KR20060011891A - 오로라 키나제 저해제로서 치나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20060011891A
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니콜라 물도크 해론
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Abstract

본 발명은 증식성 질병, 예컨대 암의 치료 및 증식성 질병의 치료에서 사용되는 의약의 제조에서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 및 이의 제조 방법과 활성 성분으로서 이를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 I

Description

오로라 키나제 저해제로서 치나졸린 유도체{CHINAZOLINE DERIVATIVES AS AURORA KINASE INHIBITORS}
본 발명은 질환, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 퀴나졸린 유도체, 및 이들의 제조 방법, 및 활성 성분으로써 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암(및 기타 과증식성 질환)은 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 증식의 정상적인 조절의 손실은 종종 세포 주기를 통한 진행을 조절하는 세포 경로에 유전학적 손상의 결과로서 나타난다.
진핵생물에서, 단백질 포스포릴화의 정돈된 카스케이드는 세포 주기를 조절하는 것으로 생각된다. 이러한 카스케이드에서 중요한 역할을 하는 단백질 키나제의 여러 패밀리가 현재 확인되었다. 이들 키나제의 많은 활성은 정상 조직과 비교할 때 인간 종양에서 증가된다. 이것은 (예를 들어 유전자 증폭의 결과로써)단백질 발현의 증진된 레벨에 의해, 또는 보조활성인자(coactivators) 또는 저해성 단백질의 발현에 있어서의 변화에 의해 일어날 수 있다.
첫번째로 확인되고, 가장 광범위하게 연구된 이들 세포 주기 조절제는 시클린 의존 키나제(또는 CDKs)이다. 특정 시간에서 특정 CDKs의 활성은 세포 주기를 통해 초기화 및 동조 진행을 위해 필수적이다. 예를 들어, CDK4 단백질은 망막모세포종 유전자 산물 pRb를 포스포릴화함으로써 세포 주기로의 진입(G0-G1-S 전이)을 제어하는 것으로 나타난다. 이것은 pRb로부터 전사 팩터 E2F의 방출을 자극하며, 이것은 그후 S상으로의 진입을 위해 필요한 유전자의 전사를 증진시키는 작용을 한다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질, 사이클린 D로의 결합에 의해 자극된다. 암과 세포 주기간의 직접적인 관련에 대한 첫번째 논중 중의 하나는 사이클린 D1 유전자가 증폭되고 사이클린 D 단백질 레벨이 많은 인간 종양에서 증진된다(및 이에 따라 CDK4의 활성이 증진됨)는 관측으로 달성되었다(Reviewed in Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6:63-72). 다른 연구(Loda 등, 1997, Nature Medicine 3(2):231-234; Gemma 등, 1996, International Journal of Cancer 68(5):605-11; Elledge 등, 1996, Trends in Cell Biology 6;388-392)는 CDK 기능의 역 조절제가 이들 키나제의 부적절한 활성을 초래하는 것에 대한 인간 종양에서의 조절 또는 삭제를 빈번히 낮춘다는 것을 나타낸다.
최근, CDK 패밀리와 구조적으로 차이가 있는 단백질 키나제가 세포 주기 조절에 중요한 역할을 하고 또한 종양 형성에서 중요하게 나타난다는 것이 확인되었다. 이들은 드로소필라 오로라(Drosophila aurora)및 에스.세레비시아에(S.cerevisiae)Ip11 단백질의 인간 상동기관(homologues)를 포함한다. 이들 유전자 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C (또한 오로라2, 오로라 및 오로라3으로도 각기 알려져 있음)의 세 인간 상동 기관은 세포 주기 조절된 세린-트레오닌 단백질 키나제 를 코딩한다(문헌「Adams 등, 2001, Trends in Cell Biology. 11(2):49-54」에서 요약된다). 이들은 G2 및 유사분열을 통해 발현 및 키나제 활성의 피이크를 나타낸다. 여러 관찰은 암에서 인간 오로라 단백질의 연루를 암시한다. 이 증거는 오로라-A에 대하여 강하다. 오로라-A 유전자는 유방암 및 대장암 양자를 포함하는 인간 종양에서 빈번히 증폭되는 영역인 염색체 20q13의 지도를 만든다. 오로라-A는 이러한 증폭산물(amplicon)의 주요 표적 유전자가 될 수 있는데 그 이유는, 오로라-A DNA가 증폭되고 mRNA가 초기 인간 직장결장암의 50% 초과로 과발현되기 때문이다. 이들 종양 중에서, 오로라-A 단백질 레벨은 인접한 정상 조직과 비교하여 상당히 상승된 것으로 나타난다. 이밖에, 인간 오로라-A로 설치류 섬유아세포의 트랜스펙션은 연질 한천에서 성장하는 능력을 주는 형질전환을 초래하며 누드 마우스에서 종양을 형성한다 (Bischoff 등, 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). 기타 작업(Zhou 등, 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)은 오로라-A의 인공적인 과발현이 암의 발생에 공지된 사건인, 중심체 수의 증진 및 염색체 이상의 증진을 초래한다는 것을 나타낸다. 또한 연구는 정상 세포와 비교시 종양 세포에서 오로라-B(Adams 등 , 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) 및 오로라C (Kimura 등, 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40)의 발현으로 증진됨을 나타낸다.
중요하게, 인간 종양 세포 라인의 안티센스 올리고뉴클리오티드 처리에 의한 오로라-A 발현 및 기능의 배제(WO 제97/22702호 및 WO 제99//37788호)가 이들 종양 세포 라인에서 세포 주기를 저지하고 항증식성 효과를 발휘시킨다는 것이 또한 입 증되었다. 추가로, 오로라-A 및 오로라-B의 작은 분자 저해제는 siRNA 처리(Ditchfield etal., 2003, Journal of Cell Biology, 161(2):267-280)에 의해 단독으로 오로라-B 발현의 선택적인 배제를 갖는 것과 같이 인간 종양 세포에서 항증식성 효과를 갖는 것으로 증명되었다(Keen 등 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting). 이것은 오로라-A 및 오로라-B의 기능의 저해가 인간 종양 및 기타 과증식성 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 항증식 효과를 가질 것임을 나타낸다. 또한, 이들 질환으로의 치료적 접근으로써 오로라 키나제의 저해는 표적이 되는 세포 주기의 시그널 경로 상류(예컨대, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)또는 기타 수용체와 같은 성장 인자 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화 되는 것)상에서의 중요한 장점을 가질 수 있다. 세포 주기는 궁극적으로 이들 다양한 시그널 사건 모두의 하류이기 때문에, 오로라 키나제의 저해와 같은 세포 주기 규제 치료는 모든 증식성 종양 세포 전체에 걸쳐 활성일 것으로 예상될 것이며, 한편 특정 시그널 분자(에컨대 EGFR)에서 규제된 접근은 그들 수용체를 발현하는 종양 세포의 작은부분(subset)에서 만이 활성일 것으로 예상될 것이다. 또한 이들 시그널 경로간에 존재하는 중요한 "상호 작용(cross talk)"은 한 성분의 저해가 다른 것에 의해 보상될 수 있음을 의미한다.
다수의 퀴나졸린 유도체가 오로라 키나제의 저해에 사용하기 위해 지금까지 제안되어 왔다. 예를 들어, WO 제01/21594호, WO 제01/21595호 및 WO 제01/215968호는 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 오로라-A 키나제 저해제로써 일정한 페닐-퀴나졸린 화합물의 용도를 기술하며, WO 제01/21597호는 오로라-A 키나제의 저 해제로써 다른 퀴나졸린 유도체를 개시한다. 추가로, WO 제02/00649호는 고리가 특히 치환된 티아졸 또는 치환된 티오펜인 5-원 헤테로방향족 고리를 지니는 퀴나졸린 유도체를 개시한다. 그러나, WO 제02/00649호의 화합물에도 불구하고, 오로라 키나제 저해 성질을 갖는 추가의 화합물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
출원인은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한 오로라 키나제 및 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 효과를 저해하는 일련의 새로운 화합물을 찾아내는데 성공하였다. 특히, 이 화합물은 고형성 종양 또는 혈액학적(haematological) 종양 및 더 구체적으로 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암(renal cancer) 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료에 사용될 수 있다. 추가로 본 발명의 특정 양상은 질환의 치료를 위한 약제의 제형에 있어 이들을 유용하게 만드는 것이다.
본 발명의 한 양상에 따라 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:
Figure 112005073751215-PCT00001
상기 화학식에서, X는 O 또는 NR6이며;
R6는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이며;
X1은 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O), -C(O)O, -OC(O)-, -NHC(0)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(0)NH 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
R11은 수소, 또는 할로, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, -NR9R10, -C(O)R9, -C(O)NR9R10 및 -C(0)0R9로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐에서 선택된 기이며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이고;
X2는 직접 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-이며;
R12는 수소, 또는 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이며;
R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이며;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(0)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(0)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
R13은 수소, 또는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C-2-4알키닐로부터 선택되는 기이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬) 아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되고;
R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, -C(O)NHR17, -NHC(0)R18, -SR17, -S(O)R17 및 -S(O)OR17로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9, R10, R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택된다.
추가의 양상으로써 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 양상에서 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112005073751215-PCT00002
상기 화학식에서, X, X1, X2, X3, R4 및 R5는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고,
R1'은 수소, 할로 또는 -X1R11'이며;
R11'은 수소; 포스포노옥시; 또는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, -NR9'R10', -C(O)R9', -C(O)NR9'R10' 및 -C(0)0R9'로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이며;
R2'는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12'이고;
R12'는 수소; 포스포노옥시; 또는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15'R16', -NHC(O)NR15'R16', -C(O)R15' 및 -C(O)OR15'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키 닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이고;
R3'는 수소, 할로 또는 -X3R13'이며;
R13'은 수소; 포스포노옥시; 또는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C-2-4알키닐로부터 선택된 기이고;
R7' 및 R8'은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로 알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께, 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개 의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되고, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
R9', R10', R15' 및 R16'은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R9' 및 R10'은 이들이 결합된 질소와 함께, 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며 한 고리 원자는 질소이고 나머지 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
단 화학식 IA의 화합물은 하나 이상의 포스포노옥시기를 함유한다.
바람직한 구체예에서, 화학식 IA의 화합물은 단지 하나의 포스포노옥시기를 함유한다.
추가의 양상으로써, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 특정 양상은 하기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물 또는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하기식 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
화학식 I
Figure 112005073751215-PCT00003
상기 화학식에서, X는 O 또는 NR6이며;
R6는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이며;
X1은 직접 결합, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R11은 수소, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴, 할로, 히드록시, C1-4알콕시, 또는 -NR9R10로 임의로 치환된 아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기이며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이고;
X2는 직접 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-이며;
R12는 수소, 헤테로시클릴 또는 아릴, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시, 또는 -NR15R16에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기이고;
R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이며;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R13은 수소, 헤테로시클릴 또는 -NR7R8, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-3알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-3알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬C1-3알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-3알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-3알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되고;
R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, CONHR17, NHC0R18 및 -S(O)pOR19(식중, p는 0, 1 또는 2 임)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9, R10, R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R17, R18, 및 R19는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물은 하기를 포함한다:
화학식 IA
Figure 112005073751215-PCT00004
상기 화학식에서, X, R1, R2, R4 및 R5는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고,
R3'는 수소, 할로 또는 -X3'R13'이며;
X3'는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R13'은 -NR7'R8'로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기이고;
R7' 및 R8'은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-3알콕시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-3알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬C1-3 알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 및 비스(C1-3알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 단 R7' 및 R8' 중의 적어도 하나는 포스포노옥시 치환기를 함유하며;
또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시C1-4알킬 및 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체된다.
