CN104817542A - 一种egfr正电子示踪剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用。EGFR正电子示踪剂的结构式为 。本发明的EGFR正电子示踪剂，示踪效果好，与目前临床最常用18F-FDG相比较，该示踪剂具有很好的特异性，能阳性识别表皮因子受体（EGFR）高表达肿瘤。其制备方法方便、简单、快速，可实现全自动化生产，可满足科学研究与临床需求。在应用方面，18F-Erlotinib的PET显像不仅可用作临床抗癌药物Erlotinib敏感个体的筛选，而且在检测EGFR表达水平以及医药工业中筛选小分子EGFR抑制剂中有很好应用前景。

Description

一种EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种表皮生长因子受体（EGFR）正电子示踪剂及其制备方法和应用。
背景技术
正电子发射型断层扫描 (Positron Emission Tomograghy, PET)是目前在活体监测肿瘤发生、发展过程的最佳影像学设备，可以实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET可应用于肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型及肿瘤复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化疗、放疗效果的检测以及肿瘤变化过程的观察和愈后情况的监测。PET检查依赖于广谱性或者特异性的靶向正电子显像剂在目标器官特异性代谢、吸收、结合。18F-FDG是目前PET最常用显像剂，但18F-FDG存在特异性较差、有时出现假阳性、不能区分肿瘤和炎症等缺点，而且一些器官(脑、肝脏、心脏)的基础代谢原本就较高，在某些脑肿瘤、肺癌、前列腺癌等的诊断和鉴别中存在很多困难。因此18F-FDG是一种非特异的肿瘤显像剂，关于肿瘤的诊断和研究还需要研发新型的、特异性的显像剂。
随着分子生物学的发展，从分子水平对癌细胞的发生、发展、迁移有了新的认识，靶向药物蕴育而生。近年来基于表皮生长因子受体（EGFR）的靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂研究非常活跃，目前已经有多种TKI类小分子药物用于癌症的治疗，其中埃罗替尼（Erlotinib）是效果最好运用最广的生物靶向药物之一。EGFR是一个很有吸引力的治疗靶点，它在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。EGFR过度表达的肿瘤细胞接收细胞生长信号，激活细胞内的某些基因表达，加速细胞分化，释放血管生成因子和促转移因子，最终导致肿瘤的发生发展。EGFR家族由四个跨膜受体组成，包括EGFR(HERI/erbB-1)、HER2(erbB-2/neu)、(HERI/erbB-3)以及(HERI/erbB-4)。其蛋白质结构由胞外区、跨膜区、和胞内区组成。胞外区为配体结合区，跨膜区是单独一个α螺旋，胞内区包括一个酪氨酸激酶（TK）区和几个酪氨酸磷酸化位点的羧基末端。Erlotinib能与细胞内酪氨酸激酶区特异性作用，因而放射性标记的Erlotinib可用作肿瘤阳性显像剂。
近年来放射性标记的TKI类示踪剂的研究成为热点，特别是作为PET/CT无创检查的正电子显像剂研究者众多。主要有两大类：18F标记和11C标记的正电子显像剂。继1998年Peter详细报道11C-PD153035的几种标记方法后、，众多正电子核素标记的TKI类小分子示踪剂被国外研究者报道。11C标记的有：11C-Erlotinib、11C-Gefitinib、 11C-M03、11C-AZD8931、11C-Sorafenib等。18F标记的有：18F-Gefitinib,18F-ML04等。他们大多是具有4-氨基喹唑啉结构的Erlotinib类衍生物。国外初步研究结果发现，此类小分子正电子显像剂能够与EGFR-TK竞争性结合，可以达到受体显像的目的，EGFR显像阳性的肿瘤患者肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差。同时在指导小分子酪氨酸激酶抑制剂生物靶向药物的临床靶向治疗有一定的价值。国内学者对此类表皮生长因子受体正电子显像剂也做了相关研究。山东省肿瘤医院于金明院士团队对11C-PD153035做了深入研究，发现其显像结果与EGFR活性呈正相关，并且对临床指导用药有重要意义。近年来哈尔滨医科大学、北京师范大学、浙江大学等高校都对放射性标记的TKI类正电子显像剂做了相关研究，发明了几种新的正电子显像剂并申请专利保护。可见，该类正电子显像剂具有较大应用前景及市场，并且有部分工作已经通过临床实践得到证实。
