JP2006527748A - Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明により、癌のような増殖性疾患の治療と増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造に使用の式（Ｉ）のキナゾリン誘導体：
Figure 2006527748

と、その製造の方法、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物が提供される。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、疾患、特に癌のような増殖性疾患の治療に、そして増殖性疾患の治療に使用の医薬品の製造に使用のキナゾリン誘導体と、その製造の方法、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
癌（と他の過剰増殖性疾患）は、非制御の細胞増殖を特徴とする。細胞増殖の正常な調節のこの喪失は、しばしば、細胞周期を通して進行を制御する細胞経路への遺伝子損傷の結果として生じるらしい。
真核生物では、タンパク質リン酸化の秩序だったカスケードが細胞周期を制御すると考えられている。このカスケードにおいて不可欠な役割を担うプロテインキナーゼのいくつかのファミリーが今日同定されている。これらキナーゼの多くの活性は、正常組織と比較したときに、ヒト腫瘍において増加している。このことは、このタンパク質の発現レベルの上昇（例えば、遺伝子増幅の結果として）、又はコアクチベータ又は阻害タンパク質の発現における変化のいずれかにより起こる場合がある。
これら細胞周期レギュレーターの中で、最初に同定されて、最も広汎に研究されてきたのは、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。特定の時期での特定のＣＤＫの活性は、細胞周期の開始と調整された進行のいずれにも必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽腫の遺伝子産物、ｐＲｂをリン酸化することによって、細胞周期（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）へのエントリーを制御するらしい。これにより、転写因子Ｅ２ＦのｐＲｂからの放出が刺激され、次いでこれがＳ期へのエントリーに必要な遺伝子の転写を高めるように作用する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへ結合することによって刺激される。癌と細胞周期の間の直接的な連関の最初の証明の１つは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤ１遺伝子が増幅されて、サイクリンＤタンパク質レベルが増加している（それ故にＣＤＫ４の活性が増加する）という観察でなされた（Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 に概説されている）。他の研究（Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392）は、ヒト腫瘍においてはＣＤＫ機能の負のレギュレーターがしばしば下方調節されるか又は欠失していて、それもこれらキナーゼの不適切な活性化をもたらすことを示した。
より最近になって、細胞周期を調節することに不可欠な役割を担い、腫瘍発生においても重要であるらしい、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なるプロテインキナーゼが同定された。これらには、ショウジョウバエ（Drosophila）ａｕｒｏｒａ及び S.cerevisiae Ｉｐ１１タンパク質のヒト相同体が含まれる。これら遺伝子の３つのヒト相同体、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃ（それぞれ、ａｕｒｏｒａ２、ａｕｒｏｒａ１及びａｕｒｏｒａ３としても知られる）は、細胞周期調節性のセリン−スレオニンプロテインキナーゼをコードする（Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54 に要約されている）。これらは、Ｇ２と有糸分裂を通して発現及びキナーゼ活性のピークを示す。いくつかの観察事実は、ヒトａｕｒｏｒａタンパク質の癌における関与を示唆する。この証拠は、Ａｕｒｏｒａ−Ａで強い。Ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子は、染色体２０ｑ１３にマップされるが、これは乳癌と結腸腫瘍がともに含まれるヒト腫瘍においてしばしば増幅されている領域である。原発性ヒト結直腸癌の５０％強においてＡｕｒｏｒａ−Ａ ＤＮＡが増幅されてｍＲＮＡが過剰発現されているので、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、このアンプリコンの主要な標的遺伝子であるかもしれない。これらの腫瘍では、Ａｕｒｏｒａ−Ａタンパク質レベルが近隣の正常組織に比較して大いに上昇しているらしい。さらに、ヒトＡｕｒｏｒａ−Ａで齧歯動物の線維芽細胞をトランスフェクトすると形質転換をもたらし、軟寒天において増殖して、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力を与える（Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065）。他の研究（Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93）は、Ａｕｒｏｒａ−Ａの人工的な過剰発現が中心体の数の増加と異数体の増加といった、癌の発症に知られているイベントをもたらすことを示した。さらなる研究は、正常細胞と比較したときの腫瘍細胞におけるＡｕｒｏｒａ−Ｂ（Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74）とＡｕｒｏｒａ−Ｃ（Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40）の発現の増加を示した。
重要にも、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によるＡｕｒｏｒａ−Ａの発現及び機能の棄却（ＷＯ９７／２２７０２及びＷＯ９９／３７７８８）は、細胞周期の停止をもたらし、これらの腫瘍細胞系において抗増殖効果を発揮することも証明された。さらに、Ａｕｒｏｒａ−Ａ及びＡｕｒｏｒａ−Ｂの低分子阻害剤は、ｓｉＲＮＡ処理によるＡｕｒｏｒａ−Ｂ発現単独の選択棄却（Ditchfield et al. 2003. Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280）と同様に、ヒト腫瘍細胞において抗増殖効果を及ぼすことが証明された（Keen et al. 2001, ポスター番号２４５５，アメリカ癌研究学会年次ミーティング)。このことは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂの機能の阻害が、ヒト腫瘍や他の過剰増殖性疾患の治療に有用であり得る抗増殖効果を及ぼす可能性があることを示す。さらに、これらの疾患に対する治療アプローチとしてのＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害には、細胞周期の上流のシグナル伝達経路（例えば、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）や他の受容体のような増殖因子受容体チロシンキナーゼにより活性化されるもの）を標的にすることに優る顕著な利点があるかもしれない。細胞周期は、最終的には、これらの多様なシグナル伝達イベントのすべての下流にあるので、Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害のような細胞周期指向性の療法は、すべての増殖腫瘍細胞全体で活性があると予測されるが、特定のシグナル伝達分子（例えば、ＥＧＦＲ）に指向するアプローチは、これらの受容体を発現する腫瘍細胞のサブセットにしか活性がないと予測されよう。また、これらのシグナル伝達経路の間には、１つの成分を阻害しても別の成分により代償され得ることを意味する、顕著な「クロストーク」が存在すると考えられている。
これまでに、いくつかのキナゾリン誘導体がＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害における使用に提唱されている。例えば、ＷＯ０１／２１５９４、ＷＯ０１／２１５９５、及びＷＯ０１／２１５９６８は、増殖性疾患の治療に有用であり得る、ある種のフェニル−キナゾリン化合物のＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ阻害剤としての使用について記載して、ＷＯ０１／２１５９７は、他のキナゾリン誘導体をＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼの阻害剤として開示する。追加的に、ＷＯ０２／００６４９は、５員の複素芳香族環を担うキナゾリン誘導体を開示し、ここで該環は、特に、置換チアゾール又は置換チオフェンである。しかしながら、ＷＯ０２／００６４９の化合物があるにもかかわらず、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害特性を有するさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
出願人は、癌のような増殖性疾患の治療に有用である、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの効果を阻害する新規系列の化合物を見出すことに成功した。特に、本化合物は、固形腫瘍又は血液学的腫瘍、より特別には、結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫を治療するのに使用することができる。さらに、本発明のある側面は、疾患の治療用医薬品の製剤化においてそれらを有用にする。
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
Figure 2006527748
の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグが提供される
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、又は−Ｘ１Ｒ１１であり；
Ｘ１は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１１は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９より独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は−Ｘ２Ｒ１２であり；
Ｘ２は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ１２は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、又は−Ｘ３Ｒ１３であり；
Ｘ３は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり； Ｒ１３は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は、水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択されるか；
又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、又は−Ｘ４Ｒ１４より選択され；
Ｘ４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、及び−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１７より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；
又はＲ９とＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルより独立して選択される］。
さらなる側面として、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
さらなる側面において、本発明は、式（ＩＡ）：
Figure 2006527748
の化合物、又はその塩又はエステルを提供する
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、そして
Ｒ１’は、水素、ハロ、又は−Ｘ１Ｒ１１’であり；
Ｒ１１’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、−ＮＲ９’Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ１０’、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’より独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ２’は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は−Ｘ２Ｒ１２’であり；
Ｒ１２’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、-ＮＲ１５’Ｒ１６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５’Ｒ１６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５’、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５’より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３’は、水素、ハロ、又はＸ３Ｒ１３’であり；
Ｒ１３’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
Ｒ７’とＲ８’は、水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択されるか；
又はＲ７’とＲ８’は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１５’及びＲ１６’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；
又はＲ９’とＲ１０’は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよい；
但し、式（ＩＡ）の化合物は、少なくとも１つのホスホノオキシ基を含有する］。
好ましい態様において、式（ＩＡ）の化合物は、ただ１つのホスホノオキシ基を含有する。
さらなる側面として、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の特別な側面は、以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物又はその塩、エステル、又はプロドラッグ、又は式（ＩＡ）の化合物又はその塩、エステル、又はプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）の化合物は：
Figure 2006527748
又はその塩、エステル、又はプロドラッグを含む
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、又は−Ｘ１Ｒ１１であり；
Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロシクリルであるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルケニルより選択される基であり、該基は、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシＣ１−４アルコキシ、又は−ＮＲ９Ｒ１０により随意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は−Ｘ２Ｒ１２であり；
Ｘ２は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１２は、水素、ヘテロシクリルであるか又はアリール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルケニルより選択される基であり、該基は、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ１５Ｒ１６により随意に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロ、又は−Ｘ３Ｒ１３であり；
Ｘ３は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１３は、水素、ヘテロシクリルであるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルケニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルコキシにより随意に置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；
又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシより独立して選択される１又は２の基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、又は−Ｘ４Ｒ１４より選択され；
Ｘ４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより選択され；
Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、及びＳ（Ｏ）ｐＲ１９（ここでｐは、０、１、又は２である）より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルより独立して選択される］。
式（ＩＡ）の化合物は：
Figure 2006527748
を含む
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、そして
Ｒ３’は、水素、ハロ、又はＸ３’Ｒ１３’であり；
Ｘ３’は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）であり；
Ｒ１３’は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルケニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７’Ｒ８’により置換され；
Ｒ７’とＲ８’は、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−３アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択される（但し、Ｒ７’及びＲ８’の少なくとも１つは、ホスホノオキシ置換基を含有する）；
又はＲ７’とＲ８’は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、ホスホノオキシ、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、及びホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより独立して選択される１又は２の基により炭素又は窒素上で置換され、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよい］。
本明細書において、用語アルキルには、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として、あるいは他のやり方で使用されるとき、炭素及び水素原子を含んでなる直鎖及び分岐鎖の飽和構造が含まれる。プロピルのような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、ｔｅｒｔ−ブチルのような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例がアルケニル及びアルキニルのような他の一般用語に適用される。
シクロアルキルは、単環系アルキル基であり、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ単環系のアルケニル及びアルキニル基である。
Ｃｍ−ｎアルキルや他の用語（ここで、ｍとｎは整数である）の接頭辞Ｃｍ−ｎは、この基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えばＣ１−３アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、及びＣ３アルキル（プロピル又はイソプロピル）が含まれる。
用語Ｃｍ−ｎアルコキシは、−Ｏ−Ｃｍ−ｎアルキル基を含む。
用語ハロには、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
アリール基は、単環系でも二環系でもよい、芳香族の炭素環式基である。
他に特定しなければ、ヘテロアリール基は、５〜１０の環原子を含有し、その１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される、単環系又は二環系の芳香族環であり、ここで環窒素又はイオウは、酸化されてよい。
