CN111909105B - 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用 - Google Patents

前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用，属于生物医药技术领域。本发明的前列腺特异性膜抗原抑制剂的结构如式Ⅰ所示，其金属标记物的结构如式Ⅱ所示，用于在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物。本发明化合物其结构新颖，物理化学性质稳定，能用于制备前列腺癌诊断及治疗药物中用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
Figure DDA0002595590320000011

Description

前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用。
背景技术
前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，占男性癌症相关死亡原因的第二位。随着人口老龄化，前列腺癌的威胁将日益严重。前列腺癌一旦发展到晚期，5年生存率只有30％左右。发达国家中，前列腺癌在男性恶行肿瘤的发生率中排名第一的肿瘤，且前列腺癌易发生生化复发和骨转移、淋巴结转移等，一旦发生转移，传统的放疗和化疗效果非常有限(ChatalicKLS,Konijnenberg M,Nonnekens J,et al.,Theranostics,2016,6,104-117)。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜蛋白，约95％的氨基酸分布在细胞膜外表面，在前列腺癌各期均有高表达，在健康组织中几乎无表达。PSMA的表达水平与疾病进展存在明显相关性(Sweat SD,Pacelli A,Murphy GP,et al.,Urology,1998,52:637–40)。PSMA是前列腺癌显像和核素内放射治疗的最佳靶点。靶向PSMA的核素标记小分子抑制剂主要集中在脲基类。以放射性核素连接靶向模块的核素配体治疗近年展现很高的治疗潜力。特别是以核素177Lu为代表的177Lu-PSMA-617(Rahbar K,Schmidt M,Heinzel A,al et.,J NuclMed.2016,57,1334-1338)和177Lu-PSMA-I&T(Okamoto S,Thieme A,Allmann J,et al.,JNucl Med.2017,58,445-450)已经进行了广泛的临床研究，在提高患者生存率、改善患者生存质量的同时，仅表现出短暂且轻微的副作用如口渴、贫血、恶心等。
PSMA药物的有效性和药物的吸收剂量与其结构有密切关系，高的内化率和摄取率往往能降低给药剂量，从而减少放射性药物毒性。通过结构分析进行结构设计与合成以获得高内化率和高摄取率并且代谢特性合适的放射性药物是PSMA配体治疗药物研究的重要途经。177Lu标记的PSMA-617和PSMA-I&T药物仍然存在细胞内化率和细胞摄取率不足的问题(摄取率20％左右，内化率不足10％)，仍有较大提升空间。另外，目前尚没有一个177Lu-PSMA的放射性治疗药物获得批准用于临床(均在临床研究阶段)。
从化学结构上来看，基于PSMA的靶向放射性药物包括以下几大功能模块：双功能螯合基，连接基团，靶向基团。临床研究药物PSMA-617和PSMA-I&T的金属螯合基团均采用大环多胺DOTA，其标记条件往往95℃左右，标记时间在30分钟左右，温度较高，对靶向基团的高温耐受性提出较大的挑战，特别是靶向基团为抗体等大分子结构更是这样(
Figure BDA0002595590300000021
Bauder-Wüst U,
Figure BDA0002595590300000022
M,et al.,J Med Chem.2016；59(5):1761-1775)。连接基团方面，在药物设计中通常用来控制药物的代谢性质，225Ac-PSMA-617和177Lu-PSMA-617采用了氨基己酸，而177Lu-PSMA-I&T所采用的连接基团则要复杂得多；靶向基团方面，目前进入临床阶段的PSMA小分子抑制采用Lys-Urea-GLu结构片段的二肽居多，其中赖氨酸支链氨基通常直接和连接基团以酰胺键相连，而该支链修饰及其特性之间构效关系则尚待建立。由于靶向基团和PSMA酶结合具有空间选择性，即使对抑制剂的极小的结构修饰也可能导致抑制剂的亲和性极大变化。因此，分析现有PSMA抑制剂结构特征，设计合成结构新颖、摄取率较高和代谢性质合理的PSMA小分子抑制剂是当前PSMA靶向药物的重要研究方向。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其结构新颖，物理化学性质稳定，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明的目的之二在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的金属标记物，其标记率高，细胞摄取高，对骨转移、淋巴结转移等前列腺癌显像清晰，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估领域。
本发明的目的之三在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的制备方法。
本发明的目的之四在于，提供所述金属标记物的制备方法。
本发明的目的之五在于，提供式I所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂的应用。
本发明的目的之六在于，提供所述金属标记物的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，
Figure BDA0002595590300000031
其中X为1～5的整数；Z为氢和卤素，优选为I。
本发明的式I化合物为大环多胺羧酸短肽，其分子骨架由1个大环多胺多酸、脂肪胺连接基团、4-氢/卤素苯甲酸修饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸构成。其中4-氢/卤素苯甲酸修饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸为PSMA靶向部分，大环多胺羧酸为68Ga、177Lu、64Cu和225Ac的螯合基团，脂肪胺为连接基团。结构新颖，理化性质稳定，用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。