 Erlotinib在临床中广泛应用，其抗癌疗效得到广泛认可，同时由于其自身化学结构特点，具有较好的水溶性，在众多放射性标记的TKI类正电子显像剂中，11C-Erlotinib有其独特的优势，能快速经血液被脏器及目标靶区吸收，通过肝肠及泌尿系统代谢。Memon09年首先在Cancer Research报道了11C-Erlotinib作为正电子显像剂在小鼠肺癌移植肿瘤中的显像，研究运用EGFR表达不同的三种肿瘤细胞HCC827，NCI358，A549分别建模，结果表明其摄取与EGFR表达成正相关。之后其团队将其应用于临床，进行了非小细胞肺癌患者显像研究，发现其病灶部分有较高的靶/非靶比，能显像某些18F-FDG不显像的病灶，对18F-FDG起到了很好的补充显像作用，对Erlotinibb生物靶向药物的临床个性化治疗有很大指导意义。2013年耶鲁大学的Petrulli等也报道了11C-ErlotinibPET/CT显像在评价EGFR表达水平和临床指导个性化治疗的突出表现。目前国内未见相关11C-Erlotinib的研究报道。
 虽然近年学者们运用11C-Erlotinib在基础研及临床究中取得不少成果，但是也存在一些不足限制了其进一步应用：（1）11C半衰期短，不易作大标本研究。（2）11C-Erlotinib只能在有加速器的PET/CT中心应用，而且单次生产能满足的患者数量有限（每次生产的剂量最多仅能满足3名患者）。（3）从卫生经济学角度出发，在达到相同临床效果的情况下，长半衰期核素与短半衰期核素标记的显像剂相比，更节约成本。从临床实际情况考虑，迫切需要发展半衰期较长的正电子核素进行标记，18F-Erlotinib是较佳的选择。虽然目前国内外均未见关于18F-erlotinib的相关研究报道，但基于上述原因，18F-Erlotinib最有希望成为未来临床中广泛用于补充18F-FDG肿瘤显像用于肿瘤诊断，同时指导临床个性化治疗的正电子显像剂，并有望在生物医药工业中做出一定贡献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种EGFR正电子示踪剂，其结构式为                                               ，其中，F为18F。
EGFR正电子示踪剂的制备方法，包括如下步骤：
1)        将2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶于有机溶剂，得到2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液，备用；
2)        将Erlotinib溶解于溶剂，得到Erlotinib溶液，备用；
3)        应用18O水生产得到18F并传导于阴离子交换柱中，将18F淋洗到反应瓶中；
4)        去除反应瓶中的水，干燥18F/19F，加入2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液反应，反应结束后蒸馏出反应产物，得到淡黄色液体；
5)        将Erlotinib溶液及适量催化剂加入淡黄色液体中，反应完全；
6)        加水稀释反应产物，通过Sep-Par C-18柱，再用水冲洗C-18柱，吹干后用乙醇淋洗C-18柱，收集滤液经半制备HPLC分离得到EGFR正电子示踪剂；
其中，EGFR正电子示踪剂的其结构式为。
作为上述制备方法的进一步改进，溶解Erlotinib的溶剂为叔丁醇：水=1:1（v/v）、乙腈、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺中一种。
作为上述制备方法的进一步改进，淋洗18F/19F用溶液1mL的组成为：12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷溶于0.9mL乙腈加3.0mgK2CO3，或者4.3mg KHCO3溶于0.1mL水。
作为上述制备方法的进一步改进，催化剂为CuSO4、抗坏血酸钠、三（三苯基膦）溴化铜、N,N-二异丙基乙胺、CuI、Cu2O或苯甲酸中的至少一种。催化剂的用量为Erlotinib摩尔量的0.05～0.2倍。特别的，催化剂为：0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠；0.05eq三（三苯基膦）溴化铜(BrCuP(PPh3)3)；0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠，0.1eq N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）0.05eq CuI或0.05eq Cu2O，0.1eq 苯甲酸中的一种，所有物质当量以Erlotinib为基准。
本发明的有益效果是：
本发明的EGFR正电子示踪剂，示踪效果好，与目前临床最常用18F-氟代脱氧葡糖（18F-FDG）相比较，该示踪剂具有很好的特异性，能阳性识别表皮因子受体（EGFR）高表达肿瘤。其制备方法方便、简单、快速，可实现全自动化生产，可满足科学研究与临床试验需求。在应用方面，18F-Erlotinib的PET显像不仅可用作临床抗癌药物Erlotinib敏感个体的筛选，而且在检测EGFR表达水平以及医药工业中筛选小分子EGFR抑制剂中有很好应用前景。
附图说明
图1是18F-Erlotinib放射性HPLC图谱；
图2是19F-Erlotinib 冷实验紫外HPLC图谱；
图3是19F-Erlotinib的生物分布情况图；
图4是A549荷瘤鼠18F-Erlotinib MicroPET显像图。
