MXPA05013825A

MXPA05013825A - Derivados quinazolina como inhibidores quinasa de aurora.

Info

Publication number: MXPA05013825A
Application number: MXPA05013825A
Authority: MX
Inventors: Frederic Henri Jung
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2004-06-14
Publication date: 2006-02-28
Also published as: KR20060011891A; AU2004249477A1; WO2004113324A1; CN1835945A; CA2529250A1; NO20055891L; US20060178382A1; UY28366A1; BRPI0411503A; JP2006527748A; ZA200510257B; EP1644361A1; AR045694A1; TW200505452A; IL172375A0

Abstract

Los inhibidores de quinazolina de la formula (I) para utilizar en el tratamiento de enfermedades proliferativas tal como cancer y en la preparacion de medicamentos para utilizar en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y para procesos para su preparacion, asi como composiciones farmaceuticas que los contienen como ingrediente activo.

Description

DERIVADOS QU INAZOLI NA COMO IN HIBI DORES QUI NASA DE AURORA La presente invención se refiere a derivados de quinazolina para utilizar en el tratamiento de una enfermedad, en particular enfermedades proliferativas tal como cáncer y en la preparación de medicamentos para utilizar en el tratamiento de enfermedades proliferativas, y para procesos para su preparación, así como composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo. El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracterizan por la proliferación celular descontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación de células a menudo parece ocurrir como el resultado de daño genético a los caminos celulares que controlar el progreso a través del ciclo de células. En los eucariotas, se piensa que una cascada ordenada de fosforilación de proteína controla el ciclo de célula. Varias familias de quinasas de proteína que juegan papeles críticos en esta cascada se han identificado ahora. La actividad de muchas de estas quinasa se incrementa en los tumores humanos cuando se compara al tejido normal. Esto puede ocurrir ya sea a través de niveles incrementados de expresión de la proteína (como resultado de la amplificación de gen, por ejemplo), o a través de cambios en la expresión de co activadores o proteínas inhibitorias. Las primeras identificadas, y más ampliamente estudiadas de estos reguladores de ciclo de célula han sido las quinasas dependientes de ciclina (o CDKs). La actividad de las CDKs específicas en momentos específicos es esencial tanto para la iniciación como para el progreso coordinado a través del ciclo de célula. Por ejemplo, la proteína de CDK4 parece que controla la entrada dentro del ciclo de célula (la transición G0-G1 -S) fosforilando el producto de gen de reinoblastoma pRB Esto simula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb, el cual luego actúa para incrementar la transcripción de los genes necesarios para entrar a la fase S. La actividad catalítica de CDK4 se simula uniendo a una proteína asociada, Ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo de célula elaborado con la observación de que el gen de Ciclina D1 se amplificó y los niveles de proteína de ciclina D incrementaron (y por consiguiente la actividad de CDK4 incrementó) en muchos tumores humanos (Revisado en Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cáncer Biology 6: 63-72). Otros estudios (loda et al. , 1997, Nature Medicine 3(2): 231 -234; Gemma et al. , 1 996, I nternacional Journal of Cáncer 68(5): 605-1 1 ; Elledge ef al. , 1996, trenes in Cell Biology 6; 388-392) han mostrado que los reguladores negativos de la función CDK frecuentemente se regulan abajo o se eliminan en los tumores humanos otra vez conduciendo a activación inapropiada de estas quinasas. Más recientemente, las quinasas de proteína que son estructuralmente diferentes de la familia de CDK se ha identificado que juegan papeles críticos en la regulación del ciclo de célula y las cuales también parecen ser importantes en la oncogénesis. Estas incluyen los homólogos humanos de las proteínas Ipi l S. cerevisiae y aurora Drosophila. Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora-A, Aurora-B, y Aurora-C (tam bién conocidos como aurora2, auroral y aurora 3, respectivamente) codifican las quinasas de proteína serino-treonina regulada de ciclo de célula (resumidas en Adams et al. , 2001 Trends in Cell Biology. 1 1 82):49-54). Estas muestran un pico de expresión y actividad quinasa a través de G2 y mitosis. Diversas observaciones implican el envolvimiento de proteínas de aurora humanas en el cáncer. Esta evidencia es fuerte para Aurora-A. El gen de Aurora-A se mapea para el cromosoma 20q 1 3, una región que frecuentemente se amplifica en los tumores humanos incluyendo tanto tumores de pecho como de colon. Aurora-A puede ser el gen objetivo principal de este amplicon , dado que el ADN de Aurora-A se amplifica y mARN se sobreexpresa en más del 50% de los cánceres colorectales humano primarios. En estos tumores los niveles de proteína Aurora-A aparecen elevados grandemente comparados con el tejido normal adyacente. Además, la transfección de los fibroblastos con Aurora-A humana conduce a la transformación , confiriendo la habilidad de crecer en agar suave y forma de tumores en ratones desnudos (Bischoff et al. , 1 998, The E BO Journal .17(1 1 ) :3052-3065) . Otro trabajo (Zhou et al . , 1998, Nature Gebetic. 20(2): 1 89-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de Aurora-A conduce a un incremento en el número de centrosoma y un incremento en aneuploidy, un caso conocido en el desarrollo de cáncer. Trabajo adicional ha mostrado un incremento en la expresión de Aurora-B (Adams et al. , 2001 , Chromsoma. 1 1 0(2) : 6574) y Aurora-C (Kimura ef al. , 1999, Journal of Bilogical Chemistry, 274(1 1 ): 7334-40) en las células de tumor cuando se compara a las células normales. De manera im portante, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión y función de Aurora-A a través del tratamiento de oligonucleótido antisentido de las líneas de célula de tumor humano (WO 97/22702 y WO 99/37788) conduce a la detención del ciclo de célula y ejerce un efecto antiproliferativo en estas líneas de célula de tumor. Adicionalmente, los inhibidores de molécula pequeña de Aurora-A y Aurora-B han demostrado tener un efecto antiproliferatvio en las células de tumor humano (Keen , et al. , 2001 , Poster #2455, reunión anual de investigación de la American Association of Cáncer), ya q ue tiene abrogación selectiva de la expresión de Aurora-B sola a través del tratamiento de siARN (Ditchfied et al. , 2003, Journal of Cell Biology, 1 61 (2) : 267-280). Esto indica que la inhibición de la función de Aurora-A y/o Aurora-B tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de los tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferativas. Además, la inhibición de las quinasas Aurora como caminos de señalización aguas arriba del ciclo de célula (por ejem plo, aquellos activados a través de las quinasas tirosina receptoras del factor de crecimiento tal como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) u otros receptores). Dado que el ciclo de célula es de manera última aguas debajo de todos estos casos de señalización diversa, las terapias dirigidas de ciclo de célula tal como la inhibición de las quinasas Aurora se predecirían para ser activas a través de todas las células de tumor proliferantes, mientras que los acercamientos dirigidos en las moléculas de señalización específicas (por ejemplo, EGFR) se predecirían para ser activas únicamente en el subconjunto de células de tumor que expresan aquellos receptores. Se cree que ese "cruce" significativo existe entre estos caminos de señalización que significa que la inhibición de un componente se puede compensar por otro. Se han propuesto un número de derivados de quinazolina hasta ahora para utiliza en la inhibición de las quinasas Aurora. Por ejemplo, WO 01 /21594, WO 01 /21595 y WO 01/215968 describen el uso de ciertos compuestos fenil-quinazolina como inhibidores de quinasa Aurora-A, lo cual puede ser útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas y WO 01 /21 597 describe otros derivados de quinazolina como inhibidores de quinasa Aurora-A. Adicionalmente, WO 02/00649 describe el derivado de quinazolina que lleva una cadena heteroaromática de 5 miembros en donde la cadena es, en particular, tiofeno sustituido o tiazola sustituida. Sin embargo, a pesar de los compuestos de WO 02/00649, todavía existe una necesidad de compuestos adicionales que tengan propiedades inhibitorias de quinasa Aurora. Los solicitantes han sido exitosos en encontrar una serie novedosa de compuestos los cuales inhiben los efectos de las quinasas Aurora y en particular la quinas Aurora-A y/o quinasa Aurora-B, los cuales son, por ello, se uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tal como cáncer. En particular, los compuestos se pueden utilizar pata tratar ya sea tumores sólidos o hematológicos y más particularmente cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, próstata, vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. Además, ciertos aspectos de la invención los hacen útiles en la formulación de medicamentos para el tratamiento de enfermedad. De acuerdo a un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) fórmula (I) o una sal, éster o profármaco de los mismos; en donde X es O o NRS; R6 es hidrógeno o alquiloC1 -4; R es hidrógeno, halo, o-X1 R1 1 ; XI es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N (aquiloC1 -6)-, -C (O), -C (O) O, -OC (O)-, -NHC (O)-, -N (alquiloC,. e)C(O)-, -C(0)NH o -C(0)N(alquiloC1 -6)-; R11 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alqu¡loC1 -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniIoC3-e, heterociclilo, alquiloC1 -4heterociclilo, alqueniloC2-4heterociclilo y alquiniloC2-4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxiC1-4, alquiloC1 -4hydroxi, -NR9R10, ¦ -C(0)R9, -C(0)NR9R10 y -C(0)OR9; R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X2R12; X2 es a enlace directo, -O-, -NH-, -N (alquiloC1 -6)-, - OC(O)- o -C(0)0-; R12 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquiloC1-6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2_6, cicloalquiloC3-6, cicloalquen¡loC3_s, arilo, alquiloC1 -4arilo, alqueniloC2-4arilo, alquiniloC2.4arilo, heterociclilo, alquiloCi-4heterociclilo, alqueni!oC2-4heterociclilo y alquiniloC2- 4heterociclilo, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquiloC1 -4, alcoxiC1 -4, -NR15R16, -NHC(0)NR15R16, -C(0)R15 y -C(0)OR15; R3 es hidrógeno, halo o-X R13; X3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquiloC1-6)-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC (O)-, -N (alquilod. e)C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)N(alquiloC1 -6)-; R 3 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquiloC -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3-6, arilo, alquiloCi-4arilo, alqueniloC2-4arilo, alquiniloC2-4arilo, heterociclilo, alquiloC1 -4heterociclilo, alqueniloC2-4heterocicI¡lo y alquiniloC2- 4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR7R8, C(0)NR7R8, halo, hidroxi, alquiloC1 -4, alcoxiC -4, aIquiloC -4hidrox¡, carboniloCi- hidroxi, alquilcarboniloCi- , alquilcarboniloC1 -4amino, alquil carboniloC1 -4alquilaminoC -4 y bis(alquiloC1- )alquilcarboniloC1. 4amino; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC - heterociclilo, alquiloCi- alquilheterocicliloC1- > alquiloC1 -6, alquiloC-i.6hidroxi, alquiloC -6alcoxiCi-4, cicloalquiloC3-6, alquiloC1 -4cicloalquiloC3-6 , cicloalquiloC3-6hidroxi, cicloalquiloC3- ealquiloC^hidroxi, alquiloC1 - cicloalquiloC3-ealquiloC -4hidroxi, alquiloC1-4cicloalquiloC3-6hidroxi , cicloalquiloC2-6alcoxiC1 -4, alquiloCi. 4cicloalquiloC3-6alcoxiC1-4, alquiloCi-6halo, cicloalqu¡loC3.6halo, alquiloC1-4cicloalquiloC3-6halo, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alquiloC-i. 4ciano, alquiloC1-6amino, alquiloC -6alquilaminoCi.4, bis(alquiloCi. )alquiloCi-6amino, alquiloC1.4alcoxiCi.4hidroxi, a Iquil carbón iloCi. 4hidroxi, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloC1 - amino, alquilcarboniIoCi-4alquilaminoC1-4 y bis (alquiloC -4)alquilcarbonililoC . 4amino; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO2, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC -4, hidroxi, alcoxiC1-4, alquiloC-i. 4hidroxi, alquiloCi- alcoxi, alquiloC1 -4alcox¡C1 -4hidroxi, alcoxiCL 4alcoxiC -4, alquilcarboniloC -4hidroxi, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloC1 -4a m ino , alquilcarboniloC -4alquilaminoC1-4 y bis(alquiloC1-4)alquilcarboniloC1-4amino, y en donde una cadena -CH2-opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; R4 se selecciona de hidrógeno, halo o-X4R14; X4 es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquiloCi-6)-; R14 se selecciona de hidrógeno, alquiloC -6, alqueniloC2-6 y alquin¡loC2-6 ; R5 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilaminoC1.4, bis(alquiloCi.4)amino, alquiloCi.4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, alcox¡Ci -4, -C(0)NHR17, -NHC(0)R18, -SR17, -S(0)R17 y -S(0)OR17; R9, R10, R15 y R 6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquUoC-|.6, cicloalquiloC3-6 , alquiloCi-4cicloalquiloC3.6 , alquiloC -6hidroxi, alquiloCi.6halo, alquiloC^eamino, alquiloC,. 6alquilaminoC - y bis(alquiloC1 -4)alquiloC1 -6amino; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloCi-4, hidroxi, alcox¡Ci-4, alquiloC-,. 4hidroxi, alquiloC -4alcoxi, alquiloC -4alcoxiC -4hidroxi, alcoxiC!. 4alcoxiC1 -4, alquilcarboniloC -4hidroxi, alquilcarboniloCi-4 l alquilcarboniloCi-4amino, alquilcarboniloCi-4alquilaminoC1 -4 y bis(alquiloC1-4)alquilcarboniloC -4amino, y en donde una cadena -CH2-opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; R17 y R 8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1 - , cicloalquiloC3.6, alqueniloC2-4 y alquiniloC2-4. Como un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) fórmula (IA) o una sal o éster del mismo en donde X, X1 , X2, X3, R4 y R5 son como se define relación a la fórmula (I) y R1 ' es hidrógeno, halo, o -X R '; R11 ' es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquiloC1 -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , cicloalquiIoC3_6, cicloalqueniloC3-6, heterociclilo, alquiloC1 - heterociclilo, alqueniloC2- 4heterociclilo y alquin¡loC2-4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxiCi-4, alquiloCi- hydroxi, alquiloC1 -4fosfonooxi, -NR9 R10 , -C(0)R9', -C(0)NR9'R10' y -C(0)OR9'; R2' es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X2R12 ; R12' es hidrógeno, fosfonoxi o un grupo seleccionado de alquiloC-t-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , cicloalquiloC3-s, c¡cloalqueniloC3.6, arilo, alquiloC1 -4ariIo, alquen¡loC2-4arilo, alquiniloC2-4arilo , heterociclilo, alquiloC1_4heterociclilo, alqueniloC2- 4heterociclilo y alquiniloC2-4heterociclilo, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquiloC -4, alcoxiCV l -NR15'R16', -NHC(0)NR15'R16', -C(0)R15' y -C(0)OR15'; R3' es hidrógeno, halo o-X3R13'; R13' es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquiloC^e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquMoC3-s, cicloalqueniloC3-6, arilo, alquiloC -4arilo, alqueniloC2-4arilo, alquiniloC2-4arilo, heterociclilo, alquiloC1 -4heterocicliIo, alqueniloC2- 4heterociclilo y alquiniloC2-4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR R8', -C(0)NR7'R8', halo, hidroxi, fosfonooxi, alquiloC-, .4 , alcoxiCi-4, alquiloC1-4hidroxi, alquiloCi. 4fosfonooxi, alquilcarboniloC1-4hidroxi, alquiIcarboniloC-i_4fosfonooxi, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloC1 -4amino, alquilcarboniloCi. 4alquilaminoC1 -4 y bis(alquiloC-|.4)alquilcarboniloC -4amino; R7' y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC1 -4heterociclilo, alquiloC^ alqu¡lheterocicl¡loCi-4, aiquiloC1 -6, alquiloC1-6hidroxi, alquiloC^ 6fosfonooxi, aIquiloC1.6alcoxiC1 -4, cicloalquiloC3_6, alquilod. 4cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6hidroxi, cicloalquiloC3-6fosfonooxi, cicloalquiloC3-6alquiloC -4hidroxi, cicloalquiloC3-6alquiloC1 - fosfonooxi, alquiloC -4cicloalquiloC3-6hidroxi, alquiloC1.4cicloalquiloC3.6fosfonooxi, alquiIoC1 - cicloalquiloC3-6alquiioC -4hidroxi, alquiloC -4cicIoalquiloC3- 6alquiloC1 - fosfonoox¡, cicloalquiloC3.6alcoxiC1 -4, alquiloCi. 4cicloalquiloC3-6alcoxiC1 - , alquiloC-,.6halo, c¡cloaIquiloC3-6haio, alquiloC1 -4cicIoalquiloC3-6halo, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alquiloC,. ciano, alqu¡loC -6amino, alquiloCi.6alquilaminoCi.4, bisCalquiloC-i. 4)alquiloC1 -6amino, alquiloC . alcoxiC1 - hidroxi, 4fosfonooxi, alquilcarboniloC-|,4hidroxi, alquil carbón i loC1-4fosfonooxi, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloCi.4amino, alquilcarboniloCi. 4alquilaminoC1 -4 y bis(alquiloC1.4)alquilcarbonililoC1 -4amino; o R7' y R8' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de aIquiloC1-4, hidroxi, fosfonooxi, alcoxiC1-4, alquiloC1-4hidroxi, alquiIoCi. fosfonooxi, alquiloC1-4alcoxiC -4, alquiloC -4alcoxiCi-4hidroxi, alquiloC1-4alcoxiC1-4fosfonooxi, alcoxiCi. 4alcoxiCi-4, alquilcarboniloC1.4hidroxi, alquilcarboniloCi-4fosfonooxi, alquilcarboniloCi-4, alquilcarboniloC^amino, alquilcarboniloCi. alquilaminoC1-4 y bis(alquHoC1- )alquilcarboniIoC-|.4amino, y en donde una cadena -CH2- opcionaimente se reemplaza con -C(O)-; R9', R10', R 5' y R16' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1-6, cicloalquiloC3.6, alquiloC -4cicloalquiloC3-6, alquiloC -6hidroxi, alquiloCi-Bfosfonooxi, alquiloCi-6halo, alquiloO^ 6amino, alquiloC ealquilaminoC,^ y bis(alquiloC1.4)alquiloCi.6amino; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionaimente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionaimente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de aiquiloC -4, hidroxi, fosfonooxi, a!coxiC1-4, alquiloCi.4hidroxi, alquiloC -4fosfonooxi, aIquiloCi-4alcoxi, alquiloCi. alcoxiC1-4hidrox¡, alquiloC1-4alcoxiCi-4fosfonooxi, alcox¡Ci-4alcoxiC1-4, alquilcarbon¡loC1-4hidrox¡, alquilcarbon¡loC1-4fosfonooxi, alquilcarboniloC1-4, alquilcarboniloC1-4amino, alquil carboniloC^ 4alquilaminoC -4 y b¡s(alquiloCi-4)alquilcarboniloC -4amino, y en donde una cadena -CH2- opcionaimente se reemplaza con -C(O)-; siempre que un compuesto de la fórmula (lA) contenga al menos un grupo de fosfonooxi. En una modalidad preferida un compuesto de la fórmula (IA) contiene únicamente un grupo fosfonooxi. Como un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aspectos adicionales de la invención proporcionan un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco del mismo o un compuesto de la fórmula (IA) o una sal, éster o profármaco del mismo como se describe más abajo. Un compuesto de la fórmula (!) comprende fórmula (I) o sal, éster o profármaco del mismo; en donde; X es O o NR , R6 es hidrógeno o alquiloC1 - ; R1 es hidrógeno, halo, o-X1R 1 1 . es un enlace directo, -O-, -NH-, -N (aquiloC-i R1 es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alqüiloC1 -6, alqueniloC2-6, alquiniIoC2-6, cicloalquiloC3-6 , y c¡cloalqueniloC3-6, en donde el grupo se sustituye opcionalmente por heterociclilo, halo, nitro, ciano o x2R12; X2 es a enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquiloC1-6)-; R12 es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de arilo, alquiloC -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , cicloalquiloC3-6, y cicloalqueniloC3.6, en donde el grupo se sustituye opcionalmente por arilo, heterociclilo, halo, hidroxi, o -NR15R16; R3 es hidrógeno, halo o-X3R13; X3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, o -N(alquiloCi-6)-; R13 es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alquiloC1 -6, alqueniloC2.6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, y cicloalqueniloC3-6, en donde el grupo se sustituye opcionalmente por -NR7R8, heterociclilo, halo, hidroxi o alcoxiC1 -4; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC -6, alquiloC1 -6h¡droxi, alquiloC1 -6alcoxiCi-3, cicloalquiloC3-6, alquiloC1-3cicloalquiloC3.6, cicloalquiloC3_6hidroxi, cicloalquiloC3.6alq uiloC -4hidroxi, alquiloC1 -4cicloalquiloC3-6hidroxi, cicloalquiloCs.ealcoxiCi-a, alquiloC1_3cicloalquiloC3-6alcoxiCi-3 l alquiloC -6halo, cicloalquiloC3-6halo, alquiloC1 -3cicloalquiloC3-6halo, alqueniloC2-6, alqu¡niloC2-6, alquiloC1 -4ciano, alqu¡loC1 -6amino, bis(alquiloC1 -3)alquiloC-|.6amino; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC - , hidroxi, alcoxiC -4, alquiloO^ 4hidrox¡, alquiloCi.4alcoxiCi-4hidroxi y en donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; R4 se selecciona de hidrógeno, halo o-X R14; X4 es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquiloC1 -6)-; R14 se selecciona de hidrógeno, alquiloC1 -6, alqueniloC2-6 y alquiniIoC2-6 ; R5 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilaminoC1 -4, bis(alquiloCi.4)amino, alquiloC1 -4, alqueniloC2- , alquiniloC2.4, alcoxiC -4, CONHR 7, NHCOR18, y S(0)pR19 en donde p es 0, 1 o 2;; R9, R10, R15 y R1 S se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC,-6, cicloalquiloC3-6 l alquiloC1-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi.ehidroxi, alquiloCi.Bhalo, alquiloCi.eamino, alquiloC-!. 6a lq ui lami noCi.6 y bis(alq u iloC1 -6)alq u iloCi.6ami no ; R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1 -4, cicloalquiloC3.6, alquen¡loC2- y alquiniloC2-4. Un compuesto de la fórmula (IA) comprende fórmula (??) en donde X, R1 , R2, R4 y R5 son como se define en relación a la fórmula (I) y R3' es hidrógeno, halo o-X3'R13'; X3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH- o -N(alquiloC1 -6)-; R13' es un grupo seleccionado de alquiloC1 -6, alqueniloC2- 6l alquiniloC2-6, cicIoalquiloC3-s, cicloaIqueniloC3.6, en donde el grupo se sustituye opcionalmente por -NR7 R8 ; R7 y R8' se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC1 -6, alquiloC -6fosfonooxi, alquilod. 6alcoxiCi.3 l alquiloC1.4alcoxiC1.4fosfonooxi, cicloaiquiloC3-6 , alquiloC!. 3cicloalquiloC3-6 , cicloalquiloC3-6fosfonooxi, cicloalquiloCs.ealquiloC-i . 4fosfonooxi, alquiloCi.3cicloalquiloC3-6fosfonooxi, cicloalquiloC3- 6alcoxiC1 -3, ' alquiloC1 -3cicloalquiloC3.6alcoxiC1-3, alquiloC1 -6halo, cicloalquiloC3-6halo, alquiloCi-3cicloalquiloC3-6halo, alqueniloC2-6, alquin¡loC2.6, alquiloC -4ciano, alquiloC1 -Bamino, alquiloCT. 6alquilaminoC1 -3, bis(alquiloC1 -3)alquiloC1 -6amino; siempre que al menos R7' y R8' contenga un sustituyente fosfonooxi; o R7' y R8' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fosfonooxi, alquiloC -4fosfonooxi y alquiloCi, 4alcoxiC1 -4fosfonooxi en donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-. En esta especificación el término alquilo cuando se utiliza ya sea solo o como un sufijo o prefijo, o de otra manera incluye estructuras saturadas de cadena ramificada y cadena recta comprendiendo átomos de carbono e hidrógeno. Las referencias a grupos alquilo individuales tal como propilo son específico para la versión de cadena recta únicamente y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individual tal como íerf-butilo son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Una conversión análoga aplica a otros términos genéricos tal como alquenilo y alquinilo. El cicloalquilo es un grupo alquilo monocíclico, y cicloalquenilo y cicloalquinilo son grupos alquenilo y alquinilo monocíclicos respectivamente. El prefijo Cm-n en alquilo Cm-n y otros términos (en donde m y n son enteros) indica el rango de átomos de carbono que se encuentran presentes en el grupo, por ejemplo alquilo C1 -3 incluye alquilo d (metilo), alquilo C2 (etilo) y alquiloC3 (propilo o isopropilo). El término alcoxi Cm-n comprende grupos alquilo -0-Cm-n. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos arilo son grupos carbocíclicos aromáticos que pueden ser monocíclicos o bicíclicos. A menos que se establezca de otra manera los grupos heteroarilo son cadenas aromáticas monocílicas o bicíclicas que contienen de 5 a 10 átomos de cadena de los cuales 1 , 2, o 3 átomos de cadena se eligen de nitrógeno, azufre u oxígeno en donde un nitrógeno de cadena o azufre se puede oxidar. Heterocíclico es una cadena saturada, no saturada o parcialmente saturada, monocíclica o bicíclica que contiene de 4 a 7 átomos de carbono de los cuales 1 , 2 o 3 átomos de cadena se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, cuya cadena puede ser carbono o nitrógeno degradado, en donde un grupo -CH2-opcionalmente se reemplaza por un grupo -C(O); en donde un nitrógeno de cadena o átomo de azufre opcionalmente se oxida para forma el N-óxido o S-óxido(s); en donde una cadena -NH opcionalmente se sustituye por acetilo, formilo, metilo o mesilo; y en donde un nitrógeno de cadena o átomo de azufre opcionalmente se oxida para formar alquiloC1-4, alcoxiC -4, alquiloC1-4hidroxi, hidroxi y alquiloC -4halo. En particular la cadena no está sustituida. Cuando se utiliza heterociclilo dentro de la definición de R3, en un aspecto de la invención es una cadena monocíclica saturada que contiene de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales un átomo de cadena es nitrógeno y el otro opcionalmente es nitrógeno u oxígeno y cuya cadena ópcionalmente se sustituye por alquiloC -4, alquiloC1 - hidroxi e hidroxi. Fosfonooxi es en un aspecto un grupo de la fórmula - OP(0)(OH)2. Sin embargo el término fofonooxi también incluye sales tal como aquellas formadas con iones de metales álcali tal como iones de sodio o potasio o iones de metales tierra alcalinos, por ejemplo iones de calcio o magnesio. Esta especificación también hace uso de varios términos de compuesto para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Tales términos son para interpretarse como se entiende en la técnica. Por ejemplo, alquiloCm_ncicloalquiloCm_n comprende alquiloCm-n sustituido por cicloalquiloCm,n, y alquiloCm- nheterocíclico comprende alquiloCm-n sustituido por heterociclilo. AlquiloCm-nhalo es un grupo alquiloGm-n que se sustituye por 1 , 2 o 3 sustituyentes halo. Similarmente, otros términos genéricos que contienen halo tal como los grupos cicloalquiloCm.nhalo y alquiloCm.ncicloalqu¡loCm-nhalo pueden contener 1 ,2 o 3 sustituyentes halo. AlquiloCm-nhidroxi es un grupo alquiloCm-n que se sustituye por 1 , 2 o 3 sustituyentes hidroxi. Similarmente, otros términos genéricos que contienen hidroxi tal como los grupos cicloalquiloCm-nhidroxi, alquiloCm-ncicloalquiloCm-nhidroxi, cicloalquiloCm-nalquiloCm-nhidroxi, alquiloCm-ncicloalquiloCm-nalquilo Cm-nhidroxi, alquiloCm-nalcoxiCm-nhidroxi y alquilcarboniloCm-nhidroxi pueden contener 1 , 2 o 3 sustituyentes hidroxi. AlquiloCm.nalcoxiCm-n es un grupo alquiloCm-n que se sustituye por 1 , 2 o tres sustituyentes alcoxim-n. Similarmente otros términos genéricos que contienen alcoxiCm-n tal como cicloalquiloCm- nalcox¡Cm.n, alquiloCm.nCicloalquiloCm-nalcoxiCm -n , y alcoxiCm-nalcoxiCm- n pueden contener 1 , 2 o 3 sustituyentes alcoxiCm-tl. En donde los sutituyentes opcionales se eligen de 1 o 2 o desde 1 , 2, o 3 grupos o sustituyentes es para entenderse que esta definición incluye todos los sutituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados, es decir, todos lo sustituyentes que son los mismos o los sustituyentes que se eligen de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes no son los mismos. A menos que se establezca específicamente, el átomo de enlace de un grupo puede ser cualquier átomo de ese grupo así que, por ejemplo, propilo incluye prop-1 -il y prop-2-il (isopropilo). Los compuestos de la presente invención se han nombrado con la ayuda de software de computadora (ACD/Name versión 6.6 o ACD ame Batch versión 6.0). Los valores convenientes para cualquier grupo R o cualquier parte o sustituyente para tales grupos incluyen: Para alquiloC -4: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ferf-butilo; Para alquiloC^e: alquiloC1-4, pentilo, neopeníilo, dimetilbutilo y hexilo; Para alqueniloC2-4 : vinilo, alilo y 2-enilo; Para alquen¡loC2 -6 : alqueniloC2- , 3-metiIbut-2-enilo y 3-metilpent-2-enilo; Para alquiniloC2-4: etinilo, propargilo y prop-1 -ini!o; Para alquiniloC2.6: alquiniloC2-4 , pent-4-inilo y 2- metilpent-4-inilo; Para cicloalquiloC3-6 : ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; Para cicloalquen¡loC3-6: ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohex -1 ,4- dienilo; Para alquiloC1 -4cicloalquiloC3-6: ciclopropil metilo, ciclobutil metilo, ciclopentilmetilo, 2- ciclopropiletilo y 2-ciclobutiletilo; Para alcoxiCi-4: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y ferf-butoxi; Para alqu¡loCi-4alcoxiCi-4: metoximetilo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo y 2-etoxietilo; Para alqu¡loC -6alcoxiCi-4: alquiloC1 -4alcox¡C1 -4, 4- metoxibutilo y 2-etoxibutilo; Para cicloalquiloC3-6alcox¡Ci-4-. -metoxiciclobutilo, 2- metoxiciclopentilo y 2- etoxiciclopentilo; para alquiloC1 -4cicloalquiloC3. 1 - metoxiciclobutilmet¡lo y 1 -6alcoxiC1-4: metoxiciclopentilmetilo; Para alcox¡C1.4alcoxiC1 -4: metoximetoxi, 2-metoximetoxi y 2- etoxietox¡; Para alquiloC1 -4hidroxi: hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3- hidroxipropilo, 2-hidroxiprop¡lo, 2- hidroxi-1 -metiletilo, 2,3- dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1 , 1 - dimetiletilo; para alqu¡loCi-6hidroxi alquiloC1 -4hidrox¡, 3- hidroxipentilo, 3-hidroxi-2,2- dimetilpropilo, 3-hidrox¡-1 , 1 - dimetilpropilo, 1 - hidroximetilo-2- metilpropilo y 6-hidroxihexilo; Para cicloalquiloC3-5hidroxi 2-hidroxiciclopropilo, 2- hidroxiciclobutilo, 2- hidroxiciclopentilo, y 4- hidroxiciclohexilo; para alquiloCi.4cicloalquiloC3. 2-hidroxiciclopropilmetilo y 2-e idroxi: hidroxiciclobutilmetilo; para cicloalquiloCa.salquiloC^ 1 -(hidroximetilo)ciclopentilo y 2-4hidrox¡: (hidroximetilo)ciclohexilo; para alquiloC1 -4c¡cloalqu¡loC3. 1 -(hidroximetilo)ciclopropilmetilo; 6alquiloCi-4hidroxi: Para alquiloCi-4alcoxiC1 -4hidrox¡: 2-(2-hidroxietoxi)etilo; Para alquilcarboniloC -4: acetilo, etilcarbonilo e ¡sopropilcarbonilo; Para alcox¡carboniloC1 -4: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ferf-butoxicarbonilo; Para alquilcarboniloC1.4alcoxiCi-, metoximetilcarbonilo y tert- butoxim etilcarbonilo;. Para alq uilcarbon¡loC1_4hidroxi: glicoloilo (hidroximetilcarbonilo), Para alq uiloCi-4halo: trifluorometiloy 3,3,3- trifluoropropilo; Para cicloalqu¡loC3-6halo: 2-clorociclopropilo y 2- clorociclobutilo; para alquiloC1-4c¡cloalquiloC 2-clorociclopropilmetilo y 2-6halo: clorociclobutilmetilo; Para alquiloC1-4c¡ano: cianometilo y 2-cianoetilo; Para alq uiloC1 -4am ¡no: aminometilo l , 2-aminoetilo, 2- aminopropilo y 4-am inobutilo; Para alquiloCi-6amino: alquiloC -4amino y 5- aminopentilo; Para alquiloC -6alq uilaminoC1 -4: 2-(metilamino)etilo y 3- (etilamino)propilo; para bis(alquiloC1-4)alquiloC 2-(dimetilamino)etilo, 2-6am ino: [metilo(etilo)am ino]etilo y 2- (dietilamino)etilo) ; Para alqu¡IaminoCi- : metilamino , etilamina, propilamino e isopropilamino; Para bis(alquiloCi-4)amino: dimetilamina, metilo(etilo)amino y dietilamino; Para alqu¡lcarbon¡loC1.4amino: glicilo (aminometilcarbonilo); para alquilcarboniloCt. N-metilglicilo; 4alquilaminoC1 _4 : para bis(alquiloC1 -4) N,N-dimetilglicilo; alquilcarboniloC1 -4amino: Para alcanoilaminoC1 -4: acetilamino Para arilo: fenilo y naftilo Para alquiloC1 -4arilo: bencilo, 2-fenietilo; Para alqueniloC2-4arilo: 3-fenilalilo; Para alqu¡niloC2-4arilo: 3-fenilprop-2-inilo; Para heteroarilo: furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, y quinolinilo Para heterociclilo: azetid inilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, piridilo, imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, furanilo, piranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidro-2H-piranilo y morfolinilo.

