CN113200964B - 18f标记的egfr正电子显像剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学与核药学技术领域，公开了18F标记的EGFR正电子显像剂及其制备方法与应用。该18F标记的EGFR正电子显像剂具有式(II)所示结构，

Description

18F标记的EGFR正电子显像剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学与核药学技术领域，具体涉及18F标记的EGFR正电子显像剂及其制备方法与应用。
背景技术
正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomograghy,PET)是目前在活体监测肿瘤发生、发展过程的最佳影像学设备，可以实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET可应用于肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型及肿瘤复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化疗、放疗效果的检测以及肿瘤变化过程的观察和愈后情况的监测。
表皮生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为180kDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子(EGF)组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。研究表明胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌等多种肿瘤EGFR表达增高。EGFR是一个很有吸引力的肿瘤治疗靶点，它在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。
近年来基于表皮生长因子受体(EGFR)的靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)研究非常活跃，目前已经有多种TKIs类小分子药物用于癌症的治疗。但研究表明EGFR-TKIs具有突变敏感性，并非所有EGFR高表达患者均能受益，故对于EGFR-TKIs敏感患者的筛选是临床亟需解决的问题。正电子核素标记的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为靶向EGFR的正电子显像剂，能用通过全身无创PET显像明确患者EGFR-TKIs的敏感程度，以此达到筛选治疗敏感患者目的，同时还能明确阳性患者肿瘤全身分布情况，并可在疗程种实时监测肿瘤生存进展。
目前此类正电子显像剂主要有两大类：18F标记和11C标记的正电子显像剂。继1998年 Peter详细报道11C-PD153035的几种标记方法后，众多正电子核素标记的TKI类小分子示踪剂被国外研究者报道。11C标记的有：11C-Erlotinib、11C-Gefitinib、11C-M03、11C-AZD8931、11C-Vandetanib、11C-Sorafenib等。18F标记的有：18F-Gefitinib、18F-Lapatinib、18F-ML04、18F- MPG、18F-FEA-Erlotinib等。他们大多是具有4-氨基喹唑啉结构的Erlotinib类衍生物。国内外研究结果发现，此类小分子正电子显像剂能够与EGFR-TK结合，可以达到受体显像的目的，EGFR显像阳性的肿瘤患者肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差；能指导临床小分子酪氨酸激酶抑制剂生物靶向药物的治疗策略，具有较大临床应用前景。
发明内容
本发明的第一方面的目的，在于提供一种化合物。
本发明的第二方面的目的，在于提供第一方面的化合物的制备方法。
本发明的第三方面的目的，在于提供第一方面的化合物在作为和/或制备制剂中的应用。
本发明的第四方面的目的，在于提供一种制剂。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种化合物，所述化合物的通式如式(I)所示：
Figure BDA0003036739840000021
式(I)中，R选自18F、F、OTs(对甲苯磺酰基)。
优选地，所述化合物的化学结构式如式(II)所示：
Figure BDA0003036739840000022
优选地，所述化合物的化学结构式如式(III)所示：
Figure BDA0003036739840000023
式(III)所示的化合物为式(II)所示的化合物的前体。
优选地，所述化合物的化学结构式如式(IV)所示：
Figure BDA0003036739840000031
式(IV)所示的化合物为式(II)所示的化合物的标准品。
本发明的第二个方面，提供本发明第一方面的化合物的制备方法。
式(III)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉与炔丙胺反应，得到4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；(2)将4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和对甲苯磺酸叠氮乙酯反应，得到式(III)所示的化合物。
优选地，步骤(1)中所述反应的条件为80～100℃下反应1.5～3.5h。
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜，二苯醚，六甲基磷酰三胺。
优选地，步骤(1)中所述反应中加入缚酸剂。
优选地，所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、 4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵。
优选地，步骤(1)中所述4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与炔丙胺的摩尔比为1： (1～3)。
优选地，步骤(2)中所述反应的条件为20～30℃下反应0.5～1.5h。
优选地，步骤(2)中所述4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和对甲苯磺酸叠氮乙酯的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，步骤(2)中所述反应中加入催化剂。