본 명세서에서, 용어 알킬은 단독으로 또는 첨자 또는 접두사 또는 다르게 사용될 때, 탄소 및 수소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 구조를 포함한다. 프로필과 같은 개별 알킬기에 대한 참고는 단지 직쇄형 버전에 대한 구체적인 예이며 t-부틸과 같은 개별적인 분지쇄형 알킬기에 대한 참고는 단지 분지쇄형 버전에 대한 구체적인 예이다. 유사한 사항이 알케닐 및 알키닐과 같은 다른 일반적인 용어에 적용된다.
시클로알킬은 모노시클릭 알킬기이며 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각기 모노시클릭 알케닐 및 알키닐기이다.
Cm-n 알킬 및 기타 용어에서 접두사 Cm-n (식중, m 및 n은 정수이다)은 기에 존재하는 탄소 원자의 범위를 나타내며, 예를 들어 C1-3알킬은 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸)및 C3알킬(프로필 또는 이소프로필)을 포함한다.
용어 Cm-n알콕시는 -O-Cm-n 알킬기를 포함한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
아릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있는 방향족 카르복실기이다.
다른 언급이 없으면 헤테로아릴기는 고리 질소 또는 황이 산화 될 수 있는 1, 2, 3 또는 4 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 5 내지 10 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리이다.
헤테로시클릴은 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 1, 2 또는 3 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 이 고리는 결합된 탄소 또는 질소일 수 있으며, 여기에서-CH2-기는 임의로 -C(O)-기에 의해 대체되며; 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성하며; 고리 -NH는 임의로 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 치환되며; 여기에서 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시 및 할로C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다. 특히, 고리는 비치환된다. 헤테로시클릴이 R3의 정의 내에서 사용될 때, 본 발명의 한 양상에서, 이것은 한 고리 원자는 질소이며 다른 고리 원자는 임의로 질 소 또는 산소인 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시로 치환된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 포화 모노시클릭고리이다.
포스포노옥시는 한 양상에서 식 -OP(0)(OH)2의 기이다. 그러나, 용어 포스포노옥시는 또한 나트륨 또는 칼륨 이온과 같은 알칼리 금속 이온 또는 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 이온인 알칼리 토금속 이온을 포함한다.
본 명세서는 또한 하나 이상의 작용기를 함유하는 기를 기술하기 위해 수개의 복합적인 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업계에서 이해되는 것으로써 판단되어져야 한다. 예를 들어, Cm-n시클로알킬Cm-n알킬은 Cm-n시클로알킬로 치환된 Cm-n알킬을 포함하며, 헤테로시클릴Cm-n알킬은 헤테로시클릴로 치환된 Cm-n알킬을 포함한다.
할로Cm-n알킬은 1, 2 또는 3 할로 치환기로 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게, 할로Cm-n시클로알킬 및 할로Cm-n시클로알킬Cm-n알킬기와 같은 할로를 함유하는 기타 일반 용어는 1, 2 또는 3 할로 치환기를 함유할 수 있다.
히드록시Cm-n알킬은 1, 2 또는 3 히드록시 치환기로 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게, 히드록시Cm-n시클로알킬, 히드록시Cm-n시클로알킬Cm-n알킬, 히드록시Cm-n알킬Cm-n시클로알킬, 히드록시Cm-n알킬Cm-n시클로알킬Cm-n알킬, 히드록시Cm-n알콕시Cm-n알킬 및 히드록시Cm-n알킬카르보닐기와 같은 히드록시를 함유하는 기타 일반 용어는 1, 2 또는 3 히드록시 치환기를 함유할 수 있다.
Cm-n알콕시Cm-n알킬은 1, 2 또는 3 Cm-n알콕시 치환기에 의해 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게 Cm-n알콕시Cm-n시클로알킬, Cm-n알콕시Cm-n시클로알킬Cm-n알킬 및 Cm-n알콕시Cm-n알콕시기와 같은 Cm-n알콕시를 함유하는 기타 일반 용어는 1, 2 또는 3 Cm-n알콕시 치환기를 함유할 수 있다.
임의의 치환기가 1 또는 2로부터 또는 1, 2, 또는 3기 또는 치환기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 구체화된 기의 하나로부터 선택된 모든 치환기, 즉, 동일한 모든 치환기 또는 2 이상의 구체화된 기, 즉, 동일하지 않은 치환기로부터 선택된 치환기를 포함한다.
구체적으로 언급되지 않는다면, 기의 결합 원자는 예를 들어 프로프-1-일 및 프로프-2-일(이소프로필)을 포함하는 기의 임의의 원자일 수 있다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어의 도움으로 명명되었다(ACD/Name 버전 6.6 네임 배치 버전 6.0)
임의의 R 또는 임의의 부분 또는 이러한 기를 위한 치환기에 대한 적당한 값은 하기를 포함한다:
C1-4알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸;
C1-6알킬: C1-4알킬, 펜틸, 네오펜틸, 디메틸부틸 및 헥실;
C2-4알케닐: 비닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
C2-6알케닐: C2-4알케닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 3-메틸펜트-2-에닐;
C2-4알키닐: 에티닐, 프로파르길 및 프로프-1-이닐;
C2-6알키닐: C2-4알키닐, 펜트-4-이닐 및 2-메틸펜트-4-이닐;
C3-6시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알케닐: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥스-1,4 디에닐;
C3-6시클로알킬C1-4알킬: 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로프로필에틸 및 2-시클로부틸에틸;
C1-4알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시;
C1-4알콕시C1-4알킬: 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸;
C1-4알콕시C1-6알킬: C1-4알콕시C1-4알킬, 4-메톡시부틸 및 2-에톡시부틸;
C1-4알콕시C3-6시클로알킬: 1-메톡시시클로부틸, 2-메톡시시클로펜틸 및 2-에톡시시클로펜틸;
C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 1-메톡시시클로부틸메틸 및 1-메톡시시클로펜틸메틸;
C1-4알콕시C1-4알콕시: 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시 및 2-에톡시에톡시;
히드록시C1-4알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필, 2- 히드록시프로필, 2-히드록시-1-메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸;
히드록시C1-6알킬: 히드록시C1-4알킬, 3-히드록시펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필 및 6-히드록시헥실;
히드록시C3-6시클로알킬: 2-히드록시시클로프로필, 2-히드록시시클로부틸, 2- 히드록시시클로펜틸, 및-4-히드록시시클로헥실;
히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 2-히드록시시클로프로필메틸 및 2-히드록시시클로부틸메틸;
히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬: 1-(히드록시메틸)시클로펜틸 및 2-(히드록시메틸)시클로헥실;
히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬: 1-(히드록시메틸)시클로프로필메틸;
히드록시C1-4알콕시C1-4알킬: 2-(2-히드록시에톡시)에틸;
C1-4알킬카르보닐: 아세틸, 에틸카르보닐 및 이소프로필카르보닐;
C1-4알콕시카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐: 메톡시메틸카르보닐 및 t-부톡시메틸카르보닐;
히드록시C1-4알킬카르보닐: 글리콜릴(히드록시메틸카르보닐);
할로C1-6알킬: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 트리플루오로메틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필;
할로C3-6시클로알킬: 2-클로로시클로프로필 및 2-클로로시클로부틸;
할로C3-6시클로알킬C1-4알킬: 2-클로로시클로프로필메틸 및 2-클로로시클로부틸메틸;
시아노C1-4알킬: 시아노메틸 및 2-시아노에틸;
아미노C1-4알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필 및-4-아미노부틸;
아미노C1-6알킬: 아미노C1-4알킬 및 5-아미노펜틸;
C1-4알킬아미노C1-6알킬: 2-(메틸아미노)에틸 및 3-(에틸아미노)프로필;
비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬: 2-(디메틸아미노)에틸, 2-[메틸(에틸)아미노]에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸;
C1-4알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 이소프로필아미노;
비스(C1-4알킬)아미노: 디메틸아민, 메틸(에틸)아미노 및 디에틸아미노;
아미노C1-4알킬카르보닐: 글리실(아미노메틸카르보닐);
C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐: N-메틸글리실;
비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐: N,N-디메틸글리실;
C1-4알카노일아미노: 아세틸아미노;
아릴: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬: 벤질, 2-페닐에틸;
아릴C2-4알케닐: 3-페닐알릴;
아릴C2-4알키닐: 3-페닐프로프-2-이닐;
헤테로아릴: 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐 및 퀴놀리닐;
헤테로시클릴: 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 피리딜, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로-2H-피라닐 및 모르폴리닐;
헤테로시클릴C1-4알킬: 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸 및 3-(3-옥소피페라진 1-일)프로필;
헤테로시클릴C2-4알케닐: 3-피롤리딘-3-일알릴;
헤테로시클릴C2-4알키닐: 3-피롤리딘-2-일프로프-2-이닐;
C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬: 5-메틸이속사졸-3-일메틸;
포스포노옥시C1-4알킬: 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸 및 3-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시-1-메틸에틸, 및 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸;
포스포노옥시C1-6알킬: 포스포노옥시C1-4알킬 및 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시펜틸, 3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필, 1-포스포노옥시메틸-2-메틸프로필 및 6-포스포노옥시헥실;
포스포노옥시C3-6시클로알킬: 2-포스포노옥시시클로프로필, 2-포스포노옥시시클로부틸, 2-포스포노옥시시클로펜틸 및-4-포스포노옥시시클로헥실;
포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 2-포스포노옥시시클로프로필메틸 및 2-포스포노옥시시클로부틸메틸;
포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬: 1-(포스포노옥시메틸)시클로펜틸 및 2-(포스포노옥시메틸)시클로헥실;
포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬: 1-(포스포노옥시메틸)시클로펜틸메틸 및 2-(포스포노옥시메틸)시클로헥실메틸;
포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬: 2-(2-히드록시에톡시)에틸;
포스포노옥시C1-4알킬카르보닐: 포스포노옥시메틸카르보닐.
본 발명의 범위내에서, 지금까지 여기에서 정의된 화학식 I 또는 화학식 IA의 특정 화합물이 하나 이상의 부제 탄소 또는 황 원자로 인해 광학 활성 또는 라 세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그의 정의 내에 오로라 키나제 저해 작용 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나제 저해 작용을 지니는 이러한 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분해에 의해 당 업계에 공지되어 있는 유기 화학의 표준 기술에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상술한 활성은 여기에서 참고로한 표준 실험실 기술을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있으며 본 명세서 내에서 화학식 도면은 가능한 호변 이성체 형태 중의 하나에서만이 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 오로라 키나제 저해 작용 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나제 저해 작용을 갖는 임의의 호변 이성체 형태를 포함하며 화학식 그림내에서 이용된 하나의 호변 이성체 형태로 단순히 제한하지 않는 것으로 이해된다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 특정 화합물 및 이의 염은 예를 들어 가수분해된 형태와 같은 용매화물 및 비용매화물 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 오로라 키나제 저해 작용 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나제 저해 작용을 갖는 이러한 모든 용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 여기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물 내에서 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용가능한 염일 것이지만, 다른 염이 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 여기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 산 부가염을 포함한다. 이러한 산 부가염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 시트레이트 및 말레레이트 염 및 인산 및 황산과 함께 형성된 염을 포함한다. 이밖에, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 충분히 산성인 경우, 염은 염기성 염이며 이의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알칼리 금속염 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘, 또는 유기 아민염 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 리신과 같은 아미노산을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 또한 생체내 가수분해성 에스테르로써 제공될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물의 신체에서 분해되어 어미(parent)산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 시험 하에서 화합물을 시험 동물에 정맥으로 투여하고 후속하여 시험 동물의 체액을 검사하여 확인될 수 있다.