本发明所述的式I化合物的金属标记物，结构如式Ⅱ所示，
Figure BDA0002595590300000032
，其中，M＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu。
本发明的式Ⅱ化合物为大环多胺羧酸短肽放射性金属标记物，该分子骨架由1个放射性金属M标记的大环多胺羧酸、脂肪胺连接基团、4-氢/卤素苯甲酸修饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸构成。其中4-氢/卤素苯甲酸修饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸为PSMA靶向部分，放射性金属M标记为该药物的显像功能模块或治疗功能模块、脂肪胺为连接基团。当M＝68Ga或64Cu时，放射性金属M标记为该药物的显像功能模块；当M＝177Lu或225Ac时，核素M标记为该药物的治疗功能模块。该标记物结构新颖，理化性质稳定，标记率高，PSMA高表达细胞摄取高，荷瘤鼠显像清晰，可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估等显像和治疗领域。
本发明提供的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.化合物S与化合物R1偶联反应生成化合物S-1；
步骤2.化合物S-1脱保护反应生成化合物S-2；
步骤3.化合物S-2与化合物R2经取代反应生成化合物S-3；
步骤4.化合物S-3与化合物R3经缩合反应生成化合物S-4；
步骤5.化合物S-4经还原反应生成化合物S-5；
步骤6.化合物S-5与化合物R4经缩合反应生成化合物S-6；
步骤7.化合物S-6脱保护反应，得到式Ⅰ化合物；
反应路线如下所示：
Figure BDA0002595590300000041
其中X为1～5的整数；Z为氢和卤素，优选为I。
本发明的部分实施方案中，所述式I化合物的制备方法，化合物S与化合物R1的摩尔比为：0.5～2.0
化合物S-2与化合物R2的摩尔比为：0.8～2.0；
化合物S-3与化合物R3的摩尔比为：0.5～2.0；
化合物S-5与化合物R4的摩尔比为：0.5～1.0。
本发明的部分实施方案中，所述步骤1中，化合物S与化合物R1在碱性溶剂中偶联反应；
或/和所述步骤2中，化合物S-1在催化剂条件下脱保护反应生成化合物S-2；
或/和所述步骤3中，化合物S-2与化合物R2碱性有机溶剂中取代反应；
或/和所述步骤4及步骤6的缩合反应均在碱性溶剂中进行；
或/和所述步骤5中，化合物S-4与水合肼反应生成S-5；
或/和所述步骤7中，化合物S-6在酸性条件下脱去tBu基团得到式I化合物；
优选地，所述步骤1中偶联反应所用偶联剂为三光气，其与化合物S的摩尔比为：1.0～2.0；
优选地，所述步骤2中催化剂为Pd/C催化剂，其用量为化合物S-1摩尔数的1.25～20.50％
优选地，所述步骤4和步骤6的缩合反应所用缩合剂均为多肽缩合剂；其中，步骤4的缩合剂用量为化合物S-3摩尔数的0.2～1.0，步骤6的缩合剂用量为化合物S-5摩尔数的0.2～1.0。
优选地，所述步骤5中水合肼的用量为化合物S-4质量的5～20倍。
优选地，所述步骤1、步骤4、步骤6中的碱为有机碱；
优选地，所述步骤3中的碱为无机碱；
优选地，所述步骤7中的酸为无机酸；
优选地，所述步骤1中所用溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括DMF，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种；
优选地，所述步骤2中的有机溶剂为非质子极性溶剂，进一步优选地，包括乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种；
优选地，所述步骤3、步骤4、步骤6中所用溶剂均为非质子极性溶剂，进一步优选地，均包括DMF，二甲基亚砜中的任意一种或几种；
优选地，所述步骤5中所用的溶剂为质子性溶剂，进一步优选地，包括水合肼，乙醇，甲醇中的任意一种或几种；
优选地，所述步骤7中的溶剂为极性溶剂，进一步优选地，包括四氢呋喃，1，4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种。
本发明的部分实施方案中，所述无机碱包括K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、KOH中的任意一种或几种。
本发明的部分实施方案中，所述步骤4和步骤6中所用的缩合剂独立地选自HBTU、HATU、HOBT、DCC、EDCI中的任意一种。
本发明的部分实施方案中，步骤1、步骤4、步骤6中的有机碱均独立地选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、吡啶、4-(N,N-二甲基)吡啶中的任意一种或几种。
本发明的部分实施方案中，步骤7中的无机酸选自盐酸，氢溴酸，氢碘酸，对甲苯磺酰氯，草酰氯，乙酰氯，氯乙酰氯中的任意一种。
本发明的部分实施方案中，步骤7中化合物S-6在酸性有机溶剂中脱去tBu基团得到式I化合物，该有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或两种。
本发明的部分实施方案中，步骤1的反应温度为0℃～45℃，反应时间为2-48小时；
步骤2中的反应温度为室温，反应时间为2-48小时；
步骤3中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤4中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤5中的反应温度为60℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤6中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤7中的反应温度为室温。
本发明提供的式I化合物的金属标记物的制备方法，该方法中式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的金属标记物式Ⅱ化合物，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000061