Para alquiloC -4heterociclilo: pirrolidina-1 -ilmetilo, 2 pirrolidina-1 -i!etilo, 2 morfolinoetilo, 3 morfolinopropilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 2-(2 oxopirrolidina-3-il)et¡lo y 3-(3 oxopiperazina-1 -il)pro ¡lo; Para alqueniloC2-4heterociclilo: 3-pirrolidina-3-ilalilo; Para alqu¡n¡loC2-4heterociclilo: 3-pirrolidina-2-¡lprop-2-inilo; Para alquiloCi- 5- metilisoxazola-3-iImetiio; 4alqu¡lheterocicliloC1 -4: Para alquiloC1 -4fosfonooxi: fosfonooximetilo, 2 fosfonooxietilo y 3 fosfonooxipropilo, 2 fosfonooxipropilo, 2-fosfonooxi-1 metiletilo, y 2-fosfonooxi1 , 1 dimetiletilo; Para alquiloC -6fosfonooxi: alquiloC1 -4fosfonooxi y 3 fosfonoox¡-1 , 1 -dimetilpropiIo, 3 fosfonooxil ,3-fosfonooxxi-2, 2- dimetilpropilo, 1 fosfonooximetilo-2-metilpropilo 6- fosfonoox¡hex¡lo; Para cicloalqu¡loC3-6fosfonooxi: 2-fosfonooxiciclopropilo, 2- fosfonooxiciclobutilo, 2- fosfonooxiciclopentilo y 4- fosfonooxiciclohexilo; para alquiloC1 -4cicloalquiloC3. 2-fosfonooxiciclopropiIometilo y 6fosfonooxi: 2-fosfonooxiciclobutilm etilo; para cicloalquiloCs.ealquiloCi. 1 - (fosfonooximetilo)ciclopentilo y efosfonooxi: 2- (fosfonooximetilo)ciclohexilo; para alquiloC1 -4cicloalquiloC3- 1 -6alquiloC1-4fosfonooxi: (fosfonooxi metilo) ciclopentilmetilo y 2- (fosfonooximetilo)ciclohexilmetilo; para alqu¡loC .4alcoxiCi- 2-(2-hidroxietoxi)etiIo; 4fosfonooxi: Para alquilcarboniloC!. Fosfonooximetilcarbonilo.