ヘテロシクリルは、４〜７の環原子を含有し、その１、２又は３の原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される、飽和、不飽和又は部分飽和の単環系又は二環系の環であり、該環は炭素又は窒素連結でよく、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により随意に置き換えられてもよく；ここで環の窒素又はイオウ原子は随意に酸化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシドを形成してもよく；ここで環−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルにより随意に置換されていてもよく；そしてここで、環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、及びハロＣ１−４アルキルより選択される１又は２の基により随意に置換されていてもよい。特に、該環は未置換である。ヘテロシクリルがＲ３の定義内で使用されるとき、本発明の１つの側面において、それは、１つの環原子が窒素であり、他の環原子が随意に窒素又は酸素であってもよい、４〜７の環原子を含有する飽和単環系の環であり、該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、及びヒドロキシにより随意に置換されていてもよい。
ホスホノオキシは、１つの側面において、式：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である。しかしながら、用語ホスホノオキシには、ナトリウム又はカリウムイオンのようなアルカリ金属イオン、又はアルカリアルカリ土類金属イオン、例えばカルシウム又はマグネシウムイオンと生成されるような塩も含まれる。
本明細書は、１以上の官能基を含んでなる基を記載するために、いくつかの複合語も利用する。そのような用語は、当該技術分野で理解されるように解釈するべきである。例えば、Ｃｍ−ｎシクロアルキルＣｍ−ｎアルキルは、Ｃｍ−ｎシクロアルキルより置換されるＣｍ−ｎアルキルを含み、そしてヘテロシクリルＣｍ−ｎアルキルは、ヘテロシクリルにより置換されるＣｍ−ｎアルキルを含む。
ハロＣｍ−ｎアルキルは、１、２又は３のハロ置換基により置換されているＣｍ−ｎアルキル基である。同様に、ハロＣｍ−ｎシクロアルキル及びハロＣｍ−ｎシクロアルキルＣｍ−ｎアルキル基のようなハロを含有する他の一般用語は、１、２又は３のハロ置換基を含有してよい。
ヒドロキシＣｍ−ｎアルキルは、１、２又は３のヒドロキシ置換基により置換されているＣｍ−ｎアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｍ−ｎシクロアルキル、ヒドロキシＣｍ−ｎシクロアルキルＣｍ−ｎアルキル、ヒドロキシＣｍ−ｎアルキルＣｍ−ｎシクロアルキル、ヒドロキシＣｍ−ｎアルキルＣｍ−ｎシクロアルキルＣｍ−ｎアルキル、ヒドロキシＣｍ−ｎアルコキシＣｍ−ｎアルキル、及びヒドロキシＣｍ−ｎアルキルカルボニル基のようなヒドロキシを含有する他の一般用語は、１、２又は３のヒドロキシ置換基を含有してよい。
Ｃｍ−ｎアルコキシＣｍ−ｎアルキルは、１、２又は３のＣｍ−ｎアルコキシ置換基により置換されているＣｍ−ｎアルキル基である。同様に、Ｃｍ−ｎアルコキシＣｍ−ｎシクロアルキル、Ｃｍ−ｎアルコキシＣｍ−ｎシクロアルキルＣｍ−ｎアルキル、及びＣｍ−ｎアルコキシＣｍ−ｎアルコキシ基のようなＣｍ−ｎアルコキシを含有する他の一般用語は、１、２又は３のＣｍ−ｎアルコキシ置換基を含有してよい。
随意の置換基が、「１又は２」又は「１、２又は３」の基又は置換基より選択されてもよい場合、この定義には、特定される基の１つより選択されるすべての置換基（即ち、すべての置換基が同じである）、又は特定される基の２以上より選択される置換基（即ち、置換基は同じではない）が含まれると理解されたい。
具体的に述べなければ、ある基の結合原子はその基のどの原子でもよいので、例えばプロピルには、プロプ−１−イルとプロプ−２−イル（イソプロピル）が含まれる。
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ バージョン６．６又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ バージョン６．０）を利用して命名した。
Ｒ基又はそのような基の一部又は置換基に適した意義には：
Ｃ１−４アルキルでは：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルでは：Ｃ１−４アルキル、ペンチル、ネオペンチル、ジメチルブチル、及びヘキシル；
Ｃ２−４アルケニルでは：ビニル、アリル、及びブト−２−エニル；
Ｃ２−６アルケニルでは：Ｃ２−４アルケニル、３−メチルブト−２−エニル、及び３−メチルペント−２−エニル；
Ｃ２−４アルキニルでは：エチニル、プロパルジル、及びプロプ−１−イニル；
Ｃ２−６アルキニルでは：Ｃ２−４アルキニル、ペント−４−イニル、及び２−メチルペント−４−イニル；
Ｃ３−６シクロアルキルでは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルケニルでは：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘクス−１，４−ジエニル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロプロピルエチル、及び２−シクロブチルエチル； Ｃ１−４アルコキシでは：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシ；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、及び２−エトキシエチル；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキルでは：Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、４−メトキシブチル、及び２−エトキシブチル；
Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルでは：１−メトキシシクロブチル、２−メトキシシクロペンチル、及び２−エトキシシクロペンチル；
Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：１−メトキシシクロブチルメチル、及び１−メトキシシクロペンチルメチル；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシでは：メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、及び２−エトキシエトキシ；
ヒドロキシＣ１−４アルキルでは：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル；
ヒドロキシＣ１−６アルキルでは：ヒドロキシＣ１−４アルキル、３−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、及び６−ヒドロキシヘキシル；
ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルでは：２−ヒドロキシシクロプロピル、２−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、及び４−ヒドロキシシクロヘキシル； ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：２−ヒドロキシシクロプロピルメチル、及び２−ヒドロキシシクロブチルメチル；
ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルでは：１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、及び２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル；
ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチル；
ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル；
Ｃ１−４アルキルカルボニルでは：アセチル、エチルカルボニル、及びイソプロピルカルボニル；
Ｃ１−４アルコキシカルボニルでは；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルカルボニルでは：メトキシメチルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシメチルカルボニル；
ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニルでは：グリコリル（ヒドロキシメチルカルボニル）；
ハロＣ１−６アルキルでは：クロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、トリフルオロメチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ハロＣ３−６シクロアルキルでは：２−クロロシクロプロピル、及び２−クロロシクロブチル；
ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：２−クロロシクロプロピルメチル、及び２−クロロシクロブチルメチル；
シアノＣ１−４アルキルでは：シアノメチル、及び２−シアノエチル；
アミノＣ１−４アルキルでは：アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、及び４−アミノブチル；
アミノＣ１−６アルキルでは：アミノＣ１−４アルキル、及び５−アミノペンチル；
Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキルでは：２−（メチルアミノ）エチル、及び３−（エチルアミノ）プロピル；
ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルでは：２−（ジメチルアミノ）エチル、２−［メチル（エチル）アミノ］エチル、及び２−（ジエチルアミノ）エチル；
Ｃ１−４アルキルアミノでは：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、及びイソプロピルアミノ；
ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノでは：ジメチルアミン、メチル（エチル）アミノ、及びジエチルアミノ；
アミノＣ１−４アルキルカルボニルでは：グリシル（アミノメチルカルボニル）；
Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニルでは：Ｎ−メチルグリシル；
ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルでは：Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル；
Ｃ１−４アルカノイルアミノでは：アセチルアミノ；
アリールでは：フェニル、及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルでは：ベンジル、２−フェニルエチル；
アリールＣ２−４アルケニルでは：３−フェニルアリル；
アリールＣ２−４アルキニルでは：３−フェニルプロプ−２−イニル；
ヘテロアリールでは：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、及びキノリニル；
ヘテロシクリルでは：アゼチニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、及びモルホリニル；
ヘテロシクリルＣ１−４アルキルでは：ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−（２−オキソピロリジン−３−イル）エチル、及び３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル；
ヘテロシクリルＣ２−４アルケニルでは：３−ピロリジン−３−イルアリル；
ヘテロシクリルＣ２−４アルキニルでは：３−ピロリジン−２−イルプロプ−２−イニル；
Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルＣ１−４アルキルでは：５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル；
ホスホノオキシＣ１−４アルキルでは：ホスホノオキシメチル、２−ホスホノオキシエチル、３−ホスホノオキシプロピル、２−ホスホノオキシプロピル、２−ホスホノオキシ−１−メチルエチル、及び２−ホスホノオキシ−１，１−ジメチルエチル；
ホスホノオキシＣ１−６アルキルでは：ホスホノオキシＣ１−４アルキル、３−ホスホノオキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−ホスホノオキシペンチル、３−ホスホノオキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−ホスホノオキシメチル−２−メチルプロピル、及び６−ホスホノオキシヘキシル；
ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキルでは：２−ホスホノオキシシクロプロピル、２−ホスホノオキシシクロブチル、２−ホスホノオキシシクロペンチル、及び４−ホスホノオキシシクロヘキシル；
ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：２−ホスホノオキシシクロプロピルメチル、及び２−ホスホノオキシシクロブチルメチル；
ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルでは：１−（ホスホノオキシメチル）シクロペンチル、及び２−（ホスホノオキシメチル）シクロヘキシル；
ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：１−（ホスホノオキシメチル）シクロペンチルメチル、及び２−（ホスホノオキシメチル）シクロヘキシルメチル；
ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルでは：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル；
ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニルでは：ホスホノオキシメチルカルボニルが含まれる。
本発明では、本明細書において定義される式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の特定化合物が１以上の不斉炭素又はイオウ原子により光学活性型又はラセミ型で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を保有するあらゆるそのような光学活性又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行ってよい。同様に、上記の活性は、本明細書に言及される標準実験技術を使用して評価してよい。
本発明では、式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物が互変異性の現象を明示する場合があり、本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つのみを表し得ると理解されたい。本発明には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を有し、その式図内で利用されるどの１つの互変異性型にも限定されないあらゆる互変異性型が含まれると理解されたい。
また、式（Ｉ）又は式（ＩＡ）のある化合物とその塩が、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を有するあらゆるそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物、並びにその塩にも関する。医薬組成物に使用の塩は、医薬的に許容される塩であろうが、他の塩も式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物とその医薬的に許容される塩の生成に有用であり得る。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を生成するのに十分塩基性である、本明細書に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩と、リン酸及び硫酸と生成される塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例には、限定されないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、又は有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸）が含まれる。
式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物は、in vivo 加水分解可能エステルとして提供してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。このようなエステルは、例えば、試験下の化合物を試験動物へ静脈内に投与して、その後、試験動物の体液を検査することによって、同定することができる。
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で生成されてもよい。
ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステルには、リン酸エステル（ホスホロアミドの環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシへの in vivo 加水分解可能エステル生成基の選択物には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジＣ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジＣ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジＣ１−４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノメチルと、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（ここでＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル、又はフェニルである）が含まれる。このようなエステル中のフェニル上の好適な置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解されて式（Ｉ）の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻：309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物のＸ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ５の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、本明細書に記載する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
本発明の１つの側面において、Ｘは、ＮＲ６である。別の側面において、Ｘは、ＮＨである。
本発明の１つの側面において、Ｒ６は、水素又はメチルである。別の側面において、Ｒ６は、水素である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１は、水素又は−ＯＲ１１である。別の側面において、Ｒ１は、水素である。
本発明の１つの側面において、Ｘ１は、直接結合又は−Ｏ−である。別の側面において、Ｘ１は、直接結合である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１１は、水素、ピペリジニル又はピロリジニルより選択されるヘテロシクリル、又はＣ１−４アルキルであり、該Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、又はビス（Ｃ１−４アルキル）アミノにより随意に置換されていてもよい。別の側面において、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシである。別の側面において、Ｒ１１は、水素である。
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、水素又は−ＯＲ１２である。別の側面において、Ｒ２は、水素又はメトキシである。さらなる側面において、Ｒ２は、水素である。なおさらなる側面において、Ｒ２は、メトキシである。