카르복시에 대한 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르 예를 들어 메톡시메틸; C1-6알카노일옥시메틸에스테르 예를 들어 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬에스테르 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며 본 발명의 화합물 내의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 대한 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 인산 에스테르(포스포라미딕 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 생체내 에스테르 분해의 가수분해의 결과로써 어미 히드록시기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성기의 선택은 C1-10알카노일, 예를 들어 포르밀, 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C1-10알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 예를 들어 에톡시카르보닐; 디-C1-4알킬카르바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, C1-4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸, 및 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치로 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 기타 흥미있는 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들어, RAC(O)OC1-6알킬-CO-를 포함하며, 여기에서, RA는 예를 들어, 벤질옥시-C1-4알 킬, 또는 페닐이다. 이러한 에스테르에서 페닐기 상의 적당한 치환기는 예를 들어, 4-C1-44피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 전구약물의 형태로 또한 투여될 수 있다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 여러가지 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예는 하기를 참조한다:
a) 문헌「Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard,(Elsevier, 1985)및 Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, 등(Academic Press, 1985)」;
b) 문헌「A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p.113-191(1991)」
c) 문헌「H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)」;
d) 문헌「H. Bundgaard, 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)」; 및
e)「N. Kakeya, 등, Chem Pham Bull, 32, 692 (1984)」.
특히 화학식 I및 화학식 IA의 화합물에 대한 X, R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 및 R5의 특정 의미는 하기와 같다. 이러한 의미는 적당하다면 상세한 설명, 특허 청구범위 또는 여기에서 기술된 구체예일 수 있다.
본 발명의 한 양상에서 X는 NR6이다. 또 다른 양상에서 X는 NH이다.
본 발명의 한 양상에서 R6는 수소 또는 메틸이다. 또 다른 양상에서 R6는 수소이다.
본 발명의 한 양상에서 R1은 수소 또는 -OR11이다. 또 다른 양상에서 R1은 수소이다.
본 발명의 한 양상에서 X1은 직접 결합 또는 -O-이다. 또 다른 양상에서 X1은 직접 결합이다.
본 발명의 한 양상에서 R11은 수소, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 C1-4알킬이 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다. 또 다른 양상에서 R11은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 또 다른 양상에서 R11은 수소이다.
본 발명의 한 양상에서 R2은 수소 또는 -OR12이다. 또 다른 양상에서 R2은 수소 또는 메톡시이다. 추가의 양상에서 R2은 수소이다. 여전히 추가의 양상에서 R2은 메톡시이다.
본 발명의 한 양상에서 X2는 직접 결합 또는 -O-이다. 또 다른 양상에서 X2 는 직접 결합이다. 추가의 양상에서 X2는 -O-이다.
본 발명의 한 양상에서 R12은 수소, C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이다. 또 다른 양상에서 R12은 수소 또는 C1-4알킬이다. 본 발명의 또 다른 양상에서 R12은 수소이다. 본 발명의 추가의 양상에서 R12은 메틸이다.
본 발명의 한 양상에서 R3은 -X3R13이다. 추가의 양상에서 R3은 3-클로로프로폭시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로파르길)아미노]프로폭시, 3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시, 3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[4-(히드록시메 틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시)프로파르길아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)네오펜틸아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-아제티딘-3-일프로폭시, 3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시 및 3-모르폴린-4-일프로폭시로부터 선택된다. 또 다른 양상에서 R3은 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-l-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시 및 3-[(3-히드록 시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시로부터 선택된다. 여전히 또 다른 양상은 R3가 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-l-일]프로폭시, 3-모르폴린-4-일프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시, 3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-l-일)프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-l-일]프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-l-일]프로폭시, 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시 및 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시로부터 선택된다. 또 다른 양상에서 R3은 3-클로로프로폭시이다. 추가의 양상에서, R3은 3-클로로프로폭시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-l-일]프로폭시 및 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시이다.
본 발명의 한 양상에서 X3은 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이다. 또 다른 양상에서 X3은 -O-이다.
본 발명의 한 양상에서 R13은 -N7R8, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된 C1-6알킬이다. 본 발명의 추가의 양상에서 R13은 에틸 또는 프로필이며, 에틸 또는 프로필 은 -NR7R8, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된다. 여전히 본 발명의 추가의 양상에서, R13은 클로로, -NR7R8 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환된 프로필이며, 여기에서 헤테로시클릴은 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양상에서, R13은 클로로 또는 -NR7R8로 치환된 프로필이다. 추가의 양상에서, R13은 -NR7R8로 치환된 프로필이다.
본 발명의 한 양상에서 R7 및 R8 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 임의로 NH 또는 O인 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되고, 여기에서 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체된다. 추가의 양상에서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로 필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 알릴, 프로파르길, 2-(디메틸아미노)에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸로부터 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디아제판 및 아제티딘으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 그 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸에 의해 임의로 치환된다. 여전히 또 다른 양상에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시-1,1-디메틸, 2-메톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸 및 2-(디메틸아미노)에틸로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 그 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸에 의해 임의로 치환된다. 여전히 추가의 양상에서 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸 및 2-(디메틸아미노)에틸로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 그 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸에 의해 임의로 치환된다. 추가의 양상에서 R7 및 R8은 독립적으로 프로필 또는 2-히드록시에틸이며; 또는 이들이 결합된 질소와 함께 히드록시메틸로 치환된 피롤리딘을 형성한다.
본 발명의 한 양상에서 R4는 수소이다.
본 발명의 한 양상에서 R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이다. 또 다른 양상에서 R5는 1 또는 2 개의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 양상에서, R5는 1 또는 2 개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다. 여전히 또 다른 양상에서, R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐이다. 또 다른 양상에서 R5 는 3-플루오로페닐이다.
본 발명의 한 양상에서 R1'는 수소 또는 -OR11'이다. 또 다른 양상에서 R1'는 수소이다.
본 발명의 한 양상에서 R11'는 수소, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, 히드록시, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알 킬)아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
본 발명의 한 양상에서 R2'는 수소 또는 -OR12'이다. 또 다른 양상에서 R2'는 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 한 양상에서 R12'는 수소, C1-4알킬 (헤테로시클릴로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴이다.
본 발명의 한 양상에서 R3'는 -X3'R13'이다. 추가의 양상에서 R3'는 3-[프로필(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-(2-포스포노옥시메틸피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-[에틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-메톡시에틸)(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시메틸)피페라진-1-일]프로폭시 및 3-[(1,1-디메틸-3-포스포노옥시프로필)아미노]프로폭시로부터 선택된다. 여전히 또 다른 양상에서 R3'는 3-[(2-포스포노옥시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[2-(포스포노옥시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-모르폴린-4-일프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-[[2-디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시, 3-[[2 디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-포스포노옥시피페리딘-l-일)프로폭시, 3-[에틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(포스포노옥시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시 및 3-[시클로프로필(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시이다.
본 발명의 한 양상에서 X3'는 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이다. 추가의 양상에서 X3'는 -O-이다.
본 발명의 한 양상에서 R13'는 -NR7'R8'로 치환된 C1-6 알킬이다. 본 발명의 추가의 양상에서 R13'는 -NR7'R8'로 치환된 프로필이다.
본 발명의 한 양상에서 R7'는 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, 시아노C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 선택된다. 추가의 양상에서 R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 2-(디메틸아미노)에틸이다. 또 다른 양상에서 R7'는 에틸, 프로필, 시클로부틸 또는 2-메톡시에틸이다.
본 발명의 한 양상에서 R8'는 포스포노옥시C1-4알킬 또는 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬이다. 추가의 양상에서 R8'는 포스포노옥시C1-4알킬이다. 또 다른 양상 에서 R8'는 2-포스포노옥시에틸 또는 1,1-디메틸-2-포스포노옥시에틸이다.
본 발명의 한 양상에서 R7' 및 R8'는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸 및 2-포스포노옥시에틸로부터 선택된 기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 치환된다.
화합물의 특정 부류는 하기 화학식 I 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
X는 NR6이며;
R6는 수소 또는 메틸이고;
R1는 수소 또는 -OR11이며;
R11는 수소, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 C1-4알킬이 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2는 수소 또는 -OR12이고;
R12는 수소, C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이며;
R3는 -X3R13이고;
X3는 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이며;
R13는 -NR7R8, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된 C1-6알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 임의로 NH 또는 O인 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 여기에서 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며.
R4는 수소이고; 및
R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이다.
추가의 화합물의 부류는 하기 화학식 I 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
X는 NH이고;
R1는 수소이며;
R2는 수소 또는 메톡시이고;
R3는 -X3R13이며;
X3는 -O-이고;
R13는 클로로 또는 -NR7R8로 치환된 프로필이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 알릴, 프로파르길, 2-(디메틸아미노)에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디아제판 및 아제티딘으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며 그 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환되고;
R4는 수소이며; 및
R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐이다.
화합물의 추가의 부류는 하기 화학식 I 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
X는 NH이고;
R1는 수소이며;
R2는 수소 또는 메톡시이고;
R3는 -X3R13이며;
X3는 -O-이고;
R13는 클로로 또는 -NR7R8로 치환된 프로필이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸 및 2-(디메틸아미노)에틸로부터 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 그 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환되고;
R4는 수소이고; 및
R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐이다.
특정 부류의 화합물은 하기 화학식 IA 또는 이의 염 또는 전구약물이다:
X는 NR6이며;
R6는 수소 또는 메틸이고;
R1'는 수소 또는 -OR11이며;
R11'는 수소, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R2'는 수소 또는 -OR12이고;
R12'는 수소, C1-4알킬 (헤테로시클릴로 임의로 치환됨)또는 헤테로시클릴이며;
R3'는 -X3'R13'이고;
X3'는 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이며;
R13'는 -NR7'R8으로 치환된 C1-6알킬이고;
R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필 또는 2-(디메틸아미노)에틸이며;
R8'는 2-포스포노옥시에틸 또는 1,1-디메틸-2-3-포스포노옥시에틸이고;
또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 그 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸 및 2-포스포노옥시에틸로부터 선택된 기에 의해 탄소 또는 질소 상에서 치환되며;
R4는 수소이고; 및
R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이며 특히 더 약학적으로 허용 가능한 이의 염이다:
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세타미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3 플루오로페닐)아세타미드;
(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로 폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세타미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로 폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세타미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-l-일}-N-(3-플루오로페닐)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일] 아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일] 아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세타미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세타미드.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 불활성 대기 하에서 디옥산중의 염산의 존재하에 반응시키고 그후 필요하다면:
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환하고; 및/또는
ii) 보호기를 제거하고; 및/또는
iii) 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 형성한다:
Figure 112005073751215-PCT00005
Figure 112005073751215-PCT00006
상기 화학식에서, L은 클로로, 브로모, SMe 등과 같은 적당한 이탈기이다.
반응은 30분 내지 2시간 동안 80℃ 내지 120℃의 고온에서 디메틸 아세타미드 또는 이소프로판올과 같은 유기 용매 내에서 적당하게 수행된다.
본 방법은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응 시키는 것을 포함하는 R3가 -X3R13일 때 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112005073751215-PCT00007
L1-R13
상기 화학식에서, L1은 클로로와 같은 적당한 이탈기이거나 또는 L1은 PPh3와 같은 시약에 의해 적당히 활성화되는 -OH 이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며 또는 문헌으로부터 당업자에게 명백할 수 있는 통상의 방법에 의해 당업계의 공지된 다른 화합물로부터 유도될 수 있다. 유사한 방법은 R3가 -X3R13 이거나 아니며 및/또는 R1은 -X1R11 및/또는 R2는 -X2R12 및/또는 R4는 -X4R14일때 화학식 II의 화합물의 제조가 존재한다.
본 방법은 또한 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112005073751215-PCT00008
R5-NH2
반응은 30분 내지 2 시간 동안 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 유기 용매 내에서, 디이소프로필(에틸)아민과 같은 염기와 그리고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 첨가와 함께 적당히 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며 또는 문헌으로부터 당업자에게 명백할 수 있는 통상의 방법에 의해 당업계의 공지된 다른 화합물로부터 유도될 수 있다.