Dentro de la presente invención, es para entenderse que, en la medida en que ciertos compuestos de la fórmula (I) o fórmula (IA) en la presente definidos pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas por virtud de uno o más átomos de carbono o azufre asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tale forma racémicas u ópticamente activa que posee actividad inhibitoria de quinasa Aurora y en particular actividad inhibitoria de quinasa Aurora-A y/o Aurora-B. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevara a cabo a través de técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo a través de la síntesis de las materias primas ópticamente activas o a través de la resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar utilizando las técnicas de laboratorio estándares referidos en la presente. Dentro de la presente invención es para entenderse que un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (IA) puede exhibir el fenómeno de tautomerismo en que los dibujos de las fórmulas dentro de la especificación pueden representar únicamente una de ias formas tautoméricas posibles. Es para entenderse que la invención abarca cualquier forma tantomérica la cual tiene actividad inhibitoria de quinasa Aurora y en particular actividad inhibitoria de quinasa Aurora-A y/o Aurora-B y no está limitada meramente a alguna forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. También es para entenderse que ciertos compuestos de la fórmula (I) o fórmula (IA) y sales los mismos pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Es para entenderse que la invención abarca todas tales formas solvatadas las cuales tienen actividad inhibitoria de quinasa Aurora y en particular actividad inhibitoria de quinasa Aurora-A y/o Aurora-B. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (IA) como se definen en la presente así como a las sales de los mismos. Las sales para utilizar en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (IA) como se definen en la presente las cuales son suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición ácida incluyen pero no están limitadas a sales furmarato, metanosulfonato, clorhidrato, hidrobromuro, citrato y maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Además, en donde los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (IA) son suficientemente ácidos, las sales son sales de base y ejemplos incluyen, pero no están limitados a, una sal de metal álcali por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina por ejemplo calcio o magnesio, u sal amina orgánica por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, /V-etilpiperidina, dibencilamina o ácido amino tal como lisina. Los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (IA) también se pueden proporcionar como ésteres hidrolisables in vivo. Un éster hidrolisable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (IA) que contiene grupos carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se adhiere en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol padre. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo, de manera intravenosa a un animal de evaluación , el compuesto bajo evaluación y de manera subsiguiente exam inar el fluido del cuerpo del animal de evaluación. Los ésteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoximetiloC^e , por ejem plo metoximetilo; ésteres alcanoliloximetiloC-i.6 , por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres ftalidilo; ésteres alq uiloC1 -6cicloalcoxicarboniloxiC3-8, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1 ,3-dioxoleno-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metilo- 1 ,3-dioxoleno-2-onilmetilo; y ésteres alcoxicarboniloxietiloC-i-e , por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención . Los ésteres farmacéuticamente aceptables convenientes para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tal como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres a-aciloxialquilo y compuestos relacionados, los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster proporcionan el (los) grupo (s) hidroxi padre. Ejemplos de éteres a-aciloxialq uilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de éster hidrolisable in vivo que forman grupos para hidroxi incluye alcanoiloC1 -1 0, por ejemplo formilo, acetilo; benzoilo; fenilacetilo; benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxicarboniloC1 -10 (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; di-alquilcarbamoiloC -4 y /V-(di-alquilaminoetiloCi-4)-/V-alquilcarbamo¡loCi-4 (para proporcionar carbamatos); di-alq uilam inoacetiloC -4 y carboxiacetilo . Ejemplos de sustituyentes de cadena en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminomeíilo, alquilaminomet¡loC1 -4 y d alquMoC^aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados de un átomo de nitrógeno de cadena a través de un grupo de enlace de metileno a la posición 3- o 4- de la cadena de benzoilo. Otros ásteres hidrolisables in vivo incluyen , por ejemplo , RAC(0)OalquiloC1 -6-CO-, en donde RA es por ejemplo, benciloxi-alquiloC1_4, o fenilo Los sustituyentes convenientes en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen , por ejem plo, 4-piperazinoC1-4-alq uiloC1 -4, piperazino-alquiloC1-4 y morfol¡no-alq u¡loC1-4. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden adm inistrar en la forma de un profármaco el cual se descompone en el cuerpo hu mano o de animal para proporcionar un compuesto de la fórm ula (I). Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolisables in vivo de un com puesto de la fórmula (I). Son conocidas en la técnica varias formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármaco, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y ethods in Enzymology, Vol. 42 , p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1 985) ; b) A Textbook of Drug Desig n and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H . Bundgaard , Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 1 13-191 (1991 ); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 -38 ( 1 992); d) H . Bundgaard, et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1 988); y e) N . Kakeya, et al. , Chem Pharma Bull , 32, 692 ( 984). Los valores particulares de X, R1 , R1 ', R2, R2 , R3, R3', R4 y R5 para ios compuestos de la fórm ula (I) y la fórm ula (lA) son como sigue. Tales valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente. En un aspecto de la invención X es NR6. En otro aspecto X es NH . En un aspecto de la invención R6 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto R6 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R1 es hidrógeno u -OR1 1. En otro aspecto R1 es hidrógeno. En un aspecto de la invención X1 es un enlace directo u - O-. En otro aspecto X1 es un enlace directo. En un aspecto de la invención R1 1 es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo o alquiloCi-4 cuyo alquiloC1 -4 se sustituye opcionalmente por hidroxi, alcoxiC -4, am ino, alq uilaminoC1-4 o bis(alq uiloC1.4)amino. En otro aspecto R1 1 es hidrógeno , alquiloC -4 o .alcoxiC -4. En otro aspecto R 1 es hidrógeno . En un aspecto de la invención R2 es hidrógeno o -OR1 2. En otro aspecto R2 es hidrógeno o metoxi. En un aspecto adicional R2 es hidrógeno. En todavía un aspecto adicional R2 es metoxi.

En un aspecto de la invención X2 es un enlace directo u - 0- . En otro aspecto X2 es un enlace directo. En un aspecto adicional X2 es -O-. En un aspecto de la invención R12 es hidrógeno, alquiloCi. 4, heterociclilo o alquiloC1 -4heterociclilo. En otro aspecto R12 es hidrógeno o alquiloCi-4. En otro aspecto de la invención R12 es hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención R12 es metilo. En un aspecto de la invención R3 es -X3R13. En un aspecto adicional R3 se selecciona de 3-cloropropoxi, 3-[2-(hidroximetilo)pirrol¡dina-1 -il]propox¡, 3-[2-(hidroxietilo)(isobutilo) amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(propilo)amino]propoxi, 3-piperidina- 1 - ilpropox¡, 3-pirrolidina-1 -ilpropoxi, 3-(diethilamino)propoxi, 3-piperazina-1 -ilpropoxi, 3-[(2-h id roxietilo) (metilo) amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propoxi, 3-{[2(dimetilamino)etilo](metilo)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazina-1 -il)propoxi, 3-(4-hidroxipiperidina-1 -il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxiet¡lo)amino]propoxi, 3-[etilo(metilo)amino]propoxi, 3-[etilo(2-hidroxietilo) amino] propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etilo](etilo) aminojpropoxi, 3-[2-(2-hidroxieti lol)piperidin a- 1 -il] propoxi, 3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1 -il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetilo)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[metilo(propargilo)amino]propoxi, 3- [alilo(metilo)amino]propoxi, 3-[isobutilo(metilo)am¡no]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidina-1 -il)propoxi, 3-[4-(hidroximetilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[met¡lo(propilo)amino]propoxí, 3- [ciclopropilmetilo(propilo)amino]propoxi, 3-{[2-(diet¡]amino)et¡lo] (metilo) amino}propox¡, 3-{[2-(dietilamino)etilo](etilo)amino}propoxi, 3-(4-metilo-1 ,4-d¡azepan-1 -il)propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(isoprop¡lo)amino]propoxi, 3-[ciclopropilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(2-metoxietilo)amino]propoxi, 3-[ciclobutilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi, 3-[c¡clopropilmetilo(2- idroxietilo)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetilo(2-h¡droxietilo)amino]propoxi, 3-[(2- idroxi)propargilam¡no]propoxi, 3-[alilo(2- idroxietilo)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxiet¡lo)neopent¡lamino]propoxi, 3-[(2-h¡droxietilo) (3,3,3-trifluoropropilo)amino]propoxi, 3-azetidina-3-ilpropox¡, 3- [ciclopentilo(2-h¡droxietilo)amino]propoxi, 3-[(3-hidrox¡-1 , 1 -dimetilpropilo)amino]propoxi, 3- [(2-cianoetilo)(2-hidroxietilo)amino]propox¡, 3- (dimetilamino)propoxi, 3-[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo)amino]propoxi y 3-morfolina-4-ilpropoxi. En otro aspecto R3 se selecciona de 3-[2-(hidroximetilo)pirrolidina-1 -¡l]propox¡, 3-[(2-hidroxietilo)(isobut¡lo)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(propilo)amino]propoxi, 3-[etilo(2-hidroxietiIo)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidrox¡etilo)piperazina-1 -il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(2-metoxietilo)amino]propoxi, 3-[ciclobutilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi y 3-[(3-hidroxi-1 , 1 -dimetilpropilo)amino]propoxi. En todavía otro aspecto R3 es 3-[(2- idroxietilo)(propilo)amino]propox¡, 3-[2-(hidroximetilo)pirrolidina-1 -il]propoxi, 3-morfolina-4-ilpropoxi, 3-piperidina-1 -ilpropoxi, 3- pirrolidina-1 -ilpropoxi, 3-[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propoxi, 3-[[2-(dimetilamino)etilo](metilo)amino]propoxi, 3-[[2-(dimetilannino)etilo](etilo)amino]propoxi, 3-(4-metillpiperazina-1 -il) propoxi, 3-(4-hidroxipiperidina-1 -il)propoxi, 3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil) piperazina-1 -il]propoxi, 3-piperazina-1 -ilpropoxi, 3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[4( idroximetilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[(2-hidroxietilo)(isopropilo)amino}propoxi y 3-[ciclopropilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi. En todavía otro aspecto de la invención X3 es -CH2=CH2-, -O- o -NH-. En otro aspecto X3 es -O-. En un aspecto de la invención R13 es alquiloCi-s sustituido por -NR7R8, heterociclilo o halo. En un aspecto adicional de la invención R13 es etilo o propilo, cuyo etilo o propilo se sustituyen por -NR7R8, heterociclilo o halo. En todavía un aspecto adicional de la invención R 3 es propilo sustituido por cloro, -NR7R8 o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, mofolinilo, diazepanilo y acetidinilo en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En otro aspecto R 3 es propilo sustituido por cloro o-NR7R8. En un aspecto adicional R13 es propilo sustituido por -NR7R8. En un aspecto de la invención R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno heterociclilo, alquiloC1-6, alquilod. 6hidroxi, cicloalquiloC3-6alquiloC -4hidroxi, alquiloC1 -4alcoxiC1 -4, cicloalquiloC3-6 , alquiloC -4cicloalquiloC3-6, alquiloCi,6halo, alqueniloC2-6 , alquiniloC2 -6. alquiloC1-4c¡ano y bis(alqu¡loCi-4)alquiloC1 - 6amino; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de NH u O y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de alquiloCi-4 , hidroxi, alquiloC1 -4hidroxi y alquiloC1 -4alcoxiC1 -4hidroxi y en donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-. En un aspecto adicional R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidrox¡-1 , 1 -dimetiletilo, 3-hidroxi-1 , 1 -dimetilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutiimetilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo, 2-(dimetilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepane, y azetidina cuya cadena opcionalmente se sustituye por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En todavía otro aspecto R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 ,1-dimetiletilo, 3-hidroxi-1 , 1 - dimetilo, 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y 2-(dimetilamino)etilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, cuya cadena opcionalmente se sustituye por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En todavía otro aspecto R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo y 2-(dimetilamino)etilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, cuya cadena opcionalmente se sustituye por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En un aspecto adicional R7 y R8 son independientemente propilo o 2-hidroxietilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidina sustituida por hidroximetilo. En un aspecto de la invención R4 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R5 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 halo. En otro aspecto R5 es fenilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 fluoro o cloro. En un aspecto adicional R5 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 fluoro. En todavía otro aspecto R5 es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo. En otro aspecto R5 es 3-fluorofenilo. En un aspecto de la invención R1 ' es hidrógeno u -OR1 '. En otro aspecto R1 es hidrógeno. R1 1 ' es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo, alquilo^, sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi-|.4l amino, alquilaminoCi-4 o bis(alquiloC -4)amino.

En un aspecto de la invención R2 es hidrógeno u -OR12'. En otro aspecto R2 es hidrógeno o metoxi. En un aspecto de la invención R12 es hidrógeno, alquiloC -6 (opcionalmente sustituido con heterociclilo) o heterociclilo; En un aspecto de la invención R3' es -X3R13'. En un aspecto R3' se elige de 3-[propil(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi, 3-(2-fosfonooximetilop¡rrolidina-1 -il)propoxi, 3-[etilo(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi, 3-[(2-metoxietilo)(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi, 3-[ciclobutilo(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooximetilo)piperazina-1 -iljpropoxi y 3-[(1 , 1 -dimetilo-3-fosfonoox¡propilo)amino]propoxi. En todavía otro aspecto R3 is 3-[(2-fosfonooxietilo)(propilo)amino]propox¡, 3-[2-(fosfonooxi metilo) pirrolidina-1 -il]propoxi, 3-morfolina-4-ilpropoxi, 3-piperidina-1 -ilpropox¡, 3-pirrolidina-1 -ilpropox¡, 3-[(2-fosfonoox¡-1 , 1 -dimetiletilo)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propox¡, 3-[[2-dimetilamino)etilo](met i lo) amino]propoxi, 3-[[2-dimetilamino)etilo] (etilo)amino]propoxi, 3-(4-metilpiperaz¡na-1 -il)propoxi, 3-(4-fosfonooxipiperidina-1 -il)propoxi, 3-[etilo(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietilo)piperazina-1 -il]propoxi, 3-piperazina-1 -ilpropoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[4-(fosfonooximetilo)piperidina-1 -il]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietilo)(isopropilo)amino]propoxi y 3-[c¡clopropilo(2-fosfonooxietilo)amino]propoxi. En un aspecto de la invención X3' es -CH2=CH2-, -0- o -NH-. En un aspecto adicional X3' is -O-.

En un aspecto de la invención R13' is alquiloCi-6 sustituido por -NR7 R8'. En un aspecto adicional de la invención R13' es propilo sustituido por -NR7'R8'. En un aspecto de la invención R7' se selecciona de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC-i.e, alquiloC1-6alcoxiCi-4, alquiloCi. 4ciano, cicloalquiloC3-6 , alquiloC1 -6amino, y b¡s(alquiloC1.4)alquiloC1 -6amino. En un aspecto adicional R7' es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo y 2-(dimetilamino)etilo. En otro aspecto R7' es etilo, propilo, ciclobutilo o 2-metoxietilo. En un aspecto de la invención R8' es alquiloC^fosfonooxi o cicloalquiloC3-6alquiloC1 - fosfonooxi. En un aspecto adicional R8' es alquiloC1-4fosfonooxi. En otro aspecto R8' es 2-fosfonooxietilo o 1 , 1 -dimetilo-2-fosfonooxietilo. En un aspecto de la invención R7' y R8' junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina cuya cadena se sustituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fofonooxi, fosfonooximetiio y 2-fosfonooxietilo. Una clase particular de compuestos es de la fórmula (I), en donde: X es NR6; R1 es hidrógeno o metilo; R1 1 es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo o alquiloCi-4, cuyo alquiloC1-4, se sustituye opcionalmente por hidroxi, alcox¡Ci-4, amino, alquilaminoC1 -4 o bis(alquiloC1 -4)amino; R2 es hidrógeno o OR12; R12 es hidrógeno, alquiloC1 - , heterociclilo o alquiloCi. 4heterociclilo; R3 es -X3R13; X3 es -CH2=CH2-, -O-, o -NH-; R13 es alquiloC -6, sustituido por -NR7R8, heterociclilo o halo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC^e, alquiloC^ehidroxi, cicloalquiloCs-ealquiloC,. 4hidroxi, alquiloC -4alcoxiC1,4, cicloalquiloC3-6, alquiloC!. 4cicloalquiloC3-6 , alquiloC1 -6halo, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , alquiloC-,. 4c¡ano, y bis(alquiloCi-4)alquiloC1-6amino;o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de NH u O y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de alquiloCi- , hidroxi, alquiloC1 -4hidroxi y alquiloC1-4alcoxiC1 -4hidroxi y en donde una cadena -CH2-opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; R4 es hidrógeno; y R5 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 halo; o una sal, éster o profármaco de los mismos. Una clase adicional de compuestos de la fórmula (I) en donde: X es NH; R es hidrógeno; R2 es hidrógeno o metoxi; R3 es -X3R13; X3 es -O-; R13 es propilo sustituido por -NR7R8; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentílo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo, 3-hidroxi-1 , 1 -dimetilpropilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo, 2-(d¡metilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, diazepane, y azetidina cuya cadena opcionalmente se sustituye por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. R4 es hidrógeno; y R5 es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos. Una clase adicional de compuestos de la fórmula (I) en donde: X es NH; R es hidrógeno; R2 es hidrógeno o metoxi; R3 es -X3R13; X3 es -O-; R13 es propilo sustituido por -NR7R8; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletilo, y 2-(dimetilamino)etilo; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, cuya cadena opcionaimente se sustituye por hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. R4 es hidrógeno; y R5 es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo; o una sal, éster o profármaco de los mismos.