本発明の１つの側面において、Ｘ２は、直接結合又は−Ｏ−である。別の側面において、Ｘ２は、直接結合である。さらなる側面において、Ｘ２は、−Ｏ−である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである。別の側面において、Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキルである。本発明の別の側面において、Ｒ１２は、水素である。本発明のさらなる側面において、Ｒ１２は、メチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ３は、−Ｘ３Ｒ１３である。さらなる側面において、Ｒ３は、３−クロロプロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−ピペリジン−１−イルプロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−（ジエチルアミノ）プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロポキシ、３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［エチル（メチル）アミノ］プロポキシ、３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝プロポキシ、３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［メチル（プロパルジル）アミノ］プロポキシ、３−［アリル（メチル）アミノ］プロポキシ、３−［イソブチル（メチル）アミノ］プロポキシ、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［メチル（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロプロピルメチル（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝プロポキシ、３−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ｝プロポキシ、３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロプロピルメチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロブチルメチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ）プロパルジルアミノ］プロポキシ、３−［アリル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）ネオペンチルアミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］プロポキシ、３−アゼチジン−３−イルプロポキシ、３−［シクロペンチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−シアノエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ、及び３−モルホリン−４−イルプロポキシより選択される。別の側面において、Ｒ３は、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソブチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロブチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロプロピルメチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、及び３−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）アミノ］プロポキシより選択される。なお別の側面において、Ｒ３は、３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−ピペリジン−１−イルプロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ、３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ、３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ、３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ、及び３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシである。別の側面において、Ｒ３は、３−クロロプロポキシである。さらなる側面において、Ｒ３は、３−クロロプロポキシ、３−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、及び３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシである。
本発明の１つの側面において、Ｘ３は、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−である。別の側面において、Ｘ３は、−Ｏ−である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１３は、−ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル又はハロにより置換されるＣ１−６アルキルである。本発明のさらなる側面において、Ｒ１３は、エチル又はプロピルであり、該エチル又はプロピルは、−ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル又はハロにより置換される。本発明のなおさらなる側面において、Ｒ１３は、クロロ、−ＮＲ７Ｒ８、又はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、及びアゼチニルより選択されるヘテロシクリルにより置換されるプロピルであり、ここで該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよい。別の側面において、Ｒ１３は、クロロ又は−ＮＲ７Ｒ８により置換されるプロピルである。さらなる側面において、Ｒ１３は、−ＮＲ７Ｒ８により置換されるプロピルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ７とＲ８は、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、随意にＮＨ又はＯであってもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、及びヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよい。さらなる側面において、Ｒ７とＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、プロパルジル、２−（ジメチルアミノ）エチル、及び２−（ジエチルアミノ）エチルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、及びアゼチジンより選択される複素環式環を形成し、該環は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよい。なお別の側面において、Ｒ７とＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、及び２−（ジメチルアミノ）エチルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンより選択される複素環式環を形成し、ここで該環は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよい。なお別の側面において、Ｒ７とＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、及び２−（ジメチルアミノ）エチルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンより選択される複素環式環を形成し、ここで該環は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよい。さらなる側面において、Ｒ７とＲ８は、独立してプロピル又は２−ヒドロキシエチルであるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ヒドロキシメチルにより置換されるピロリジンを形成する。
本発明の１つの側面において、Ｒ４は、水素である。
本発明の１つの側面において、Ｒ５は、１又は２のハロにより随意に置換されていてもよいアリールである。別の側面において、Ｒ５は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されていてもよいフェニルである。さらなる側面において、Ｒ５は、１又は２のフルオロにより随意に置換されていてもよいフェニルである。なお別の側面において、Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニル又は３−フルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ５は、３−フルオロフェニルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１’は、水素又は−ＯＲ１１’である。別の側面において、Ｒ１’は、水素である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１１’は、水素、ピペリジニル又はピロリジニルより選択されるヘテロシクリル、ヒドロキシにより随意に置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、又はビス（Ｃ１−４アルキル）アミノである。 本発明の１つの側面において、Ｒ２’は、水素又は−ＯＲ１２’である。別の側面において、Ｒ２’は、水素又はメトキシである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１２’は、水素、Ｃ１−４アルキル（ヘテロシクリルで随意に置換されていてもよい）、又はヘテロシクリルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ３’は、−Ｘ３’Ｒ１３’である。さらなる側面において、Ｒ３’は、３−［プロピル（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−（２−ホスホノオキシメチルピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−［エチル（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［（２−メトキシエチル）（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［シクロブチル（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［４−（２−ホスホノオキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、及び３−［（１，１−ジメチル３−ホスホノオキシプロピル）アミノ］プロポキシより選択される。なお別の側面において、Ｒ３’は、３−［（２−ホスホノオキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ、３−［２−（ホスホノオキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、３−ピペリジン−１−イルプロポキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−［（２−ホスホノオキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ、３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ、３−［［２−ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ、３−［［２−ジメチルアミノ）エチル］（エチル）アミノ］プロポキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４−ホスホノオキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、３−［エチル（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−［４−（２−ホスホノオキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、３−［４−（２−ホスホノオキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［４−（ホスホノオキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ、３−［（２−ホスホノオキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ、及び３−［シクロプロピル（２−ホスホノオキシエチル）アミノ］プロポキシである。
本発明の１つの側面において、Ｘ３’は、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−である。さらなる側面において、Ｘ３’は、−Ｏ−である。
本発明の１つの側面において、Ｒ１３’は、−ＮＲ７’Ｒ８’により置換されるＣ１−６アルキルである。本発明のさらなる側面において、Ｒ１３’は、−ＮＲ７’Ｒ８’により置換されるプロピルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ７’は、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより選択される。さらなる側面において、Ｒ７’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、及び２−（ジメチルアミノ）エチルである。別の側面において、Ｒ７’は、エチル、プロピル、シクロブチル、又は２−メトキシエチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ８’は、ホスホノオキシＣ１−４アルキル又はホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルである。さらなる側面において、Ｒ８’は、ホスホノオキシＣ１−４アルキルである。別の側面において、Ｒ８’は、２−ホスホノオキシエチル又は１，１−ジメチル２−ホスホノオキシエチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ７’とＲ８’は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンより選択される複素環式環を形成し、該環は、ホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル、及び２−ホスホノオキシエチルより選択される基により炭素又は窒素上で置換される。
特別な化合物の群は、式（Ｉ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ１は、水素又は−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１は、水素、ピペリジニル又はピロリジニルより選択されるヘテロシクリル、又はＣ１−４アルキルであり、該Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、又はビス（Ｃ１−４アルキル）アミノにより随意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素又は−ＯＲ１２であり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｘ３Ｒ１３であり；
Ｘ３は、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１３は、−ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル又はハロにより置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７とＲ８は、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、随意にＮＨ又はＯであってもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、及びヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、１又は２のハロにより随意に置換されていてもよいアリールである］の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグである。
さらなる化合物の群は、式（Ｉ）
［式中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメトキシであり；
Ｒ３は、−Ｘ３Ｒ１３であり；
Ｘ３は、−Ｏ−であり；
Ｒ１３は、クロロ又は−ＮＲ７Ｒ８により置換されるプロピルであり；
Ｒ７とＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、プロパルジル、２−（ジメチルアミノ）エチル、及び２−（ジエチルアミノ）エチルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジアゼパン、及びアゼチジンより選択される複素環式環を形成し、ここで該環は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニル又は３−フルオロフェニルである］の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグである。
さらなる化合物の群は、式（Ｉ）
［式中：
Ｘは、ＮＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はメトキシであり；
Ｒ３は、−Ｘ３Ｒ１３であり；
Ｘ３は、−Ｏ−であり；
Ｒ１３は、クロロ又は−ＮＲ７Ｒ８により置換されるプロピルであり；
Ｒ７とＲ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、及び２−（ジメチルアミノ）エチルより独立して選択されるか；又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンより選択される複素環式環を形成し、ここで該環は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、又は２−ヒドロキシエチルにより随意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、２，３−ジフルオロフェニル又は３−フルオロフェニルである］の化合物、又はその塩、エステル又はプロドラッグである。
特別な化合物の群は、式（ＩＡ）
［式中：
Ｘは、ＮＲ６であり；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ１’は、水素又は−ＯＲ１１であり；
Ｒ１１’は、水素、ピペリジニル又はピロリジニルより選択されるヘテロシクリル、ヒドロキシにより随意に置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、又はビス（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ２’は、水素又は−ＯＲ１２であり；
Ｒ１２’は、水素、Ｃ１−４アルキル（ヘテロシクリルで随意に置換されていてもよい）、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３’は、−Ｘ３’Ｒ１３’であり；
Ｘ３’は、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１３’は、−ＮＲ７’Ｒ８’ により置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７’は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又は２−（ジメチルアミノ）エチルであり；
Ｒ８’は、２−ホスホノオキシエチル又は１，１−ジメチル−２−３−ホスホノオキシエチルであるか；
又はＲ７’とＲ８’は、それらが付く窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンより選択される複素環式環を形成し、該環は、ホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル、及び２−ホスホノオキシエチルより選択される基により炭素又は窒素上で置換され；
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、１又は２のハロにより随意に置換されていてもよいアリールである］の化合物、又はその塩又はプロドラッグである。
本発明の特別な化合物は：
２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛４−［（７−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