X가 NR6일때 화학식 VI의 화합물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 프로피올산과 C1-20알킬 아지도아세테이트의 반응, 이어서
b) 디페닐포스포닐 아지드와 같은 시약과 생성물a)의 반응.
a)에서 반응은 30분 내지 5시간 동안 55℃ 내지 100℃의 온도에서 클로로포름, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매내에서 적당히 수행되며, b)에서 반응은 2 ~ 7시간 동안 환류하에, 불활성 대기하에서 디옥산 내에서 수행된다.
또한, 불활성 대기하에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세타미드와 같은 적당한 유기 용매내에서 화학식 I의 화합물 및 테트라졸과 디-t-부틸 디에틸포스포라미다이트와 반응하고, 이어서(1 ~ 5 시간 후), 과산화 수소 및 나트륨 메타비설파이트의 첨가에 의해 화학식 I의 적당한 화합물의 포스포릴화를 포함하는 방법인, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 그후 포스페이트기의 탈보호는 화학식 IA의 화합물을 산출한다. 탈보호는 6 ~ 30시간 동안 주위 온도에서 디옥산 또는 디클로로메탄(DCM) 내에서 염산과 적당히 수행된다.
적당한 반응 조건은 여기에서 나타낸다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기의 몇몇은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 상술한 공정에 이어 즉시 또는 그 전에 통상의 작용기 변형에 의해 발생될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 방법 양상에 포함된다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들어 방향족 치환 반응, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화의 수단에 의한 치환기의 도입을 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 특히 방향족 치환기 반응의 예는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 프리델-크라프트 조건하에 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예컨대 알루미늄 트리클로라이드)를 사용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 예를 들어 니켈 촉매로 촉매 수소화 또는 가열하면서 염산의 존재하에 철로 처리하여 니트로기를 아미노기로 환원; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화하는 것을 포함한다.
여기에서 언급된 반응의 몇몇에서 화합물 중의 민감한 기(sentitive groups)는 보호될 필요가 있으며 바람직할 수 있다는 것이 또한 인식될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예 및 보호를 위한 적당한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다(설명을 위해, 문헌「T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991」참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함한다면, 여기에서 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 변한다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 알콕시카르보닐과 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드와 같은 적당한 염기, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해 함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하여 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 팔라듐/탄소와 같은 촉매상에서의 수소화에 의해, 또는 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)인 루이스산으로 처리하여 제거될 수 있다. 일차 아미노기에 대한 대안적인 적당한 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민으로 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적당한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 변한다. 따라서, 예를 들어, 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드와 같은 적당한 염기, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해 함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 팔라듐/탄소와 같은 촉매상에서 수소화 함으로써 제거될 수 있다.
카르복실기에 대한 적당한 보호기는 예를 들어, 가수분해에 의해 수산화나트륨과 같은 염기로 제거될 수 있는 에스테르화기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리하여 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 팔라듐/탄소와 같은 촉매상에서 수소화 함으로써 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에서 공지된 통상의 기술을 사용한 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 여기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
또한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 여기에서 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여(예를 들어 미세 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 복강내 투여(예를 들어 미세 분할된 분말) 또는 비경구 투여(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 복용을 위한 살균수 또는 유성 용액으로써 또는 직장 투여를 위한 좌약으로 서)를 위해 적당한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용한 통상의 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형을 위한 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들어, 락토스, 탄산나트륨, 인산 칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알겐산과 같은 과립화제 및 붕괴제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 방부제, 및 아스코르브산과 같은 산화 방지제를 포함한다. 정제 제형은 이들의 붕괴 및 후속하는 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 변형하기 위해, 또는 이들의 안정성 및/또는 외관을 향상시키기 위해, 어느 경우에나, 당업계에 공지된 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅시키거나 코팅시키지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 낙화생유, 액체 파라핀, 대두유, 코코넛유, 또는 바람직하게는 올리브유와 같은 오일, 또는 기타 허용가능한 부형제와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁제 예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성 물, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물과 함께 미세 분말화된 형태로 활성 성분을 일반적으로 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유(예컨대 아라키스유(arachis oil), 올리브유, 참깨유, 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대 액체 파라핀)내에 활성 성분을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 또한 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제, 및 풍미제는 첨가되어 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화 방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액 또는 용액의 제조를 위해 적당한 분산성 또는 동결 건조된 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상술한 것으로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물성유 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 광물성유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀션화제는 예를 들어 아카시아검 또는 트라가칸트검과 같은 천연 발생 검, 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물(예를 들어 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 천연 발생 포스파타이드, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스와 같은 감미제로 제형화 될 수 있으며, 또한 완화제(demulcent), 방부제, 향미제 및/또는 착색제도 또한 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 주사용 살균수 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션 또는 특히 시스템의 형태일 수 있으며, 이것은 상술한 하나 이상의 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 절차에 따라 제형화될 수 있다. 주사용 살균제제는 또한 비독성인 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜내의 용액내에서의 주사용 살균 용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌약 제형은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 이에 따라 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 함께 활성 성분을 혼합 하여 제조될 수 있다. 적당한 부형제는 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제형은 일반적으로 당업계에서 공지된 통상의 절차에 따라 통상적인 국소적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 활성 성분을 배합하여 일반적으로 수득될 수 있다.
복강내 투여를 위한 조성물은 예를 들어 30 ㎛ 이하, 바람직하게는 5 ㎛이하 및 더 바람직하게는 5 ㎛ 내지 1 ㎛의 평균 직경의 입자를 함유하는 미세 분할된 분말의 형태로 있을 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분 단독으로 또는 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 락토오스와 같은 캐리어로 희석되어 함유한다. 복강을 위한 분말은 그후 복강용으로 사용되는 공지의 제제인 나트륨 크로모글리케이트와 같은 터보 흡입기로 사용을 위해 예를 들어 1 ~ 50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐내에 편리하게 보유된다.
흡입 투여를 위한 조성물은 미세 분할된 고체 또는 액적을 함유하는 에어로졸로써 활성 성분이 분산되도록 배열된 통상의 압축 에어로졸 형태일 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로졸 추진제가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 계량된 양의 활성 성분이 분취되도록 편리하게 배열된다.
제형에 대한 추가의 정보를 위해 독자는 문헌「Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990」을 참조한다.
따라서, 본 발명의 추가의 양상에서 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다. 이밖에, 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 제공된다.
약제로써 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공되며 또한 약제로써 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 제공된다. 본 발명의 또 다른 양상에서 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제로써 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이 제공된다. 또한, 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제로써 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 제공된다.
추가로, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물은 치료를 함으로써 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에서의 사용을 제공한다. 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 치료를 함으로써 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에서의 사용을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양상에서 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프 종의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이 제공된다. 또한, 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 하나 이상의 오로라 키나제(들)의 저해가 유익한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물의 용도가 제공된다. 하나 이상의 오로라 키나제(들)의 저해가 유익한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도가 또한 제공된다. 특히, 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 저해가 유익할 수 있는 것이 관찰된다. 바람직하게는 오로라-B 키나제의 저해가 유익하다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물의 용도가 제공된다. 또한, 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다.
여전히, 또 다른 양상에 따라, 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또 는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 이것이 필요시 되는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 하나 이상의 오로라 키나제의 저해가 유익한 질환을 앓는 인간의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이 제공된다. 또한, 치료적으로 유효량의 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이것이 필요시 되는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 하나 이상의 오로라 키나제의 저해가 유익한 질환을 앓는 인간의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 특히, 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 저해가 유익할 수 있는 것이 관찰된다. 바람직하게는 오로라-B 키나제의 저해가 유익한 것이다. 더욱이 치료적으로 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물을 이것이 필요시 되는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종을 앓는 환자의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이 제공된다. 치료적으로 유효량의 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 이것이 필요시 되는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 암과 같은 과증식성 질환 및 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종을 앓는 환자의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물이 제공된다. 상술한 인간의 치료 방법에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약 학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물의 용도도 또한 본 발명의 향상을 형성한다. 추가적으로, 상술한 인간의 치료 방법에 있어서 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도는 본 발명의 다른 양상을 형성한다.
상술한 치료적인 용도에 대해, 투여되는 복용량은 사용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료, 지시된 질환 및 동물 또는 환자의 연령 및 성별에 따라 변화될 것이다. 따라서 복용량의 크기는 약제의 원리에서 공지된 바에 따라 계산될 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위해 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물을 사용할 때, 일일 복용량은 예를 들어 0.05 mg/kg ~ 50 mg/kg 체중이 수용되도록, 필요하다면 분할된 복용량으로 투여되는 것이 일반적일 것이다. 일반적으로 낮은 복용량은 비경구적 수단이 사용될 때 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여에 대하여, 예를 들어 0.05 mg/kg ~ 25 mg/kg 체중 범위의 복용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에 대하여, 예를 들어 0.05 mg/kg ~ 25 mg/kg 체중 범위의 복용량이 사용될 것이다.
여기에서 정의된 치료는 단독 치료로써 적용되거나 또는 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 외과 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하나 이상의 하기 항종양제의 범주를 포함할 수 있다:
(i) 의약 종양학에서 사용된 바와 같은, 항증식제/항암제(antineoplastic drugs) 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 미토겐 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사약(예를 들어 항엽산제 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티렉스드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 항종양 항체(예를 들어 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈와 같은 빈카 알카로이드 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 저해제(예를 들어 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제 예컨대 항오에스트로젠(예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드로록시펜 및 요오독시펜), 오에스트로젠 수용체 하향 조절제(예를 들어 풀베스트라트란트), 항남성호르몬제(예를 들어 비칼루타미드, 풀루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스트로겐(예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-리덕타제의 저해제;
(iii) 암 세포 침입을 저해하는 약제(예를 들어 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 저해제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어 이러한 저해제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 안티-에르브(erbb)2 항체 트라스투즈마브[헤르셉틴(Herceptin)TM]및 항-에르브1 항체 세툭시마브[C225]), 파르네실 트란스퍼라제 저해제, 티로신 키나제 저해제 및 세린-트레오닌 키나제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 저해제(예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 저해제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르롤티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장인자 패밀리의 저해제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제를 포함하며;
(v) 항안지오젠제(antiangiogenic agents) 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 약제, (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시즈마브[아바스틴(Avastin)TM], 국제 특허 출원 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 연구된 화합물(예를 들어 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제(vascular damaging agents) 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및국제 특허 출원 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 및 WO 02/08213호에서 개시된 화합물;
(vii) 안티센스(antisense) 치료제, 예를 들어 상기에서 나열된 표적에 관련 된 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-라스(anti-ras)안티센스;
(viii) 돌연변이 p53 또는 돌연변이 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 돌연변이 유전자를 대체하는 접근법, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 바테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy(유전자 규제 효소 전구약물 치료))접근법 및 다약제 내성 유전자 치료(multi-drug resistance gene therapy)와 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증진시키기위한 접근법을 포함하는 유전자 치료 접근법; 및
(ix) 예를 들어 인터류킨2, 인터류킨4와 같은 시토킨 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)를 갖는 트랜스펙션과 같은, 환자 종양 세포의 면역원성을 증진시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 아네르기를 감소하는 접근 방법, 시토킨-형질전환된 수지상돌기 세포(dendritic cells)와 같은 트랜스펙트된 면역 세포를 사용한 접근 방법, 시토킨-트랜스펙트된 종양 세포 라인을 사용한 접근 방법 및 안티-아이디오타이픽(anti-idiotypic) 항체를 사용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물은 하나 이상의 세포 주기 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 특히 bub1, bubR1 또는 CDK를 저해하는 세포 주기 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 연속해서 또는 별개로 복용하는 방식으로 성취될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 여기에서 기술된 복용량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 복용량 범위 내의 기타 약학적 활성제를 사용한 다.