Una clase particular de los compuestos de la fórmula (IA), en donde: X es NR6; R6 es hidrógeno o metilo; R1 ' es hidrógeno o -OR11 ; R11 ' es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo o alquiloC-i.4, cuyo alquiloC1 -4, se sustituye opcionaimente por hidroxi, alcoxiCi_4, amino, alquilam¡noCi_ o bis(alquiloC1-4)amino; R2 es hidrógeno o QR12; R12' es hidrógeno, alquiloC1 -4 (sustituido opcionalmente con heterociclilo) o heterociclilo; R3' es -X3'R13'; X3' es -CH2=CH2-, -O-, o -NH-; R13' es aIq uiloC1 -6, sustituido por -NR7 R8 ; R7 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o 2-(dimetilam ino)etilo; R8 es 2-fosfonooxietilo o 1 , 1 -dimetilo-2-3-fosfonooxietilo; o R7' y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos , forman una cadena heterocíclica seleccionada de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, cuya cadena se sustituye en carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de fosfonooxi, fosfonooximetilo y 2-fosfonooxietilo; R4 es hidrógeno; y R5 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 halo; o una sal, éster o profármaco de los m ismos . Los com puestos particulares de la invención son cualquiera de uno de: 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina-4-il]am ino}-7H-1 ,2, 3-triazol-1 -il)-/\/-(3-fl uorofenilo)acetamida; 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)q uinazolina-4-il]amino}- 7H-1 ,2, 3-triazol-1 -il)-/V-(3-fluorofenilo)acetamida; (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolina-4-il]amino}- 7H-1 , 2 ,3-triazol-1 -il)-/V-(2, 3-difluorofen¡lo)acetamida ; A/-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-'[(2-hidrox¡etilo)(propilo)am¡no]propox¡}-6-metoxiquinazolina-4-il)amino]-'/H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; -(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1 -illpropoxiJ-S-metoxiquinazolina^-ilJaminoJ-iH-l ,2,3-triazol-1 -il}acetam¡da; /V-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-h¡droxietilo)(propilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-'íH-1 ,2,3-triazol-1 -¡I}acetamida; A/-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(h¡droximetilo)pirrolidina-1 -il]propoxi}qu¡nazol¡na-4-il)am¡no]- 7H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; A -(3-fluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-morfolina-4-ilpropox¡)quinazolina-4-il]amino}- - H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; /V-(3-fluorofenilo)-2 (4-{[7-(3-piper¡d¡na-1 -ilpropoxi)qu¡nazolina-4-il]amino}- i -/-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; A/-(3-fluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-pirrolid¡na-1 -ilpropoxi)qu¡nazolina-4-il]amino}-7H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; A/-(3-fiuorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetilet¡lo)amino]propox¡}quinazolina-4-il)amino]-7H- ,2,3-tr¡azol-1 -¡IJacetamida; 2-[4-({7-[3-(c¡clopropilamino)propoxi]quinazolina-4-il}amino)- '/H-1 I2l3-triazol-1 -il]-A/-(3-fluorofenilo)acetamida; 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimet¡lamino)etilo](met¡lo)am¡no]propoxi}quinazolina-4-¡l)amino]-7 -/-1 ,2,3-triazol-1 -¡l}-A/-(3-fluorofenilo)acetamida; N-(3-f!uorofen¡lo)-2-[4-({7-[3-(4-metilpiperaz¡na-1 -il)propoxi]quinazoIina-4-il}amino)--/H-1 ,2,3-triazol-1 -il]acetamida; /V-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2 ?)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1 -M]propoxi}quinazolina-4-il)amino]--/H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; /\/-(3-fluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidina-1 -il)propoxi]quinazolina-4-il}amino)- iH-1 ,2,3-triazol-1 -il]acetamida; 2-{4-[(7-{3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1 ,2,3-tnazol-1 -il}-A/-(3-fluorofenilo)acetamida; /\/-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1 -il]propoxi}quinazoIina-4-il)amino]- -/H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; A/-(3-fluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperazina-1 -ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}--/H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; A/-(3-fluorofeniIo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2- idroxietilo)piperidina-1 -il]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-, H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; A/-(3-fluorofeniIo)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetilo)piperidina-1 -il]propoxi}quinazoIina-4-il)amino]-7H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; A/-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(isopropilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-,/ V-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; 2-{4-[(7-{3-[ciclopropilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1 ,2, 3-triazol-1 -il}-/V-(3-fluorofenilo)acetamida; /V-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-morfolina-4-ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}-- V-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; /V-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperidina-1 -ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}-7 V-1 ,2,3-triazol-1 -M)acetamida; A/-(2,3-difluorofeni!o)-2-(4-{[7-(3-pirrolidina-1 -ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}-7H- ,2,3-triazol-1 -il)acetamida; N-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidrox¡-1 , 1 -dimetiletilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-fH-1 ,2,3-triazol-1-il}acetamida; 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxilquinazolina-4-il}amino)-iH-1 ,2,3-triazol-1-il]-W-(2,3-difluorofen¡lo)acetam¡da; A/-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-t(7-{3-[[2- (dimetilamino)etilo](metilo)arnino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1,2,3-triazol-1-il}acetamida; N-(2,3-difluorofeniIo)-2-[4-({7-[3-(4-metilpiperazina-1-il)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-7W-1 ,2,3-triazol-1-il]acetamida; /V-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-il]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1 ,2,3-triazol-1-il}acetamida; A/-(2,3-difluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidina-1-il)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-7H-1 ,2,3-triazol-1-il]acetamida; -(2,3-difluorofeniIo)-2-{4-[(7-{3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]- H-1 ,2,3-triazol-1-il}acetamida; N-{2, 3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1- il]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-iH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida; /V-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperazina-1-ilpropoxi)quinazoIina-4-il]amino}-7H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetamida; -(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1-il]propoxi}quinazoIina-4-il)amino]-7H- ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; /V-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetilo)piperidina-1-il]propoxi}quinazolina-4-¡I)amino]-1H- ,2,3-triazol-1-il}acetamida; N-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(isopropilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]--iH-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida; 2-{4-[(7-{3-[ciclopropilo(2-hidroxiet¡lo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il}-//-(2,3-difluorofenilo)acetam¡da; una sal, éster o profármaco de los mismos y más particularmente sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sa!, éster o profármaco, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) Fórmula de la pag. 27 (?) en donde L es un grupo de tal como cloro , bromo, Sme etc. con un compuesto de la fórmula (II I) en la presencia de ácido clorhídrico en dioxano bajo una atmósfera inerte, y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) remover cualquier grupo de protección; y/o iü) formar una sal, éster o profármaco de los mismos. La reacción se efectúa convenientemente en un solvente orgánico tal como acetamida de dimetilo o isopropanol a temperaturas elevadas de desde 80°C a 120°C por 30 minutos a 2 horas. El proceso puede además comprender un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I I) donde R3 es-X3R13, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) L1-R13 (V) donde L1 es un grupo de salida apropiado tal como cloro o L1 es -OH el cual se activa convenientemente a través de un reactivo tal como PPh3. Los compuestos de la fórmula (IV) y la fórmula (V) son, ya sea conocidos en la técnica o se pueden derivar de otros compuestos conocidos en la técnica a través de métodos convencionales los cuales serían evidentes para la persona experta de la literatura. Existe un proceso análogo para la preparación de un compuesto de la fórmula (I I) cuando R3 es o no es -X R13 y/o R1 es -X1 R11 y/o R2 es -X2R12 y/o R4 es -X4R14. El proceso puede además comprender un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (lll) cuyo proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) R5-NH2 ¦ (VII) La reacción se efectúa convenientemente en un solvente orgánico tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, con una base tal como diisopropilo(etilo)amina y con la adición de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -1 -il)-N, N,N',N'-tetrametiluronio, manteniendo una temperatura menor que 40°C por 30 minutos a 2 horas. Los compuestos de la fórmula (VII) son conocidos en la técnica o se pueden derivar de otros compuestos conocidos en la técnica a través de métodos convencionales los cuales serían evidentes para la persona experta en la literatura. Un compuesto de la fórmula (VI) cuando X es NR6, se puede preparar a través de un proceso que comprende la: a) reacción de azidoacetato de alquiloC -2o con ácido propiólico, seguido por b) la reacción del producto de a) con un reactivo tal como cloroformo, diclorometano o tolueno, a una temperatura de 55°C a 100°C por 30 minutos a 5 horas, y la reacción en b) se efectúa en dioxano, bajo una atmósfera inerte, bajo reflujo por 2 a 7 horas. Además se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster del mismo, cuyo proceso comprende la fosforilación de un compuesto conveniente de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) y tetrazola con dietilfosforamidita de di-ferí-butilo en un solvente orgánico apropiado tal como dimetilformamida o dimetilacetamida bajo una a atmósfera inerte, seguido por (después de 1 a 5 horas) la adición de peróxido de hidrógeno y metabisulfita de sodio. La desprotección del grupo de fosfato luego produce un compuesto de la fórmula (IA). La desprotección se efectúa convenientemente con ácido clorhídrico en dioxanoo diclorometano (DC ) a temperatura ambiente pro 6 a 30 horas. Las condiciones de reacción convenientes se ilustran en la presente. Se apreciará que ciertos de los diferentes sustituyentes de cadena en los compuestos de la presente invención se pueden introducir a través de reacciones de sustitución aromáticas estándar o generadas por medio de modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente seguido de los procesos mencionado más arriba, y como tal se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de los sustituyentes, la alquilación de los sustituyentes y la oxidación de los sustituyentes. Las condiciones de reacción y los reactivos para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica de química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluye la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por medio de, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con un hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsuf inilo o alquisulfonilo. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde es necesaria o deseable la protección y son conocidos los métodos convenientes para la protección para aquellos expertos en la técnica. Se pueden utilizar grupos de protección convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley and Sons, 1991 ). Por ello, si los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger al grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo de protección conveniente para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o tert-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección de arriba necesariamente varían con la elección del grupo de protección. Por ello, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede remover por ejemplo, a través de hidrólisis con una base conveniente tal como hidróxido de metal ácali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente se puede remover un grupo acilo tal como grupo ferf-butoxicarbonilo, por ejemplo, a través de tratamiento con un ácido conveniente como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede remover, por ejemplo, a través de hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono, o a través de tratamiento con un ácido Lewis por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo conveniente para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede remover a través de tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidracina. Un grupo de protección conveniente para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección de arriba necesariamente variarán con la elección del grupo de protección. Por ello, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo se puede remover, por ejemplo, a través de hidrólisis con una base conveniente tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, se puede remover un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, a través de hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-en-carbono. Un grupo de protección conveniente para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o uno etilo el cual se puede remover, por ejemplo, a través de hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo íerí-butilo el cual se puede remover, por ejemplo, a través de tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, a través de hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono. Los grupos de protección se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica de química. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente en asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la presente en asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma conveniente para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos que se pueden dispersar, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración a través de inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un líquido en aerosol), para administración a través de insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución aceitosa o acuosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención se pueden obtener a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por ello, las composiciones proyectadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Excipientes farmacéuticamente aceptables convenientes para una formulación en tableta incluyen, por ejemplo, diluentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulado o de desintegración tal como fécula de maíz o ácido algénico; agentes de enlace tal como almidón; agentes lubricantes tal como estearato de magnesio, talco o ácido esteárico; agentes conservadores tal como etilo o p- hidroxibenzoato de propilo, y antioxidantes, tal como ácido ascórbico. Las formulaciones en tableta pueden estar descubiertas o cubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando procedimientos y agentes de revestimiento convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina duras en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, aceite de soja, aceite de coco, o preferentemente aceite de oliva, o cualquier vehículo aceptable. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo muy fino junto con uno o más agentes de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilo-pirrolidina, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o de mojado tal como lecitina o productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietilneo), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasoso y un hexito tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p-hidroxobenzoato de propilo o etilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tal como sucrosa, sacarina o aspartame). Las soluciones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de olivo, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesor tal como cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetilo. Los agentes edulcorante tal como aquellos expuestos más arriba, y los agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar a través de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos que se pueden dispersar o liofilizados convenientes para la preparación de una suspensión o solución acuosa a través de la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o de mojado, el agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o de mojado y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados más arriba. También pueden estar presente excipientes adicionales tal como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo o aceite de archis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Agentes emulsificadores convenientes pueden ser, por ejemplo, o mas que ocurren de manera natural tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren de manera natural tal como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitano) y productos de condensación de los dichos ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tal como glicerol, glicol de propileno, sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de suspensión aceitosa o acuosa inyectable estéril, soluciones, emulsiones o sistemas particulares, los cuales se pueden formular de acuerdo a procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes de mojado o de dispersión apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado más arriba. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diiuyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo una solución en glicol de polietileno. Las formulaciones supositorias se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante conveniente el cual es sólido a temperatura ordinaria pero líquido en la temperatura rectal y, por consiguiente, se derretirá en el recto para liberar el medicamento. Excipientes convenientes incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y glicoles de polietileno. Las formulaciones tópicas, tal como cremas, pomadas, geles y soluciones aceitosas o acuosas o suspensiones, generalmente se pueden obtener formulando un ingrediente activo con un diiuyente o vehículo, tópicamente aceptable, convencional utilizando un procedimiento convencional bien conocido en la técnica. Las composiciones para administración por medio de insuflación pueden estar en la forma de un polvo finalmente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30µ?? o mucho menores, preferentemente 5µ?? o menos y más preferentemente entre 5µG? y 1 µ?? , el polvo por sí mismo comprendiendo ya sea el ingrediente activo solo o diluido con uno o más transportadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para insuflación luego se retiene convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, de 1 a 50mg del ingrediente activo para utilizar con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se utiliza para la insuflación del agente de cromoglicato de sodio conocido. Para información adicional en la formulación se refiere al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch: Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en terapia. Además, un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona para uso en terapia. Además se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento y también se proporciona un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento. Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. También se proporciona un compuesto de la fórmula (ÍA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancrático o leucemia o linfoma. Adicionalmente se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como hombre a través de terapia. También se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como hombre a través de terapia. Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. También se proporciona un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en un método de tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en donde la inhibición de una o más quinasas Aurora es benéfica. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en donde la inhibición de una o más quinasas Aurora es benéfica. En particular se piensa que la inhibición de la quinasa Aurora-A y/o de la quinasa Aurora-B puede ser benéfica. Preferentemente, la inhibición de la quinasa Aurora-B es benéfica. En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento, de enfermedades hiperproliferativas tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma. De acuerdo a todavía otro aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el método para tratar a un humano que sufre de una enfermedad en la cual es benéfica la inhibición de una o más quinasas Aurora, comprendiendo las etapas de administrar a una persona en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Además se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar en el método para tratar a un humano que sufre de una enfermedad en al cual es benéfica la inhibición de una o más quinasas Aurora, comprendiendo las etapas de administrar a una persona en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular se piensa que la inhibición de la quinasas Aurora-A y/o la quinasa Aurora-B puede ser benéfica. Preferentemente, la inhibición de la quinasa Aurora-B es benéfica. Además se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable para utilizar en el método para tratar a un humano que sufre de una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma, comprendiendo las etapas de administrar a una persona en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticametne aceptable del mismo.

También se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) para utilizar en el método de tratar a un humano que sufre de una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer y en particular cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma, comprendiendo las etapas de administrar a una persona en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster farmacéuticametne aceptable del mismo. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en cualquiera de los métodos de tratar a un humano descritos más arriba también forman aspectos de esta invención. Adicionalmente, el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo es cualquiera de los métodos de tratar a un humano descritos más arriba forman otros aspectos de esta invención. Para los usos terapéuticos mencionados más arriba la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el desorden indicado y la edad y sexo del animal o paciente. El tamaño de la dosis, por ello, se calculará de acuerdo a los principios bien conocidos de medicina. En el uso .de un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (IA) para propósitos terapéuticos o profilácticos este generalmente se administrará de manera que se reciba una dosis diaria en el rango de, por ejemplo, 0.05mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, proporcionado, si se requiere, en dosificaciones divididas. En general se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una ruta parenteral. Por ello, por ejemplo, para administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis en el rango de, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Similarmente, para administración a través de inhalación, se utilizará una dosis en el rango de, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. El tratamiento definido en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) medicamentos antiproliferativo/antineoplástico y combinaciones de los mismos, como se utiliza en oncología médica, tal como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano y ureas nitrosas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tal como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexedo, metotrexato, arabinosida de citosina y urea hidroxi; antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicia, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimicóticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vicristina, vinblastina, videsina y vinorelbina y taxoidos como taxol y taxotera); e inhibidores topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecano y camptoetcina); (¡i) agentes citostáticos tal como antiestrógenos (por ejem plo tamoxifen , toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno) , reguladores bajos de receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestratranto) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas LHRH o combatientes LH RH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progestogenes (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores aromatasa (por ejemplo como anastrozola, letrozola, borráosla y exemestrano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterido; (iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores metaloproteinasa como marimastato e inhibidores de la función de receptor de activador de plasminogen uroquinasa); (iv) inhibidores de la función de factor de crecim iento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento , anticuerpos de recptor de factor de crecimiento (por ejem plo el trastuzumab de anticuerpo anti-erbb2 [Herceptin™] y el cetuximab de anticuerpo anti-erbb l [C225] , inh ibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de quinasa tirosina e inhibidores de quinasa serina-treonina, por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de q uinasa tirosina de la familia EGFR tal como /V-(3-cloro-4-fluorofenilo)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (getifinib, AZD 1 839) , N-{3-etinilfénilo)-6 ,7-bis(2-metoxietoxi)quinazoIina-4-amina (erlotinib, OSl- 774) , y 6-acrilamido-/\/-(3-cIoro-4-fluorofenilo)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (Cl 1 033) , por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo ios inhibidores de la familia de factor de crecimiento hepatocito; (v) agentes antiangiogénico tal como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el bevacizumab anticuerpo de factor de crecimiento de célula endotelial anti-vascular [Avastin™] , compuestos tal como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/1 3354 y los compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función ?ß3 intefrin y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular tal como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41 669, WO 01 /92224, WO 02/04434 u WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos enlistados más arriba, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) acercamientos de terapia de gen, incluyendo por ejemplo acercamientos para reemplazar los genes anómalos BRCA1 o BRCA2, GDEPT (terapia profármaco de encima dirigida a gen) acercamientos tal como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, quinasa timidita o una encima nitroreductasa bacterial y acercamientos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como terapia de gen de resistencia multi-medicamento; y (ix) acercamientos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo acercamientos ex-vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células de tumor del paciente, tal como transfección con citoquinas tal como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, acercamientos para disminuir la energía de la célula T, acercamientos que utilizan células inmune transfectadas tal como células dendríticas transfectadas con citoquina, acercamientos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas con citoquina y acercamientos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Además, un compuesto de la invención o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar en combinación con uno o más inhibidores de ciclo de célula. En particular con inhibidores de ciclo de célula que inhiben bub1 , bubR1 o CDK. Tal tratamiento conjunto se puede alcanzar por medio de la dosificación simultánea, secuencia! o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.