图5是MDA-MB-231荷瘤鼠18F-Erlotinib MicroPET/CT图。
具体实施方式
EGFR正电子示踪剂的制备方法，包括如下步骤：
1)        将2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶于有机溶剂，得到2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液，备用；
2)        将Erlotinib溶解于溶剂，得到Erlotinib溶液，备用；
3)        应用18O水生产得到18F并传导于阴离子交换柱中，将18F淋洗到反应瓶中；
4)        去除反应瓶中的水，干燥18F/19F，加入2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液反应，反应结束后蒸馏出反应产物，得到淡黄色液体；
5)        将Erlotinib溶液及适量催化剂加入淡黄色液体中，反应完全；
6)        加水稀释反应产物，通过Sep-Par C-18柱，再用水冲洗C-18柱，吹干后用乙醇淋洗C-18柱，收集滤液经半制备HPLC分离得到EGFR正电子示踪剂；
其中，EGFR正电子示踪剂的其结构式为。
将K19F淋洗到反应瓶中，按上述方法制备得到（冷实验用）。
18F也可采取其他公知的方法制备得到。
作为上述制备方法的进一步改进，18F/19F与2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液优选在75～85℃之间反应，反应时间控制在5～15 min。最佳为80℃反应10 min。
作为上述制备方法的进一步改进，淡黄色液体与Erlotinib溶液在15～30℃之间反应即可，优选为室温（20～25℃），反应时间为5～20 min，最佳反应温度室温反应10 min。
作为上述制备方法的进一步改进，C-18柱为ZORBAX SB C-18 （9.4*250mm）； 流动相为：水85%～95%，乙醇5%～15%；优选为90%水，10%乙醇。
作为上述制备方法的进一步改进，溶解Erlotinib的溶剂为叔丁醇：水=1:1（v/v）、乙腈、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺中一种。
作为上述制备方法的进一步改进，淋洗18F/19F用溶液1mL的组成为：12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷溶于0.9mL乙腈加3.0mgK2CO3，或者4.3mg KHCO3溶于0.1mL水。
作为上述制备方法的进一步改进，催化剂为CuSO4、抗坏血酸钠、三（三苯基膦）溴化铜、N,N-二异丙基乙胺、CuI、Cu2O或苯甲酸中的至少一种。催化剂的用量为Erlotinib摩尔量的0.05～0.2倍。特别的，催化剂为：0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠；0.05eq三（三苯基膦）溴化铜(BrCuP(PPh3)3)；0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠，0.1eq N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）0.05eq CuI或0.05eq Cu2O，0.1eq 苯甲酸中的一种，所有物质当量以Erlotinib为基准。
方便起见，上述EGFR正电子示踪剂记为F-Erlotinib。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
1)      应用医用回旋加速器轰击18O水，通过18O（p n）18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1mL混合溶液（12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K2.2.2.）加3.0mgK2CO3溶于0.1mL水和0.9mL乙腈）将18F淋洗到反应瓶中；
2)      向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水，吹干；将5mg前体1（2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯）溶于0.5mL乙腈，加入反应瓶中，80℃反应10min，反应结束后减压蒸馏出淡黄色液体；
3)      将5mg前体2（Erlotinib）溶于1mL溶剂（叔丁醇：水=1:1）并加入适量催化剂（0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠溶于0.5mL水中）加入到淡黄色液体中，常温搅拌反应10min；
4)      加入10mL水稀释，通过Sep-Par Plus C-18柱，再用10水冲洗C-18柱，吹干后用2mL乙腈淋洗C-18柱，收集洗液并加水稀释至5mL，经半制备HPLC分离得到目标产物（分离条件：C-18半制备柱，90%水，10%乙醇，5ml/min流动相）。