优选地，所述催化剂为五水硫酸铜与抗坏血酸钠的混合物、五水硫酸铜与异抗坏血酸钠的混合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、碘化亚铜或Cu2O、Cu-Al2O3纳米颗粒。
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂为水与二氯甲烷的混合物，叔丁醇与水的混合物、二甲基亚砜与水的混合物、乙醇与水的混合物或四氢呋喃与水的混合物。
式(II)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：1)用淋洗液淋洗富集18F的阴离子交换柱，得到含18F的淋洗液，除去含18F的淋洗液中的水；2)将步骤1)得到的除水后的含18F的淋洗液与式(III)所示的前体混合，反应，得到反应液；3)将步骤2)得到的反应液进行半制备HPLC分离得到化合物；
优选地，步骤1)中所述淋洗液包含4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷、 K2CO3、乙腈。
优选地，所述淋洗液还包含水。
优选地，步骤1)中所述富集18F的阴离子交换柱的制备方法如下：用回旋加速器轰击 H2 18O得到18F，再将18F传导至阴离子交换柱，得到富集18F的阴离子交换柱。
优选地，步骤1)中所述除去含18F的淋洗液中的水的方法如下：将含18F的淋洗液在惰性气体氛围下100～120℃下共沸。
优选地，所述惰性气体为氦气、氮气中的至少一种。
优选地，步骤2)中所述前体为溶于有机溶剂中的前体。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
优选地，步骤2)中所述反应的条件为100～130℃下反应10～20min；进一步为110～ 120℃下反应10～15min。
优选地，步骤3)中所述半制备HPLC分离的条件为：色谱柱：C18柱；流动相：乙腈-水体积比为40∶60的混合溶剂；流速2～6mL/min。
式(IV)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉与炔丙胺反应，得到4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；(2)将4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和2-氟叠氮乙烷反应，得到式(IV)所示的化合物。
优选地，步骤(1)中所述反应的条件为80～100℃下反应1.5～3.5h。
优选地，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜，二苯醚，六甲基磷酰三胺。
优选地，步骤(1)中所述反应中加入缚酸剂。
优选地，所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、 4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵。
优选地，步骤(1)中所述4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与炔丙胺的摩尔比为1： (1～3)。
优选地，步骤(2)中所述反应的条件为20～30℃下反应1.5～4.5h。
优选地，步骤(2)中所述4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和2-氟叠氮乙烷的摩尔比为1：(1～2)。
优选地，步骤(2)中所述反应中加入催化剂。
优选地，所述催化剂为五水硫酸铜与抗坏血酸钠的混合物、五水硫酸铜与异抗坏血酸钠的混合物、溴三(三苯基膦)铜(I)、碘化亚铜或Cu2O、Cu-Al2O3纳米颗粒。
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂为水与二氯甲烷的混合物，叔丁醇与水的混合物、二甲基亚砜与水的混合物、乙醇与水的混合物或四氢呋喃与水的混合物。
本发明的第三方面，提供第一方面的化合物在作为和/或制备制剂中的应用。
优选地，所述制剂为(1)～(4)中任一种：
(1)EGFR正电子显像剂；
(2)肿瘤PET显像剂；
(3)EGFR表达水平检测剂；
(4)EGFR抑制剂筛选剂。
优选地，所述化合物为式(II)所示的化合物和/或式(III)所示的化合物。
本发明的第四方面，提供一种制剂，包含第一方面的化合物。
优选地，所述制剂为(1)～(4)中任一种：
(1)EGFR正电子显像剂；
(2)肿瘤PET显像剂；
(3)EGFR表达水平检测剂；
(4)EGFR抑制剂筛选剂。
优选地，所述化合物为式(II)所示的化合物。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一类新的化合物，该化合物可作为/用于制备EGFR正电子显像剂，作为/制备得到的EGFR正电子显像剂示踪效果好，具有较好的特异性，能阳性识别表皮因子受体 (EGFR)高表达或变异肿瘤；同时，该化合物体外稳定性好，主要经肠、胆、肾代谢，体内清除快，肌肉、骨骼、心脏、肺、肝脏等背景脏器和组织背景摄取低，可用于肿瘤PET显像剂、EGFR表达水平检测剂、EGFR抑制剂筛选剂。该化合物的制备方法方便、简单、快速，其中，式(II)所示的化合物可通过手动合成制备，也可通过放射性合成模块进行自动化合成，可满足科学研究与临床试验需求。
附图说明
图1是式(III)、式(IV)所示的化合物(EGFR正电子显像剂前体、EGFR正电子显像剂标准品)的合成流程图。
图2是式(III)所示的化合物(EGFR正电子显像剂前体)的1H NMR图谱。
图3是式(III)所示的化合物(EGFR正电子显像剂前体)的质谱图。
图4是式(IV)所示的化合物(EGFR正电子显像剂标准品)的1H NMR图谱。
图5是式(IV)所示的化合物(EGFR正电子显像剂标准品)的质谱图。
图6是式(IV)所示的化合物(EGFR正电子显像剂标准品)的HPLC图。
图7是实施例2制备得到的18F标记的EGFR正电子显像剂的HPLC图。
图8是18F标记的EGFR正电子显像剂的体外稳定性结果图。
图9是18F标记的EGFR正电子显像剂在HCC827荷瘤鼠中的体内分布图。
图10是18F标记的EGFR正电子显像剂在HCC827荷瘤鼠中的MicroPET/CT显像图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。