Además de su uso en medicina terapéutica, un compuesto de la fórmula (I) y una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles como herramientas farmacológ icas en el desarrollo y estandarización de sistemas de evaluación in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo de célula en animales de laboratorio tal como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. En lo citado anteriormente, también aplican otra composición farm acéutica, proceso, método, uso y características de elaboración de medicamento, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente. Los com puestos de la invención inhiben la actividad de quinasa serina-treonina de las q uinasas Aurora, en particular quinasa Aurora-A y/o Aurora-B y, por ello, inhiben el ciclo de célula y proliferación celular. Los compuestos que inhiben la quinasa Aurora-B son de interés particular. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedim ientos expuestos más abajo. (a) Evaluación de inhibición de quinasa Aurora-A in vitro Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de evaluación para inhibir la actividad de la quinasa serina-treonina. El ADN que codifica a Aurora-A se puede obtener por medio de síntesis de gen total o a través de clonación. Este ADN luego se puede expresar en un sistema de expresión conveniente para obtener polipéptido con la actividad de quinasa serina-treonina. En el caso de Aurora-A, la secuencia de codificación se aisló de cADN a través de la reacción de cadena polimerasa (PCR) y se clonó en los sitios endonucleasa de restricción BamH 1 y Not1 del vector de expresión de baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/tecnologías de vida). El cebador 5' PCR contenía una secuencia de reconocimiento para el BamH 1 5' endonucleasa de restricción con respecto a la secuencia de codificación de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen Aurora-A en la estructura con los 6 residuos de histidina, la región espaciadora y sito de desdoblamiento de proteasa rTEV codificados por el vector HTc pFastBac. El cebador 3' PCR remplazó el codón de detención de Aurora-A con la secuencia de codificación adicional seguido por un codón de detención y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Not1 . Esta secuencia de codificación adicional (5' TAC CCA TAC, GAT, GTT, CCA, GAT, TAC, GCT, TCT, TAA3') se codificó para la secuencia de polipéptido YPYDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteína hemaflutina de influenza, se utiliza frecuentemente como una secuencia epítope de etiqueta que se puede identificar utilizando anticuerpos monoclonales específicos. Por consiguiente, el vector pFastBac recombinante se codificó para una proteína Aurora-A etiquetada epítope hemaglutina de influenza de terminal C, etiquetada 6 his de terminal N. Los detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas de ADN recombinantes se pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press y Ausubel et al. 1999, Current Protocole in Molecular Biology, John Wiley and Sons I nc. La producción del virus recombinante se desarrollo siguiendo los protocolos del productor de GibcoBRL. En resumen, el vector pFastBac-1 que transporta el gen Aurora-A se transformó en células E. coli DH OBac que contienen el genoma baculovirus (bacmid ADN) y a través de un caso de transposición en las células, una región del vector pFastBac que contiene el gen de resistencia gentamicina y el gen de Aurora-A que incluye el promotor polihedrina baculovirus se transportó directamente al ADN bacmid . A través de selección, en gentamicina, canamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deben contener ADN bacmid recombinante que codifica a Aurora-A. El ADN bacmid se extrajo de un cultivo de escala pequeña de varias colonias blancas de BH I OBac y se transfecto células Sf21 frugiperda Spodoptera que crecieron en el medio TC1 00 (GibcoBRL) conteniendo suero al 10% utilizando el reactivo CelIFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del productor. Se cosecharon partículas de virus colectando el medio de cultivo de célula 72 horas después de la transfección . Se utilizó 0.5 m is del medio para infectar un cultivo de suspensión de 100 mi de S F21 s conteniendo 1 x1 07 células/ml. Se cosechó el medio de cultivo de célula 48 horas después de la infección y se determinó la dosificación de virus utilizando un procedimiento de ensayo de placa estándar. Los montones de virus se utilizaron para infectar las células Sf9 y "Alto 5" en una multiplicidad de infección (MOI) de 3 para comprobar la expresión de la proteína Aurora-A recombinante. Para la expresión de escala grande de la actividad quinasa de Aurora-A, se cultivaron células de insecto Sf21 a 28°C en un medio TC1 00 adicionado con suero de becerro fetal al 10% (Virales) y Pluronic F68 al 0.2% (Sigma) en un anillo de rodillo a 3 r-p-m. Cuando la densidad de célula alcanzó células de 1 .2x106 mi "1 éstas se infectaron con virus recombinante de Aurora-A pura de placa en una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas después. Todas etapas de purificación subsiguientes se desarrollaron a 4°C. Se descongeló un insecto congelado conteniendo un total de 2.0 x 108 células y se diluyó con regulador de lisis (25 mM HEPES (N-[2-hidroxietilo]piperazina-N'-[2-ácido etanosulfónico] pH 7.4 a 4°C, 100 nM KCL, 25 nM NaF, 1 mM Na3V04, 1 nM PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 2 nM 2-mercaptoetanol, 2 mM de imidazol, 1 µg/ml de aprotinina, 1 µg/r^nl de pepstatina, 1 µg/ml de leupeptina), utilizando 1 .0 mi por 3 x 107 de células. Se alcanzó lisis utilizando una docena de homogenizador, después de lo cual se centrifugó el lisato a 41 ,000 g por 35 minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado en una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro conteniendo 5 µ? de NI NTA (nitrilo-tri-ácido acético) agarosa (Qiagen, producto no. 30250) el cual se había equilibrado en regulador de lisis. Se alcanzó un nivel de línea base de absorbencia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 mi de regulador de lisis seguido por 7 mi de regulador de lavado (25 mM HEPES, pH 7.4 a 4°C, 1 00 mM de KCI, 20 m de imidazol, 2 mM 2-mercaptoetanol). Se eluyó la proteína Aurora-Ade enlace de la columna utilizando un regulador de elución (25 mM HEPES, pH 7.4 a 4°C, 1 00 mM de KCI, 20 mM de imidazol, 2 mM 2-mercaptoetanol) . Se recolectó una fracción de elución (2.5 mi) correspondiente al pico en la absorbencia UV) . La fracción de elución , conteniendo la quinasa Aurora-A activa, se dialisó exhaustivamente contra el regulador lisis (25 mM HEPES , g licerol al 45% (v/v) , 1 00 mM de KCI, Nonidet P40 al 0.25% (v/v) , 1 mM de ditiotreitol). Cada baño de la encima Aurora-A se dosificó en el ensayo a través de dil ución con diluyente de en cim a (25 mM de Tris-HCI pH 7.5, 12 mM de KCI , 0.6 mM de DTT) . Para un baño típico, se utilizó la encima de montón se diluyó 1 en 666 con diluyente de encima & 20 µ? de enzima diluida para cada orificio de ensayo. Los compuestos de evaluación (en 10 nM en dimetilsulfoxido (DMSO)) se diluyeron con agua & 10 µ? de compuesto diluido se transfirieron a ios orificios en las placas de ensayo. Los orificios de control de "Total" & "vacío" contenían DMSO al 2.5% en lugar de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de encima frescamente diluida a todos los orificios, aparte de los orificios de "vacío". Se añadieron veinte microlitro de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCI , 78.4 m M de KCI , 2.5 mM de Naf, 0.6 mM de ditiotreitol, 6.25 mM de MnCI2, 6.25 mM de ATP, 7.5 mM de sustrato de péptido [biotin-LRRWSLG LRRWSLG LRRWSLGLRRWSLG] conteniendo 0.2µ? [?33?] (Amersham Pharmacia, actividad específica > 2500 Ci/mmol) , luego se añadieron al resto de lo orificios para iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 100 µ? de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los orificios. Se capturó el sustrato de péptido en un filtermat P30 de nitrocelulosa positivamente cargado (Whatman) utilizando un cosechador de placa de 96 orificios (TomTek) & luego se ensayó para la incorporación de 33P con un contador de placa Beta. Los valores de control de "vacío" (sin encima) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el rango de dilución del compuesto de evaluación el cual proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima. En esta evaluación, los compuestos de la invención generalmente proporcionan 50% de inhibición de la actividad de encima en concentraciones de 1 nM a 1 000 nM y en particular el compuesto 1 en la Tabla 1 proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima en una concentración de 0.9 µ? y el compuesto 4 en la Tabla 2 proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima en una concentración de 0.5 µ?. (b) Evaluación de inhibición de quinasa Aurora-A in vitro Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de evaluación de inhibir la actividad de quinasa serina-treonina. El ADN que codifica a Aurora-B se puede obtener por medio de síntesis de gen total o a través de clonación. Este ADN luego se puede expresar en un sistema de expresión conveniente para obtener polipéptido con la actividad de quinasa serina-treonina. En el caso de Aurora-B, la secuencia de codificación se aisló de cADN a través de la reacción de cadena polimerasa (PCR) y se clonó en el sistema pFastBac de una manera similar a la descrita más arriba para Aurora-A (es decir, para expresión directa de una proteína de Aurora-A etiquetada 6-histidina. Para la expresión de escala larga de la actividad quinasa de Aurora-B, se cultivaron células de insecto sF21 en un medio de TC100 adicionado con suero de becerro fetal al 1 0% (Virales) y Pluronic F68 al 0.2% (Sigma) en un anillo de rodillo Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad de célula alcanzó células de .2x106 mi "1 éstas se infectaron con virus recombinante de Aurora-B pura de placa en una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas después. Todas etapas de purificación subsiguientes se desarrollaron a 4°C. Se descongelaron bolitas de célula de un insecto congelado conteniendo un total de 2.0 x 108 células y se diluyó con regulador lisis (50 mM HEPES (N-[2-hidroxietilo]piperazina-N'-[2-ácido etanosulfónico] pH 7.5 a 4°C, 1 mM de Na3V04, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 nM de ditiotreitol, 1 µg/ml de aprotinina, 1 µ?/??? de pepstatina, 1 µ9/??? de leupeptina), utilizando 1 .0 mi por 2 x 107 de células. Se alcanzó lisis utilizando una homogeneizador de sonicación, después de lo cual se centrifugó el lisato a 41 ,000 g por 35 minutos. Se bombeó sobrenadante aspirado en una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro conteniendo 10 mi de CM de sefarosa de Flujo Rápido (Amersham Pharmacia Biotech) la cual se había equilibrado en regulador lisis. Se alcanzó un nivel de línea base de absorbencia UV para el eluyente después de lavar la columna con 12 mi de regulador lisis seguido por 7 mi de regulador de lavado (50 mM HEPES, pH 7.4 a 4°C, 1 mM de ditiotreitol). Se eluyó la proteína de Aurora-B B de enlace de la columna utilizando una gradiente de regulador de elución (50 mM HEPES, pH 7.4 a 4°C, 0.6 M de NCI, 1 mM de ditiotreitol, corriendo desde 0% de regulador de elución hasta 100% de regulador de elución en 15 minutos a una velocidad de flujo de 0.5 ml/min.). Se recolectaron las fracciones de elución (1 .0 mi) correspondientes al pico en la absorbencia UV). Las fracciones de elución, se dialisaron exhaustivamente contra el regulador lisis (25 mM HEPES pH 7.4 a 4°C, 45 % de glicerol (v/v), 100 mM de KCI, IGEPAL al 0.05% (v/v) CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM de ditiotreitol). Las fracciones dializadas se ensayaron para actividad quinasa de Aurora-B. Cada baño de la encima Aurora-B se dosificó en el ensayo a través de dilución con diluyente de encima (25 mM de Tris-HCl pH 7.5, 12 mM de KCI, 0.6 mM de DTT). Para un baño típico, se utilizó la encima de montón se diluyó 1 en 40 con diluyente de encima & 20 µ? de enzima diluida para cada orificio de ensayo. Los compuestos de evaluación (en 10 nM en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyeron con agua & 10 µ? de compuesto diluido se transfirieron a los orificios en las placas de ensayo. Los orificios de control de "Total" & "vacío" contenían DMSO al 2.5% en lugar de compuesto. Se añadieron veinte microlitros de encima frescamente diluida a todos los orificios, aparte de los orificios de "vacío". Se añadieron veinte microlitro de mezcla de diluyente de encima a los orificios de "vacío".

Se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCI, 78.4 mM de KCI, 2.5 mM de Naf, 0.6 mM de ditiotreitol, 6.25 mM de MnCI2, 37.5 mM de ATP, 25 µ? de sustrato de péptido [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG] conteniendo 0.2µ?? [?33?] ATP (Amersham Pharmacia, actividad específica > 2500 Ci/mmol), luego se añadieron al resto de lo orificios para iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 60 minutos. Para detener la reacción se añadieron 1 00 µ? de ácido ortofosfórico al 20% v/v a todos los orificios. Se capturó el sustrato de péptido en un filtermat P30 de nitrocelulosa positivamente cargado (Whatman) utilizando un cosechador de placa de 96 orificios (TomTek) & luego se ensayó para la incorporación de 33P con un contador de placa Beta. Los valores de control de "vacío" (sin encima) y "total" (sin compuesto) se utilizaron para determinar el rango de dilución del compuesto de evaluación el cual proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima. En esta evaluación, los compuestos de la invención generalmente proporcionan 50% de inhibición de la actividad de encima en concentraciones de 1 nM a 1000 nM y en particular el compuesto 1 en la Tabla 1 proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima en una concentración de 0.1 µ? y el compuesto 4 en la Tabla 2 proporcionó 50% de inhibición de la actividad de encima en una concentración de 0.1 µ?. (c) Ensayo de análisis de proliferación de célula in vitro Este y otros ensayos se pueden utilizar para determinar la habilidad de un compuesto de evaluación para inhibir el crecimiento de las líneas de células de mamífero adherentes, por ejemplo la línea de células de tumor humano SW620 (ATCC CCL-227). Este ensayo determina la habilidad del compuesto de evaluación de inhibir la incorporación del análogo timidina, 5'-bromo-2'-deoxi-uridina (BrdU) en el ADN celular. Las células SW620 u otras adherentes típicamente se sembraron en células de 1 x105 por orificio en suero de becerro fetal al 5% plus (GI BCO) en medios L-15, L-glutamina al 1 % (1 00µ| /orificio) en placas de 96 orificios tratadas con cultivo de tejido de 96 orificios y dejados adherir toda la noche. Al siguiente día las células se dosificaron con el compuesto (diluido de montón de 10 mM en DMSO utilizando L-1 5 (con FCS al 5%, L-glutamina al 1 %). Lo orificios de control no tratados y lo orificios conteniendo un compuesto conocido para proporcionar 100% de inhibición de incorporación BrdU se incluyeron en cada placa. Después de 48 horas en la presencia/ausencia del compuesto de evaluación se determinó la habilidad de las células de incorporar BrdU en un período de marcado de 2 horas, utilizando un equipo ELISA BrdU de Proliferación de célula (Roche) Boehringer (cat. No. 1 647 229) de acuerdo a las instrucciones del productor. Brevemente, se añadieron 15 µ de reactivo de marcado (diluido a 1 : 100 en medios -L-15, FCS al 5%, L-glutamina al 1 %) a cada orificio y la placa se regresó a un incubador humidificado (+5% C02) a 37°C por 2 horas. Después de 2 horas, se removió el reactivo de marcado a través de decantación y drenando la placa en una toalla de papel. Se añadió solución FixDenat (50 µ? por orificio) en las placas incubadas a temperatura ambiente por 45 mins con movimiento. Se eliminó la solución FixDenat a través de decantación y se drenó la placa invertida en una toalla de papel. Luego se lavó la placa una vez con salina regulada de fosfato (PBS) y se añadieron 1 00 µ?/orificio de solución anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluida a 1 : 100 en regulador de dilución anticuerpo). Luego se incubó la placa a temperatura ambiente con movimiento por 90 m in. Se eliminó el anticuerpo Anti-BrdU-POD no unido a través de decantación y lavando la placa 4 veces con PBS antes de ser secado con papel. Se añadió solución de sustrato TMB ( 100 µ?/orificio) y se incubó por aproximadamente 1 0 minutos a temperatura ambiente con movim iento hasta que fue evidente un cambio de color). Luego se determinó la densidad óptica de los orificios a 690 nm de long itud de onda utilizando un lector de placa Titertek Multíscan . Se utilizaron los valores del compuesto tratado, no tratado y con 1 00% de inhibición para determinar el rango de dilución de un compuesto de evaluación que proporciono 50% de inhibición de incorporación BrdU . Los compuestos de la invención son generalmente activo en 1 n a 1 00 µ en esta evaluación . (d) Ensayo de análisis de proliferación de célula i n vitro Este ensayo determina la habilidad de un com puesto de evaluación de detener las células en fases específicas del ciclo de célula. Se pueden utilizar muchas diferentes líneas de célula de mam íferos en este ensayo y se incluyeron células SW620 aquí como ejemplo. Las células SW620 se sembraron en células de 7 x 105 por matraz T25 (Costar) en 5 mi de L-15 (FCS al 5%, L-glutamina al 1 %). Luego, los matraces se incubaron toda la noche en un incubador humidificado a 37°C con C02 al 5%. Al siguiente día, se añadieron al matraz 5 mi de L-15 (FCS al 5%, L-glutamina al 1 %) transportando la concentración apropiada del compuesto de evaluación solubilizado en DMSO. También se incluyo un tratamiento de control sin compuesto (DMSO al 5%). Luego, se incubaron las células por un tiempo definido (24 horas) con compuesto. Después de este tiempo se aspiraron los medios de las células y éstas se lavaron con 5 mi de PBSA estéril precalentado (37°C), luego se separaron del matraz a través de incubación breve con tripsina y seguido por resuspensión en 5 mi de Albúmina de Suero de Bovino al 1 % (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Luego, las muestras se centrifugaron a 2200 rpm por 1 0 min. Se aspiró el sobrenadante para dejar 200 µ? de la solución PBS/BSA. La bolita se resuspendió en estos 200 µ? de solución a través de pipeta 10 veces para crear una sola suspensión de célula. Se añadió lentamente 1 mi etanol al 80% en hielo a cada suspensión de célula y las muestras se almacenaron a -20°C toda la noche o hasta que se requirieron para manchado. Las células se hicieron bolita a través de centrifugación, se aspiró el etanol y las bolitas se resuspendieron en 200 µ? de PBS conteniendo 100 µg/ml de ARNsa (Sigma Aldrich) & 1 0 µg/ml de Yoduro de Propidio (Sigma Aldrich). Las suspensiones de célula se incubaron a 37°C por 30 min, se añadieron 200µ? de PBS y las muestras se almacenaron en la oscuridad a 4°C toda la noche. Cada muestra luego se pusieron en inyectaron con jeringas 1 0 veces utilizando una aguja de calibre 21 . Las muestras luego se trasfirieron a tubos LPS y el contenido de ADN por célula se analizaron a través de almacenamiento de célula activada de Fluorescencia (FACS) utilizando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dichinson) . Típicamente 30, 000 caso se contaron y se registraron utilizando software CelIQuest v1 . 1 (Software Verity). Se calculó la distribución de ciclo de célula de la población utilizando el software Modfit (Software Verity) y se expresó como porcentaje de las células con 2N (G0/G 1 ), 2N-4N (fase S) y con contenido de DNA 4N (G2/M) . Los com puestos de la invención son generalmente activos en esta evaluación a 1 nM por 1 0 µ . Ahora , la invención se describirá en los sig uientes ejemplos, en los cuales se pueden utilizar las técnicas estándar conocidas por el químico experto y técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos, y en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo a través de evaporación giratoria ¡n vacuo y los procedimientos de desarrollo se llevaron a acabo después de la remoción de los sólidos residuales tal como los agentes de secado a través de filtración ; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el rango de 1 8-25°C y en aire a menos que se establezca, o a menos que la persona experta de otra manera operara bajo una atmósfera de de un gas inerte tal como argón; (iii) se desarrollaron cromatografía de columna (a través de procedimiento flash) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385); (iv) se proporcionan las producciones para únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable; (v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron de manera general a través de resonancia magnética nuclear (generalmente protón) (NMR) y técnicas espectrales de masa; los valores de cambio químico de resonancia magnética de protón se midieron en sulfóxido de dimetilo deuratado (DMSO d6) (a menos que se establezca de otra manera) en la escala delta (campo bajo ppm de tetrametilsilano) utilizando uno de los siguientes cuatro instrumentos: espectrómetro Varian Gemini 2000 operando en una fuerza de campo de 300 MHz espectrómetro Bruker DPX300 operando en una fuerza de campo de 300 MHz - espectrómetro JEOL EX 400 operando en una fuerza de campo de 400 MHz espectrómetro Bruker Avance 500 operando en una fuerza de campo de 500 MHz Las multiplicidades de pico se muestran como sigue: s, único; d, doble; dd, doble doble; t, trio; q, cuarteto; qu, quinteto; m, múltiple; br s, solo amplio; (vi) la síntesis robótica se llevó a cabo utilizando un robot Zymate XP, con adiciones de solución a través de una Estación de Laboratorio Master Zymate y se agitó a través de una Reactor-Estación Stem RS5000 a 25°C; (vii) el desarrollo y purificación de las mezclas de reacción de la síntesis robótica se llevaron a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo en vacuo utilizando un Genevac HT; la cromatog rafía de columna se desarrolló utilizando un sistema MPLC Sympur Anachem en sílice utilizando columnas de 27 mm de diámetro llenas con sílice de Merck (60 µ?? , 25 g) ; las estructuras de los productos finales se confirmaron a través de LCMS (espectrometría de masa de cromatografía l íquida) en un sistema de micromasa Waters 2890 / ZMD utilizando lo sig uiente y se citaron como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: simetría de aguas C 1 8 3.5 µ?? 4.6x50 mm Solvente A: HzO Solvente B: CH3CN Solvente C: MeOH + HCOOH al 5% Velocidad de Flujo: 2.5 mi / min Tiempo de Corrida: 5 minutos con un g radiente de 4.5 minutos de 0-1 00% C Longitud de Onda: 254 nm , anchura de banda 1 0 nm Detector de Masa: Micromasa ZMD Volumen de 0.005 mi (viii) LCMS analítico para los compuestos que no se habían preparado a través de síntesis robótica se desarrollo en una sistema Waters Alliance HT utilizando lo siguiente y se citó como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna: Penomenex 20. , , x 5 cm Max.RP 80A Solvente A: Agua Solvente B: Acetonitrilo Solvente C: Metanol / ácido fórmico al 1 % o Agua / ácido fórmico al 1 % Velocidad de Flujo: 1 .1 mi / min Tiempo de Corrida: 5 minutos con un gradiente de 4.5 minutos de 0-95% B + solvente C al 5% constante Longitud de Onda: 254 nm, anchura de banda 1 0 nm Volumen de Inyección: 0.005 mi Detector de Masa: Micromasa ZMD (ix) la cromatografía líquida de alto desempeño preparativa (HPLC) se desarrolló en cualquiera de - instrumento LCMS preparativo Waters, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna: Hipercil ß-básica (21 x1 00 mm) 5 µ?? Solvente A: Agua / carbonato de Amonio al 0.1 % Solvente B: Acetonitrilo Velocidad de Flujo: 25 mi / min Tiempo de Corrida: 1 0 minutos con un gradiente de minutos de 0-100% B Longitud de Onda: 254 nm, anchura de banda 1 0 nm Volumen de Inyección: 1 - 1 .5 ml Detector de Masa: Micromasa ZMD - instrumento HPLC preparativo Gilson, con tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna: Fenomenex Luna2 C 1 8 21 mm x 15 cm Solvente A: Agua + ácido trifluoracético al 0.1 % Solvente B: Acetonitrilo + ácido trifluoracético al 0.1 % Velocidad de Flujo: 21 ml / min Tiempo de Corrida: 20 minutos con varios gradientes de 10 minutos desde 5-100% B Longitud de Onda: 254 nm, anchura de banda 10 nm Volumen de I nyección: 0.1 - 4.0 ml (x) los intermediarios no se caracterizaron completamente de manera general y la pureza se evaluó a través de análisis de cromatografía de capa delgada (TLC), HPLC, infra-rojo (IR), S o NMR.