经测算，合成效率35%以上，放射化学纯度大于98%。
实施例2
1)      应用医用回旋加速器轰击18O水，通过18O（p n）18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1mL混合溶液（12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K2.2.2.）加4.3mg KHCO3溶于0.1mL水和0.9mL乙腈）将18F淋洗到反应瓶中；
2)      向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水，吹干；将5mg前体1（2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯）溶于0.5mL乙腈，加入反应瓶中，80℃反应10min，反应结束后减压蒸馏出淡黄色液体；
3)      将5mg前体2（Erlotinib）溶于1mL溶剂（叔丁醇：水=1:1）并加入适量催化剂（0.05eq三（三苯基膦）溴化铜(BrCuP(PPh3)3)）加入到淡黄色液体中，常温搅拌反应10min；
4)      加入10mL水稀释，通过Sep-Par Plus C-18柱，再用10水冲洗C-18柱，吹干后用2mL乙腈淋洗C-18柱，收集洗液并加水稀释至5mL，经半制备HPLC分离得到目标产物（分离条件：C-18半制备柱，90%水，10%乙醇，5ml/min流动相）。
经测算，合成效率35%以上，放射化学纯度大于98%。
实施例3
1)      应用医用回旋加速器轰击18O水，通过18O（p n）18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1mL混合溶液（12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K2.2.2.）加3.0mgK2CO3溶于0.1mL水和0.9mL乙腈）将18F淋洗到反应瓶中；
2)      向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水，吹干；将5mg前体1（2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯）溶于0.5mL乙腈，加入反应瓶中，80℃反应10min，反应结束后减压蒸馏出淡黄色液体；
3)      将5mg前体2（Erlotinib）溶于1mL溶剂（乙腈）并加入适量催化剂（0.05eq三（三苯基膦）溴化铜(BrCuP(PPh3)3)）加入到淡黄色液体中，常温搅拌反应10min
4)      加入10mL水稀释，通过Sep-Par Plus C-18柱，再用10水冲洗C-18柱，吹干后用2mL乙腈淋洗C-18柱，收集洗液并加水稀释至5mL，经半制备HPLC分离得到目标产物（分离条件：C-18半制备柱，90%水，10%乙醇，5ml/min流动相）。
经测算，合成效率35%以上，放射化学纯度大于98%。
实施例4
1)      应用医用回旋加速器轰击18O水，通过18O（p n）18F核反应生产得到500mCi 18F，并传导于阴离子交换柱中，测定活度并用1mL混合溶液（12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K2.2.2.）加3.0mgK2CO3溶于0.1mL水和0.9mL乙腈）将18F淋洗到反应瓶中；
2)      向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水，吹干；将5mg前体1（2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯）溶于0.5mL乙腈，加入反应瓶中，80℃反应10min，反应结束后减压蒸馏出淡黄色液体；
3)      将5mg前体2（Erlotinib）溶于1mL溶剂（叔丁醇：水=1:1）并加入适量催化剂（0.05eq Cu2O，0.1eq 苯甲酸）加入到淡黄色液体中，常温搅拌反应10min
4)      加入10mL水稀释，通过Sep-Par Plus C-18柱，再用10水冲洗C-18柱，吹干后用2mL乙腈淋洗C-18柱，收集洗液并加水稀释至5mL，经半制备HPLC分离得到目标产物（分离条件：C-18半制备柱，90%水，10%乙醇，5ml/min流动相）。
经测算，合成效率35%以上，放射化学纯度大于98%。
实施例5
1)      5mg氟化钾（K19F）溶于2mL水中，并将用其过阴离子交换柱，用1mL混合溶液（12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K2.2.2.）加3.0mgK2CO3溶于0.1mL水和0.9mL乙腈）将19F淋洗到反应瓶中；
2)      向反应瓶中不断吹入高纯氦气，110℃下共沸除水，吹干；将5mg前体1（2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯）溶于0.5mL乙腈，加入反应瓶中，80℃反应10min，反应结束后减压蒸馏出淡黄色液体；