本发明的部分实施方案中，式I化合物的金属标记物的制备方法中，反应体系的pH值为3.5～10.0，所述反应温度为60～95℃，反应时间为5～30min；
优选地，反应体系中还包括稳定剂，进一步优选地，所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
本发明通过在反应体系添加缓冲溶液以调节pH值，所述缓冲溶液选自醋酸钠/醋酸体系、醋酸铵/醋酸体系、醋酸钠/盐酸体系、HEPES体系、或Tris体系。
本发明的部分实施方案中，式I化合物的金属标记物的制备方法中，反应溶剂为缓冲溶液、纯水、0.85％～0.9％的生理盐水中一种或任意两种或三种溶剂的组合。
本发明提供的式I所示的化合物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
本发明提供的式I化合物的金属标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
本发明中所述的化合物或基团的英文缩写为：
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，
HOBT：1-羟基苯并三唑
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
tBu：叔丁基
triphosgene：三光气
TEA：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
THF：四氢呋喃
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明合成的式I的大环多胺羧酸短肽化合物制备容易，制备周期短，放射性标记过程简单、条件温和，且标记产物在PBS缓冲溶液、胎牛血清中稳定，正电子标记物在前列腺癌动物模型中显像清晰，靶/非靶比值高，可用于临床前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗。
附图说明
附图1为实施例7制得的式I化合物的核磁谱图。
附图2为实施例7制得的式I化合物的质谱图。
附图3为实施例7制得的式I化合物的的高效液相色谱图。
附图4为177Lu-式I的放射性高效液相色谱图。
附图5为68Ga-式I的放射性高效液相色谱图。
附图6为68Ga-式I的22RV1荷瘤鼠PET/CT显像图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例公开了化合物S-1的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000081
具体为：在S(6.0g，20.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中室温条件下加入三乙胺(4.11g，40.7mmol)，再加入三光气(2.00g，6.71mmol)，反应30分钟后，再加入R1(5.30g，14.2mmol)和三乙胺(1.44g，14.2mmol)。该混合物在室温条件下搅拌16小时。TLC跟踪反应，反应混合物倒入200mL冰水中，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，盐水洗涤3遍后，无水硫酸钠干燥两小时。减压条件下旋蒸除掉有机溶剂，再用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)获得黄色油状化合物7.5g,产率：59.4％。
实施例2
本实施例公开了化合物S-2的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000082
取按实施例1的方法制得的化合物S-1(4.0g，6.44mmol)与Pd/C(0.322mmol)的乙酸乙酯(100mL)混合液在1atm大气压的H2室温条件下搅拌16小时。过滤除掉未反应完的Pd/C。收集滤液，在减压条件下蒸馏除掉乙酸乙酯，获得的油状液体过硅胶柱(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)深绿色油状物2.7g，产率：86.1％。
实施例3
本实施例公开了化合物S-3-3(即化合物S-3中，X＝3)的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000091
。取按实施例2的方法制得的化合物S-2(2.5g，5.13mmol)，R2(2.27g，7.70mmol)和碳酸钾(1.42g，10.3mmol)混合溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在60℃条件下搅拌16小时。反应完毕，反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥两小时。过滤除掉干燥剂后，有机相减压条件下浓缩后，再用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)后获得黄色固体产物2.8g,产率：77.7％。
实施例4
本实施例公开了化合物S-4-3(即化合物S-4中，X＝3、Z＝I)的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000092
对碘苯甲酸(0.9g,3.63mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入HATΜ(1.65g,4.35mmol)，室温下搅拌30分钟，加入按实施例3的方法制得的S-3-3(2.70g,4.0mmol)和DIPEA(0.94g,7.26mmol)，室温条件下搅拌16小时。反应完毕，反应液倒入到冰水中，并用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥两小时。过滤除掉硫酸钠，收集有机相，减压条件下蒸馏除掉有机溶剂，再用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)获得黄色油状液体2.2g,产率：73.2％。
实施例5
本实施例公开了化合物S-5-3(即化合物S-5中，X＝3、Z＝I)的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000101