２−｛４−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛４−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−［４−（｛７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミド；
２−｛４−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドのどれか１つ、又はその塩、エステル又はプロドラッグ、そしてより特別には、その医薬的に許容される塩である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその塩、エステル又はプロドラッグの製造の方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）：
Figure 2006527748
［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ＳＭｅ、等のような脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
Figure 2006527748
の化合物と不活性気体下でジオキサン中の塩酸の存在下に反応させること、そしてその後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；及び／又は
ｉｉ）保護基を外すこと；及び／又は
ｉｉｉ）その塩、エステル又はプロドラッグを形成することを含む。この反応は、好適には、ジメチルアセトアミド又はイソプロパノールのような有機溶媒において８０℃〜１２０℃の上昇温度で３０分〜２時間実行する。
この方法は、Ｒ３が−Ｘ３Ｒ１３であるときの式（ＩＩ）の化合物の製造の方法をさらに含む場合があり、該方法は、式（ＩＶ）：
Figure 2006527748
の化合物を式（Ｖ）：
Ｌ１−Ｒ１３ （Ｖ）
［式中、Ｌ１は、クロロのような適正な脱離基であるか、又はＬ１は、好適にもＰＰｈ３のような試薬により活性化される−ＯＨである］の化合物と反応させることを含む。
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物は、当該技術分野で知られているか、又は当該技術分野で知られた他の化合物より、当業者には文献より明らかである慣用法によって誘導することができる。Ｒ３が−Ｘ３Ｒ１３であるか又はそれでない、及び／又はＲ１が−Ｘ１Ｒ１１である、及び／又はＲ２が−Ｘ２Ｒ１２である、及び／又はＲ４が−Ｘ４Ｒ１４であるときの式（ＩＩ）の化合物の製造には、類似の方法が存在する。
この方法は、式（ＩＩＩ）の化合物の製造の方法をさらに含む場合があり、該方法は、式（ＶＩ）：
Figure 2006527748
の化合物の式（ＶＩＩ）：
Ｒ５−ＮＨ２ （ＶＩＩ）
の化合物との反応を含む。この反応は、好適には、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような有機溶媒において、ジイソプロピル（エチル）アミンのような塩基とともに、そしてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えて、４０℃未満の温度を３０分〜２時間維持して実行する。
式（ＶＩＩ）の化合物は、当該技術分野で知られているか、又は当該技術分野で知られた他の化合物より、当業者には文献より明らかである慣用法によって誘導することができる。
ＸがＮＲ６である式（ＶＩ）の化合物は：
ａ）アジド酢酸Ｃ１−２０アルキルのプロピオール酸との反応に続く、
ｂ）アジ化ジフェニルホスホニルのような試薬とａ）の生成物の反応を含む方法によって製造することができる。ａ）の反応は、好適にはクロロホルム、ジクロロメタン、又はトルエンのような溶媒において５５℃〜１００℃の温度で３０分〜５時間実行して、そしてｂ）の反応は、ジオキサンにおいて不活性気体下で還流下に２〜７時間実行する。
さらに提供されるのは、式（ＩＡ）の化合物又はその塩又はエステルの製造の方法であり、該方法は、式（Ｉ）の化合物とテトラゾールをジｔｅｒｔ−ブチル・ジエチルホスホロアミダイトとジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドのような適正な有機溶媒において不活性気体下に反応させることによる式（Ｉ）の好適な化合物のリン酸化に続く、（１〜５時間後の）過酸化水素及びメタ酸性亜硫酸ナトリウムの添加を含む。次いで、リン酸基の脱保護により、式（ＩＡ）の化合物を得る。脱保護は、好適には、ジオキサン又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中の塩酸で、周囲温度で６〜３０時間実行する。
好適な反応条件を本明細書に例示する。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は慣用の官能基修飾によって生成してよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｔｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
また提供されるのは、本明細書に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物である。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水又は落花生油、流動パラフィン、ダイズ油、ヤシ油、又は好ましくはオリーブ油のようなオイル、あるいは他の許容される担体と有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
水を加えて水性懸濁液剤又は溶液剤を調製するのに適した分散性又は凍結乾燥性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
本医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、又は特別な系の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えばポリエチレングリコール中の溶液剤であってよい。
坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤のような局所製剤と水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手することができる。
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍ又はずっと小さい、好ましくは５μｍ以下、そしてより好ましくは５μｍと１μｍの間の平均径の粒子を含有する微細化散剤の形態であってよく、散剤それ自体は有効成分を単独で、又は乳糖のような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、通気吸入用の散剤は、簡便には、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有し、既知のクロモグリク酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入デバイスで使用するカプセルに保持される。
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグが療法における使用に提供される。さらに、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルが療法における使用に提供される。
さらに、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグが医薬品としての使用に提供され、式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエステルも医薬品としての使用に提供される。本発明の別の側面は、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療用医薬品として使用に式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。また、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療用医薬品として使用に式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエステルが提供される。
追加的に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグが、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法における使用に提供される。式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエステルも、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法における使用に提供される。本発明の別の側面は、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療の方法における使用に式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを提供する。また、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療の方法における使用に式（ＩＡ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はエステルが提供される。
本発明の別の側面において、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患の治療用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの使用が提供される。１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患の治療用医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの使用も提供される。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益であり得ると想定される。好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益である。本発明の別の側面において、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの使用が提供される。また、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫の治療用医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの使用が提供される。
なお別の側面によれば、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患に罹患しているヒトを治療する方法における使用に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグが提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。さらに、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患に罹患しているヒトを治療する方法における使用に式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供され、該方法は、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益であり得ると想定される。好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益である。さらに、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫に罹患しているヒトを治療する方法における使用に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグが提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫に罹患しているヒトを治療する方法における使用に式（ＩＡ）の化合物も提供され、該方法は、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。ヒトを治療する上記の方法のいずれかにおける式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの使用も、本発明の側面を形成する。追加的に、ヒトを治療する上記の方法のいずれかにおける式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの使用も、本発明の側面を形成する。
上記に述べた治療使用では、投与する用量は、利用する化合物、投与の形式、所望される治療、適応となる障害、そして動物又は患者の年齢及び性別に応じて変動するものである。従って、用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って算出される。
治療又は予防の目的で式（Ｉ）又は式（ＩＡ）の化合物を使用するときには、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が受けられるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。
本明細書に定義される治療は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
さらに、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグは、１以上の細胞周期阻害剤と組み合わせて使用してよい。特に、ｂｕｂ１、ｂｕｂＲ１又はＣＤＫを阻害する細胞周期阻害剤とともに（使用してよい）。
こうした併用療法は、治療薬の個別成分の同時、連続又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物と承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
治療用医薬品における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩、エステル又はプロドラッグは、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載する本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
本発明の化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼのセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害し、それにより細胞周期と細胞増殖を阻害する。Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼを阻害する化合物が特に興味深い。これらの特性は、例えば、以下に示す手順の１以上を使用して評価することができる。
（ａ）in vitro Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。Ａｕｒｏｒａ−ＡをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手してよい。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。Ａｕｒｏｒａ−Ａの場合、コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃ（ギブコＢＲＬ／ライフテクノロジーズ）のＢａｍＨ１及びＮｏｔ１制限エンドヌクレアーゼ部位へクローニングした。５’ＰＣＲプライマーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａコード配列に対して５’の制限エンドヌクレアーゼＢａｍＨ１についての認識配列を含有した。これにより、６−ヒスチジン残基、スペーサー領域、及びｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃベクターによりコードされるｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位とインフレームでＡｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を挿入することが可能になった。３’ＰＣＲプライマーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ終止コドンを、終止コドンと制限エンドヌクレアーゼＮｏｔ１の認識部位が続く追加コード配列で置き換えた。この追加コード配列（５’ＴＡＣ ＣＣＡ ＴＡＣ ＧＡＴ ＧＴＴ ＣＣＡ ＧＡＴ ＴＡＣ ＧＣＴ ＴＣＴ ＴＡＡ３’）は、ポリペプチド配列：ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした。インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するこの配列は、特定のモノクローナル抗体を使用して同定することができるタグエピトープ配列としてしばしば使用される。故に、この組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ末端に６−ｈｉｓタグが付き、Ｃ末端にインフルエンザ血球凝集素エピトープタグの付いた、Ａｕｒｏｒａ−Ａタンパク質をコードした。組換えＤＮＡ分子の組立てについての方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Sambrook et al. 1989,「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular Cloning - A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、及び Ausubel et al. 1999,「分子生物学の最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に見出すことができる。
組換えウイルスの産生は、ギブコＢＲＬからの製造業者のプロトコールに従って実施することができる。簡潔に言えば、Ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を担うｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターでバキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌（E. coli）ＤＨ１０Ｂａｃ細胞を形質転換させ、この細胞中での転位イベントにより、ゲンタマイシン耐性遺伝子とバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターが含まれるＡｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域を、バクミドＤＮＡ中へ直に転位させた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌでの選択により、生じる白色のコロニーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａをコードする組換えバクミドＤＮＡを含有するはずである。いくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小量スケール培養物よりバクミドＤＮＡを抽出し、１０％血清含有ＴＣ１００培地（ギブコＢＲＬ）において増殖させた Spodoptera frugiperda Ｓｆ２１細胞中へ、製造業者の使用説明書に従ってＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ギブコＢＲＬ）を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションから７２時間後に細胞培養基を回収することによって、ウイルス粒子を採取した。０．５ｍｌの培地を使用して、１ｘ１０７細胞／ｍｌを含有するＳｆ２１の１００ｍｌ懸濁培養物に感染させた。感染から４８時間後に細胞培養基を採取し、標準プラークアッセイ法を使用してウイルス力価を定量した。ウイルスストックを使用してＳｆ９及び「高位（High）５」細胞に３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させて、組換えＡｕｒｏｒａ−Ａタンパク質の発現を確かめた。
Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％ Ｆ６８ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュア（plaque-pure）のＡｕｒｏｒａ−Ａ組換えウイルスにより１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、３ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］），４℃でｐＨ７．４），１００ｍＭ ＫＣｌ，２５ｍＭ ＮａＦ，１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），２ｍＭ ２−メルカプトエタノール，２ｍＭイミダゾール，１μｇ／ｍｌ アプロチニン，１μｇ／ｍｌ ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ ロイペプチン）で希釈した。溶解は、ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、５００μｌ Ｎｉ ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）アガロース（Ｑｉａｇｅｎ，製品番号３０２５０）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭイミダゾール，２ｍＭ ２−メルカプトエタノール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したＡｕｒｏｒａ−Ａタンパク質は、溶出緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４），１００ｍＭ ＫＣｌ，４００ｍＭイミダゾール，２ｍＭ ２−メルカプトエタノール）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（２．５ｍｌ）を回収した。活性Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼを含有する溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４），４５％グリセロール（ｖ／ｖ），１００ｍＭ ＫＣｌ，０．２５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ４０（ｖ／ｖ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。
それぞれのＡｕｒｏｒａ−Ａ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ ＫＣｌ，０．６ｍＭ ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で６６６分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％ ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ ＫＣｌ，２．５ｍＭ ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ ＭｎＣｌ２，６．２５ｍＭ ＡＴＰ，７．５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）をすべての試験ウェルへ加えて、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６ウェルプレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク」（酵素なし）及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。この試験において、本発明の化合物は、全般に、酵素活性の５０％阻害を１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度で与えて、特に、表１の化合物１は、酵素活性の５０％阻害を０．９μＭの濃度で与え、表２の化合物４は、酵素活性の５０％阻害を０．５μＭの濃度で与えた。
（ｂ）in vitro Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。Ａｕｒｏｒａ−ＢをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手してよい。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。Ａｕｒｏｒａ−Ｂの場合、Ａｕｒｏｒａ−Ａについての上記の記載に類似したやり方で、（即ち、６−ヒスチジンタグ付きＡｕｒｏｒａ−Ｂタンパク質の発現に指向させるために）コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、ｐＦａｓｔＢａｃ系へクローニングした。
Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％ Ｆ６８ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュアのＡｕｒｏｒａ−Ｂ組換えウイルスにより１の感染多重度でそれを感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、２ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジンＮ’−［２−エタンスルホン酸］，４℃でｐＨ７．５），１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌ アプロチニン，１μｇ／ｍｌ ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ ロイペプチン）で希釈した。溶解は、音波処理ホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、１．０ｍｌ ＣＭセファロースＦａｓｔ Ｆｌｏｗ（アマーシャム・ファルマシア・バイオテック）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４），１ｍＭ ジチオスレイトール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したＡｕｒｏｒａ−Ｂタンパク質は、溶出緩衝液の勾配液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４），０．６Ｍ ＮａＣｌ，１ｍＭ ジチオスレイトール、０．５ｍｌ／分の流速で１５分にわたり、０％の溶出緩衝液から１００％の溶出緩衝液へ）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（１．０ｍｌ）を回収した。溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４），４５％グリセロール（ｖ／ｖ），１００ｍＭ ＫＣｌ，０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ６３０（シグマ・アルドリッチ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。透析した分画についてＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ活性をアッセイした。
それぞれのＡｕｒｏｒａ−Ｂ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ ＫＣｌ，０．６ｍＭ ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で４０分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％ ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ ＫＣｌ，２．５ｍＭ ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ ＭｎＣｌ２，３７．５ｍＭ ＡＴＰ，２５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）をすべての試験ウェルへ加えて、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６ウェルプレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク」（酵素なし）及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。この試験において、本発明の化合物は、全般に、酵素活性の５０％阻害を１ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度で与えて、特に、表１の化合物１は、酵素活性の５０％阻害を０．１μＭの濃度で与え、表２の化合物４は、酵素活性の５０％阻害を０．１μＭの濃度で与えた。
（ｃ）in vitro 細胞増殖アッセイ
本アッセイや他のアッセイを使用して、付着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定することができる。本アッセイは、チミジン類似体、５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の細胞ＤＮＡへの取込みを阻害する試験化合物の能力を決定する。ＳＷ６２０や他の付着性細胞を、典型的には、９６ウェル組織培養処理済９６ウェルプレート（コスター）において、５％胎仔ウシ血清、１％ Ｌ−グルタミン（１００μｌ／ウェル）を加えたＬ−１５培地（ＧＩＢＣＯ）にウェルあたり１ｘ１０５個の細胞で播き、一晩付着させた。翌日、この細胞に化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックよりＬ−１５（５％ ＦＣＳ，１％ Ｌ−グルタミンを含む）を使用して希釈する）を投薬した。未処置対照ウェルとＢｒｄＵ取込みの１００％阻害をもたらすことが知られている化合物を含有するウェルをそれぞれのプレートに含めた。試験化合物の存在／非存在下に４８時間後、２時間の標識時間にわたりＢｒｄＵを取り込む細胞の能力を、製造業者の指示書に従ってベーリンガー（ロッシュ）細胞増殖ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１ ６４７ ２２９）を使用して決定した。簡潔に言えば、１５μｌのＢｒｄＵ標識試薬（培地−Ｌ−１５，５％ ＦＣＳ，１％ Ｌ−グルタミンで１／１００希釈した）を各ウェルへ加え、このプレートを加湿（＋５％ ＣＯ２）３７℃インキュベーターに２時間戻した。２時間後、プレートをデカントしてペーパータオル上で軽くたたくことによって、標識試薬を除去した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（各ウェル５０μｌ）を加え、プレートを室温で４５分間揺すりながらインキュベートした。デカントして裏向けたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去した。次いで、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回希釈し、１００μｌ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液（抗体希釈緩衝液で１／１００希釈した）を加えた。次いで、プレートを室温で９０分間揺すりながらインキュベートした。プレートをデカントしてＰＢＳで４回洗浄し、紙で吸い取って乾燥させることによって、非結合の抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を除去した。ＴＭＢ基質溶液（１００μｌ／ウェル）を加え、室温でほぼ１０分間揺すりながらインキュベートすると、色の変化が明瞭になった。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎプレートリーダーを使用して、ウェルの光学密度を６９０ｎｍの波長で決定した。化合物処理、未処理及び１００％阻害対照からの数値を使用して、ＢｒｄＵ取込みの５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。本発明の化合物は、全般に、この試験において１ｎＭ〜１００μＭで活性である。
（ｄ）in vitro 細胞周期分析アッセイ
本アッセイは、細胞周期の特定期において細胞を分裂停止させる試験化合物の能力を決定する。このアッセイには多くの異なる哺乳動物細胞系を使用してよく、ここでは、ＳＷ６２０細胞を１例として含める。ＳＷ６２０細胞を５ｍｌ Ｌ−１５（５％ ＦＣＳ，１％ Ｌ−グルタミン）においてＴ２５フラスコ（コスター）につき７ｘ１０５細胞で播いた。次いで、５％ ＣＯ２の加湿３７℃インキュベーターにおいてフラスコを一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯに溶かした適正な濃度の試験化合物を含む５μｌのＬ−１５（５％ ＦＣＳ，１％ Ｌ−グルタミン）をこのフラスコへ加えた。化合物なしの対照処理物（０．５％ ＤＭＳＯ）も含めた。次いで、この細胞を化合物とともに一定時間（２４時間）の間インキュベートした。この時間の後で、培地を細胞より吸引し、それらを５ｍｌの予熱（３７℃）無菌ＰＢＳＡで洗浄してから、トリプシンとの少しのインキュベーションによりフラスコから剥離し、続いて５ｍｌの１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，シグマ・アルドリッチ社）／無菌ＰＢＳＡに再懸濁させた。次いで、この試料を２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引して２００μｌのＰＢＳ／ＢＳＡ溶液を残した。この２００μｌの溶液において１０回のピペッティングによりペレットを再懸濁して、単一細胞の懸濁液を創出した。各細胞懸濁液へ１ｍｌの氷冷８０％エタノールをゆっくり加え、この試料を−２０℃で一晩又は染色に必要とされるまで保存した。細胞を遠心分離によりペレットとし、エタノールを吸引除去し、１００μｇ／ｍｌのＲＮアーゼ（シグマ・アルドリッチ）と１０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（シグマ・アルドリッチ）を含有する２００μｌ ＰＢＳにペレットを再懸濁した。細胞懸濁液を３７℃で３０分間インキュベートし、さらに２００μｌのＰＢＳを加え、試料を暗所に４℃で一晩保存した。
次いで、２１ゲージ針を使用して、各試料を１０回シリンジ処理した。次いで、試料をＬＰＳ管へ移し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディキンソン）を使用する蛍光標示式細胞分取法（ＦＡＣＳ）により細胞あたりのＤＮＡ含量を分析した。典型的には、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ ｖ１．１ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して３０，０００のイベントを計数して記録した。集団の細胞周期分布は、Ｍｏｄｆｉｔソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して計算し、２Ｎ（Ｇ０／Ｇ１）、２Ｎ−４Ｎ（Ｓ期）及び４Ｎ（Ｇ２／Ｍ）ＤＮＡ含量の細胞の比率として表現した。
本発明の化合物は、全般に、この試験において１ｎＭ〜１０μＭで活性である。
以下に、本発明を以下の実施例において例示するが、ここでは熟練化学者に知られた標準技術とこれらの実施例の記載に類似の技術を適宜使用してよく、そしてここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空でのロータリーエバポレーションによって行い、乾燥剤のような残留固形物の濾過による除去の後で、後処理手順を行なった；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には１８〜２５℃の範囲の周囲温度で行い、他に述べなければ、又は、当業者ならばあるいはアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で操作するのでなければ、空気中で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（商品番号９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、以下の４つの機器：
−３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００分光計
−３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ３００分光計
−４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＪＥＯＬ ＥＸ ４００分光計
−５００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００分光計
の１つを使用して、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ ｄ６）において（他に述べなければ）δスケール（テトラメチルシランからの下方磁場、ｐｐｍ）で測定した；ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｑｕ，五重項；ｍ，多重項；ｂｒ ｓ，ブロード一重項；
（ｖｉ）ロボット合成は、Ｚｙｍａｔｅ ＸＰロボットを使用して行ない、Ｚｙｍａｔｅ Ｍａｓｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｔｉｏｎより溶液を加えて、Ｓｔｅｍ ＲＳ５０００ Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎにより２５℃で撹拌した；
（ｖｉｉ）ロボット合成からの反応混合物の後処理及び精製は、以下のように行なった：蒸発は、Ｇｅｎｅｖａｃ ＨＴ４を使用して真空で行なった；カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカ（６０μｍ，２５ｇ）を充填した直径２７ｍｍカラムを使用するシリカで、Ａｎａｃｈｅｍ Ｓｙｍｐｕｒ ＭＰＬＣ系を使用して実施した；最終生成物の構造は、Ｗａｔｅｒｓ ２８９０／ＺＭＤミクロ質量系のＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）により以下を使用して確定し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ シンメトリーＣ１８ ３．５μｍ ４．６ｘ５０ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
溶媒Ｃ：ＭｅＯＨ＋５％ ＨＣＯＯＨ
流速：２．５ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配（０〜１００％ Ｃ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
質量検出器：ＺＭＤ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ
注入量：０．００５ｍｌ
（ｖｉｉｉ）ロボット合成により製造しなかった化合物の分析用ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ系で以下を使用して実施し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：２．０ｍｍｘ５ｃｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍａｘ−ＲＰ ８０Ａ
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：メタノール／１％ギ酸、又は水／１％ギ酸
流速：１．１ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配（０〜９５％ Ｂ＋一定の５％溶媒Ｃ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：０．００５ｍｌ
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ
（ｉｘ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ分取用ＬＣＭＳ機器で実施して、保持時間（ＲＴ）を分で測定する：
カラム：β−ベーシック Ｈｙｐｅｒｃｉｌ（２１ｘ１００ｍｍ）５μｍ
溶媒Ａ：水／０．１％炭酸アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／分
運転時間：１０分＋７．５分勾配（０〜１００％ Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：１．０〜１．５ｍｌ
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ
−Ｇｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣ機器、保持時間（ＲＴ）を分で測定する：
カラム：２１ｍｍｘ１５ｃｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ２ Ｃ１８
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：２１ｍｌ／分
運転時間：２０分＋様々な１０分勾配（５〜１００％ Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：０．１〜４．０ｍｌ
のいずれかで実施した；
（ｘ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析により純度を評価した。
表１
Figure 2006527748
Figure 2006527748
表２
Figure 2006527748
Figure 2006527748
Figure 2006527748