Com puesto R* R5 1 OMe 3-fluorofenilo 2 H 3-fluorofenilo 3 H 2, 3-difluorofenilo Tabla 2 Compuesto R2 R R 4 OMe H 3-[(2- hidroxietilo)(propilo)amino]propox¡ 5 Orne H 3-[(2S)-2-(hidroximetilo)p¡rrolidina-1 - 1 il]propox¡ 6 H H 3-[(2-hidroxietilo)(propiIo)amino]propoxi 7 H H 3-[(2S)-2-(hidrox¡metilo)pirrolidina-1 - 1 il]propoxi 8 H H 3-morfolina-4-ilpropoxi 9 H H 3-piperidina-1 -ilpropoxi 1 0 H j H 3-pirrolidina-1 -ilpropox¡ 1 1 H : H 3-[(2-hidroxi- , 1 - d¡metiletilo)amino]propox¡ 12 H H 3-(ciclopropilamino)propoxi 13 H H 3-[[2- (dimet¡lamino)etilo](metilo)amino]propoxi 14 H H 3-(4-metilpiperazina-1 -¡l)propoxi 15 H H 3-[(2R)-2-(hidroximetilo)pirrolid¡na-1 - 1 il]propox¡ 16 H H 3-(4-hidrox¡piperidina-1 -il)propoxi 17 H H 3-[etilo(2-hidroxietiIo)am¡no]propoxi 18 H H 3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1 - iijpropoxi 19 H H 3-piperazina-1 -Mpropoxi 20 H H 3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1 - il]propoxi 21 H H 3-[4-(hidroximet¡lo)piperidina-1 -il]propoxi 22 H H 3-[(2- hidroxietilo)(¡sopropilo)amino]propoxi 23 H H 3-[ciclopropilo(2- hidroxietilo)amino]propoxi 24 H F 3-morfolina-4-ilpropoxi 25 H F 3-piperid i na- 1 -Mpropoxi 26 H F 3-pirrolidina-1 -ilpropoxi 27 H F 3-[(2-hidroxi-1 , 1 - dimetiletilo)amino]propoxi 28 H F 3-(ciclopropilamino)propoxi 29 H F 3-[[2- (dimetilamino)etilo](metilo)amino]propoxi H F 3-(4-metilpiperazina-1 -il)propoxi 31 H F 3-[(2 )-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1 - 1 Mjpropoxi 32 H F 3-(4-hidroxipiperidina-1 -il)propoxi 33 H F 3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi 34 H F 3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1 - iljpropoxi 35 H F 3-piperazina-1 -ilpropoxi 36 H F 3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1 - ¡l]propox¡ 37 H F 3-[4-(hidroximetilo)piperidina-1 -il]propoxi 38 H F 3-[(2- hidroxietilo)(isopropilo)amino]propoxi 39 H F 3-[ciclopropilo(2- hidroxietilo)amino]propoxi Ejemplo 1 - Preparación del compuesto 1 en la tabla 1 -2-(4-{[7-(3-cloro propoxi)-6-metoxiquinazolina-4-il]amino}-íH-1 , 2,3-triazol-1 -il)-N-(3-fluorofenilo)acetamida Se añadió 2-(4-am¡no-'/H-1 I2I3-triazol-1 -¡l)-/V-(3-fluorofenilo)acetam¡da (400 tng, 1 .7 mmol) a una solución de 4-cioro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (488 mg, 1 .7 mmoi) en acetamida de dimetilo (15 mi). Se añadió una solución de ácido clorhídrico en diaxano (4.0 N, 235 µ?, 1.7 mmol) a una mezcla de reacción y la solución resultante se calentó a 90°C por 15 minutos originando que se forme un precipitado denso. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con isopropanol. El sólido se recuperó a través de filtración de succión, se lavó con acetato de etilo y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 1 en la tabla 1 (860 mg, 85% de producción): 1H-NMR (DMSO d6): 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H): MS (+ve ESI): 486. 1 (M + H)+. Se obtuvo como sigue 2-(4-amino- H-1 ,2,3-triazol-1 -il)- -(3-fluorofenilo)acetamida, utilizado como materia prima: a) Se añadió azidoacetato de etilo (3.96 mi de una solución 3.26 N en diclorometano, 10 mmol) a una solución de ácido propiólico (700 mg, 10 mmol) en tolueno (5 mi) y la reacción se calentó a reflujo por 1 hora. La reacción se enfrió y se recuperó el sólido, se lavó con éter dietilo y se secó in vacuo para proporcionar 1-(2-etoxi-2-oxoetilo)-7W-1,2,3-triazola-4-ácido carboxílico (1-4 g, 70% de producción): H-N R (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 1.23 (t, 3H): MS (+ve ESI): 200.2 (M+H)+. b) Se añadió lentamente azida difenilfosforilo (11.7 g, 42 mmol) a una suspensión de 1-(2-etoxi-2-oxoetilo)-7H- ,2,3-triazola-4-ácido carboxílico (7.56 g, 38 mmol) en una mezcla de dioxano seco (100 mi) y 2-metilpropano-2-ol (50 mi) bajo argón. La solución se calentó lentamente para reflujo y se calentó a reflujo por 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se concentró in vacuo, el aceite residual se diluyó con una mezcla de acetato de etilo (100 mi) y éter de dietilo (50 mi). Se lavó la solución con agua y salmuera antes de ser concentrado in vacuo. La purificación a través de cromatografía en gel de sílice, la elución con diclorometano: acetato de etilo(9:1 a 7:3) proporcionaron etilo{4-[(terf-butoxicarbonilo)amino]-7H- 1 ,2,3-triazol-1-il}acetato como un sólido blanco (5.52 g, 54 % de producción): 1H-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, 3H): S (+ve ESI): 271.3 (M+H)+. c) Se agitó una solución de etilo{4-[(tert-butoxicarbonilo)am¡no]-1H-1 ,2,3-triazol-1-il}acetato (2.7 g, 10 mmol) en etanol (54 mi) e 2.0 N de hidróxido de sodio acuoso (10 mi, 20 mmol) a temperatura ambiente por 3 horas. Luego se ajustó el pH de la solución a 7, se evaporó el solvente in vacuo, y se ajustó el pH a 3. Se recolectó el precipitado a través de filtración de succión, se lavó con agua y se secó para proporcionar {4-[(tert-butoxicarbonilo) amino]-ÍH-1,2,3-triazol-1-il}ácido acético (2.35 g, 97 % de producción): 1H-NMR (DMSO d6): 10.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.46 (s, 9H): MS (+ve ESI): 243.2 (M+H)+. d) Se añadió 3-Fluoroanilina (670 mg, 6 mmol) a una solución de {4-[(ferf-butoxícarbonilo)amino]-7H-1 ,2,3-triazol-1-il}ácido acético (1.21 g, 5 mmol) en formamida de dimetilo (12 mi) y diisopropiletilamina (770 mg, 6 mmol). Se añadió 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-hexafluorofosfato de rametiluronio (2.08 g, 5.5 mmol) a la solución a una velocidad tal para mantener la temperatura en el medio de reacción debajo de 30°C. Se agitó la mezcla por 40 minutos, se diluye con acetato de etilo (40 mi) y éter de dietilo (40 mi) y luego se lavó con i) solución de bicarbonato de sodio, i¡) ácido clorhídrico de 0.5 N y iii) salmuera. La fase orgánica se concentró in vacuo para proporcionar ferf-butilo(1-{2-[(3-fluorofeniIo)amino]-2-oxoetilo}-7H-1,2,3-triazoI-4-¡l)carbamato (1.38 g, 82 % de producción): 1H-NM (DMSO d6) : 10.65 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 5. 28 (s, 1H), 1.46 (s, 9H): MS (+ve ESI): 336.2 ( +H)+. e) Se añadió ácido trifluoroacético (6 mi) a una suspensión de íerf-butilo(1 -{2-[(3-fluorofenilo)amino]-2-oxoetilo}-7H-1 ,2,3-triazol-4-il)carbamato (1.5 g, 4.5 mmol) en diclorometano (12 mi), y la reacción se agitó a 45°C por 1.5 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo y se añadió solución de bicarbonato de sodio (25 mi). La extracción con acetato de etilo, seguido por evaporación \n vacuo proporcionaron 2-(4-amino-ÍH-1,2,3-triazol-1-il)-N-(3-fluorofenilo)acetamida como un sólido beige (1.0 g, 95 % de producción): H-NMR (D SO d6) : 10.60 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (s, 2H): MS (+ve ESI) : 236.2 (M + H)+. Se obtuvo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina, utilizado como materia prima, como sigue: f) Se añadió paladio en carbono (3.3 g de a mezcla al 10) a una solución de 7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolina-4-(3H)-ona (20 g, 71 mmol) (preparado de acuerdo a J.Med.Chem. 1999, 42, 5369-5389) suspendida en dimetilformamida (530 mi). Luego se añadió formato de amonio (45 g, 710 mmol) a modo de parte en 1.25 horas. Se agitó la mezcla de reacción por 0.5 horas adicionales y se removió el catalizador a través de filtración. Se removió el solvente ¡n vacuo para producir 7-hidroxi-6-metoxiquinazolina-4-(3H)-ona (8.65 g, 64 % de producción): 1H-N R (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). g) Se calentó una mezcla de 7-hidrox¡-6-metoxiquinazolina-4-(3H)-ona (8.0 g, 41.6 mmol), piridina (7.5 mi) y anhídrido acético (63 mi) a 100°C por 4.5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua (400 mi) y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración y se secó ¡n vacuo. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina estaba incompleta. Por consiguiente, la mezcla se trató con agua (150 mi) y piridina (0.5 mi) a 90°C por 15 minutos. Se enfrió la reacción y se recolectó el sólido a través de filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para producir 7-(acetoxi)-6-metoxiquinazoIina-4-(3H)-ona (7.4 g, 76% de producción): 1H-NM (DMSO de): 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). h) Se añadió dimetilformamida (0.5 mi) a una solución de 7-(acetoxi)-6-metoxiquinazolina-4-(3H)-ona (2.0 g, 8.5 mmol) en cloruro de tionilo (32 mi) y se calentó la mezcla de reacción por 1.5 horas. Bajo enfriamiento a temperatura ambiente, se removió el cloruro de tionilo in vacuo y se azeotropó con tolueno. Se diluyó el residuo con diclorometano (15 mi), se añadió una solución de amoniaco al 10% (80 mi) y la mezcla se calentó a 80°C por 10 minutos. Bajo enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporó el solvente a casi sequedad completa, se añadió agua y se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración in vacuo a 35°C por 18 horas para producir 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1.65 g, 92% de producción): 1H-N R (DMSO d6): 8. 81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). i) Se añadieron trifenilfosfina (2.6 g, 10.1 mmol) y 3-cloropropanol (0.69 mi, 8.2 mmol) a una suspensión de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1.65 g, 7. 8 mmol) en diclorometano (100 mi) bajo argón. Se colocó el matraz en un baño de agua a 20°C y se añadió azodicarboxilato de d¡-ferf-butilo (2.30 g, 10.1 mmol) a modo de parte en unos pocos minutos. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 2 horas antes de la evaporación del solvente in vacuo. La purificación a través de cromatografía de flash en gel de sílice, eluido con acetato de etilo: éter de petróleo (3:7) produjo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (2.0 g, 91% de producción): 1H-NMR (DMSO de): 8.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.31 (m, 2H).

Ejemplo 2-Preparación del compuesto 2 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolina-4-il]amino}-f H-1 ,2,3-triazoM -il)-7V-(3-fluorofenilo)acetamida Se añadió 2-(4-am¡no-7H-1,2,3-triazol-1-il)-/V-(3-fluorofenilo)acetamida (446 mg, 1.9 mmol) a una solución de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (488 mg, 1.9 mmol) en dimetilacetamida (15 mi). Se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4.0 N, 475 µ?, 1.9 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se calentó a 90°C por 3 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con isopropanol y se recuperó el sólido a través de filtración por succión.

Lavar el sólido con acetato de etilo y éter de dietilo, seguido por secado prolongado in vacuo, proporcionó el compuesto 2 en la tabla 1 (620 mg, 66% de producción): 1H-N R (DMSO d6l TFA): 9.10 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8. 72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.31 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 456.1 (M+H)+.

Se obtuvo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina, utilizado como materia prima, como sigue: a) Se añadió acetato de formamidina (20.13 g, 193.4 mmol) a una solución de 2-amino-4-ácido fluorobenzóico (15.0 g, 96.7 mmol) en 2-metoxietanol (97 mi) y la mezcla se calentó para reflujo por 18 horas. Se enfrió la reacción, se concentró y el residuo se agitó en hidróxido de amonio acuoso (0.01 N, 250 mi) por 1 hora. Se filtró la suspensión, se lavó con agua y se secó en pentóxido fosforoso para producir 7-fluoroquinazolin-4-ol as como sólido blancuzco (10.35 g, 65% de producción): 1H-NMR (DMSO de) : 12.32 (br s, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H): 19F-NMR (DMSOdB): -1 05 (m): MS (-ve ESI): 163 (M-H)', MS (+ve ESI): 165 (M+H)+. b) Se añadió hidruro de sodio (14.6 g, 365 mmol) a 0°C a una solución de 1 ,3-propanodiol (27.8 g, 365 mmol) en dimetilformamida (70 mi). Se añadió 7-fluóroquinazolina-4-ol (10 g, 60.9 mmol) a modo de parte y la mezcla de reacción se calentó a 60°C, luego a 100°C por 3 horas. Se enfrió la mezcla a 0°C, se templó con agua (280 mi) y se ajustó a pH 5.9. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietilo y se secó en pentóxido fosforoso para producir 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolina-4-ol como un polvo blanco (12.4 g, 92% de producción): -HNMR (DMSO d6) : 1 1 .90 (br s, 1 H), 8.04 (s, 1 H) , 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3. 58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H): MS (+ve ESI): 221 (M+H)+. c) Se añadió dimetilformamida (1 mi) a una mezcla de 7-(3-hidroxipropox¡)quinazolina-4-ol (10.5 g, 47.7 mmol) y cloruro de tionilo (100 mi, 137 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 85°C por 1 hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó para secado. Esto se repitió hasta que todo el cloruro de tionilo se eliminó. El residuo se disolvió den diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dejar un sólido amarillo. La trituración con éter dietilo removió una impureza menos soluble y filtrado de éter dietilo se concentró para producir 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como un sólido blancuzco (8. 5 g, 70% de producción): 'H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H). MS (+ve ESI): 257,259 (M+H)+.

Ejemplo 3 - Preparación del compuesto 3 en la tabla 1 - (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolina-4-il]amino}-fH-1 ,2,3-tnazol-1-il)-V-(2,3-difluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo2, pero iniciando con 2-(4-amino-7H-1 ,2,3-triazol-1-il)-W-(2,3-difluorofenilo)acetamida (2.1 g, 8.3 mmol) produjo el compuesto en la tabla 1 (3.9 g, 92% de producción): 1H-NMR (DMSO d6l TFA): 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (8, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.27 (m, 2H). MS (+ve ESI): 474.15 ( +H)+. Se preparó 2-(4-amino--/H-1 ,2,3-triazol-1-il)-/V-(2,3-difluorofenilo)acetamida, utilizado como materia prima, como sigue: a) Una solución análoga a la que se describe en el ejemplo 1d, pero iniciando con 2,3 difluoroanilina (5 mi, 49 mmol) produjo ferf-butilo (1 -{2-[(2,3-difluorofenilo)amino]-2-oxoetilo}-'7-/-1 ,2,3-triazoI-4-il)carbamato (11.2 g, 78% de producción): 1H-NMR (DMSO d6): 10.47 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 1.46 (s, 9H). MS (+ve ESI): 354.2 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la que se describen en el ejemplo 1e, pero iniciando con ferf-butilo (1-{2-[(2,3-difluorofenilo)amino]-2-oxoetilo}--f-1 ,2,3-triazol-4-il)carbamato (11.1 g, 31 mmol) produjo 2-(4-amino--/H-1 ,2,3-triazol-1-il)-/V-(2,3-difluorofenilo)acetamida (3 g, 39 % de producción): H-NMR (DMSO d6) : 10.41 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.73 (s, 2H). MS (+ve ESI): 254.21 (M+H)+.