本实施例中所使用的材料、试剂等，如无特别说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1式(III)所示的化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂前体)的制备方法
500mL三口瓶中依次加入4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式(V),40.00g,1eq)、 DMF(N，N-二甲基甲酰胺，200mL)、碳酸钾(35.38g，2eq)、炔丙胺(8.48g，1.2eq)，90℃下搅拌2.5h。TLC(薄层色谱)监控反应完成后，温度降至室温(20～30℃)，加入400mL 水，搅拌均匀。过滤，用400mL水洗涤两次。旋干滤饼得到银白色固体产物24.5g(式(VI))，产率为57.8％。
反应瓶中依次加入4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式(VI)，0.42g，1.0 eq)、五水硫酸铜(0.018g，0.05eq)、异抗坏血酸钠(0.026g，0.1eq)、水和叔丁醇各2mL,再加入甲苯磺酸叠氮乙酯(0.332g,1.0eq),室温(20～30℃)下搅拌1h。TLC监控反应完成后，加入4mL水和4mL DCM(二氯甲烷)，并加入少量氨水(约0.1mL)减少乳化，搅拌稀释均匀，静置分液，分出有机后旋干，柱层析得白色固体物(式(III))0.48g，产率为62.8％。
EGFR正电子显像剂标记前体(式(III))制备反应化学式如图1所示，1H NMR谱图如图2所示，质谱图如图3所示。
实施例2式(IV)所示的化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂标准品)的制备方法
500mL三口瓶中依次加入4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式(V),40.00g,1eq)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺，200mL，5V)、碳酸钾(35.38g，2eq)、炔丙胺(8.48g，1.2eq)，90℃下搅拌2.5h。TLC(薄层色谱)监控反应完成后，温度降至室温(20～30℃)，加入400 mL(10V)水，搅拌均匀。过滤，用400ml水洗涤两次。旋干滤饼得到银白色固体产物24.5 g(式(VI))，产率为57.8％。
反应瓶中依次加入4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(式(VI)，2.70g， 1.0eq)、五水硫酸铜(0.40g，0.2eq)、抗坏血酸钠(1.78g，1.1eq)、水和DCM(二氯甲烷)各 27mL,再加入2-氟叠氮乙烷(0.81g，1.1eq)，室温下搅拌2.5h。TLC监控反应完成后，加入 54ml水，搅拌均匀，静置分液，分出有机相旋干，柱层析得白色固体产物(式(IV)，EGFR正电子显像剂标准品)0.9g，产率为26.2％。
EGFR正电子显像剂标准品制备反应化学式如图1所示，标准品1H NMR谱图如图4所示，标准品质谱图如图5所示，其HPLC紫外图谱如图6所示，保留时间在14.36分钟。
实施例3式(II)所示的化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂)的制备方法
(1)应用医用回旋加速器轰击H2 18O，通过18O(p，n)18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1.5mL混合溶液(15.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10- 二氮双环[8.8.8]二十六烷(K2.2.2.)加4.5mg K2CO3溶于0.15mL水和1.35mL乙腈)将18F淋洗到反应瓶中；
(2)向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水3分钟，吹干；将5mg前体溶于1mL无水DMSO溶液，加入反应瓶中，110℃反应15min。
(3)将反应液冷却后进行半制备HPLC分离得到18F标记的EGFR正电子显像剂，分离条件为：色谱柱为XBriageTmPrep BEH130 C18 5μm 10*250mm，流动相为A相：H2O，B相乙腈，流动相比例A:60％，B:40％，流速4mL/min。
经测算，本实施例中放射化学产率为42.7％，放射化学纯度大于99％。本实施例制备得到的18F标记的EGFR正电子显像剂的HPLC图谱如图7所示：保留时间在14.88分钟，放射化学纯度大于99％，与标准品紫外保留时间一致(图6，放射性检测器在紫外检测器后面，并且由于防护原因管道偏长，故放射性检测器出峰时间较紫外检测器滞后)。
实施例4式(II)所示的化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂)的制备方法
(1)应用医用回旋加速器轰击H2 18O，通过18O(p，n)18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1.5mL混合溶液(15.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10- 二氮双环[8.8.8]二十六烷(K2.2.2.)加4.5mg K2CO3溶于0.15mL水和1.35mL乙腈)将18F淋洗到反应瓶中；
(2)向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水3分钟，吹干；将8mg前体溶于1.6mL无水DMF溶液，加入反应瓶中，120℃反应10min。
(3)将反应液冷却后进行半制备HPLC分离得到目标产物(分离条件同实施例3)。
经测算，本实施例中放射化学产率为40.2％，放射化学纯度大于99％。
实施例5式(II)所示的化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂)的体外稳定性
分别取实施例3制备得到的18F标记的EGFR正电子显像剂在1mL PBS或1mL含10％胎牛血清(FBS)中孵育2小时，取少量溶液，通过HPLC检测显像剂稳定性，结果如图8所示：18F标记的EGFR正电子显像剂与PBS、FBS孵育后，正电子探针无明显分解，放射化学纯度仍达到98％以上，表明18F标记的EGFR正电子显像剂稳定性良好。
实施例6化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂)的体内分布试验
