次いで10~20℃に冷却し、2-プロパノール(20.5L)を加えた。次いで、混合物を0~10℃に冷却した後、濾過し、アセトニトリル(2×10L)で洗浄し、次いで乾燥させて、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド(5.530kg、91.1%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.2(d,6H)3.0(spt,1H)3.3(s,3H)3.7-3.7(m,2H)4.2-4.3(m,2H)5.3(s,2H)7.0(d,1H)7.1(dd,1H)7.5-7.6(m,2H)7.6-7.7(m,2H)7.9(s,1H)8.4(s,1H)9.0(d,1H)10.5(s,1H)
プロパン-2-オール(26L、340mol)とジメチルスルホキシド(6.5L、92mol)の混合液中で、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド(2kg、4.13mol)とp-トルエンスルホン酸(0.842kg、4.34mol)を攪拌しながら溶液が生成するまで加熱する。得られた溶液を高温で濾過し、濾液を冷却し、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレートをシードする。シードは「トシレート塩Yの形態A」の見出しの下で以下に説明する方法に従って調製した。得られたN-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレートを減圧下で濾過し、プロパン-2-オール(0.4L、5mol)とジメチルスルホキシド(0.1L、1mol)の混合物でフィルターケーキを洗浄する。フィルターケーキの脱液及びプロパン-2-オールでの最終フィルターケーキ洗浄後、固体を真空オーブン中で乾燥させて、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート(2.458kg、91.2%)を明黄色固体として得る。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.2(d,6H)2.3(s,3H)3.0(spt,1H)3.3(s,3H)3.7-3.8(m,2H)4.3-4.4(m,2H)5.3(s,2H)7.0-7.1(m,3H)7.4-7.6(m,5H)7.6-7.7(m,2H)7.9(s,1H)8.8(s,1H)10.5(br d,1H)10.6(s,1H)
スキーム4の段階7で使用した[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸は、スキーム5に示す方法によって調製した。2-プロパノール(19L)中の2-ブロモ酢酸メチル(5.4kg、36mol)及びアジ化ナトリウム(2.3kg、35mol)の水溶液(23L)を、アルファラバル流動反応器中で、120℃で、滞留時間40秒で反応させ、反応をPAT(IR及びRAMAN)によってモニターした。次に、アウトプット供給原料を、ヨウ化銅(0.21kg)及びトリメチルアミン(1.1kg)を含む3-メチルブタ-1-イン(3.1kg、44mol)を含むピリジン(8.1L)中の溶液供給原料と、152秒の滞留時間で80℃で更に反応させた。産出物(PAT IRによりモニター)を、水(7.95L)中にエデト酸二ナトリウム(2.9kg)、亜硝酸ナトリウム(0.14kg)及び水酸化ナトリウム(5kg、58mol)を含む溶液供給物と共に撹拌容器に収集する。得られた懸濁液を減圧下で濾過する。濾液にTert-ブチルメチルエーテル(45L)を加え、混合物を30分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させ、水層を収集する。水層を、水性硫酸(3.5M)をゆっくり加え、2.5のpHが達成されるまで、<26℃の温度に維持して撹拌しながら酸性化する。次いで、2-メチルテトラヒドロフラン(32.5L)を加え、混合物を更に10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。有機層を収集する。得られた水層に2-メチルテトラヒドロフラン(33L)を加え、混合物を10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させ、有機層を収集する。得られた水層を、撹拌しながら3.5M HClでpH2.5に調整し、2-メチルテトラヒドロフラン(16L)を加え、混合物を10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。有機層を収集し、以前に収集した2-メチルテトラヒドロフラン有機抽出物と合わせる。合わせた有機抽出物を大気圧で蒸留して、15相対体積(48.6L)の有機物を除去する。更に2-メチルテトラヒドロフラン(33L)を残りの有機物に加え、混合物を大気圧で蒸留して、更に12相対体積(40L)の有機物を除去する。残りの有機物を撹拌しながら70℃まで冷却し、次いで4時間かけて0℃まで傾斜冷却する。Tert-ブチルメチルエーテル(13L)を20分間かけて加え、混合物を0℃で3時間撹拌する。得られた懸濁液を減圧下で濾過する。フィルターケーキを予め冷却した(0℃)tert-ブチルメチルエーテル(13L)で洗浄し、フィルターケーキを引っ張って乾燥させる。得られた固体を真空オーブン(40℃)中で乾燥させて、[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]酢酸を白色結晶性固体として得る(6.2kg、40%)。1H NMR(DSMO-d6,500MHz):13.3(1H,br s,OH)7.82(1H,s,5-H),5.21(2H,s,CH2CO2H),2.99(1H,hept,J=5Hz,CHMe2),1.24(6H,d,J=5Hz,2 x Me).13C NMR(DMSO-d6,125MHz):168.9(C=O),153.1(C,C-4),121.9(CH,C-5),50.45(CH2,CH2CO2H),23.32(CH,CHMe2),22.51(CH3,2 x Me).UPLC MS(BEH/MeCN/TFA):Rt=0.61min(λ 最大=221.1).質量スペクトル:170.06(M+H),154.05(M-CH3),125.9(M-CO2),112.0(M-CH2CO2H).