치료 약제에서의 이들의 사용 이외에, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물은 또한 새로운 치료제에 대한 연구의 일부로써 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 마우스와 같은 실험실 동물의 세포 주기 활성의 저해 효과를 평가하기 위해 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적인 도구로써 또한 유용하다.
상기와 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에, 대안적이고 바람직한 여기에서 기술된 본 발명의 화합물의 구체예를 또한 적용한다.
본 발명의 화합물은 오로라 키나제, 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 세린-트레오닌 키나제 활성을 저해하고 따라서 세포 주기 및 세포 증식을 저해한다. 오로라-B 키나제를 저해하는 화합물이 특히 흥미롭다. 이들 성질은 예를 들어 하기에서 기술되는 하나 이상의 절차를 사용하여 평가될 것이다.
(a) 시험관내 오로라-A 키나제 저해 시험
이 효력검정(assay)은 세린-트레오닌 키나제 활성을 저해하는 시험 화합물의 기량을 측정한다. 오로라-A를 코딩하고 있는 DNA는 전체 유전자 합성에 의해 또는 클로닝에 의해 수득될 수 있다. 이러한 DNA는 그후 적당한 발현 시스템에서 발현되어 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 수득한다. 오로라-A의 경우, 코딩 서열은 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 단리되고 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc(GibcoBRL/라이프 테크놀로지스)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 부위로 클론된다. 5'PCR 프라이머는 오로라-A 코딩 서열에 제한 엔도 뉴클레아제 BamH1 5'를 위한 인식 서열을 함유한다. 이것은 6 히스티딘 잔기, 스페이서 영역 및 pFastBac HTc 벡터에 의해 코딩된 rTEV 프로테아제 분열 부위를 갖는 프레임내에 오로라-A 유전자의 삽입을 허용한다. 3'PCR 프라이머는 오로라-A 정지 코돈을 추가의 코딩 서열에 이어 정지 코돈 및 제한 엔도뉴클레아제 Not1을 위한 인지 서열로 대체하였다. 이것은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS를 위해 추가의 코딩 서열(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')을 코딩하였다. 인플루엔자 헤마글루틴 단백질로부터 유도된 서열은 빈번히 특이적인 모노클로날 항체를 사용하여 확인될 수 있는 태그 에피토프(tag epitope)로써 사용된다. 재조합 pFastBac 벡터는 그러므로 N-말단 6 his 태그된, C 말단 인플루엔자 헤마글루틴 에피토프 태그된 오로라-A 단백질을 위해 코딩된다. 재조합 DNA분자의 회합을 위한 상세한 방법은 표준 교재, 예를 들어「Sambrook 등 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press and Ausubel 등 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc. 」에서 찾을 수 있다.
재조합 바이러스의 생성은 GibcoBRL로부터 제조자의 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 간단히, 오로라-A 유전자를 운반하는 pFastBac-1 벡터는 바큘로바이러스 게놈(bacmid DNA)를 함유하는 대장균(E. coli) DHlOBac 세포로 형질전환되었고 세포내에서의 전위 사건을 통해, 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 오로라-A 유전자 및 젠타마이신 내성 유전자를 함유하는 pFastBac-1 벡터의 영역은 박미드(bacmid) DNA로 직접 전위되었다. 젠타마이신, 카나마이신, 테트라사이클린 및 X-갈(X-gal)에 대한 선택에 의하여, 수득한 백색 콜로니는 오로라-A를 코딩하고 있는 재조합 박미드 DNA를 함유하여야 한다. 박미드 DNA는 여러 BH10Bac 백색 콜로니의 작은 스케일 배양액로부터 추출되고, 제조자의 지시에 따라 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용한 10% 장액을 함유하는 TC100 배지(GibcoBRL)내에서 스포도프테라 푸루기페드라 Sf21세포로 트랜스펙트되었다. 바이러스 입자는 세포 배양 배지에 의해 트랜스펙션 72 시간 후 세포 배양 배지를 수집함으로써 수확된다. 0.5 ㎖l의 배지는 1x107 세포/㎖를 함유하는 Sf21의 100 ㎖ 현탁 배양액을 감염하기 위해 사용되었다. 세포 배양 배지는 감염후 48 시간에 수확되었으며 바이러스 적정값은 표준 플라크 효력 검정 절차를 사용하여 측정되었다. 바이러스 스톡은 3의 다수의 감염(MOI)에서 Sf9 및 "높은 5"세포의 감염에 사용되어 재조합 오로라-A-단백질의 발현을 확실히 하였다.
오로라-A 키나제 활성의 큰 규모 발현에 대해, Sf21 곤충 세포는 3 r.p.m. 에서 휘톤 롤러 리그(Wheaton roller rig)상에서 10% 소 태아 혈청(비라렉스(Viralex)) 및 0.2% F68플루로닉(시그마)로 보충된 TC100 매질 내에서 28℃에서 증식시켰다. 세포 밀도가 1.2x106 세포 ㎖-1 에 도달되었을 때, 이들은 1의 다수 감염에서 플라크-순수 오로라-A 재조합으로 감염되고 48 시간 후 수확하였다. 모든 후속 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0x108세포를 함유하는 냉동 곤충 세포 펠릿을 해동시키고, 3x107세포당 1.0 ㎖를 사용하여 세포 용해(lysis) 완충액(25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]) pH 7.4, 4℃, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 풀루오라이드), 2 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1 ㎍/㎖ 아프로틴, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 1 ㎍/㎖ 류펩틴)으로 희석하였다. 세포용해(lysis)는 다운스 균질화기(dounce homogeniser)를 사용하여 달성하고, 그후 세포용해물(lysate)은 41,000 g에서 35분간 원심분리하였다. 흡기된 상청액은 세포 용해 완충액 내에서 평형이된 500 ㎕ Ni NTA(니트릴로-트리-아세트산)아가로스 (퀴아젠(Qiagen), 제품 번호 30250)를 함유하는 5 mm 직경 크로마토그래피 컬럼상에서 펌프하였다. 용리액에 대한 UV 흡광도의 베이스라인 레벨은 컬럼을 12 ㎖의 세포 용해 완충액으로 세정한 후 7 ㎖의 세정 완충액(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)으로 세정하여 도달되었다. 결합된 오로라-A 단백질은 용리 완충액(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)을 사용한 컬럼으로부터 용리시켰다. UV 흡광도에서 피이크에 해당하는 용리 분획(2.5 ㎖)을 수집하였다. 활성 오로라-A 키나제를 함유하는 용리 분획은 투석 완충액(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.25% 노니데트(Nonidet)P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 완전히 투석되었다.
오로라-A 효소의 각각의 새로운 배취는 효소 희석액(25 mM 트리스-HCl pH 7.5, 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)으로 희석함으로써 효력검정에서 적정되었다. 전형적인 배취에 대하여, 스톡(stock) 효소는 효소 희석액을 사용하여 666 에 1 로 희석시키고 20 ㎕의 희석 효소는 각각의 효력검정 웰에 사용되었다. 시험 화합물(디 메틸술폭시드(DMSO)중의 10 mM)은 물로 희석하고 lO ㎕의 희석 화합물은 효력검정 플레이트내의 웰로 옮겼다. "전체" 및 "블랭크" 대조 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 함유하였다. 20 ㎕의 신선하게 희석된 효소는 "블랭크"웰을 제외하고 모든 웰에 첨가되었다. 20 ㎕의 효소 희석액은 "블랭크"웰에 첨가되었다. 0.2 μCi[γ33P]ATP (아머샴 파마시아(Amersham Pharmacia), 고유 활성도 ≥2500 Ci/m㏖)를 함유하는 반응 혼합물 (25 mM 트리스-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 6.25 mM ATP, 7.5 μM 펩티드 기질[비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 그후 반응을 개시하기 위한 모든 시험 웰에 첨가하였다. 플레이트는 실온에서 60분간 배양하였다. 반응을 정지시키기 위해 100 ㎕ 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 펩티드 기질은 96-웰 플레이트 수확기(TomTek)를 사용하여 양전하 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (와트만(Whatman))상에서 포획하였고 그후 베타 플레이트 카운터를 사용하여 33P의 혼입에 대해 효력검정하였다. "블랭크"(효소 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조값은 효소 활성의 50% 저해를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위해 사용되었다. 시험에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 1 nM ~ 1000 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 제공하며, 특히 표 1의 화합물 1은 0.9 μM의 농도에서 효소활성의 50% 저해를 제공하였으며 표 2의 화합물 4는 0.5 μM의 농도에서 효소활성의 50% 저해를 제공하였다.
(b) 시험관내 오로라-B 키나제 저해 시험
이 효력검정은 세린-트레오닌 키나제 활성을 저해하는 시험 화합물의 기량을 측정한다. 오로라-B를 코딩하고 있는 DNA는 전체 유전자 합성에 의해 또는 클로닝에 의해 수득될 수 있다. 이러한 DNA는 그후 적당한 발현 시스템에서 발현되어 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 수득한다. 오로라-B의 경우, 코딩 서열은 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 단리되고 오로라-A에 대하여 상술한 것과 유사한 방식으로 pFastBac 시스템으로 클론된다(즉, 6-히스티딘 태그된 오로라-B 단백질의 직접 발현).
오로라-B 키나제 활성의 큰 규모 발현에 대해, Sf21 곤충 세포는 3 r.p.m. 에서 휘톤 롤러 리그 상에서 10% 소 태아 혈청(비라렉스) 및 0.2% F68플루로닉(시그마)으로 보충된 TC100 매질 내에서 28℃에서 증식시켰다. 세포 밀도가 1.2x106 세포 ㎖-1 에 도달되었을 때, 이들은 1의 다수 감염에서 플라크-순수 오로라-B 재조합으로 감염되고 48 시간 후 수확하였다. 모든 후속 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0x108세포를 함유하는 냉동 곤충 세포 펠릿을 해동시키고, 2x107세포당 1.0 ㎖를 사용하여 세포 용해 완충액(50 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산])pH 7.5, 4℃, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드), 1 mM 디티오트레이톨, 1 ㎍/㎖ 아프로티닌, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 1 ㎍/㎖ 류펩틴))으로 희석하였다. 세포용해는 초음파 균질화기를 사용하여 달성하고, 그후 세포용해물(lysate)은 41,000 g에서 35분간 원심분리하였다. 흡기된 상청액은 세포 용해 완충액내에서 평형이된 1.0 ㎖ CM 세파로스 패스트 플로우(sepharose Fast Flow)(아머샴 파마시아 바이오테크)를 함유하는 5 mm 직경 크로마토그래피 컬럼상에서 펌프하였다. 용리액에 대한 UV 흡광도의 베이스라인 레벨은 컬럼을 12 ㎖의 세포용해 완충액으로 세정한 후 7 ㎖의 세정 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 1 mM 디티오트레이톨)으로 세정하여 도달되었다. 결합된 오로라-B B단백질은 용리 완충액(50 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 0.6 M NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 유속 0.5 ㎖/분에서 15분에 걸쳐 0% 용리 완충액에서 100% 용리 완충액으로 운전)을 사용한 컬럼으로부터 용리시켰다. UV흡광도에서 피이크에 해당하는 용리 분획(1.0 ㎖)을 수집하였다. 용리 분획은 투석 완충용액(25 mM HEPES pH 7.4, 4℃, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.05% (v/v)IGEPAL CA630(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 완전히 투석되었다. 투석된 분획은 오로라-B 키나제 활성에 대해 효력검정하였다.