実施例１−表１の化合物１：２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４８８ｍｇ，１．７ミリモル）のジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液へ２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４００ｍｇ，１．７ミリモル）を加えた。この反応混合物へ塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｎ，２３５μｌ，１．７ミリモル）を加え、生じる溶液を９０℃で５０分間加熱すると、濃密な沈殿が生じることを引き起こした。この反応混合物を冷やして、イソプロパノールで希釈した。吸引濾過により固形物を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、表１の化合物１（８６０ｍｇ，収率８５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 486.1 (M+H)+。
出発材料として使用する２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）プロピオール酸（７００ｍｇ，１０ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）溶液へアジド酢酸エチル（３．２６Ｎジクロロメタン溶液の３．９６ｍｌ，１０ミリモル）を加え、この反応物を還流で１時間加熱した。この反応物を冷やして、固形物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ，収率７０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)．MS (+ve ESI): 200.2 (M+H)+。
ｂ）乾燥ジオキサン（１００ｍｌ）及び２−メチルプロパン−２−オール（５０ｍｌ）の混合物中の１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（７．５６ｇ，３８ミリモル）の懸濁液へアルゴン下にアジ化ジフェニルホスホリル（１１．７ｇ，４２ミリモル）をゆっくり加えた。この溶液をゆっくり加熱して還流させて、還流で５時間加熱した。この反応混合物を冷やし、真空で濃縮し、残留オイルを酢酸エチル（１００ｍｌ）及びジエチルエーテル（５０ｍｌ）の混合物で希釈した。この溶液を水と塩水で洗浄した後で、真空で濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチル（９：１〜７：３）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（５．５２ｇ，収率５４％）を白い固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)．MS (+ve ESI) : 271.3 (M+H)+。
ｃ）｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（２．７ｇ，１０ミリモル）のエタノール（５４ｍｌ）と２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ，２０ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この溶液のｐＨを７へ調整し、溶媒を真空で蒸発させて、ｐＨを３へ調整した。沈殿を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（２．３５ｇ，収率９７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)．MS (+ve ESI): 243.2 (M+H)+。
ｄ）｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸（１．２１ｇ，５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液とジイソプロピルエチルアミン（７７０ｍｇ，６ミリモル）へ３−フルオロアニリン（６７０ｍｇ，６ミリモル）を加えた。この溶液へ反応媒体の温度を３０℃未満に保つような速度でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．０８ｇ，５．５ミリモル）を加えた。この混合物を４０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）とジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈してから、ｉ）重炭酸ナトリウム溶液、ｉｉ）０．５Ｎ塩酸、及びｉｉｉ）塩水で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、（１−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，収率８２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.65 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)．MS (+ve ESI): 336.2 (M+H)+。
ｅ）（１−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，４．５ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍｌ）懸濁液へトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、この反応物を４５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた。酢酸エチルでの抽出に続く、真空での溶媒蒸発によって、２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．０ｇ，収率９５％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.60 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (s, 2H)．MS (+ve ESI): 236.2 (M+H)+。
出発材料として使用する４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンは、以下のように入手した：
ｆ）ジメチルホルムアミド（５３０ｍｌ）に懸濁させた７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（２０ｇ，７１ミリモル）（J. Med. Chem. 1999, 42, 5369-5389 に従って製造した）の溶液へパラジウム担持カーボン（１０％混合物の３．３ｇ）を加えた。次いで、ギ酸アンモニウム（４５ｇ，７１０ミリモル）を１．２５時間にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに０．５時間撹拌して、触媒を濾過により除去した。溶媒を真空で除去して、７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（８．６５ｇ，収率６４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
ｇ）７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（８．０ｇ，４１．６ミリモル）、ピリジン（７．５ｍｌ）、及び無水酢酸（６３ｍｌ）の混合物を１００℃で４．５時間加熱して、周囲温度へ１８時間冷やした。この反応混合物を氷／水（４００ｍｌ）へ注ぎ、生じる沈殿を濾過により採取して、真空で乾燥させた。分析により、キナゾリンの４位にある酢酸基の加水分解が不完全であることが明らかになった。故に、この混合物を水（１５０ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）で９０℃において１５分間処理した。この反応物を冷やして、固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、７−（アセトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（７．４ｇ，収率７６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
ｈ）７−（アセトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（２．０ｇ，８．５ミリモル）の塩化チオニル（３２ｍｌ）溶液へジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を還流で１．５時間加熱した。周囲温度へ冷却後、塩化チオニルを真空で除去して、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、１０％アンモニアのメタノール（８０ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を８０℃で１０分間加熱した。周囲温度へ冷却後、溶媒をほとんど完全に蒸発乾固させ、水を加え、ｐＨを希塩酸で７へ調整した。生じる沈殿を濾過により採取し、真空に３０℃で１８時間乾燥させて、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ，収率９２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。
ｉ）４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ，７．８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）懸濁液へアルゴン下にトリフェニルホスフィン（２．６ｇ，１０．１ミリモル）と３−クロロプロパノール（０．６９ｍｌ，８．２ミリモル）を加えた。このフラスコを２０℃の水浴に入れて、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．３０ｇ，１０．１ミリモル）を少量ずつ数分にわたり加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後で、溶媒を真空で蒸発させた。酢酸エチル：石油エーテル（３：７）で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（２．０ｇ，収率９１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.31 (m, 2H)。
実施例２−表１の化合物２：２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（４８８ｍｇ，１．９ミリモル）のジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）溶液へ２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４４６ｍｇ，１．９ミリモル）を加えた。この反応混合物へ塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｎ，４７５μｌ，１．９ミリモル）を加えて、生じる溶液を９０℃で３時間加熱した。この混合物を冷やし、イソプロパノールで希釈して、固形物を吸引濾過により回収した。この固形物を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することに続く、真空での延長した乾燥によって、表１の化合物２（６２０ｍｇ，収率６６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.10 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.31 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 456.1 (M+H)+。
出発材料として使用する４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンは、以下のように入手した：
ａ）２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１５．０ｇ，９６．７ミリモル）の２−メトキシエタノール（９７ｍｌ）溶液へホルムアミジン酢酸塩（２０．１３ｇ，１９３．４ミリモル）を加え、この混合物を加熱して１８時間還流させた。この反応物を冷やし、濃縮して、残渣を水酸化アンモニウム水溶液（０．０１Ｎ，２５０ｍｌ）に１時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、７−フルオロキナゾリン−４−オール（１０．３５ｇ，収率６５％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (m, 1H)：19F-NMR (DMSOd6): -105 (m)：MS (-ve ESI): 163 (M-H)-，MS (+ve ESI): 165 (M+H)+。
ｂ）１，３−プロパンジオール（２７．８ｇ，３６５ミリモル）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（１４．６ｇ，３６５ミリモル）を加えた。７−フルオロキナゾリン−４−オール（１０ｇ，６０．９ミリモル）を少量ずつ加え、この反応混合物を６０℃で、次いで１００℃で３時間加熱した。この反応物を０℃へ冷やし、水（２８０ｍｌ）で失活させて、ｐＨ５．９へ調整した。生じる懸濁液を濾過し、水に次いでジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４−オール（１２．４ｇ，収率９２％）を白い粉末として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H)：MS (+ve ESI): 221 (M+H)+。
ｃ）７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４−オール（１０．５ｇ，４７．７ミリモル）及び塩化チオニル（１００ｍｌ，１３７ミリモル）の混合物へジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を８５℃まで１時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、トルエンで希釈して、蒸発乾固させた。すべての塩化チオニルが除去されるまで、これを繰り返した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮すると、黄色い固形物が残った。ジエチルエーテルでの摩砕により不溶性の不純物を除き、このジエチルエーテル濾液を濃縮して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（８．５ｇ，収率７０％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+。
実施例３−表１の化合物３：（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製法
２，２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２．１ｇ，８．３ミリモル）より出発すること以外は実施例２の記載に類似した反応によって、表１の化合物３（３．９ｇ，収率９２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.27 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 474.15 (M+H) +。
出発材料として使用する２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように製造した：
ａ）２，３−ジフルオロアニリン（５ｍｌ，４９ミリモル）より出発すること以外は実施例１ｄの記載に類似した反応によって、（１−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２ｇ，収率７８％）を得た：
1H-NMR (DMSOd6): 10.47 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)．MS (+ve ESI): 354.2 (M+H) +。
ｂ）（１−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｇ，３１ミリモル）より出発すること以外は実施例１ｅの記載に類似した反応によって、２−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（３ｇ，収率３９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6): 10.41 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.73 (s, 2H)．MS (+ve ESI): 254.21 (M+H) +。
実施例４−表２の化合物４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−（プロピルアミノ）エタノール（９５ｍｇ，０．９２ミリモル）のジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液へヨウ化カリウム（７６ｍｇ，０．４６ミリモル）の存在下に２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１３７ｍｇ，０．２３ミリモル）を加え、この反応物をアルゴン下に９５℃で３時間加熱した。この反応物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させて、残渣を分取用ＬＣＭＳにより精製した。所望の化合物を含有する分画を合わせ、真空で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶かした。少量のジエチルエーテルの添加により固形物の沈殿を引き起こし、これを吸引濾過により採取して、真空で乾燥させて、表２の化合物４（７５ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.95 (m, 3H)：MS (+ve ESI): 553.3 (M+H)+。
実施例５−表２の化合物５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（９３ｍｇ，０．９８ミリモル）より出発すること以外は実施例４の記載に類似した反応によって、表２の化合物５（９０ｍｇ，収率６６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)：MS (+ve ESI) : 551.3 (M+H)+。
実施例６−表２の化合物６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−（プロピルアミノ）エタノール（１１５ｍｇ，１１．２ミリモル）のジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液へヨウ化カリウム（９３ｍｇ，５．６ミリモル）の存在下に２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１３８ｍｇ，２．８ミリモル）を加え、この反応物をアルゴン下に９０℃で３時間加熱した。この反応物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させて、残渣を分取用ＬＣＭＳにより精製した。所望の化合物を含有する分画を合わせ、真空で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶かした。少量のジエチルエーテルの添加により固形物の沈殿を引き起こし、これを吸引濾過により採取して、真空で乾燥させて、表２の化合物６（８５ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (m, 3H)：MS (+ve ESI): 523.0 (M+H)+。
実施例７−表２の化合物７：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１０５ｍｇ，１．１２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物７（６０ｍｇ，収率４１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)：MS (+ve ESI): 521.0 (M+H)+。
実施例８−表２の化合物８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
モルホリン（１０５ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物８（５５ｍｇ，収率３６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.39-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 4.05 (dd, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.56 (d, 2H); 3.44-3.34 (m, 2H); 3.24-3.13 (m, 2H); 2.34-2.25 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 507.2 (M+H)+。