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド純粋遊離塩基及びp-トルエンスルホン酸一水和物を20℃で16相対体積の20%ジメチルスルホキシド:プロパン-2-オールに溶解した。N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート塩形態A(0.02%)のシードを容器に加え、容器の内容物を最低60分間かけて75℃に加熱した。得られた溶液を、インラインフィルターを介して75℃で晶析装置にスクリーニングした。得られた溶液を20分間かけて40℃に冷却し、プロパン-2-オール(6.5相対体積)を反溶媒として反応容器に滴加して、溶媒組成物を15%ジメチルスルホキシド:プロパン-2-オールにした。スラリーが40℃である間に、晶析装置にN-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート塩形態A(0.06%)を再びシードした。スラリーを40℃で3日間撹拌し続けた。XRPD分析を行って、多形形態をチェックした。得られたスラリーを濾過し、15%ジメチルスルホキシド:プロパン-2-オールで洗浄し、一定重量が得られるまで40℃の真空オーブン中で固体を乾燥させた。得られた粉末を、XRPD及びHPLCについて、各々、多形形態及び純度チェックのためにサンプリングし、液への損失も測定した。
トシレート塩Yの形態Aに関して上述した方法において使用したシードは、以下のようにして得た:N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド純粋遊離塩基をDuranボトルに加え、撹拌しながら20相対体積の酢酸エチルをボトルに加えてスラリーを作製した。p-トルエンスルホン酸一水和物(1.1当量)の溶液を、それを40相対体積の酢酸エチルに完全に溶解することによって作製した。激しく撹拌しながら、p-トルエンスルホン酸溶液をAPI溶液に滴加した。得られた黄色材料を、蓋をしたDuranボトル中で、周囲条件下で5日間スラリー化に供した。得られた物質をXRPDによりチェックして、NMR、DSC及びX線結晶構造解明による分析に続いて、1:1のN-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート塩に対応する高結晶性物質の形成を示した。固体を真空濾過により単離し、真空オーブン中で乾燥させた。
トシレート塩Yの形態Bは、トシレート塩Yの形態Cをシードした、エタノール中での塩スケールアップ実験から得られた水和形態である。
トシレート塩Yの形態Cは、エタノール及びアセトニトリル中での溶解度測定実験から得られたエタノール溶媒和物形態である。
トシレート塩Yの形態Dは、20%ジメチルスルホキシド:プロパン-2-オール中での塩スケールアップ実験から得られるジメチルスルホキシド溶媒和物形態である。
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド及び(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド
N-(4-{[5-メトキシ-7-(プロパン-2-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
m/z(ES+)、[m+H]+=476;酸、HPLC tR=6.90min.
N-(4-{[5-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
N-[4-({7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メトキシキナゾリン-4-イル}アミノ)フェニル]-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
N-{4-[(7-エトキシ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
N-{4-[(5,7-ジエトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
5,7-ジエトキシキナゾリン-4(3H)-オンの調製
ナトリウムエトキシド(2.6g、7.9mmol)を、DMF(15mL)中の7-フルオロ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(1.4g、7.2mmol)に窒素下で加えた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿を濾過により収集し、冷水(100mL)、エーテル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、最初に7-エトキシ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0.5g、29%)を得た。1H NMR(DMSO-d6、300 MHz)δ 1.38(3H、t)、3.83(3H、s)、4.16(2H、q)、6.53(1H、d)、6.65(1H、d)、7.92(1H、s)、11.78(1H、s)、続いて5,7-ジエトキシキナゾリン-4(3H)-オンを白色固体(0.2g、9%)として得た。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 1.35(6H,t),4.10(4H,dq),6.49(1H,d),6.61(1H,d),7.88(1H,s),11.71(1H,s).
DBU(0.27mL、1.8mmol)を、アセトニトリル(5mL)中の5,7-ジエトキシキナゾリン-4(3H)-オン(160mg、0.7mmol)及びBOP(393mg、0.9mmol)に、窒素下、室温で加えた。得られた溶液を60℃で1時間撹拌した。パラ-フェニレンジアミン(148mg、1.4mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)、水(10mL)及び飽和NaHCO3(10mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体(280mg、>100%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.38(3H,t),1.54(3H,t),4.12-4.18(2H,m),4.24-4.37(2H,m),5.60(2H,s),6.58(1H,s),6.61(2H,d),6.70(1H,s),7.39(2H,d),8.33(1H,s),9.68(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=325;塩基,HPLC tR=0.83min.