Ejemplo 4 - Preparación del compuesto 4 en la tabla 2 - /-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(propilo)amino]propoxi}-6- metoxiquinazolina-4-iI)amino]-fH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Se añadió 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina-4- ¡l]amino}-'/W-1,2,3-triazol-1-il)-/\/-(3-fluorofenilo)acetam¡da (137 mg, 0.23 mmol) a una solución de 2-(propilamino)etanol (95 mg, 0.92 mmol) en dimetilacetamida (0.5 mi) en la presencia de yoduro de potasio (76 mg, 0.46 mmol) y se calentó la reacción bajo argón a 95°C por 3 horas. Se enfrió la reacción, se evaporó el solvente in vacuo y el residuo se purificó a través de LCMS preparativo. Las fracciones conteniendo el compuesto deseado se combinaron, se evaporaron in vacuo y el residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (5 mi) y metanol (5 mi). La adición de un volumen pequeño de éter dietilo originó la precipitación de un sólido que se recolectó a través de filtración de succión y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 4 en la tabla 2 (75 mg, 55% de producción): 1H-N R (DMSO d6, TFA): 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3. 18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.95 (m, 3H): MS (+ve ESI): 553.3 ( +H)+.

Ejemplo 5 - Preparación del compuesto 5 en la tabla 2 - ?/-(3-fluorofenilo)2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-iI]propoxí}-6-metoxiquinazolina-4-il)amino]-f H-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 4, pero iniciando con (2S)-pirrolidina-2-ilmetanol (93 mg, 0.98 mmol), produjo el compuesto 5 en la tabla 2 (90 mg, 66% de producción): H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H): MS (+ve ESI): 551.3 ( +H)+. Ejemplo 6 - Preparación del compuesto 6 en la tabla 2 - W-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(propilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7H-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Se añadió 2-(4-{(7-(3-cloropropoxi)quinazolina-4-il]amino}-7H-1 ,2,3-triazol-1-il)-/V-(3-fluorofenilo)acetamida (138 mg, 2.8 mmol) a una solución de 2-(propilamino)etanoI (115 mg, 11.2 mmol) en dimetilacetamida (0.5 mi) en la presencia de yoduro de potasio (93 mg, 5.6 mmol) y la reacción se calentó bajo argón a 90°C por 3 horas. La reacción se enfrió, se evaporó el solvente in vacuo y el residuo se purificó a través de LCMS preparativo. Las fracciones conteniendo el compuesto deseado se combinaron, evaporaron in vacuo y el residuo se disolvió en una mezcla de dicloromeíano (5 mi) y metanol (5 mi). La adición de un pequeño volumen de éter dietilo originó la precipitación de un sólido que se recolectó a través de filtración por succión y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto 6 en la tabla 2 (85 mg, 58% de producción): 1H-N R (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (m, 3H): MS (+ve ESI): 523.0 (M+H)+.

Ejemplo 7 - Preparación del compuesto 7 en la tabla 2 - ?-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-¡l]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7W-1,2,3-triazol-1-¡l}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con (2S)-pirrolidina-2-ilmetanol (105 mg, 1.12 mmol), produjo el compuesto 7 en la tabla 2 (60 mg, 41% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7. 53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (m, 1H): MS (+ve ESI): 521.0 (M+H)+.

Ejemplo 8 - Preparación del compuesto 8 en la tabla 2 - N-(Z-fluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-morfolina-4-ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}- H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con morfolina (105 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 8 en la tabla 2 (55 mg, 36% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8. 94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.39-7. 32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 4.05 (dd, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.56 (d, 2H); 3.44-3. 34 (m, 2H); 3.24-3. 13 (m, 2H); 2.34-2. 25 (m, 2H). MS (+ve ESI): 507.2 (M+H)+.

Ejemplo 9 - Preparación del compuesto 9 en la tabla 2 - N-{3-fIuorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperidina-1-ilpropoxi)quinazoIina-4-il]amino}-f ,2,3-triazol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con piperidina (102 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 9 en la tabla 2 (26 mg, 17% de producción): H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H) ; 8. 73 (s, IH); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H) ; 5.51 (s, 2H) ; 4.33 (t, 2H); 3.54 (d, 2H); 3.33-3. 24 (m, 2H); 3.01-2. 90 (m, 2H); 2.32-2.21 (m, 2H); 1.92-1. 82 (m, 2H); 1.79-1. 63 (m, 3H); 1.49-1. 37 (m, 1H). MS (+ve ESI): 504.6 (M+H)+.

Ejemplo 10 - Preparación del compuesto 10 en la tabla 2 - ?/-(3-fluorofenílo)-2-(4-{[7-(3-pirrolidina-1-ilpropoxi)quinazoIina-4-il]amino}-f W-1,2,3-triazol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con pirrolidina (85 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 10 en la tabla 2 (43 mg, 29% de producción): 1H-NMR (DMSO d„, TFA) : 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.70-3. 61 (m, 2H); 3.43-3.35 (m, 2H); 3.15-3. 04 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H)¡ 2.13-2.02 (m, 2H); 1.96- 1.87 (m, 2H). MS (+ve ESI): 491.2 ( + H)+.

Ejemplo 11 - Preparación del compuesto 11 en la tabla 2 - W-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimet¡letilo)amlno]propoxi}quinazolina-4-N)amino]-f H-1,2,3-triazol-1 ~il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2-amino-2-metilpropano-1-ol (107 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 1 en la tabla 2 (80 mg, 52% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9. 11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 32 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.15-3.07 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 2H); 1.26 (s, 6H). MS (+ve ESI): 508.6 (M + H)+.

Ejemplo 12 - Preparación del compuesto 12 en la tabla 2 - 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-f W-1 ,2,3-triazol-1 -il]-W-(3-fluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con ciclopropilamina (69 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 12 en la íabla 2 (25 mg, 17 % de producción): 1H-NMR (D SO d„, TFA): 9. 11 (s, 1H); 8. 92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 31 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.31-3. 21 (m, 2H); 2.85-2.76 (m, 1H); 2.26-2. 16 (m, 2H); 0.91-0.77 (m, 4H). MS (+ve ESI): 477.2 ( +H)+.

Ejemplo 13 - Preparación del compuesto 13 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metilo)am¡no]propoxi}qu¡nazoIina-4-il)amino]-YH-1,2,3-triazol-1-il}-V-(3-fluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con N, N, N'-trimetiletano-1 ,2-diamina (123 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 13 en la tabla 2 (87 mg, 56% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.44-7. 33 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (2H); 4.35 (t, 2H); 3.71-3. 50 (m, 4H); 3. 48-3. 36 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.92 (s, 6H); 2.36-2.24 (m, 2H). MS (+ve ESI): 522.3 (M+H)+.

Ejemplo 14 - Preparación del compuesto 14 en la tabla 2 - iV-(3-fluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4-metilpiperazina-1- H)propoxi]quinazolina-4-il]amino)-fH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 1-metilpiperazina (120 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 14 en la tabla 2 (83 mg, 53% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.43-7. 32 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H) ; 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.52-3.42 (m, 2H); 4.08- 3.11 (m, 8H); 2.97 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H). MS (+ve ESI): 520.3 (M+H)+.

Ejemplo 15 - Preparación del compuesto 15 en la tabla 2 - W-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-il]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-fH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con (2R)-pirrolidina-2-ilmetanol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 15 en la tabla 2 (120 mg, 77% de producción): 1H-N R (DMSO dB, TFA): 9.12 (s, 1H) ; 8.94 (d, 1H) ; 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7. 33 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3. 84-3. 77 (m, 1H); 3.70-3. 56 (m, 4H); 3.33-3.25 (m, 1H); 3.24-3. 15 (1H); 2.33-2.24 (m, 2H); 2.20-2. 11 (m, 1H); 2.09-2. 00 (m, 1H); 1.96-1.87 (m, 1H); 1.85-1.75 (m, 1H). MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+.

Ejemplo 16 - Preparación del compuesto 16 en la tabla 2 - W-(3- fluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidina-1- il)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-ÍH-1 ,2,3-triazol-1-¡l]acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con piperidina-4-ol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 16 en la tabla 2 (130 mg, 83% de producción): 1H-NMR (DMSO d6) TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.37-4. 29 (m, 2H); 4.02-3. 96 (m, 0.5H); 3.73-3. 64 (m, 0. 5H); 3.60-3. 51 (m, 1H): 3.44-3. 16 (m, 4H); 3.09-2. 98 (m, 1H); 2.31-2.21 (m, 2H); 2.07-1.99 (m. 1H); 1.94-1.77 (m, 2H); 1.55-1.67 (m, 1H). MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+.

Ejemplo 17 - Preparación del compuesto 17 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-iI)amino]-'/H-1,2,3-triazol-1-il}-W-(3-fluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2-(etilamino)etanol (107 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 17 en la tabla 2 (112 mg, 73 % de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4. 29 (m, 2H); 3.83- 3.74 (m, 2H)¡ 3.43-3.20 (m, 6H); 2.33-2. 19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+.

Ejemplo 18 - Preparación del compuesto 18 en la tabla 2 - ?/-(3- fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1 -il]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-' H-1 ,2,3-triazol-1 -iI}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2-piperazina-1 -il-etanol (156 mg, 1 .2 mmol) produjo el compuesto 18 en la tabla 2 (132 mg, 80 % de producción): H-NMR (DMSO ds, TFA): 9.12 (s, 1 H); 8. 93 (d, 1 H); 8. 73 (s, 1 H); 7.61 (ddd, 1 H); 7.53 (dd, 1 H); 7.47-7. 42 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1 H); 5.52 (s, 2H); 3.40-3. 31 (m, 2H); 3. 84-3. 77 (m, 2H); 3.51 -3. 43 (m, 2H); 3.42-3. 34 (m, 2H); 4.07-3. 25 (m, 8H); 2.36-2. 24 (m, 2H). MS (+ve ESI): 550.3 ( +H)+.

Ejemplo 19 - Preparación del compuesto 19 en la tabla 2 - W-(3-fluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperazina-1 -ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}-í/7-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con ferf-butilo piperazina-1 -carboxilato (224 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 19 en la tabla 2 (88 mg, 58 % de producción) después de tratamiento con ácido clorhídrico en éter dietilo: H-N R (DMSO d6, TFA) : 9.1 1 (s, 1 H); 8.92 (d, 1 H); 8.72 (s, 1 H): 7.61 (ddd, 1 H); 7.53 (dd, 1 H); 7.44-7. 32 (m, 3H); 6.94 (ddd, 1 H); 5.51 (s, 2H); 4.39-4. 30 (m, 2H); 3.49-3. 41 (m, 2H); 4.1 0-2. 90 (m , 8H); 2.35-2. 23 (m, 2H). MS (+ve ESI): 506..2 (M+H)+. Ejemplo 20 - Preparación del compuesto 20 en la tabla 2 - W-(3- fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperidina-1-il]propoxi}quinazolina-4-¡l)amino]-7 H-1,2,3-triazol-1 -il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2-piperidina-4-il-etanol (155 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 20 en la tabla 2 (111 mg, 67% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H) ; 6.92 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.37-4. 30 (m, 2H); 3.62-3. 55 (m, 2H); 3.54-3. 47 (m, 2H); 3.34-3. 26 (m, 2H); 3.05-2. 93 (m, 2H); 2.34-2. 22 (m, 2H); 1.99-1.89 (m, 2H); 1.79-1.66 (m, 1H); 1.47-1.37 (m, 4H). S (+ve ESI): 549.3 (M+H)+.

Ejemplo 21 - Preparación del compuesto 21 en la tabla 2 - /-(3-fIuorofeniIo)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetilo)piperidina-1-il]propoxí}quinazolina-4-il)amino]-yH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con piperidina-4-ilmetanol (138 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 21 en la tabla 2 (74 mg, 46% de producción): 1H-N R (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.66-3. 55 (m, 2H); 3.39-3.22 (m, 4H); 3.05-2.91 (m, 2H); 2.33-2.20 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.76- 1.62 (m, 1H); 1.51-1.37 (m, 2H). MS (+ve ESI): 535.3 (M + H)+.

Ejemplo 22 - Preparación del compuesto 22 en la tabla 2 - /V-(3-fluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(isopropilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)am¡no]-f H-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2- (isopropilamino)etanol (124 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 22 en la tabla 2 (92 mg, 59% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H) ; 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7. 33 (m, 2H); 6.93 (ddd, H); 5.52 (s, 2H); 4.40-4. 30 (m, 2H); 3.85- 3.70 (m, 3H); 3.41-3. 28 (m, 3H); 3.23-3. 13 (m, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.31 (d, 3H). MS (+ve ESI): 523.3 (M+H)+.

Ejemplo 23 - Preparación del compuesto 23 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[ciclopropilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-H)amino]-f / ,2,3-triazol-1-il}-^(3-fluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con 2-(ciclopropilamino)etanol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 23 en la tabla 2 (73 mg, 47% de producción): H-NMR (DMSO ds, TFA): 9.11 (s, 1H) ; 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.60 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7. 30 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4. 30 (m, 2H); 3.93- 3.75 (m, 2H); 3.57-3.35 (m, 4H); 2.98-2.89 (m, 1H); 2.40-2.27 (m, 2H); 1.12-0.84 (m, 4H). MS (+ve ESI): 521.3 (M+H)+.

Ejemplo 24 - Preparación del compuesto 24 en la tabla 2 - N-(2,Z-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-morfolina-4-ilpropox¡)quinazolina-4-il]amlno}-f H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 6, pero iniciando con morfolina (105 mg, 1.2 mmol) y 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolina-4-il]amino}-7/-/-1 ,2,3~triazol-1-il)-A/-(2,3-difluorofenilo)acetamida (153 mg, 0.3 mmol) produjo el compuesto 24 en la tabla 2 ( 15 mg, 73% de producción): 1H-N R (DMSO d6, TFA) : 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H): 8.72 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.26-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 4.08-4.01 (m, 2H); 3.76- 3.66 (m, 2H); 3.59-3. 51 (m, 2H); 3.41-3. 34 (m, 2H); 3.21-3. 11 (m, 2H); 2.33-2.23 (m, 2H). MS (+ve ESI): 525.2 (M+H)+.

Ejemplo 25 - Preparación del compuesto 25 en la tabla 2 - /V-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperidina-1-ilpropoxi)quinazolina-4-il]amino}- H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con piperidina (102 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 25 en la tabla 2 (101 mg, 65% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.91. (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.36-4. 28 (m, 2H); 3.57-3. 48 (m, 2H); 3.31-3. 24 (m, 2H): 3.00-2. 90 (m, 2H); 2.30-2. 21 (m, 2H); 1.91-1. 82 (m, 2H); 1.78-1. 62 (m, 3H); 1.49-1. 37 (m, 1H). MS (+ve ESI): 523.2 ( +H)+.

Ejemplo 26 - Preparación del compuesto 26 en la tabla 2 - W-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-pirrolidina-1-ipropoxi)quinazolina-4-il]amino}-f ?-?, 2, 3-tr¡azol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con pirrolidina (85 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 26 en la tabla 2 (50 mg, 33% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H) ; 8.72 (s, 1H) ; 7. 79-7. 71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.69-3. 59 (m, 2H); 3.42- 3.33 (m, 2H); 3.14-3. 03 (m, 2H); 2.29-2. 18 (m, 2H); 2.13-2. 00 (m, 2H); 1. 98-1. 85 (m, 2H). MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+.

Ejemplo 27 - Preparación del compuesto 27 en la tabla 2 - N-{2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletilo)amino]propoxi}quinazolina-4~il)amino]-7 H-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-amino-2-metilpropano-1-ol (107 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 27 en la tabla 2 (69 mg, 44% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.1 1 (s, 1 H); 8.92 (d, 1 H); 8.72 (s, 1 H); 7. 79-7. 72 (m, 1 H); 7.54 (dd, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 7.25-7. 16 (m, 2H) ; 5.61 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16-3. 06 (m, 2H); 2.26-2. 16 (m, 2H); 1 .26 (s, 6H). S (+ve ESI): 527.2 (M+H)+.

Ejemplo 28 - Preparación del compuesto 28 en la tabla 2-2-[4-({7- [3-(ciclopropilamino)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-7A/-1 ,2,3-triazol-1 -il]-W-(2,3-difluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con ciclopropilamina (69 mg, 1 .2 mmol) produjo el compuesto 28 en la tabla 2 (62 mg, 42% de producción): H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.1 1 (s, 1 H); 8.91 (d, 1 H); 8.72 (s, 1 H); 7.79-7. 70 (m, 1 H): 7.57 (dd, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 7.25-7. 15 (m, 2H); 5.60 (d, 2H); 4.38-4. 29 (m, 2H); 3.30-3. 22 (m, 2H); 2.84-2. 76 (m, 1 H); 2.25-2. 16 (m, 2H); 0.91 -0. 77 (m, 4H). MS (+ve ESI): 495.2 (M+H)+. Ejemplo 29 - Preparación del compuesto 29 en la tabla 2 - ?/-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etilo](metilo)amino]propoxi}qu¡nazolina-4-¡l)amino]-7W-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con N,N, N'-trimetiletano-1 ,2-diamina (123 mg, 1 .2 mmol) produjo el compuesto 29 en la tabla 2 (89 mg, 55% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7. 71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.27-7. 15 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.29 (m, 2H); 3.67-3.49 (m, 4H); 3.48-3. 34 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.90 (s, 6H); 2.35-2. 19 (m, 2H). S (+ve ESI): 540.3 (M+H)+.

Ejemplo 30 - Preparación del compuesto 30 en la tabla 2 - N-(2,3-difluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4-metilpiperazina-1-íl)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-fH-1,2,3-triazol-1-il]acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 1- metilpiperazina (120 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 30 en la tabla 2 (64 mg, 39% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.41-4. 29 (m, 2H); 4.17-3. 10 (m, 8H); 3.50-3.40 (m, 2H) ; 2.95 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H). MS (+ve ESI): 538.3 (M+H)+.

Ejemplo 31 - Preparación del compuesto 31 en la tabla 2 - /V-(2,3-difluorofeniIo)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximet¡lo)pirrolídina-1-il]propoxi}qu¡nazolina-4-il)amino]-ÍH-1,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con (2R)-pirrolidina-2-ilmetanol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 31 en la tabla 2 (91 mg, 56% de producción): !H-NM (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 - HS -Cs, 1H); 7. 80-7. 71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.40-4. 29 (m, 2H); 3.83-3. 75 (m, 1H); 3.69-3. 54 (m, 4H); 3.34-3. 24 (m, 1H); 3.23-3. 14 (m, 1H); 2.34-2. 23 (m, 2H); 2.20-2. 09 (m, 1H); 2.09-1. 98 (m, 1H); 1.96-1. 85 (m, 1H); 1. 84-1. 74 (m, 1H). MS (+ve ESI): 539.2 ( +H)+.

Ejemplo 32 - Preparación del compuesto 32 en la tabla 2 - ?/-(2,3-difluorofenilo)-2-[4-({7-[3-(4- ¡droxipiperidina-1-il)propoxi]quinazolina-4-il}amino)-fH-1,2,3-triazol-1-il]acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con piperidina-4-ol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 32 en la tabla 2 (72 mg, 45% de producción): 1H-NMR (D SO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.81-7. 71 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 4.39-4. 28 (m, 2H); 4.00-3. 96 (m, 0. 5H); 3.74-3. 65 (m, 0.5H); 3.60-3. 52 (m, 1H); 3.44-3. 15 (m, 4H); 3.09-2. 98 (m, 1H); 2.32- 2.20 (m, 2H); 2.07-1. 98 (m, 1H); 1.94-1. 77 (m, 2H); 1.67-1. 54 (m, 1H). MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+.