実施例９−表２の化合物９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピペリジン（１０２ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物９（２６ｍｇ，収率１７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s,1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.54 (d, 2H); 3.33-3.24 (m, 2H); 3.01-2.90 (m, 2H); 2.32-2.21 (m, 2H); 1.92-1.82 (m, 2H); 1.79-1.63 (m, 3H); 1.49-1.37 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 504.6 (M+H)+。
実施例１０−表２の化合物１０：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピロリジン（８５ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１０（４３ｍｇ，収率２９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.70-3.61 (m, 2H); 3.43-3.35 (m, 2H); 3.15-3.04 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H); 2.13-2.02 (m, 2H); 1.96-1.87 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 491.2 (M+H)+。
実施例１１−表２の化合物１１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０７ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１１（８０ｍｇ，収率５２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.15-3.07 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 2H); 1.26 (s, 6H)．MS (+ve ESI): 508.6 (M+H)+。
実施例１２−表２の化合物１２：２−［４−（｛７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法
シクロプロピルアミン（６９ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１２（２５ｍｇ，収率１７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.31 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.31-3.21 (m, 2H); 2.85-2.76(m, 1H); 2.26-2.16 (m, 2H); 0.91-0.77 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 477.2 (M+H)+。
実施例１３−表２の化合物１３：２−｛４−［（７−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法 Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１２３ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１３（８７ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.44-7.33 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (2H); 4.35 (t, 2H); 3.71-3.50(m, 4H); 3.48-3.36 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.92 (s, 6H); 2.36-2.24 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 522.3 (M+H)+。
実施例１４−表２の化合物１４：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドの製法
１−メチルピペラジン（１２０ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１４（８３ｍｇ，収率５３％）を得た： 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.43-7.32 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.52-3.42 (m, 2H); 4.08-3.11 (m, 8H); 2.97 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 520.3 (M+H)+。
実施例１５−表２の化合物１５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１５（１２０ｍｇ，収率７７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.84-3.77 (m, 1H); 3.70-3.56 (m, 4H); 3.33-3.25 (m, 1H); 3.24-3.15 (1H); 2.33-2.24 (m, 2H); 2.20-2.11 (m, 1H); 2.09-2.00 (m, 1H); 1.96-1.87 (m, 1H); 1.85-1.75 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+。
実施例１６−表２の化合物１６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドの製法
ピペリジン−４−オール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１６（１３０ｍｇ，収率８３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.37-4.29 (m, 2H); 4.02-3.96 (m, 0.5H); 3.73-3.64 (m, 0.5H); 3.60-3.51 (m, 1H): 3.44-3.16 (m, 4H); 3.09-2.98 (m, 1H); 2.31-2.21 (m, 2H); 2.07-1.99 (m. 1H); 1.94-1.77 (m, 2H); 1.55-1.67 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+。
実施例１７−表２の化合物１７：２−｛４−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法
２−（エチルアミノ）エタノール（１０７ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１７（１１２ｍｇ，収率７３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4.29 (m, 2H); 3.83-3.74 (m, 2H); 3.43-3.20 (m, 6H); 2.33-2.19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H)．MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+。
実施例１８−表２の化合物１８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１５６ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物１８（１３２ｍｇ，収率８０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.47-7.42 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 3.40-3.31 (m, 2H); 3.84-3.77 (m, 2H); 3.51-3.43 (m, 2H); 3.42-3.34 (m, 2H); 4.07-3.25 (m, 8H); 2.36-2.24 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 550.3 (M+H)+。
実施例１９−表２の化合物１９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２４ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、ジエチルエーテル中の塩酸での処理後に表２の化合物１９（８８ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H): 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.44-7.32 (m, 3H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.39-4.30 (m, 2H); 3.49-3.41 (m, 2H); 4.10-2.90 (m, 8H); 2.35-2.23 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 506.2 (M+H)+。
実施例２０−表２の化合物２０：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−ピペリジン−４−イル−エタノール（１５５ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物２０（１１１ｍｇ，収率６７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 6.92 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.37-4.30 (m, 2H); 3.62-3.55 (m, 2H); 3.54-3.47 (m, 2H); 3.34-3.26 (m, 2H); 3.05-2.93 (m, 2H); 2.34-2.22 (m, 2H); 1.99-1.89 (m, 2H); 1.79-1.66 (m, 1H); 1.47-1.37 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 549.3 (M+H)+。
実施例２１−表２の化合物２１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
ピペリジン−４−イルメタノール（１３８ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物２１（７４ｍｇ，収４６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.66-3.55 (m, 2H); 3.39-3.22 (m, 4H); 3.05-2.91 (m, 2H); 2.33-2.20 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.76-1.62 (m, 1H); 1.51-1.37 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 535.3 (M+H)+。
実施例２２−表２の化合物２２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１２４ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物２２（９２ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.40-4.30 (m, 2H); 3.85-3.70 (m, 3H); 3.41-3.28 (m, 3H); 3.23-3.13 (m, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.31 (d, 3H)．MS (+ve ESI): 523.3 (M+H)+。
実施例２３−表２の化合物２３：２−｛４−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドの製法
２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物２３（７３ｍｇ，収率４７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.60 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.30 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4.30 (m, 2H); 3.93-3.75 (m, 2H); 3.57-3.35 (m, 4H); 2.98-2.89 (m, 1H); 2.40-2.27 (m, 2H); 1.12-0.84 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 521.3 (M+H)+。
実施例２４−表２の化合物２４：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
モルホリン（１０５ｍｇ，１．２ミリモル）と２−（４−｛［７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１５３ｍｇ，０．３ミリモル）より出発すること以外は実施例６の記載に類似した反応によって、表２の化合物２４（１１５ｍｇ，収率７３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H): 8.72 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 4.08-4.01 (m, 2H); 3.76-3.66 (m, 2H); 3.59-3.51 (m, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 3.21-3.11 (m, 2H); 2.33 -2.23 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 525.2 (M+H)+。
実施例２５−表２の化合物２５：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピペリジン（１０２ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物２５（１０１ｍｇ，収率６５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.36-4.28 (m, 2H); 3.57-3.48 (m, 2H); 3.31-3.24 (m, 2H): 3.00-2.90 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 2H); 1.91-1.82 (m, 2H); 1.78-1.62 (m, 3H); 1.49-1.37 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 523.2 (M+H)+。
実施例２６−表２の化合物２６：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピロリジン（８５ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物２６（５０ｍｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.69-3.59 (m, 2H); 3.42-3.33 (m, 2H); 3.14-3.03 (m, 2H); 2.29-2.18 (m, 2H); 2.13-2.00 (m, 2H); 1.98-1.85 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+。
実施例２７−表２の化合物２７：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１０７ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物２７（６９ｍｇ，収率４４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.72 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.25-7.16 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16-3.06 (m, 2H); 2.26-2.16 (m, 2H); 1.26 (s, 6H)．MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+。
実施例２８−表２の化合物２８：２−［４−（｛７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製法
シクロプロピルアミン（６９ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物２８（６２ｍｇ，収率４２％）を得た： 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.70 (m, 1H): 7.57 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.25-7.15 (m, 2H); 5.60 (d, 2H); 4.38-4.29 (m, 2H); 3.30-3.22 (m, 2H); 2.84-2.76 (m, 1H); 2.25-2.16 (m, 2H); 0.91-0.77 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 495.2 (M+H)+。
実施例２９−表２の化合物２９：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１２３ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物２９（８９ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSOd6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.27-7.15 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.29 (m, 2H); 3.67-3.49 (m, 4H); 3.48-3.34 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.90 (s, 6H); 2.35-2.19 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 540.3 (M+H)+。
実施例３０−表２の化合物３０：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドの製法
１−メチルピペラジン（１２０ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３０（６４ｍｇ，収率３９％）を得た：
1H-NMR (DMSOd6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.41-4.29 (m, 2H); 4.17-3.10 (m, 8H); 3.50-3.40(m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 538.3 (M+H)+。
実施例３１−表２の化合物３１：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３１（９１ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.80-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.40-4.29 (m, 2H); 3.83-3.75 (m, 1H); 3.69-3.54 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.23-3.14 (m, 1H); 2.34-2.23 (m, 2H); 2.20-2.09 (m, 1H); 2.09-1.98 (m, 1H); 1.96-1.85 (m, 1H); 1.84-1.74 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+。
実施例３２−表２の化合物３２：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［４−（｛７−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセトアミドの製法