N-(4-{[5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}-フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4(3H)-オンの調製
カリウムtert-ブトキシド(4.3g、38.6mmol)を、DMSO(30mL)中の7-フルオロ-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(3g、15.5mmol)及び2-メトキシエタン-1-オール(1.76g、23.2mmol)に窒素下で加えた。得られた溶液を80℃で15時間撹拌した。反応混合物を2M HClで中和した。合わせた水層を凍結乾燥によって乾燥させた。反応混合物をDCM(30mL)及びTBME(70mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過により収集し、DCM(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体(2.2g、57%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.66-3.77(2H,m),3.88(3H,s),4.19-4.32(2H,m),6.71(1H,d),6.81(1H,d),8.74(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=251;塩基,HPLC tR=0.46min.
PyAOP(5.5g、10.6mmol)を、アセトニトリル(100mL)中の5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4(3H)-オン(2.2g、8.8mmol)及びDBU(2.7mL、17.6mmol)に、窒素下、25℃で加えた。得られた溶液を室温で5分間撹拌した。これにベンゼン-1,4-ジアミン(1.5g、14.1mmol)を窒素下25℃で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(100mL)で順次洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、粗生成物を薄黄色油として得た。反応混合物をHCl(ジオキサン中4M、2mL)及びアセトン(10mL)で希釈した。沈殿を濾過により収集し、アセトン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を茶色固体として得た。固体をDCM(300mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50mL)で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色固体(1.2g、40%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.33(3H,s),3.67-3.74(2H,m),4.05(3H,s),4.20-4.26(2H,m),4.98(2H,s),6.58(2H,d),6.65(1H,d),6.72(1H,d),7.33(2H,d),8.28(1H,s),9.47(1H,s);m/z(ES+),[M+H]+=341;塩基,HPLC tR=0.7min.
N-{4-[(5-フルオロ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリルの調製
水酸化アンモニウム(5.2mL、41.4mmol)を、イソプロパノール(1mL)中の2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾニトリル(1g、5.9mmol)を含むマイクロ波バイアルに加えた。得られた溶液を密封し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(75mL)を加えた。有機層を単離し、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、次いで蒸発させて、標題化合物(0.8g、86%)を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.72(3H,s),6.11(1H,dd),6.15(1H,dd),6.36(2H,s);m/z:ES- [M-H]- 165.
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.9ml、51.8mmol)を2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル(0.9g、5.2mmol)に25℃で加えた。得られたスラリーを80℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水(10mL)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。沈殿が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をピンク色の固体(0.8g、72%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 2.98(3H,s),3.07(3H,s),3.81(3H,s),6.53-6.59(2H,m),8.01(1H,s);m/z:ES+ [M+H]+ 222.
4-ニトロアニリン(259mg、1.9mmol)を、酢酸(7mL)中の(E)-N’-(2-シアノ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(277mg、1.3mmol)に加えた。得られた溶液を120℃で2時間撹拌した。冷却すると、反応混合物は固化した。エーテル(15mL)を加え、固体を10分間スラリー化した。得られた黄色固体を濾過により収集し、追加のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体(210mg、53%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.95(3H,s),7.14(1H,d),7.22(1H,dd),8.08(2H,d),8.21-8.29(2H,m),8.66(1H,s),9.52(1H,s);m/z:ES+ [M+H]+ 315.
DMF(8mL)中の5-フルオロ-7-メトキシ-N-(4-ニトロフェニル)キナゾリン-4-アミン(0.2g、0.7mmol)を、窒素下で炭素上10%パラジウム(0.07g、0.1mmol)に加えた。反応混合物を水素下で24時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄し、得られた液を濃縮して、表題化合物を黄色ゴム状物(190mg、100%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.90(3H,s),5.01(2H,s),6.53-6.60(2H,m),6.99(1H,d),7.05(1H,dd),7.20-7.27(2H,m),8.34(1H,s),8.67(1H,d);m/z:ES+ [M+H]+ 285.