Figure BDA0002595590300000102
取按实施例4的方法制得的化合物S-4-3(2.0g,2.15mmol)与水合肼(1mL)溶解在乙醇(50mL)中，80℃条件下搅拌8小时。反应完毕后，反应液减压下蒸馏除掉过量的水合肼和乙醇，再用硅胶层析柱纯化产物(二氯甲烷/甲醇＝10；1)获得黄色固体0.89g，产率：51.7％。
实施例6
本实施例公开了化合物S-6-3(即化合物S-6中，X＝3、Z＝I)的合成，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000103
取按实施例5的方法制得的化合物S-5-3为原料反应，具体为：化合物R4(0.5g,0.71mmol)溶解在DMF(20mL)中，加入HATΜ(0.41g,1.07mmol)，室温条件下搅拌30分钟后加入S-5-3(0.60g,0.75mmol)和DIPEA(185mg,1.43mmol)后室温条件下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤3遍后有机相用无水硫酸钠干燥两小时，过滤收集滤液。滤液在减压条件下蒸馏除掉溶剂后，再用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)后获得白色固体产物0.50g,产率：47.2％。
实施例7
本实施例公开了式Ⅰ化合物(X＝3、Z＝I)的制备，其反应式为：
Figure BDA0002595590300000111
将按实施例6的方法制备的化合物S-6-3(0.4g，0.27mmol)溶解于氯化氢气体的四氢呋喃溶液(10mL，5％)中，再加入四氢呋喃(10mL)，室温条件下搅拌过夜反应，反应完毕后，在减压条件下浓缩后再用制备高效液相色谱纯化后获得最终产物白色固体115mg,产率：39.1％。
式I化合物的核磁谱图如附图1所示。
对本实施例制得的化合物进行LC-MS分析，其质谱图如附图2所示，HPLC图谱如附图3所示。
质谱为Agilent 1200系列6120型号，电喷雾质子化(ESI)，HPLC条件为：Waters XBridge C18柱(150mm x 4.6mm x 3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:40℃，梯度为乙腈(0.05％TFA):水(0.05％)，其中乙腈10分钟内从5％升至100％，且在100％出等度淋洗10分钟)。[M+H+]＝1093.3，[M+2H+]＝547.2，1H NMR(δ)：1.424(2H,m),1.499-1.723(7H,m),1.739(3H,t),1.923(3H,m),2.169(1H,m),2.452(4H,m),3.108-3.252(15H,m),3.448-3.525(7H,m),3.800(6H,m),3.983(1H,m),4.216-4.329(2H,m),7.175(2H,d),7.839(2H,d)。
实施例8
本实施例公开了68Ga标记的式I化合物68Ga-式I的制备，反应式为：
Figure BDA0002595590300000121
将NaAc/HAc缓冲溶液(pH＝4.4，1mL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入式I化合物(20μL，20μg)，混匀后再加入68GaCl3高纯盐酸溶液(12mCi，4mL，0.05mol/L)，加热至65℃反应10分钟，过C18 lighting反相柱，生理盐水洗涤并收集为废液。再用50％的医用酒精(1mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(8mL)洗涤，收集洗涤液，测量其高效液相色谱(乙腈/水，15分钟内乙腈10％到90％，水和乙腈均含有0.1％三氟乙酸)，产品放射性峰保留时间9.93min，标记率：99％。
本实施例制得的68Ga-式I的放射性高效液相色谱图如附图5所示。HPLC条件为：Angilent C18柱(250mm x 4.6mm x 3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:室温。梯度为乙腈(0.1％TFA):水(0.1％)，其中乙腈15分钟内从10％升至90％，且在90％处等度淋洗10分钟。
实施例9
本实施例公开了177LuCl3标记的式I化合物177LuCl3-式I的制备，反应式为
Figure BDA0002595590300000122
Figure BDA0002595590300000123
将HEPES缓冲溶液(pH＝4.8，100μL)与0.85％的生理盐水(1mL)室温条件下混合，再加入前体式I(10μL，10μg)，混匀后再加入177LuCl3高纯盐酸溶液(5μL，0.04mol/L的高纯盐酸，比活度1mCi/μL)，加热至65℃反应10分钟，过C18 lighting反相柱，盐水洗涤并收集为废液。再用50％的医用酒精(0.2mL)洗涤反相柱，0.85％生理盐水(2mL)洗涤，收集洗涤液，测量其高效液相色谱(乙腈/水，15分钟内乙腈10％到90％，水和乙腈均含有0.1％三氟乙酸)，产品放射性峰保留时间9.78min，标记率：98.85％。
本实施例制得的177Lu-式I的放射性高效液相色谱图如附图4所示。HPLC条件为：Angilent C18柱(250mm x 4.6mm x 3.5μm)，流速：1.0ml/min，柱温:室温。梯度为乙腈(0.1％TFA):水(0.1％)，其中乙腈15分钟内从10％升至90％，且在90％处等度淋洗10分钟。
实施例10
本实施例公开了225Ac标记的式I化合物225Ac-式I的制备，反应式为
Figure BDA0002595590300000131
Figure BDA0002595590300000132
在5mL的EP管中加入0.1M的Tris缓冲液(pH 9.0，1.0mL)，再加入纯化后的225Ac储备液(0.1mL 3.7MBq)。在金属浴中预热至95℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，95℃条件下加热5分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18小柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL 50％的医用酒精淋洗，再用8mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和8mL无菌注射用水收集为产品，抽取10mL的产品液用放射性高效液相色谱法检测放化纯度。