오로라-B 효소의 각각의 새로운 배취는 효소 희석액(25 mM 트리스-HCl pH 7.5, 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)으로 희석함으로써 효력검정에서 적정되었다. 전형적인 배취에 대하여, 스톡 효소는 효소 희석액을 사용하여 40 에 1 로 희석시키고 20 ㎕의 희석 효소는 각각의 효력검정 웰에 사용되었다. 시험 화합물(디메틸술폭시드(DMSO)중의 10 mM)은 물로 희석하고 lO㎕의 희석 화합물은 효력검정 플레이트내의 웰로 옮겼다. "전체" 및 "블랭크" 대조 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 함유하였다. 20 ㎕의 신선하게 희석된 효소는 "블랭크"웰을 제외하고 모든 웰에 첨가되었다. 20 ㎕의 효소 희석액은 "블랭크"웰에 첨가하였다. 0.2 μCi[γ33P]ATP (아머샴 파마시아, 고유 활성도 ≥2500 Ci/m㏖)를 함유하는 반응 혼합물 (25 mM 트리스-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 37.5 mM ATP, 25 μM 펩티드 기질[비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 그후 반응을 개시하기 위한 모든 시험 웰에 첨가하였다. 플레이트는 실온에서 60분간 배양하였다. 반응을 정지시키기 위해 100 ㎕ 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 펩티드 기질은 96-웰 플레이트 수확기(TomTek)를 사용하여 양전하 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (와트만)상에서 포획하였고 그후 베타 플레이트 카운터를 사용하여 33P의 혼입에 대해 효력검정하였다. "블랭크"(효소 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조값은 효소 활성의 50% 저해를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하기 위해 사용되었다. 시험에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 1 nM ~ 1000 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 저해를 제공하며, 특히 표 1의 화합물 1은 0.1 μM의 농도에서 효소활성의 50% 저해를 제공하였으며 표 2의 화합물 4는 0.1 μM의 농도에서 효소활성의 50% 저해를 제공하였다.
(c) 시험관내 세포 증식 효력 검점
이것 및 다른 효력검정은 유착한 포유동물 세포 라인, 예를 들어 인간 종양 세포 라인 SW620(ATCC CCL-227)의 성장을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이 효력검증은 세포질 DNA로 티미딘 유사체, 5'-브로모- 2'-데옥시-유리딘(BrdU)의 혼입을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. SW620 또는 다른 유착 세포는 전형적으로 96 웰 플레이트(Costar) 처리된 96 웰 조직 배양 액 내에 L-15 매질(GIBCO) 플러스 5% 소태아혈청, 1% L-글루타민(100 ㎕/웰)중의 웰당 1x105 세포로 접종하고 밤새 유착하도록 허용하였다. 다음날 세포는 화합물(L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)을 사용하여 DMSO내의 10 mM 스톡으로부터 희석됨)에 섞었다. 비처리된 대조 웰 및 BrdU 혼입의 100% 저해를 제공하는 것으로 알려진 화합물을 함유하는 웰을 각각의 플레이트에 포함시켰다. 시험 화합물의 존재/부재에서 48 시간 후, 2 시간의 라벨링 기간에 걸쳐 BrdU를 혼입하는 세포의 능력은 제조자의 지시에 따라 베링거(로쉐) 세포 증식(Cell Proliferation) BrdU ELISA 킷 (카탈로그 번호 1 647 229)를 사용하여 측정하였다. 간단히, 15 ㎕의 BrdU 라벨링 시약(매질에서 1:100으로 희석-L-15, 5% FCS, 1% L-글루타민)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트는 2시간 동안 가습된(+5% CO2)37℃ 배양기로 되돌린다. 2 시간 후, 라벨링 시약은 기울여 따르고(decanting) 종이 수건상에 플레이트를 가볍게 두드려서 제거하였다. 픽스데낫(FixDenat)용액(웰당 50 ㎕)을 첨가하고 플레이트는 진동(shaking)하면서 45분 동안 실온에서 배양하였다. 픽스데낫 용액은 기울여 따르고 종이 수건상에서 거꾸로된 플레이트를 가볍게 두드려서 제거하였다. 그후 플레이트는 인산염 완충 염수(PBS)로 한번 세정하고 100 ㎕/웰의 안티-BrdU-POD 항체 용액(항체 희석 완충액에서 1:100으로 희석)을 첨가하였다. 플레이트는 그후 진동하면서 90분간 실온에서 배양하였다. 결합되지 않은 안티-BrdU-POD 항체를 기울여 따르고 블로티드(blotted) 건조 전에 PBS로 4 회 세정하여 제거하였다. TMB 기질 용액을 첨가하고(100 ㎕/웰) 색상 변화가 명백해질 때 까지 진동하면서 실온에서 약 10분 동안 배양하였다. 웰의 광학 밀도는 그후 타이터텍 멀티스캔 플레이트 판독기(Titertek Multiscan plate reader)를 사용하여 690 nm에서 측정하였다. 처리, 비처리 및 100% 저해 대조 화합물로부터의 값을 BrdU 혼입의 50% 저해를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하기 위해 사용하였다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 이 시험에서 1 nM ~ 100 μM에서 활성이다.
(d) 시험관내 세포 주기 분석 효력 검점
이 효력검정은 세포 주기의 특정 상에서 억류된 세포에 대한 시험 화합물의 능력을 측정한다. 많은 다른 포유동물의 세포 라인이 이 효력검정에서 사용될 수 있으며 SW620 세포는 여기에서 예로써 포함된다. SW620세포는 5 ㎖ L-15(5% FCS, 1% L-글루타민) 내에서 T25 플라스크(Costar)당 7x105 세포로 접종하였다. 그후, 플라스크는 5% CO2와 함께 가습된 37℃ 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날, DMSO 내에서 가용화된 적당한 농도의 시험화합물을 지니는 5 ㎕의 L-15(5% FCS, 1% L-글루타민)을 플라스크에 첨가하였다. 화합물이 없는 대조 처리도 또한 배양되었다(0.5% DMSO). 세포는 그후 화합물과 함께 한정된 시간(24 시간)동안 배양되었다. 이 시간 후, 매질은 세포로부터 흡기되고, 이들은 5 ㎖의 예비가온된(37℃) 살균 PBSA로 세정하고, 그후 트립신으로 간단한 배양을 함으로써 플라스크로부터 분리하고 그후 살균 PBSA 내에서 5 ㎖의 1% 소 혈청 알부민(BSA, 시그마-알드리치사)내에서 재현탁시켰다. 샘플은 그후 10분 동안 2200 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 흡기하여 200 ㎕의 PBS/BSA 용액을 남겼다. 펠릿은 10 회 피펫으로 옮김으로써 200 ㎕의 용액에 재현탁시켜 단일 세포 현탁액을 창출하였다. 1 ㎖의 빙냉 80% 에탄올을 각각의 세포 현탁액에 천천히 첨가하고 샘플은 밤새 또는 착색을 위해 필요시 될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 세포는 원심분리하여 펠릿화하고, 에탄올은 흡기 제거하고(aspirated off), 펠릿은 100 ㎍/㎖ RNAse (시그마 알드리치) 및 10 ㎍/㎖ 프로피디움 요오다이드(시그마 알드리치)를 함유하는 200 ㎕ PBS에서 재현탁시켰다. 세포 현탁액은 30 분간 37℃에서 배양하고, 추가로 200 ㎕ PBS를 첨가하고 샘플은 4℃에서 밤새 어두운곳에서 저장하였다.
각각의 샘플은 그후 21-게이지 니들을 사용하여 10 회 주사를 놓었다. 샘플은 그후 LPS 관으로 옮겨졌으며 세포당 DNA 함량은 FACScan 유세포 분류기(flow cytometer)(Becton Dickinson)을 사용하여 형광 활성 세포 분리(FACS)에 의해 분석되었다. 전형적으로 30,000사건이 셀퀘스트(CellQuest) v1.1 소프트웨어(베리티 소프트웨어(Verity Software)를 사용하여 산출되고 기록되었다. 개체군의 세포 주기 분포는 모드피트(Modifit) 소프트웨어(베리티 소프트웨어)를 사용하여 계산되고 2 N (G0/G1), 2 N ~ 4 N (S 상) 및 4 N(G2/M)DNA 함량으로 세포의 백분율로서 표시되었다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 1 nM ~ 10 μM 에서 시험에 활성이다.
본 발명은 하기 실시예에서 설명될 것이며, 여기에서 화학분야에서 공지된 표준 기술 및 이들 실시예에서 기술된것과 유사한 기술이 적당한 경우 사용될 수 있으며, 다른 언급이 없으면:
(i) 증발은 진공에서 회전 증발로 수행되었으며 작업 절차는 여과로 건조제 와 같은 잔존 고체의 제거 후에 수행되었다;
(ii) 조작은 주위 온도, 전형적으로 18 ~ 25℃ 범위에서 수행되었으며 다른 언급이 없으면 공기 중에서, 또는 그렇지 않으면 당업자는 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기하에서 조작할 것이다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 절차에 의해) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)가 머크 키에셀젤 실리카(Merck Kieselgel silica)(Art. 9385)에서 수행되었다;
(iv) 수율은 단지 설명을 위해서만 주어진 것이며 최대로 도달할 필요는 없다;
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양성자)자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인되었으며; 양성자 자기 공명 화학 이동 값은 하기 4 가지 기기중의 하나를 사용하여 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 낮은장 ppm)상에서 (다른 언급이 없으면) 중수소치환 디메틸술폭시드(DMSO d6)에서 측정되었다:
- 300MHz의 장 세기에서 조작하는 배리안 제미니(Varian Gemini) 2000 스펙트로미터
- 300MHz의 장 세기에서 조작하는 부룩커(Bruker) DPX300 스펙트로미터
- 400MHz의 장 세기에서 조작하는 JEOL EX400 스펙트로미터
- 500MHz의 장 세기에서 조작하는 부룩커 어드밴스(Bruker Avance) 500스펙트로미터
피이크 다양성은 하기와 같이 나타낸다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 겹이중선; t, 삼중선; q, 사중선; qu, 오중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선;
(vi) 로봇 합성은 자이메이트 마스터 레보레이토리 스테이션(Zymate Master Laboratory Station)을 통해 용액 첨가와 함께 자이메이트 XP 로봇을 사용하여 수행되었으며 25℃에서 스템 RS5000 리액토-스테이션(Stem RS5000 Reacto-Station)을 통해 교반되었다;
(vii) 로봇 합성으로부터 반응 혼합물의 집성 및 정제는 하기와 같이 수행되었다: 평가는 제네박(Genevac) HT4를 사용하여 진공에서 수행되었으며; 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카(60 ㎛, 25 g)로 충전된 27 mm 직경 컬럼을 사용하여 실리카상에서 아나켐 쉼푸르(Anachem Sympur) MPLC 시스템을 사용하여 수행되었으며; 최종 생성물의 구조는 하기를 사용하여 워터스(Waters) 2890/ZMD 극소질량(micromass)시스템상에서 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광법)에 의해 확인되었으며 잔류 시간(RT)(분)으로 인용되었다:
컬럼: 워터스 시메트리(waters symmetry) C18 3.5 ㎛ 4.6x50 mm
용매 A: H2O
용매 B: CH3CN
용매 C: MeOH + 5% HCOOH
유속: 2.5 ㎖/분
운전 시간: 0-100%C로부터 4.5분 기울기로 5 분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
질량 검출기: ZMD 극소질량
주입 부피 0.005 ㎖
(viii) 로봇 합성에 의해 제조되지 않은 화합물에 대한 분석 LCMS는 하기를 사용한 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT 시스템상에서 수행되었으며 잔류 시간(RT)(분)으로 인용되었다:
컬럼: 2.0 mm x 5 cm 페노메넥스(Phenomenex) Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올/1% 포름산 또는 물/1% 포름산
유속: 1.1 ㎖/분
운전 시간: 0-95%B+상수 5% 용매C로부터 4.5분 기울기로 5분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피 0.005 ㎖
질량 검출기: 극소질량 ZMD
(ix) 정제 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는
-분으로 측정된 잔류 시간(RT)을 갖는 워터스 정제 LCMS 기기에서 수행:
컬럼: β-베이식 하이퍼실(Hypercil) (21xlOO mm) 5 ㎛
용매 A: 물/0.1% 탄산암모늄
용매 B: 아세토니트릴
유속: 25 ㎖/분
운전 시간: 0-100%B로부터 7.5분 기울기로 10분
파장: 254 nm, 밴드폭 10 nm
주입 부피 1 ~ 1.5 ㎖
질량 검출기: 극소질량 ZMD
-또는 분으로 측정된 잔류 시간(RT)를 갖는 길슨 예비 HPLC (Gilson preparative HPLC)기기에서 수행하였다:
컬럼: 21 mm x 15 cm 페노메넥스(Phenomenex) 루나(Luna)2 C18
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산,
용매 B: 아세토니니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 21 ㎖/분
운전 시간: 5-100% B로부터 다양한 10분 기울기로 20분
파장: 254 nm, 밴드폭 lO nm
주입 부피 0.1 ~ 4.0 ㎖
(x) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않았으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선 (IR), MS 또는 NMR 분석으로 평가되었다.