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
N1-(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミンの調製
DBU(18.8mL、126mmol)を、アセトニトリル(500mL)中の5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(10g、48.5mmol)及びPyBOP(32.8g、63mmol)の混合物に加えた。無色の溶液が形成され、これを60℃で1時間加熱した。ベンゼン-1,4-ジアミン(10.5g、96.9mmol)を加え、60℃での撹拌を更に2時間続けた。混合物を蒸発させ、残留物をDCM(700mL)と飽和塩化アンモニウム溶液(600mL)との間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)、水(600mL)、飽和NaHCO3溶液(600mL)及びブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~6%(10:1メタノール/濃NH3(水溶液))/酢酸エチルで精製した。画分を蒸発させて、粗生成物(26g)を茶色半固体として得た。この固体をアセトン(400mL)に溶解し、ジエチルエーテル(2M、25mL)中のHClを加えた。得られた固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄して粗生成物を得、これを飽和NaHCO3溶液(300mL)とDCM(300mL)との間で分配した。水層をDCM(200mL)で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた有機抽出物を相分離紙を通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、標題化合物を橙色固体(8g、55%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 3.87(3H,s),4.03(3H,s),4.97(2H,s),6.57(2H,d),6.63(1H,d),6.71(1H,d),7.31(2H,d),8.28(1H,s),9.45(1H,s);m/z:ES+ [M+H]+ 297.
本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(I)の化合物
R 1 は、水素及びフルオロから選択され;
R 2 は、フルオロ及びC 1~2 アルコキシから選択され;
R 3 は、水素及びメトキシから選択され;
R 4 は、C 1~3 アルコキシ及びNR 5 R 6 (R 5 及びR 6 は、各々独立して、水素又はメチルである)から選択される基で場合により置換されたC 1~3 アルキル;又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリル環である)。
[態様2]
R 1 が水素である、態様1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様3]
R 2 がフルオロである、態様1又は2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様4]
R 3 が水素である、態様1~3のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様5]
R 4 が、メチル、エチル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、2-ジメチルアミノエチル及び2-メトキシエチルから選択される、態様1~4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様6]
R 4 が2-メトキシエチルである、態様5に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様7]
前記化合物が以下:
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(R)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(S)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-エトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-{4-[(5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(プロパン-2-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-[4-({7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メトキシキナゾリン-4-イル}アミノ)フェニル]-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(7-エトキシ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5,7-ジエトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5-フルオロ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
からなる群から選択される、態様1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様8]
前記化合物がN-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドである、態様1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様9]
前記化合物が遊離塩基形態である、態様1~8のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
[態様10]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Aに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様8に記載の式(I)の化合物。
[態様11]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Cに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様8に記載の式(I)の化合物。
[態様12]
化合物が、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート塩である、態様1に記載の式(I)の化合物。
[態様13]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Eに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様12に記載の式(I)の化合物。
[態様14]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Gに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様12に記載の式(I)の化合物。
[態様15]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Iに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様12に記載の式(I)の化合物。
[態様16]
態様1~15のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
[態様17]
治療に使用するための、態様1~15のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様18]
癌の処置に使用するための、態様1~15のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様19]
癌の処置のための医薬の製造のための、態様1~15のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
[態様20]
治療有効量の、態様1~15のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行うための方法。
Claims (17)
- R1が水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R2がフルオロである、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R3が水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、メチル、エチル、イソプロピル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、2-ジメチルアミノエチル及び2-メトキシエチルから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- R4が2-メトキシエチルである、請求項5に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が以下:
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5-フルオロ-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(R)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(S)-N-(4-{[5-エトキシ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-エトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-((5-エトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-{4-[(5,6,7-トリメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((5-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(プロパン-2-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-[4-({7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-メトキシキナゾリン-4-イル}アミノ)フェニル]-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(7-エトキシ-5-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5,7-ジエトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-(4-{[5-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5-フルオロ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド、
N-{4-[(5,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェニル}-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 前記化合物がN-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が遊離塩基形態である、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=3.4°±0.2°、6.7°±0.2°、9.9°±0.2°、16.2°±0.2°、18.7°±0.2°、22.1°±0.2°、23.3°±0.2°、25.1°±0.2°、26.6°±0.2°及び28.9°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=4.2°±0.2°、6.6°±0.2°、7.7°±0.2°、9.8°±0.2°、13.1°±0.2°、13.7°±0.2°、18.6°±0.2°、20.0°±0.2°、26.5°±0.2°及び28.8°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- 化合物が、N-(4-{[5-フルオロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]アミノ}フェニル)-2-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセトアミドトシレート塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=11.7°±0.2°、12.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、17.3°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、23.6°±0.2°、23.7°±0.2°及び24.4°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=7.1°±0.2°、9.2°±0.2°、11.8°±0.2°、14.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.4°±0.2°、20.9°±0.2°、22.5°±0.2°、23.9°±0.2°及び25.2°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=4.4°±0.2°、5.6°±0.2°、8.8°±0.2°、16.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.7°±0.2°、21.9°±0.2°、22.3°±0.2°、24.8°±0.2°及び26.9°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項12に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~15のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、癌処置用医薬。
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