实施例11
本实施例公开了64Cu标记的式I化合物64Cu-式I的制备，反应式为
Figure BDA0002595590300000133
在5mL的EP管中加入1.0M的NaAc/HAc缓冲液(pH 4.4,1.0mL)，再加入纯化后的64CuCl2储备液(1mL,37.7MBq)。在金属浴中预热至95℃后，将上述反应体系放置入金属加热浴，95℃条件下加热10分钟，停止加热，向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18小柱，并用5mL无菌注射用水洗涤柱子，收集为废液。C18柱再用0.5mL 50％的医用酒精淋洗，再用8mL无菌注射用水洗涤柱子，其中酒精洗涤液和8mL无菌注射用水收集为产品，抽取10mL的产品液用放射性高效液相色谱法测定放化纯度。
实施例12
本实施例公开了68Ga标记的式I化合物68Ga-式I的PBS稳定性实验，具体为：
平行取100μL标记物68Ga-式I溶解在3支900μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.6％，放置2小时后，仍然保持97.8％的放化纯。因此，68Ga-式I标记物在PBS中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>68</sup>Ga-式I的放化纯 98.6％±0.6％ 98.4％±0.5％ 97.8％±0.7％
实施例13
本实施例公开了68Ga标记的式I化合物68Ga-式I的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取900μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的68Ga-式I标记物100μL(比活度：3μCi/μL)，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.2％，放置2小时后，仍然保持94.6％的放化纯。因此，68Ga-式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>68</sup>Ga-式I的放化纯 98.2％±1.1％ 97.1％±0.9％ 94.6％±1.1％
实施例14
本实施例公开了225Ac标记的式I化合物225Ac-式I的PBS稳定性实验，具体为：
平行取100μL标记物225Ac-式I溶解在3支900μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.8％，放置2小时后，仍然保持97.6％的放化纯。因此，225Ac-式I标记物在PBS中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>225</sup>Ac-式I的放化纯 98.8％±1.4％ 97.9％±1.1％ 97.6％±0.9％
实施例15
本实施例公开了225Ac标记的式I化合物225Ac-式I的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取900μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的225Ac-式I标记物100μL，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.2％，放置2小时后，仍然保持95.2％的放化纯。因此，225Ac-式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>225</sup>Ac-式I的放化纯 98.2％±1.1％ 97.1％±0.9％ 95.2％±1.1％
实施例16
本实施例公开了64Cu标记的式I化合物64Cu-式I的PBS稳定性实验，具体为：
平行取100μL标记物64Cu-式I溶解在3支900μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育30min，60min，120min，并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况，检测其产品的放化纯。
测试结果：样品30分钟的放化纯为98.4％，放置2小时后，仍然保持97.6％的放化纯。因此，64Cu-式I标记物在PBS中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>64</sup>Cu-式I的放化纯 98.4％±1.9％ 97.8％±1.5％ 97.6％±1.2％
实施例17
本实施例公开了64Cu标记的式I化合物64Cu-式I的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取900μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的64Cu-式I标记物100μL，37℃条件下孵育30min，60min,120min。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：样品30分钟的放化纯为97.9％，放置2小时后，仍然保持95.3％的放化纯。因此，64Cu-式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
30min 60min 120min
<sup>64</sup>Cu-式I的放化纯 97.9％±1.3％ 96.4％±1.2％ 95.3％±1.3％
实施例18
本实施例公开了177Lu标记的式I化合物177Lu-式I的PBS稳定性实验，具体为：
取100μL标记物177Lu-式I溶解在900μL的PBS缓冲液中，并在37℃条件下孵育2h，4h，24h并在每个时间点取样，采用高效液相色谱法测定样品放射峰变化情况。
测试结果：样品2h的放化纯为99.1％，放置24h后，仍然保持97.4％的放化纯。因此，177Lu-式I标记物在PBS中稳定性良好。
2h 4h 24h
<sup>177</sup>Lu-式I的放化纯 99.1％±1.0％ 98.2％±0.9％ 97.4％±0.9％
实施例19
本实施例公开了177Lu标记的式I化合物177Lu-式I的的胎牛血清稳定性实验，具体为：