Figure 112005073751215-PCT00009
화합물 R2 R5
1 OMe 3-플루오로페닐
2 H 3-플루오로페닐
3 H 2,3-디플루오로페닐
Figure 112005073751215-PCT00010
화합물 R2 R R3
4 OMe H 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시
5 OMe H 3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시
6 H H 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시
7 H H 3-(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시
8 H H 3-모르폴린-4-일프로폭시
9 H H 3-피페리딘-1-일프로폭시
10 H H 3-피롤리딘-1-일프로폭시
11 H H 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시
12 H H 3-(시클로프로필아미노)프로폭시
13 H H 3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시
14 H H 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시
15 H H 3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시
16 H H 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시
17 H H 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시
18 H H 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시
19 H H 3-피페라진-1-일프로폭시
20 H H 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시
21 H H 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시
22 H H 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시
23 H H 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시
24 H F 3-모르폴린-4-일프로폭시
25 H F 3-피페리딘-1-일프로폭시
26 H F 3-피롤리딘-1-일프로폭시
27 H F 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시
28 H F 3-(시클로프로필아미노)프로폭시
29 H F 3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시
30 H F 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시
31 H F 3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시
32 H F 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시
33 H F 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시
34 H F 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시
35 H F 3-피페라진-1-일프로폭시
36 H F 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시
37 H F 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시
38 H F 3-[2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시
39 H F 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시
실시예 1 : 표 1 화합물 1인 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (400 ㎎, 1.7 m㏖)를 디메틸 아세트아미드 (15 ㎖) 중의 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시 )-6-메톡시퀴나졸린 (488 ㎎, 1.7 m㏖) 용액에 첨가하였다. 디옥산 (4.0 N, 235 ㎕, 1.7 m㏖) 중의 염산 용액에 반응 혼합물을 첨가하고 생성된 용액을 90℃에서 50 분 동안 가열하여 밀집된 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 이소프로판올로 희석하였다. 고체를 흡입 여과에 의해 회수하여, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공으로 건조하여 표 1의 화합물 1을 수득하였다 (860 ㎎, 85% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 486.1 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 하기에 의해 얻어졌다:
a) 에틸 아지도아세테이트 (디클로로메탄 중의 3.26 N 용액 3.96 ㎖, 10 m㏖)를 톨루엔 (5 ㎖) 중의 프로피올산 (700 ㎎, 10 m㏖) 용액에 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 고체를 회수하여, 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻었다 (1.4 g, 70% 수율) :
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 1.23 (t, 3H) :
MS (+ve ESI): 200.2 (M+H)+.
b) 디페닐포스포릴 아지드 (11.7 g, 42 m㏖)를 아르곤 하의 무수 디옥산 (100 ㎖)과 2-메틸프로판-2-올 (50 ㎖) 혼합물 중의 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (7.56 g, 38 m㏖) 현탁액에 천천히 첨가하였다. 용액을 환류 하에 천천히 가열하고 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축하여 잔여 오일을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 디에틸 에테르 (50 ㎖) 혼합물로 희석시켰다. 진공으로 농축하기 전에 용액을 물과 염수로 세척하였다. 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (9:1 ~ 7:3)로 용출한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 에틸 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세테이트를 얻었다 (5.52 g, 54% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 271.3 (M+H)+.
c) 에탄올 (54 ㎖) 중의 에틸 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세테이트 (2.7 g, 10 m㏖) 용액과 2.0 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖, 20 m㏖)을 대기 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 7로 맞춘 후 진공 하에 증발시키고 pH를 3으로 조절하였다. 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척 및 건조하여 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸- 1-일}아세트산을 얻었다 (2.35 g, 97% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 10.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.46 (s, 9H) :
MS (+ve ESI): 243.2 (M+H)+.
d) 3-플루오로아닐린 (670 ㎎, 6 m㏖)을 디메틸 포름아미드 (12 ㎖) 중의 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}아세트산 (1.21 g, 5 m㏖)과 디이소프로필에틸아민 (770 ㎎, 6 m㏖) 용액에 첨가하였다.
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'-N'-테트라메틸로니움 헥사플루오로포스페이트 (2.08 g, 5.5 m㏖)를 용액에 같은 속도로 첨가하여 30℃ 이하의 반응 매개 온도로 유지하였다. 반응물을 40 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (40 ㎖)와 디에틸 에테르 (40 ㎖)로 희석한 후 i) 중탄산나트륨 용액, ii) 0.5 N 염산 및 iii) 염수로 세척하였다. 유기상을 진공 하에 농축하여 tert-부틸 (1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트를 얻었다 (1.38 g, 82% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 10.65 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.46 (s, 9H) :
MS (+ve ESI): 336.2 (M+H)+.
e) 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)을 디클로로메탄 (12 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 (1.5 g, 4.5 m㏖) 현탁액에 첨가하고, 반응물을 45℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고 중탄산나트륨 수용액 (25 ㎖)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 후, 진공 하에서 용매를 증발시켜 베이지색 고체인 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 얻었다 (1.0 g, 95% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 10.60 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) :
MS (+ve ESI): 236.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 하기와 같이 얻었다:
f) 탄소의 팔라듐 (3.3 g의 10% 혼합물)을 디메틸포름아미드 (530 ㎖) 중에 현탁된 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-원 (20 g, 71 m㏖) 용액에 첨가하였다 (문헌 J. Med. Chem. 1999, 42, 5369-5389에 의해 제조). 암모늄 포메이트 (45 g, 710 m㏖)을 1.25 시간 동안 일부씩 첨가한다. 반응 혼합물을 0.5 시간 더 교반하고 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하여 7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-원을 얻었다 (8.65 g, 64% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
g) 7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-원 (8.0 g, 41.6 m㏖), 피리딘 (7.5 ㎖) 및 무수 아세트산 (63 ㎖) 혼합물을 100℃에서 4.5 시간 동안 가열하고 18 시간 동안 대기 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (400 ㎖)에 쏟고 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공 하에 건조하였다. 분석으로 퀴나졸린의 4 번 위치의 아세테이트기의 가수분해가 불완전하다는 것이 드러났다. 따라서 혼합물을 90℃에서 15 분 동안 물 (150 ㎖) 및 피리딘 (0.5 ㎖)으로 처리하였다. 반응물을 냉각시키고 고체를 여과로 수집하여, 물로 세척하고 진공 하에 건조하여 7-(아세톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-원을 얻었다 (7.4 g, 76% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
h) 디메틸포름아미드 (0.5 ㎖)를 염화티오닐 (32 ㎖) 중의 7-(아세톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-원 (2.0 g, 8.5 m㏖)에 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 대기 온도로 냉각하여, 염화티오닐을 진공 하에서 제거하고 톨루엔과 공비 혼합하였다. 잔여물을 디클로로메탄 (15 ㎖)으로 희석하고, 메탄올 (80 ㎖) 중의 10% 암모니아 용액을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 10 분 동안 가열하였다. 대기 온도로 냉각하여, 용매를 거의 완벽하게 건조하고, 물을 첨가하고 pH를 희석된 염산을 사용하여 7로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 35℃에서 18 시간 동안 건조하여 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었 다 (1.65 g, 92% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 8.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
i) 트리페닐포스핀 (2.6 g, 10.1 m㏖) 및 3-클로로프로판올 (0.69 ㎖, 8.2 m㏖)을 아르곤 하의 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 (1.65 g, 7.8 m㏖) 현탁액에 첨가하였다. 플라스크를 20℃ 수조에 놓고 디-tert-부틸 아노디카르복실레이트 (2.30 g, 10.1 m㏖)를 수분 동안 부분 첨가하였다. 진공 하에 용매를 증발시키기 전에 반응 혼합물을 대기 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (3:7)로 용출한 실리카 겔의 속성 크로마토그래피에 의한 정제로 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다 (2.0 g, 91% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 8.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.31 (m, 2H).
실시예 2 : 표 1의 화합물 2인 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (446 ㎎, 1.9 m㏖)를 디메틸아세트아미드 (15 ㎖) 중의 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (488 ㎎, 1.9 m㏖) 용액에 첨가하였다. 디옥산 (4.0 N, 475 ㎕, 1.9 m㏖) 중의 염산 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 용액을 90℃에서 3 시간 동안 가 열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이소프로판올로 희석하고 고체를 흡입 여과에 의해 회수하였다. 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르를 사용하여 고체를 세척한 후, 진공 하에서 장기간 건조하여 표 1의 화합물 2를 얻었다 (620 ㎎, 66% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.10 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.31 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 456.1 (M+H)+
출발 물질로서 사용된 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 얻었다:
a) 포름아미딘 아세테이트 (20.13 g, 193.4 m㏖)를 2-메톡시에탄올 (97 ㎖) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산 (15.0 g, 96.7 m㏖) 용액에 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각, 농축시키고 잔여물을 1 시간 동안 수산화암모늄 수용액 (0.01 N, 250 ㎖)에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고 오산화인으로 건조하여 회색이 도는 흰색 고체인 7-플루오로퀴나졸린-4-올을 얻었다 (10.35 g, 65% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (m, 1H) :
19F-NMR (DMSOd6): -105 (m) :
MS (-ve ESI): 163 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 165 (M+H)+.
b) 수소화나트륨 (14.6 g, 365 m㏖)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (70 ㎖) 중의 1,3-프로판디올 (27.8 g, 365 m㏖) 용액에 첨가하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4-올 (10 g, 60.9 m㏖)을 부분 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 가열한 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃에서 냉각시키고, 물 (280 ㎖)로 퀀칭하고 pH를 5.9로 조절하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후 오산화인으로 건조하여 백색 분말인 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-올을 얻었다 (12.4 g, 92% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) :
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
c) 디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-올 (10.5 g, 47.7 m㏖)과 염화티오닐 (100 ㎖, 137 m㏖) 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하고 증발로 건조하였다. 모든 염화티오닐이 제거될 때까지 반복하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수용액층을 디클로로메탄으로 세척하고 합하여진 유기층을 건조하고 (황산마그네슘) 농축 하여 황색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르의 분쇄는 용해성이 적은 불순물을 제거하고 디에틸 에테르 여과액을 농축하여 회색이 도는 희색 고체인 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 얻었다 (8.5 g, 70% 수율):
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+.
실시예 3 : 표 1의 화합물 3인 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N -(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (2.1 g, 8.3 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고 실시예 2에 기술된 것과 유사 반응으로 표 1의 화합물 3을 얻었다 (3.9 g, 92% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.06 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.27 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 474.15 (M+H) +.