取4只EGFR高表达非小细胞肺癌HCC827荷瘤鼠(将HCC827细胞皮下接种小鼠，建立荷瘤鼠模型，具体方法参照文献：Radiosynthesis and biological evaluation of 18F-labeled 4- anilinoquinazoline derivative(18F-FEA-Erlotinib)as a potentialEGFR PET agent.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters.2018；28(6):1143-1148.doi:10.1016/j.bmcl.2017.08.066.)分别经尾静脉注射50μCi实施例2的18F标记的EGFR正电子显像剂，正常饲养摄取1h，处死小鼠，取脑、心、肺、肝脏、胆囊、肠、肾脏等主要脏器与组织(肌肉、骨骼)称重并进行γ计数，研究18F标记的EGFR正电子显像剂在小鼠体内的生物分布情况，结果如图9所示：18F标记的EGFR正电子显像剂在HCC827肿瘤(Tumor)有明显摄取，主要经肠、胆代谢，肾脏也有部分代谢，骨中放射性不高，体内不脱氟，稳定性好；表明18F标记的EGFR正电子显像剂经肠、胆、肾代谢，体内清除快，肌肉、骨骼、心脏、肺、肝脏等背景脏器和组织背景摄取低，适合用作PET显像。
实施例7化合物(18F标记的EGFR正电子显像剂)在HCC827荷瘤鼠中的Micro PET 显像
取EGFR高表达非小细胞肺癌HCC827荷瘤鼠(将HCC827细胞皮下接种小鼠，建立荷瘤鼠模型，具体方法参照文献：Radiosynthesis and biological evaluation of 18F-labeled 4- anilinoquinazoline derivative(18F-FEA-Erlotinib)as a potentialEGFR PET agent.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters.2018；28(6):1143-1148.doi:10.1016/j.bmcl.2017.08.066.)，将实施例 3制备得到的正电子显像剂(约150μCi)通过尾静脉注入小鼠体内，正常活动摄取50分钟后，腹腔戊巴比妥(1％，50mg/kg)麻醉，然后固定，进行Micro PET/CT 10分钟静态显像，结果如图10所示：肿瘤(Tumor)部位放射性摄取明显高于肌肉、骨骼、肺、脑等器脏(组织)，但由于显像剂主要经肠、胆、肾代谢，腹部本底较高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的通式如式（I）所示：
Figure 66289DEST_PATH_IMAGE001
式（I），
式（I）中，R选自18F、F、OTs。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式（II）所示：
Figure 664761DEST_PATH_IMAGE002
式（II）。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式（III）所示：
Figure 479133DEST_PATH_IMAGE003
式（III）。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式（IV）所示：
Figure 301596DEST_PATH_IMAGE004
式（IV）。
5.权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1）用淋洗液淋洗富集18F的阴离子交换柱，得到含18F的淋洗液，除去含18F的淋洗液中的水；2）将步骤1）得到的除水后的含18F的淋洗液与前体混合，反应，得到反应液；3）将步骤2）得到的反应液进行半制备HPLC分离得到化合物；
所述前体具有权利要求3中所述式（III）所示结构。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述淋洗液包含4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷、K2CO3、乙腈。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述富集18F的阴离子交换柱的制备方法如下：用回旋加速器轰击H2 18O得到18F，再将18F传导至阴离子交换柱，得到富集18F的阴离子交换柱。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述除去含18F的淋洗液中的水的方法如下：将含18F的淋洗液在惰性气体氛围下100～120℃下共沸。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中所述反应的条件为100～130℃下反应10～20 min。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述半制备HPLC分离的条件为：色谱柱：C18柱；流动相：乙腈-水体积比为40∶60的混合溶剂；流速2～6 mL/min。
11.权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉与炔丙胺反应，得到4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；（2）将4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉和对甲苯磺酸叠氮乙酯反应，得到权利要求3中所述式（III）所示的化合物。
12.权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉与炔丙胺反应，得到4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；（2）将4-炔丙基氨基-6，7-二(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉和2-氟叠氮乙烷反应，得到权利要求4中所述式（IV）所示的化合物。
13.权利要求1所述的化合物在制备制剂中的应用；
所述制剂为（1）～（4）中任一种：
（1）EGFR正电子显像剂；
（2）肿瘤PET显像剂；
（3）EGFR表达水平检测剂；
（4）EGFR抑制剂筛选剂。
14.一种制剂，包含权利要求1所述的化合物。
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