平行取900μL胎牛血清与2mL的3支EP管中，再加入放化纯>99％的177Lu-式I标记物100μL(比活度：3μCi/μL)，37℃条件下孵育2h，4h,24h。每个时间点均取100μL样品加入50μL的乙腈，震荡沉淀，离心后，取上清液10μL，采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
测试结果：样品2h的放化纯为98.6％，放置24h后，仍然保持94.6％的放化纯。因此，177Lu-式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
2h 4h 24h
<sup>177</sup>Lu-式I的放化纯 98.6％±1.1％ 96.8％±0.8％ 94.6％±0.9％
实施例20
本实施例公开了68Ga标记的式I化合物68Ga-式I的脂水分配系数实验，具体为：
取3只2mL的EP管，事先平行加入450μL的纯水和500μL的正辛醇，在3只EP管中平行加入50μL的68G-a式I(比活度：2μCi/μL)，恒温震荡5min后，高速离心(3000rpm)，分别采用伽玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
测试结果：LogD＝log(C[O]/C[W])，其中C[O]指有机相中体系放射性计数，C[W]指水相的放射性计数。
样品1 样品2 样品3 平均值
logD -3.632 -3.795 -3.742 -3.727±0.097
实施例21
本实施例公开了64Cu标记的式I化合物64Cu-式I的脂水分配系数实验，具体为：
取3只2mL的EP管，事先平行加入450μL的纯水和500μL的正辛醇，在3只EP管中平行加入50μL的64Cu-式I，恒温震荡5min后，离心(3000rpm)后，分别采用伽玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
测试结果：LogD＝log(C[O]/C[W])，其中C[O]指有机相中体系放射性计数，C[W]指水相的放射性计数。
样品1 样品2 样品3 平均值
logD -3.336 -3.375 -3.316 -3.342±0.042
实施例22
本实施例公开了225Ac标记的式I化合物225Ac-式I的脂水分配系数实验，具体为：
取3只2mL的EP管，事先平行加入450μL的纯水和500μL的正辛醇，在3只EP管中平行加入50μL的225Ac-式I，恒温震荡5min后，离心(3000rpm)后，分别采用伽玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
测试结果：LogD＝log(C[O]/C[W])，其中C[O]指有机相中体系放射性计数，C[W]指水相的放射性计数。
样品1 样品2 样品3 平均值
logD -3.478 -3.525 -3.499 -3.501±0.033
实施例23
本实施例公开了177Lu标记的式I化合物177Lu-式I的脂水分配系数实验，具体为：
取3只2mL的EP管，事先平行加入480μL的纯水和500μL的正辛醇，在3只EP管中平行加入20μL的177Lu-式I(比活度：3μCi/μL)，恒温震荡5min后，高速离心(3000rpm)，分别采用伽玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
测试结果：LogD＝log(C[O]/C[W])，其中C[O]指有机相中放射性计数，C[W]指水相的放射性计数。
样品1 样品2 样品3 平均值
logD -3.323 -3.426 -3.453 -3.400±0.097
实施例24
本实施例公开了68Ga-式I化合物的22RV1细胞摄取实验，具体为：
将22RV1细胞种植于24孔板，培养48小时，待细胞贴壁生长至80％以上。吸掉的培养基和血清，用PBS小心洗涤3x 200μL，重新加入200μL培养基，培养1小时后，加入10μL68Ga-式I生理盐水溶液(～1μCi/孔)，分别在30min，60min，120min后移液器吸掉培养基(每个时间点平行3个孔)，PBS小心洗涤每孔各3次后，伽玛计数仪测量孔板内剂量，并通过与同一时间的参照样品对比，计算22RV1细胞的68Ga-式I摄取。
测试结果：
30min 60min 120min
摄取率 18.5％±1.8％ 22.5％±2.6％ 28.0％±1.9％
实施例25
本实施例公开了177Lu-式I的22RV1细胞摄取实验，具体为：
将22RV1细胞种植于24孔板，培养48小时，待细胞贴壁生长至80％以上。吸掉的培养基和血清，PBS小心洗涤3x 200μL，重新加入200μL培养基，培养1小时后，加入10μL177Lu-式I生理盐水溶液(～1μCi/孔)，分别在30min，60min，120min后移液器吸掉培养基(每个时间点平行3个孔)，PBS小心洗涤每孔各3次后，伽玛计数仪测量孔板内剂量，并通过与同一时间的参照样品对比，计算22RV1细胞的177Lu-式I摄取。
测试结果：.
30min 60min 120min
摄取率 21.3％±2.5％ 25.1％±2.1％ 29.4％±2.3％
实施例26
本实施例公开了225Ac-式I的22RV1细胞摄取实验，具体为：
将22RV1细胞种植于24孔板，培养48小时，待细胞贴壁生长至80％以上。吸掉的培养基和血清，PBS小心洗涤3x 200μL，重新加入200μL培养基，培养1小时后，加入10μL225Ac-式I生理盐水溶液(～0.3μCi/孔)，分别在30min，60min，120min后移液器吸掉培养基(每个时间点平行3个孔)，PBS小心洗涤每孔各3次后，伽玛计数仪测量孔板内剂量，并通过与同一时间的参照样品对比，计算22RV1细胞的225Ac-式I摄取。
测试结果：.
30min 60min 120min
摄取率 22.5％±1.9％ 25.8％±1.8％ 28.9％±2.1％
实施例27
本实施例公开了64Cu-式I的22RV1细胞摄取实验，具体为：
将22RV1细胞种植于24孔板，培养48小时，待细胞贴壁生长至80％以上。吸掉的培养基和血清，PBS小心洗涤3x 200μL，重新加入200μL培养基，培养1小时后，加入10μL64Cu-式I生理盐水溶液(～0.5μCi/孔)，分别在30min，60min，120min后移液器吸掉培养基(每个时间点平行3个孔)，PBS小心洗涤每孔各3次后，伽玛计数仪测量孔板内剂量，并通过与同一时间的参照样品对比，计算22RV1细胞的64Cu-式I摄取。
测试结果：.