Ejemplo 33 - Preparación del compuesto 33 en la tabla 2 - N-(2,Z-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[etilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-fH-1,2,3-triazo!-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-(etilamino)etanol (107 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 33 en la tabla 2 (89 mg, 56% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7. 72 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.26-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.81-3. 75 (m, 2H); 3.43-3.21 (m, 6H); 2.31- 2. 19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+.

Ejemplo 34 - Preparación del compuesto 34 en la tabla 2 - N-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1-¡l]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-7 H-1 ,2,3-triazol-1 -il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-piperazina-1-iletanol (156 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 34 en la tabla 2 (89 mg, 52% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (dd 1H); 7.26-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.38-4. 31 (m, 2H); 4.10-3. 10 (m, 8H); 3.83-3. 76 (m, 2H); 3.50 (3.42 (m, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 2.34-2.24 (m, 2H). MS (+ve ESI): 568.3 (M+H)+.

Ejemplo 35 - Preparación del compuesto 35 en la tabla 2 - ?/-(2,3-difluorofenilo)-2-(4-{[7-(3-piperazina-1-ílpropoxi)quinazolina-4-il]ammo}-f H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con íerf-butilo piperazina-1 -carboxilato (224 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 35 en la tabla 2 (96 mg, 61% de producción) después de tratamiento con ácido clorhídrico en éter dietilo: 1H-NMR (D SO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H) ; 8.72 (s, 1H); 7.78-7.71 (m, 1H)¡ 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4. 29 (m, 2H); 4.20-3. 00 (m, 8H); 3.49-3. 40 (2H); 2.33-2.22 (m, 2H). MS (+ve ESI): 524.3 (M+H)+.

Ejemplo 36 - Preparación del compuesto 36 en la tabla 2 - -W-(2,3-difluorofenilo)-2-{4t(7-{3-[4-(2-hídroxietilo)piperid¡na-1-il]propox¡}quinazolina-4-il)am¡no]-f H-1 ,2,3-triazol-1-¡l}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-piperidina-4-iletanol (155 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 36 en la tabla 2 ( 14 mg, 67% de producción): 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.28-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.32 (t, 2H); 3.60-3.52 (m, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.32-3. 22 (m, 2H); 3.01-2.93 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.76- 1.62 (m, 1H); 1.45-1.32 (m, 4H). MS (+ve ESI): 567.3 (M+H)+.

Ejemplo 37 - Preparación del compuesto 37 en la tabla 2 - W-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetilo)p¡peridina-1-il] propoxi}quinazolina-4-il)amino]-ÍH-1,2,3-tríazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con piperídina-4-ilmetanol (138 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 37 en la tabla2 (73 mg, 44% de producción): H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8. 71 (s, 1H); 7. 78-7. 70 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7. 16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34-4. 28 (m, 2H); 3.65-3. 54 (m, 2H); 3.36-3. 22 (m, 4H); 3.02-2. 92 (m, 2H); 2.31-2. 20 (m, 2H); 1.94-1. 84 (m, 2H); 1.74-1. 59 (m, 1H); 1.48-1. 36 (m, 2H). MS (+ve ESI): 553.3 (M+H)+.

Ejemplo 38 - Preparación del compuesto 38 en la tabla 2 - /V-(2,3-difluorofenilo)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietilo)(isopropilo)amino]lpropoxi}quinazolina-4-il)amino]-1? ,2,3-triazol-1-il}acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-(¡sopropilamino)etanol (124 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 38 en la tabla 2 (70 mg, 43% de producción): H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.78-7. 70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7. 16 (m, 2H); 5.59 (s, 2H); 4.37-4. 29 (m, 2H); 3. 83-3. 68 (m, 3H); 3.37-3. 26 (m, 3H); 3.20-3. 10 (m, 1H); 2.34-2. 22 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.29 (d, 3H). MS (+ve ESI): 541.3 (M+H)+.

Ejemplo 39 - Preparación del compuesto 39 en la tabla 2 - 2-{4- [(7-{3-[ciclopropilo(2-hidroxietilo)amino]propoxi}quinazolina-4-il)amino]-fA-1,2,3-triazol-1-il}-W-(2,3-difluorofenilo)acetamida Una reacción análoga a la que se describe en el ejemplo 24, pero iniciando con 2-(ciclopropilamino)etanol (121 mg, 1.2 mmol) produjo el compuesto 39 en la tabla 2 (60 mg, 37% de producción: 1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7. 71 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.24-7. 17 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4. 32 (m, 2H); 3.94-3. 79 (m, 2H); 3.55-3. 38 (m, 4H); 2.98-2.91 (m, 1H); 2.38-2.28 (m, 2H); 1.11-0.86 (m, 4H). S (+ve ESI): 539.2 ( +H)+.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal, éster o profármaco del mismo; en donde: X es O o NR6; R6 es hidrógeno o alquiloCn - ; R1 es hidrógeno, halo, o -X R11 ; X1 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N (aquiloC1 -6)-, -C(O), -C(0)0, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N (alquiloC1-6)C(0)-, -C(0)NH or -C(0)N(alquiloC1-6)-; R11 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquiloC1 -6, alqueniloC2-6 , alquiniloC2.6 , cicloalquiloC3-6 , cicloalqueniloC3 -6 , heterociclilo, alquiloCi-4heterociclilo, alqueniloC2-4heterociclilo y alquiniloC2-4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, aIcoxiC1-4, alquiloC1-4hidroxi, -NR9R1 C, -C(0)R9, -C(0)NR9R10 y -C(0)OR9;
R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X2R12; X2 es un enlace directo, -O-, -NH-, -N (alquiloC1 -6)-, -OC(O)- o -C(0)0-; R12 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquiloC -6, alquen¡loC2-6 , alquiniloC2-6 , cicloalqu¡loC3-s, cicloalqueniloC3-6, arilo, alquiloC1 -4ar¡lo, alqueniloC2_4arilo, alquiniloC2-4aril o , heterociclilo, alquiloCi.4heteroc¡clilo, alqueniloC2-4heterociclilo y alquiniloC2- 4heterociclilo, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquiloC1 -4, alcoxiC1 -4, -NR 5R16, -NHC(0)NR15R16, -C(0)R15 y -C(0)OR15; R3 es hidrógeno, halo o -X3R13; X3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquiloC1 -6)-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC(O)-, - íalquiloCL 6)C(0)-, -C(0)NH- o -C(0)N(alquiloC1 -6)-; R13 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquiloC -s, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3 -6 , cicloalqueniloC3-6, arilo, alquiloC -4arilo, alqueniloC2-4arilo, alquiniloC2-4arilo, heterociclilo, alquiloC -4heterociclilo, alqueniloC2-4heterociclilo y alquiniloC2- 4heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR7R8, -C(0)NR7R8, halo, hidroxi, alquiloC -4, alcoxiC^, alquiloC-,-4hidroxi, alquilcarboniloC .4hidroxi, alquilcarboniloC -4, alquilcarboniloC^ 4amino, alquilcarboniloC^alquilaminoC-,^ y bis(alquiloC-¡. )alquilcarboniloCi-4amino;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloCi-4heterociclilo, alquiloC1 -4alquilheterocicliloC1 -4, alqu¡loC -6, alquiloC1 -6hidroxi, alquiloCi-6alcox¡Ci-4, c¡cloalquiloC3-6, alquiloCi.4Cicl oal q u i loC3-6 , cicloalquiloC3-6hidroxi, cicloalquiloC3- 6alquiloC1_4h¡droxi, alquiloC1-4cicloalquiloC3-6aIquiloC1- h¡drox¡, alquiIoC -4cicloalquiloC3-ehidroxi, cicloalquiloC3-6alcoxiCi-4, alquiloC!. 4cicloalqu¡loC3-6alcoxiC -4 l alquiloC1-6halo, cicIoalquiloC3-6halo, alqu¡loCi-4c¡cloalqu¡loC3-6halo, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6 , alquilod. 4ciano, alquiloCi-6amino, alquiloCi.6alqu ilam inoC1 -4, bisCalquiloCV 4)alquiloC1 -6amino, alquiloCi-4alcoxiC .4 idroxi, alquilcarboniloCV 4hidroxi, alquilcarboniloC1-4, alquilcarbon¡loC1.4amino, alquilcarboniloC1 -4alqu¡laminoC1 -4 y bis (alquiloC-!-^alquilcarbonililoC-,. 4amino; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloCi-4, hidroxi, alcoxiCi-4, alquiloCt. 4hidroxi, alquiloCi- alcoxi, alquiloC1-4alcoxiC1 -4hidroxi, alcoxid. 4alcox¡C1 -4, alquilcarboniloC1 -4hidrox¡, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloC1 -4amino, alquilcarboniloCi,4alquilaminoC1-4 y bis{alquiloC1 -4)alquilcarboniIoC1 -4amino, y en donde una cadena -CH2-opcionalmente se reemplaza con -C(O)-;
R4 se selecciona de hidrógeno, halo o -X4R14; X4 es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquiloCi-e)-; R14 se selecciona de hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6 y alquiniloC2-6 ; R5 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alqu¡laminoC -4, bis(alquiloC,,4)amino, alquiloC1- , alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, alcox¡Ci_4, -C(0)NHR17, -NHC(0)R18, -SR17, -S(0)R17 y -S(0)OR17; R9, R10, R 5 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC -6, cicloalquiloC3-6 , alquiloC1 -4cicloalq uiloC3-6, alqu¡loC1 -6hidrox¡, alquiloC1 -6halo, alquiloCLeamino, alquiloC-i. 6alquilaminoC1 -4 y bis(alquiloC1 -4)alquiloCi-6amino; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o biciclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1 -4, hidroxi, alcoxiC1-4, alquiloC-i. 4hidroxi, alquiloC1 -4alcoxi, alquiloC1-4alcoxiC1 -4hidroxi, alcoxiC-i. 4alcoxiC1 -4, alquilcarboniloC1-4hidroxi, alquilcarboniloC1-4, alquilcarboniloC1 -4am¡no, alquilcarboniloCi. alquilaminoC1 - y bis(alquiloC1 -4)alquilcarboniloCi-4amino, y en donde una cadena -CH2-opcionalmente se reemplaza con -C(O)-;
R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6 , alqueniloC2-4 y aIquiniloC2-4. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque X es NH. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R5 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 halo. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o -OR1 1 y R11 es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrol idinilo o alquiloC1-4 cuyo alquiloCi-4 se sustituye opcionalmente por hidroxi, alcoxiC1-4, amino, alquilaminoCi-4 o bis(alquiloC1 -4)amino.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R2 es hidrógeno o -OR12 y R12 es alquiloC1_4, heterociclilo o alquiIoC1 -4heterociclilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R3 es -X3R13, X3 es -CH2=CH2-, -O-, o -NH-, y R13 es alquiloC1 -6, sustituido por -NR7R8, heterociclilo o halo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloCi-6, alquiloC1-6hidroxi, cicloalquiloC3-6alquiloC1 -4h¡droxi, alquiloC1 -4alcoxiC1 -4, c¡cloalquiloC3-6, alquiloC1.4cicloalquiloC3.5 l alquiloCt_6halo, alqueniloC2-6 , alquiniloC2-6, alquiloC1 - ciano y bis (alqu¡loC1-4)alquiloC1_samino; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de NH o O, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por un grupo seleccionado de alquiloC1 -4, hidroxi, alquiloC -4hidroxi y alquiloCt-4alcoxiC1 -4hidroxi y donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-.
9. Un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster del mismo en donde X, X1 , X2, X3, R4 y R5 son como se define en relación a la fórmula (I) y R1 ' es hidrógeno, halo, o -X R11 '; R11' es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquiloC^e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 , cicloalquiloC3.6, cicloalqueniloC3-6, heterociclilo, alquiloC1 -4heterociclilo, alqueniloC2- 4heterociclilo y alquiniloC2- heterociclilo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyeníes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxiC1 -4, alquiioC1-4hidroxi, alquiloC1-4fosfonooxi, -NR9 R10', -C(0)R9', -C(0)NR9'R10' y -C(0)OR9'; R2' es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X R12'; R12' es hidrógeno, fosfonoxi o un grupo seleccionado de alquiloCi_6, alqueniloC2-6, alquiniloC2.6 l cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3-6, , arilo, alquiloC1 -4arilo, alqueníloC2-4arilo, alquiniloC2- arilo, heterociclilo, alquiloCi-4heterociclilo, alqueniloC2. 4heterociclilo y alquiniloC2-4heterociclilo, cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquiloC -4, alcoxiCV 4 , -NR15'R16', -NHC(0)NR15'R16', -C(0)R15' y -C(0)OR15'; R3' es hidrógeno, halo o -X3R13'; R 3' es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquiloC1 -6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, cicloalqueniloC3.6, arilo, alquiloC1-4arilo, alqueniloC2-4arilo, alquiniloC2-4arilo, heterociclilo, alquiloC1 -4heterociclilo, alqueniloC2. 4heterociclilo y alquiniloC2-4heterocicl¡lo cuyo grupo se sustituye opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR7 R8', -C(0)NR7 R8', halo, hidroxi, fosfonooxi, alquiloC -4, alcoxiC^, alquiloC1-4hidroxi, alquiloCL 4fosfonooxi, alquilcarboniloC -4hidroxi, alquil carboniloC -4fosfonooxi, alquilcarboniloC1 -4, alquilcarboniloC1 -4amino, alquilcarboniloC,. alquilaminoC .4 y bis(alquiloC1. )alquilcarboniIoC -4amino; R7' y R8' se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquiloC -4heterociclilo, alquiloCi. 4alquilheterocicliloCi. , alqu¡loC1-6, alquiloC1 -6hidroxi, alquilod. efosfonooxi, alquiloC1 -6alcoxiC1 - , cicloalquiloC3 -6 , alquiloC-i. 4cicloalquiloC3-6 , cicloalquiloC3,shidrox¡, c¡cloalquiloC3-6fosfonooxi, cicloalquiloC3-6alqui!oC1.4hidroxi, cicloalquiloC3-salquiloC -4fosfonooxi, alquiloCi-4c'icloalquiloC3.6 idroxi, alquiloC - cicloalqu¡loC3-6fosfonooxi, alquiloC1.4cicloalquiloC3.6alqu¡loC -4h¡droxi, alquiloC1 -4cicloalquiloC3- 6alquiloCi-4fosfonooxi, cicloalquiloC3-salcoxiCi-4, alquiloCí. 4cicloalquiloC3-6alcoxiC1,4, alqu¡loCi-6halo, cicloalquiloC3-6halo, alquiloC1 -4cicloalquiloC3.6rialo, alqueniloC2-e, aIquin¡loC2-6 , alquiloC!. 4ciano, alquiloC -6amino, alquiloC -6alquilaminoCi- , bis alquiloC^ 4)alquiloC1.6amino, alquiloC1 -4alcoxiC1. hidroxi, 4fosfonooxi, alquilcarboniloC-|.4hidroxi, alquilcarboniloC - fosfonooxi, alquilcarboniloC1-4, alqullcarboniloC1.4amino, alquilcarboniloCi. 4alquilaminoC-,.4 y bis(alquiloC1. )alquilcarbonil¡loC1 -4am¡no; o R7' y R8' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1 -4, hidroxi, fosfonooxi, alcoxiCi-4, alquiloC1 -4hidroxi, alquiloC-i. fosfonooxi, alquiloC -4alcoxiC1 -4, alquiloC1 -4alcoxiCi. hidroxi, alquiloC^alcoxiC^fosfonooxi, alcoxiC^ 4alcox¡C1.4, alquilcarboniloC1 -4hidroxi, alquilcarboni!oC1-4fosfonoox¡, alquilcarboniloCT.4, alquilcarboniloC1.4amino, alquilcarboniloCi. 4alquilaminoC1_4 y bisíalquiloC^^alquilcarboniloCi^amino, y en donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; R9', R10', R15' y R16' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloC1 -6, cicloalquiloC3-6, alquiloC1-4cicloalquiloC3-6, alquiloC1 -6hidroxi, alquiloC1 -6fosfonooxi, alquiloC1 -6halo, alquiloC!. 6amino, alquiloC -6alquilaminoC1-4 y bis(alquiloC1 -4)alquiloC .6amino¡ o R9' y R 0' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman una cadena heterocíclica cuya cadena es monocíclica o bicíclica y comprende de 4 a 7 átomos de cadena de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y S02, y cuya cadena se sustituye opcionalmente en el carbono o nitrógeno por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloC1 -4, hidroxi, fosfonooxi, alcoxiCi-4, alquiloCi-4hidroxi, alquiloC1- fosfonoox¡, alquiloC1_4alcox¡C1 -4 , alquiloCi-4alcoxiC1 -4hidroxi, alquiloC1.4alcoxiC -4fosfonooxi, alcoxiCt. alcoxiC1 -4, alquilcarboniloC1-4h¡drox¡, alquilcarboniloC1 -4fosfonooxi, alquilcarboniloCi-4, alquilcarboniloC - amino, alquilcarboniloC^ alqu¡laminoC - y bis(alquiloC1-4)alquilcarboniloC -4amino, y en donde una cadena -CH2- opcionalmente se reemplaza con -C(O)-; siempre que un compuesto de la fórmula (IA) contenga al menos un grupo de fosfonooxi.
10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 o una sal o éster del mismo, caracterizado porque el compuesto o sal o éster del mismo contiene únicamente un grupo fosfonooxi.
11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 o una sal o éster del mismo, caracterizado porque X es NH.
12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 o una sal o éster del mismo, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 o una sal o éster del mismo, caracterizado porque R5 es arilo sustituido opcionalmente por 1 o 2 halo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (l) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, o un compuesto de (IA) como se define en la reivindicación 9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula (IA) como se define en la reivindicación 9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula (IA) como se define en la reivindicación 9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer.
17. El uso como se define en la reivindicación 16 en donde el cáncer es cáncer colorectal, de pecho, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático o leucemia o linfoma.
18. Un método para el tratamiento de un humano que sufre de un enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer que comprende las etapas de administrar a una persona en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de la fórmula (IA) como se reivindica en la reivindicación 9 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define según la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I) en donde R1 , R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1 . en donde L es un grupo de salida conveniente con un compuesto de la fórmula (I I I) en donde R5 y X son como se define en la reivindicación 1 . sp) en la presencia de ácido clorhídrico en dioxano bajo una atmósfera inerte, y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o ii) remover cualquier grupo de protección; y/o iii) formar una sal, éster o profármaco del mismo.
20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IA) como se define en la reivindicación 9 o una sal o éster del mismo, cuyo proceso comprende la fosforilación de un compuesto conveniente de la fórmula (I) seguido por la desprotección del grupo de fosfato.