ピペリジン−４−オール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３２（７２ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.81-7.71 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 4.39-4.28 (m, 2H); 4.00-3.96 (m, 0.5H); 3.74-3.65 (m, 0.5H); 3.60-3.52 (m, 1H); 3.44-3.15 (m, 4H); 3.09-2.98 (m, 1H); 2.32-2.20 (m, 2H); 2.07-1.98 (m, 1H); 1.94-1.77 (m, 2H); 1.67-1.54 (m, 1H)．MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+。
実施例３３−表２の化合物３３：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−（エチルアミノ）エタノール（１０７ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３３（８９ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.72 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.81-3.75 (m, 2H); 3.43-3.21 (m, 6H); 2.31- 2.19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H)．MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+。
実施例３４−表２の化合物３４：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−ピペラジン−１−イルエタノール（１５６ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３４（８９ｍｇ，収率５２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (dd 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.38-4.31 (m, 2H); 4.10-3.10 (m, 8H); 3.83-3.76 (m, 2H); 3.50 (3.42 (m, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 2.34-2.24 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 568.3 (M+H)+。
実施例３５−表２の化合物３５：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［７−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミドの製法
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２４ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、ジエチルエーテル中の塩酸での処理後に表２の化合物３５（９６ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.78-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.29 (m, 2H); 4.20-3.00 (m, 8H); 3.49-3.40 (2H); 2.33-2.22 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 524.3 (M+H)+。
実施例３６−表２の化合物３６：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−ピペリジン−４−イルエタノール（１５５ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３６（１１４ｍｇ，収率６７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.32 (t, 2H); 3.60-3.52 (m, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.32-3.22 (m, 2H); 3.01-2.93 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.76-1.62 (m, 1H); 1.45-1.32 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 567.3 (M+H)+。
実施例３７−表２の化合物３７：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
ピペリジン−４−イルメタノール（１３８ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３７（７３ｍｇ，収率４４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.78-7.70 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34-4.28 (m, 2H); 3.65-3.54 (m, 2H); 3.36-3.22 (m, 4H); 3.02-2.92 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H); 1.94-1.84 (m, 2H); 1.74-1.59 (m, 1H); 1.48-1.36 (m, 2H)．MS (+ve ESI): 553.3 (M+H)+。
実施例３８−表２の化合物３８：Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛４−［（７−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセトアミドの製法
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１２４ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３８（７０ｍｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.78-7.70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.59 (s, 2H); 4.37-4.29 (m, 2H); 3.83-3.68 (m, 3H); 3.37-3.26 (m, 3H); 3.20-3.10 (m, 1H); 2.34-2.22 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.29 (d, 3H)．MS (+ve ESI): 541.3 (M+H)+。
実施例３９−表２の化合物３９：２−｛４−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製法
２−（シクロプロピルアミノ）エタノール（１２１ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は実施例２４の記載に類似した反応によって、表２の化合物３９（６０ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.24-7.17 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.32 (m, 2H); 3.94-3.79 (m, 2H); 3.55-3.38 (m, 4H); 2.98-2.91 (m, 1H); 2.38-2.28 (m, 2H); 1.11-0.86 (m, 4H)．MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006527748
     の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ
    ［式中、
    Ｘは、Ｏ又はＮＲ６であり；
    Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１は、水素、ハロ、又は−Ｘ１Ｒ１１であり；
    Ｘ１は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
    Ｒ１１は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９より独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は−Ｘ２Ｒ１２であり；
    Ｘ２は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
    Ｒ１２は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ハロ、又は−Ｘ３Ｒ１３であり；
    Ｘ３は、直接結合、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり； Ｒ１３は、水素であるか又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ７とＲ８は、水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択されるか；
    又はＲ７とＲ８は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
    Ｒ４は、水素、ハロ、又は−Ｘ４Ｒ１４より選択され；
    Ｘ４は、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルより選択され；
    Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＲ１７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、及び−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１７より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、及びＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；
    又はＲ９とＲ１０は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
    Ｒ１７とＲ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルより独立して選択される］。
  2. ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  3. Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  4. Ｒ５が１又は２のハロにより随意に置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  5. Ｒ１が水素又は−ＯＲ１１であり、そしてＲ１１は、水素、ピペリジニル又はピロリジニルより選択されるヘテロシクリル、又はＣ１−４アルキルであり、該Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、又はビス（Ｃ１−４アルキル）アミノにより随意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  6. Ｒ２が水素又は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  7. Ｒ３が−Ｘ３Ｒ１３であり、Ｘ３は、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−であり、そしてＲ１３は、−ＮＲ７Ｒ８、ヘテロシクリル又はハロにより置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  8. Ｒ７とＲ８が、水素、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８が、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、随意にＮＨ又はＯであってもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、及びヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルより選択される基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよい、請求項７に記載の化合物、又はその塩、エステル、又はプロドラッグ。
  9. 式（ＩＡ）：
    Figure 2006527748
     の化合物、又はその塩又はエステル
    ［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１の式（Ｉ）に関して定義される通りであり、そして
    Ｒ１’は、水素、ハロ、又は−Ｘ１Ｒ１１’であり；
    Ｒ１１’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、−ＮＲ９’Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９’Ｒ１０’、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’より独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ２’は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、又は−Ｘ２Ｒ１２’であり；
    Ｒ１２’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、-ＮＲ１５’Ｒ１６’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５’Ｒ１６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５’、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５’より独立して選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ３’は、水素、ハロ、又はＸ３Ｒ１３’であり；
    Ｒ１３’は、水素、ホスホノオキシであるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、アリールＣ２−４アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ２−４アルケニル、及びヘテロシクリルＣ２−４アルキニルより選択される基であり、該基は、−ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、ハロ、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により随意に置換されていてもよく；
    Ｒ７’とＲ８’は、水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シアノＣ１−４アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択されるか；
    又はＲ７’とＲ８’は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよく；
    Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１５’及びＲ１６’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ホスホノオキシＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−６アルキル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルより独立して選択されるか；
    又はＲ９’とＲ１０’は、それらが付く窒素と一緒に複素環式環を形成し、該環は単環系又は二環系であって、４〜７の環原子を含み、その１つは窒素であり、他は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２より随意に選択されてもよく、そして該環は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ホスホノオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ホスホノオキシＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルカルボニル、ホスホノオキシＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アミノＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルカルボニル、及びビス（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルカルボニルより独立して選択される１又は２の置換基により炭素又は窒素上で随意に置換されていてもよく、そしてここで環の−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−で随意に置き換えられてもよい；
    但し、式（ＩＡ）の化合物は、少なくとも１つのホスホノオキシ基を含有する］。
  10. ただ１つのホスホノオキシ基を含有する、請求項９に記載の化合物、又はその塩又はエステル。
  11. ＸがＮＨである、請求項９に記載の化合物、又はその塩又はエステル。
  12. Ｒ４が水素である、請求項９に記載の化合物、又はその塩又はエステル。
  13. Ｒ５が１又は２のハロにより随意に置換されていてもよいアリールである、請求項９に記載の化合物、又はその塩又はエステル。
  14. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ、又は請求項９に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
  15. 療法に使用の、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ、又は請求項９に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステル。
  16. 癌のような過剰増殖性疾患の治療用医薬品の製造における、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ、又は請求項９に定義される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの使用。
  17. 癌が、結直腸、乳房、肺、前立腺、膀胱、腎臓、又は膵臓の癌、又は白血病又はリンパ腫である、請求項１６に記載の使用。
  18. 癌のような過剰増殖性疾患に罹患しているヒトを治療する方法であって、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ、又は請求項９に記載される式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はエステルの治療有効量をその必要なヒトへ投与する工程を含んでなる、前記方法。
  19. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの製造の方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2006527748
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に定義される通りであり、Ｌは、好適な脱離基である］の化合物を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2006527748
     ［式中、Ｒ５とＸは、請求項１に定義される通りである］の化合物と不活性気体下にジオキサン中の塩酸の存在下に反応させること、そしてその後必要であれば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；及び／又は
    ｉｉ）保護基を外すこと；及び／又は
    ｉｉｉ）その塩、エステル、又はプロドラッグを生成することを含む、前記方法。
  20. 請求項９に記載される式（ＩＡ）の化合物、又はその塩又はエステルの製造の方法であって、式（Ｉ）の好適な化合物のリン酸化と、それに続くリン酸基の脱保護化を含む、前記方法。
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