30min 60min 120min
摄取率 21.8％±1.4％ 27.8％±2.1％ 26.5％±1.9％
实施例28
本实施例公开了本发明的68Ga-式I的PC-3细胞摄取实验，具体为：采用与实施例24相同的实验方法对PC-3细胞摄取68Ga-式I情况研究。
测试结果：
30min 60min 120min
摄取率 0.63％±0.11％ 0.93％±0.30％ 0.82％±0.21％
实施例29
本实施例公开了本发明的177Lu-式I的PC-3细胞摄取实验，具体为：采用与实施例25相同的实验方法对PC-3细胞摄取177Lu-式I情况研究。
测试结果：
30min 60min 120min
摄取率 0.95％±0.31％ 1.42％±0.41％ 1.28％±0.22％
实施例30
本实施例公开了本发明的64Cu-式I的PC-3细胞摄取实验，具体为：采用与实施例27相同的实验方法对PC-3细胞摄取64Cu-式I情况研究。
测试结果：
30min 60min 120min
摄取率 1.21％±0.22％ 1.53％±0.33％ 1.61％±0.28％
实施例31
本实施例公开了本发明的225Ac-式I的PC-3细胞摄取实验，具体为：采用与实施例26相同的实验方法对PC-3细胞摄取225Ac-式I情况研究。
测试结果：
30min 60min 120min
摄取率 1.38％±0.25％ 1.62％±0.35％ 1.42％±0.19％
实施例32
本实施例公开了68Ga-式I的22RV1动物模型体内分布实验，具体为：
在裸鼠右前肢腋下种植22RV1细胞，裸鼠分为两组，分别为无癌细胞接种组和接种组，其中无肿瘤细胞组3只，接种癌细胞组9只。将小鼠于洁净环境饲养，观察肿瘤生成和发展情况，待肿瘤生长到直径约0.5cm时，将荷瘤鼠分为3组，分别为30min，60min，120min组，静脉注射68Ga-式I(200μL，10μCi)，在药物注射后相应组别在30min，60min，120min处死，解剖，摘取血液，心，肝，脾，肺，肾，肌肉，小肠，唾液腺，肿瘤，测量各个器官组织的放射性计数，计算ID％/g。
68Ga-式I的22RV1荷瘤鼠PET/CT显像图如附图6所示。其中，A、B、C、D依次为10min、30min、60min、120min时的PET/CT显像图。
测试结果如下：
ID％/g 30min 60min 120min
血液 0.5％±0.1％ 0.4％±0.1％ 0.3％±0.0％
心脏 0.2％±0.1％ 0.1％±0.0％ 0.1％±0.0％
肝脏 0.2％±0.1％ 0.1％±0.0％ 0.1％±0.1％
脾脏 0.6％±0.1％ 0.4％±0.1％ 0.2％±0.0％
肺 0.2％±0.1％ 0.1％±0.1％ 0.1％±0.0％
肾脏 14.5％±2.3％ 11.4％±1.8％ 4.5％±1.2％
肌肉 0.1％±0.1％ 0.0％±0.0％ 0.1％±0.0％
小肠 0.1％±0.1％ 0.1％±0.0％ 0.0％±0.0％
唾液腺 0.5％±0.1％ 0.4％±0.1％ 0.1％±0.0％
肿瘤 12.5％±1.2％ 25.2％±2.1％ 16.1％±1.8％
肿瘤/肝脏 62.5±1.8 252.0±4.1 161.0±3.6
肿瘤/血液 25.0±2.1 63.0±1.8 54.7±3.2
肿瘤/肾脏 0.9±0.1 2.2±0.3 3.6±0.9
实施例33
本实施例公开了177Lu-式I的22RV1动物模型体内分布实验，具体为：
在裸鼠右前肢腋下种植22RV1细胞，裸鼠分为两组，分别为正常组和接种组，其中无肿瘤细胞组3只，接种癌细胞组9只。将小鼠于洁净环境饲养，观察肿瘤生成和发展情况，待肿瘤生长到直径约0.5cm时，将荷瘤鼠分为3组，分别为30min，60min，120min组，静脉注射177Lu-式I(200μL，10μCi)，在药物注射后相应组别在30min，60min，120min处死，解剖，摘取血液，心，肝，脾，肺，肾，肌肉，小肠，唾液腺，肿瘤，测量各个器官组织的放射性计数，计算ID％/g。
测试结果：
ID％/g 30min 60min 120min
血液 0.6％±0.1％ 0.7％±0.2％ 0.5％±0.1％
心脏 0.3％±0.1％ 0.3％±0.1％ 0.2％±0.0％
肝脏 0.6％±0.1％ 0.7％±0.1％ 0.4％±0.1％
脾脏 0.7％±0.2％ 0.6％±0.1％ 0.4％±0.1％
肺 0.3％±0.1％ 0.2％±0.2％ 0.1％±0.0％
肾脏 14.3％±1.3％ 12.1％±1.2％ 3.8％±2.2％
肿瘤 12.6％±1.2％ 19.8％±2.2％ 25.7％±2.3％
肿瘤/肝脏 21±1.9 28.3±2.1 51.4±1.8
肿瘤/血液 21±2.1 28.3±1.2 64.3±3.2
肿瘤/肾脏 0.9±0.2 1.6±0.3 6.8±0.6
综上所述，本发明首次通过7步化学反应制备得到结构新颖的大环多胺羧酸短肽式I化合物。该化合物制备条件温和，化学反应类型简单。合成的式I化合物包含靶向PSMA的新型功能模块(p-halobenzoic acid)Lys-Urea-Glu，通过标记与生物学实验发现式I对PSMA具有较高的亲和性。
为进一步验证式I化合物对PSMA的亲和性，本发明采用正电子核素68Ga和64Cu标记式I化合物并首次获得正电子标记物68Ga-式I和64Cu-式I。其标记化学简单，标记条件温和，标记率和放化纯高达99％以上。68Ga-式I和64Cu-式I在PBS和血清中非常稳定，其中68Ga-式I和64Cu-式I脂水分配系数分别低至-3.727和-3.342，具有很好的水溶性；体内性质研究发现，68Ga-式I和64Cu-式I显像清晰，靶向速度较快，放射性剂量的靶/非靶值较高，正常组织摄取较低，有潜力成为新一代前列腺癌的显像剂。
为进一步验证式I作为治疗药物前体的潜力，本发明采用治疗核素177Lu和225Ac标记式I首次获得177Lu-式I和225Ac-式I，并研究其标记化学、理化性质和体内外性质。式I的177Lu和225Ac标记化学简单，条件温和，标记率和放化纯均高于99％。177Lu-式I和225Ac-式I的24小时的PBS和血清稳定性卓越，脂水分配系数分别低至-3.400和-3.501，拥有良好的水溶性。细胞亲和性研究发现，177Lu-式I和225Ac-式I对高表达PSMA的前列腺癌细胞22RV1具有很好的亲和性，2小时的细胞摄取率超过25％，远高于PSMA阴性PC-3细胞，药物展现出对PSMA较高的特异性和亲和性。具有较大潜力成为新一代PSMA放射性配体药物。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (30)

1.一种如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂，
Figure FDA0003197970300000011
，其中X为1～5的整数；Z为氢和卤素。
2.根据权利要求1所标的前列腺特异性膜抗原抑制剂，其特征在于，Z为I。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的金属标记物，其特征在于，其结构如式Ⅱ所示，
Figure FDA0003197970300000012
，其中，M＝68Ga，177Lu，225Ac，64Cu。