3)      将5mg前体2（Erlotinib）溶于1mL溶剂（叔丁醇：水=1:1）并加入适量催化剂（0.05eq Cu2O，0.1eq 苯甲酸）加入到淡黄色液体中，常温搅拌反应10min
4)      加入10mL水稀释，通过Sep-Par Plus C-18柱，再用10水冲洗C-18柱，吹干后用2mL乙腈淋洗C-18柱，收集洗液并加水稀释至5mL，经半制备HPLC分离得到目标产物（分离条件：C-18半制备柱，92%水，8%乙醇，5ml/min流动相）。
经测算，合成效率35%以上。
图1是实施例1制备得到的18F-Erlotinib的放射性HPLC图谱；图2是实施例5制备得到的19F-Erlotinib 冷实验紫外HPLC图谱。
18 F-Erlotinib的体内分布试验
取实施例1～4制备得到的18F-Erlotinib与37.5℃的小牛血清中观察8小时，放射化学纯度仍可达到98%以上，18F-Erlotinib的稳定性良好。在正常昆明鼠中的生物分布图（图3），显示药物主要经肝肠代谢，血液清除速度快，骨中放射性不高，药物在体内不脱氟，稳定性好。
A549荷瘤鼠 18 F-Erlotinib Micro PET显像
选用EGFR表达差异较大的两种细胞：肺癌A549（表达较高），乳腺癌MDA-MB-231（表达不高）进行荷瘤鼠18F-Erlotinib Micro PET显像（图4，图5），图4显示肿瘤部位放射性摄取相比肌肉、骨骼及部分器脏高，而图5中肿瘤部位与肌肉、骨骼、血液等组织相比没有明显摄取。这说明8F-Erlotinib显像与EGFR表达呈正相关，对EGFR表达高的肿瘤可以进行肿瘤阳性PET显像，该药物可作为一种新的肿瘤显像剂。同时，18F-Erlotinib也可以用来检测EGFR表达水平，还可以用于EGFR抑制剂的筛选。

Claims (10)

1.一种EGFR正电子示踪剂，其结构式为                                               ，其中，F为18F。
2.权利要求1所述的EGFR正电子示踪剂的制备方法，包括如下步骤：
1）将2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶于有机溶剂，得到2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液，备用；
2）将Erlotinib溶解于溶剂，得到Erlotinib溶液，备用；
3）应用18O水生产得到18F并传导于阴离子交换柱中，将18F淋洗到反应瓶中；
4）去除反应瓶中的水，干燥18F/19F，加入2-叠氮基乙基对甲基苯磺酸酯溶液反应，反应结束后蒸馏出反应产物，得到淡黄色液体；
5）将Erlotinib溶液及适量催化剂加入淡黄色液体中，反应完全；
6）加水稀释反应产物，通过Sep-Par C-18柱，再用水冲洗C-18柱，吹干后用乙醇淋洗C-18柱，收集滤液经半制备HPLC分离得到EGFR正电子示踪剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：溶解Erlotinib的溶剂为叔丁醇：水=1:1（v/v）、乙腈、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺中一种。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：淋洗18F/19F用溶液1mL的组成为：12.0mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷溶于0.9mL乙腈加3.0mgK2CO3，或者4.3mg KHCO3溶于0.1mL水。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：催化剂为CuSO4、抗坏血酸钠、三（三苯基膦）溴化铜、N,N-二异丙基乙胺、CuI、Cu2O或苯甲酸中的至少一种。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：催化剂为：0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠；0.05eq三（三苯基膦）溴化铜(BrCuP(PPh3)3)；0.05eq CuSO4·5H2O，0.1eq 抗坏血酸钠，0.1eq N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）0.05eq CuI或0.05eq Cu2O，0.1eq 苯甲酸中的一种，所有物质当量以Erlotinib为基准。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：催化剂的用量为Erlotinib摩尔量的0.05～0.2倍。
8.权利要求1所述EGFR正电子示踪剂作为肿瘤PET显像剂的应用。
9.权利要求1所述EGFR正电子示踪剂作为EGFR表达水平检测剂的应用。
10.权利要求1所述EGFR正电子示踪剂作为EGFR抑制剂筛选剂的应用。
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