4.权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.化合物S与化合物R1偶联反应生成化合物S-1；
步骤2.化合物S-1脱保护反应生成化合物S-2；
步骤3.化合物S-2与化合物R2经取代反应生成化合物S-3；
步骤4.化合物S-3与化合物R3经缩合反应生成化合物S-4；
步骤5.化合物S-4经还原反应生成化合物S-5；
步骤6.化合物S-5与化合物R4经缩合反应生成化合物S-6；
步骤7.化合物S-6脱保护反应，得到式Ⅰ化合物；
反应路线如下所示：
Figure FDA0003197970300000021
5.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
化合物S与化合物R1的摩尔比为：0.5～1.5；
化合物S-2与化合物R2的摩尔比为：0.8～2.0；
化合物S-3与化合物R3的摩尔比为：0.5～2.0；
化合物S-5与化合物R4的摩尔比为：0.5～1.0。
6.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，化合物S与化合物R1在碱性溶剂中偶联反应；
或/和所述步骤2中，化合物S-1在催化剂条件下脱保护反应生成化合物S-2；
或/和所述步骤3中，化合物S-2与化合物R2碱性有机溶剂中取代反应；
或/和所述步骤4及步骤6的缩合反应均在碱性溶剂中进行；
或/和所述步骤5中，化合物S-4与水合肼反应生成S-5；
或/和所述步骤7中，化合物S-6在酸性条件下脱去tBu基团得到式I化合物。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中偶联反应所用偶联剂为三光气，其与化合物S的摩尔比为：1.0～2.0。
8.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中催化剂为Pd/C催化剂，其用量为化合物S-1摩尔数的1.25～20.50％。
9.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4和步骤6的缩合反应所用缩合剂均为多肽缩合剂；其用量为：步骤4中缩合剂用量为化合物S-3摩尔数的0.2～1.0；步骤6中缩合剂用量为化合物S-5摩尔数的0.2～1.0。
10.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5中水合肼的用量为化合物S-4质量的5～20倍。
11.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1、步骤4、步骤6中的碱为有机碱。
12.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的碱为无机碱。
13.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤7中的酸为无机酸。
14.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中所用溶剂为非质子极性溶剂。
15.根据权利要求14所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中的非质子极性溶剂包括DMF，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种。
16.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的有机溶剂为非质子极性溶剂。
17.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中的非质子极性溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种。
18.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3、步骤4、步骤6中所用溶剂均为非质子极性溶剂。
19.根据权利要求18所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤3、步骤4、步骤6中的非质子极性溶剂均包括DMF，二甲基亚砜中的任意一种或几种。
20.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5中所用的溶剂为质子性溶剂。
21.根据权利要求20所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤5中的质子性溶剂包括水合肼，乙醇，甲醇中的任意一种或几种。
22.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤7中的溶剂为极性溶剂。
23.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤7中的溶剂包括四氢呋喃，1，4-二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷中的任意一种或几种。
24.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度为0℃～45℃，反应时间为2-48小时；
步骤2中的反应温度为室温，反应时间为2-48小时；
步骤3中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤4中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤5中的反应温度为60℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤6中的反应温度为20℃～120℃，反应时间为2-48小时；
步骤7中的反应温度为室温。
25.根据权利要求3所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，式I化合物与放射性金属盐反应，生成式I化合物的金属标记物式Ⅱ化合物，其反应式为：
Figure FDA0003197970300000041
26.根据权利要求25所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，反应体系的pH值为3.5～10.0，所述反应温度为60～95℃，反应时间为5～30min。
27.根据权利要求26所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，反应体系中还包括稳定剂。
28.根据权利要求27所述的式I化合物的金属标记物的制备方法，其特征在于，所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
29.式I所示的化合物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
30.式I化合物的金属标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
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