출발 물질로 사용된 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드는 하기에 의해 얻어졌다:
a) 2,3 디플루오로아닐린 (5 ㎖, 49 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 1d에 기술된 것과 유사 반응으로 tert-부틸 (1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트를 얻었다 (11.2 g, 78% 수율):
1H-NMR (DMSOd6): 10.47 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
MS (+ve ESI): 354.2 (M+H) +.
b) tert-부틸 (1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 (11.1 g, 31 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 1e에 기술된 것과 유사 반응으로 2-(4-아미노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 얻었다 (3 g, 39% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.41 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.73 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 254.21 (M+H) +.
실시예 4 : 표 2의 화합물 4인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (137 ㎎, 0.23 m㏖)를 요오드화 칼륨 (76 ㎎, 0.46 m㏖)의 존재 하에 디메틸아세트아미드 (0.5 ㎖) 중의 2-(프로필아미노)에탄올 (95 ㎎, 0.92 m㏖) 용액에 첨가하고 반응물을 95℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시기고 잔여물을 예비 LCMS로 정제하였다. 소정의 화합물을 포함한 분율을 합하고, 진공 하에서 건조하고 잔여물을 디클로로메탄 (5 ㎖)과 메탄올 (5 ㎖) 혼합물에 용해시켰다. 작은 부피의 디에틸 에테르의 첨가로 고체의 침전을 생성하여 흡입 여과에 의해 수집되고 진공 하에 건조하여 표 2의 화합물 4를 얻었다 (75 ㎎, 55% 수율) :
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.95 (m, 3H) :
MS (+ve ESI): 553.3 (M+H)+.
실시예 5 : 표 2의 화합물 5인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 S )-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
(2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (93 ㎎, 0.98 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 4에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 5를 얻었다 (90 ㎎, 66% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 551.3 (M+H)+.
실시예 6 : 표 2의 화합물 6인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (138 ㎎, 2.8 m㏖)를 요오드화 칼륨 (93 ㎎, 5.6 m㏖)의 존재하에 디메틸아세트아미드 (0.5 ㎖) 중의 2-(프로필아미노)에탄올 (115 ㎎, 11.2 m㏖) 용액에 첨가하고 반응을 아르곤 하 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고 잔여물을 예비 LCMS로 정제하였다. 소정의 화합물을 포함한 분율을 합하고, 진공 하에서 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄 (5 ㎖)과 메탄올 (5 ㎖) 혼합물에 용해시켰다. 작은 부피의 디에틸 에테르의 첨가로 고체의 침전을 생성하여 흡입 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조하여 표 2의 화합물 6을 얻었다 (85 ㎎, 58% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.11 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (m, 3H) :
MS (+ve ESI): 523.0 (M+H)+.
실시예 7 : 표 2의 화합물 7인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 S )-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
(2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (105 ㎎, 1.12 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 7을 얻었다 (60 ㎎, 41% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (m, 1H) :
MS (+ve ESI): 521.0 (M+H)+.
실시예 8 :표 2의 화합물 8인 N -(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
모르폴린 (105 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 8을 얻었다 (55 ㎎, 36% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.39-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 4.05 (dd, 2H); 3.73 (dd, 2H); 3.56 (d, 2H); 3.44-3.34 (m, 2H); 3.24-3.13 (m, 2H); 2.34-2.25 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 507.2 (M+H)+.
실시예 9 : 표 2의 화합물 9인 N -(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
피페리딘 (102 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 9를 얻었다 (26 ㎎, 17% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s,1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.54 (d, 2H); 3.33-3.24 (m, 2H); 3.01-2.90 (m, 2H); 2.32-2.21 (m, 2H); 1.92-1.82 (m, 2H); 1.79-1.63 (m, 3H); 1.49-1.37 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 504.6 (M+H)+.
실시예 10 : 표 2의 화합물 10인 N -(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
피롤리딘 (85 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 10을 얻었다 (43 ㎎, 29% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.70-3.61 (m, 2H); 3.43-3.35 (m, 2H); 3.15-3.04 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H); 2.13-2.02 (m, 2H); 1.96-1.87 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 491.2 (M+H)+.
실시예 11 : 표 2의 화합물 11인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (107 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 11을 얻었다 (80 ㎎, 52% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.15-3.07 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 2H); 1.26 (s, 6H).
MS (+ve ESI): 508.6 (M+H)+.
실시예 12 : 표 2의 화합물 12인 2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
시클로프로필아민 (69 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 12를 얻었다 (25 ㎎, 17% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.31 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.31-3.21 (m, 2H); 2.85-2.76(m, 1H); 2.26-2.16 (m, 2H); 0.91-0.77 (m, 4H).
MS (+ve ESI): 477.2 (M+H)+.
실시예 13 : 표 2의 화합물 13인 2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드
N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (123 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 13을 얻었다 (87 ㎎, 56% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.44-7.33 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (2H); 4.35 (t, 2H); 3.71-3.50(m, 4H); 3.48-3.36 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.92 (s, 6H); 2.36-2.24 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 522.3 (M+H)+.
실시예 14 : 표 2의 화합물 14인 N -(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 제조
1-메틸피페라진 (120 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 14를 얻었다 (83 ㎎, 53% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.43-7.32 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.52-3.42 (m, 2H); 4.08-3.11 (m, 8H); 2.97 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 520.3 (M+H)+.
실시예 15 : 표 2의 화합물 15인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 R )-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
(2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 15를 얻었다 (120 ㎎, 77% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.84-3.77 (m, 1H); 3.70-3.56 (m, 4H); 3.33-3.25 (m, 1H); 3.24-3.15 (1H); 2.33-2.24 (m, 2H); 2.20-2.11 (m, 1H); 2.09-2.00 (m, 1H); 1.96-1.87 (m, 1H); 1.85-1.75 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+.
실시예 16 : 표 2의 화합물 16인 N -(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 제조
피페리딘-4-올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 16을 얻었다 (130 ㎎, 83% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.37-4.29 (m, 2H); 4.02-3.96 (m, 0.5H); 3.73-3.64 (m, 0.5H); 3.60-3.51 (m, 1H): 3.44-3.16 (m, 4H); 3.09-2.98 (m, 1H); 2.31-2.21 (m, 2H); 2.07-1.99 (m. 1H); 1.94-1.77 (m, 2H); 1.55-1.67 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 521.2 (M+H)+.
실시예 17 : 표 2의 화학식 17인 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(에틸아미노)에탄올 (107 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 17을 얻었다 (112 ㎎, 73% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4.29 (m, 2H); 3.83-3.74 (m, 2H); 3.43-3.20 (m, 6H); 2.33-2.19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H).
MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+.
실시예 18 : 표 2의 화합물 18인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-피페라진-1-일-에탄올 (156 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 18을 얻었다 (132 ㎎, 80% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.47-7.42 (m, 3H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 3.40-3.31 (m, 2H); 3.84-3.77 (m, 2H); 3.51-3.43 (m, 2H); 3.42-3.34 (m, 2H); 4.07-3.25 (m, 8H); 2.36-2.24 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 550.3 (M+H)+.
실시예 19 : 표 2의 화합물 19인 N -(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (224 ㎎, 1.2 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 디에틸 에테르 중의 염산으로 처리한 후 표 2의 화합물 19를 얻었다 (88 ㎎, 58% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H): 7.61 (ddd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.44-7.32 (m, 3H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.39-4.30 (m, 2H); 3.49-3.41 (m, 2H); 4.10-2.90 (m, 8H); 2.35-2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 506.2 (M+H)+.
실시예 20 : 표 2의 화합물 20인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-피페리딘-4-일-에탄올 (155 ㎎, 1.2 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 20을 얻었다 (111 ㎎, 67% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 6.92 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.37-4.30 (m, 2H); 3.62-3.55 (m, 2H); 3.54-3.47 (m, 2H); 3.34-3.26 (m, 2H); 3.05-2.93 (m, 2H); 2.34-2.22 (m, 2H); 1.99-1.89 (m, 2H); 1.79-1.66 (m, 1H); 1.47-1.37 (m, 4H).
MS (+ve ESI): 549.3 (M+H)+.
실시예 21 : 표 2의 화합물 21인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
피페리딘-4-일메탄올 (138 ㎎, 1.2 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 21을 얻었다 (74 ㎎, 46% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.61 (ddd, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.66-3.55 (m, 2H); 3.39-3.22 (m, 4H); 3.05-2.91 (m, 2H); 2.33-2.20 (m, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H); 1.76-1.62 (m, 1H); 1.51-1.37 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 535.3 (M+H)+.
실시예 22 : 표 2의 화합물 22인 N -(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸- 1-일}아세트아미드의 제조
2-(이소프로필아미노)에탄올 (124 ㎎, 1.2 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 22를 얻었다 (92 ㎎, 59% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.94 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.62 (ddd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.38-7.33 (m, 2H); 6.93 (ddd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.40-4.30 (m, 2H); 3.85-3.70 (m, 3H); 3.41-3.28 (m, 3H); 3.23-3.13 (m, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.31 (d, 3H).
MS (+ve ESI): 523.3 (M+H)+.
실시예 23 : 표 2의 화합물 23인 2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}- N -(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(시클로프로필아미노)에탄올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 23을 얻었다 (73 ㎎, 47% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.60 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.37-7.30 (m, 2H); 6.94 (ddd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.38-4.30 (m, 2H); 3.93-3.75 (m, 2H); 3.57-3.35 (m, 4H); 2.98-2.89 (m, 1H); 2.40-2.27 (m, 2H); 1.12-0.84 (m, 4H).
MS (+ve ESI): 521.3 (M+H)+.
실시예 24 : 표 2의 화합물 24인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
모르폴린 (105 ㎎, 1.2 m㏖) 및 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (153 ㎎, 0.3 m㏖)를 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 6에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 24를 얻었다 (115 ㎎, 73% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H): 8.72 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 4.08-4.01 (m, 2H); 3.76-3.66 (m, 2H); 3.59-3.51 (m, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 3.21-3.11 (m, 2H); 2.33 2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 525.2 (M+H)+.
실시예 25 : 표 2의 화합물 25인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
피페리딘 (102 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 25를 얻었다 (101 ㎎, 65% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79- 7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.36-4.28 (m, 2H); 3.57-3.48 (m, 2H); 3.31-3.24 (m, 2H): 3.00-2.90 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 2H); 1.91-1.82 (m, 2H); 1.78-1.62 (m, 3H); 1.49-1.37 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 523.2 (M+H)+.
실시예 26 : 표 2의 화합물 26인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
피롤리딘 (85 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 26을 얻었다 (50 ㎎, 33% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.33 (t, 2H); 3.69-3.59 (m, 2H); 3.42-3.33 (m, 2H); 3.14-3.03 (m, 2H); 2.29-2.18 (m, 2H); 2.13-2.00 (m, 2H); 1.98-1.85 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 509.2 (M+H)+.
실시예 27 : 표 2의 화합물 27인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (107 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 27을 얻었다 (69 ㎎, 44% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.72 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.25-7.16 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 4.35 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16-3.06 (m, 2H); 2.26-2.16 (m, 2H); 1.26 (s, 6H).
MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+.
실시예 28 : 표 2의 화합물 28인 2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]- N -(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
시클로프로필아민 (69 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 28을 얻었다 (62 ㎎, 42% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.70 (m, 1H): 7.57 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.25-7.15 (m, 2H); 5.60 (d, 2H); 4.38-4.29 (m, 2H); 3.30-3.22 (m, 2H); 2.84-2.76 (m, 1H); 2.25-2.16 (m, 2H); 0.91-0.77 (m, 4H)..
MS (+ve ESI): 495.2 (M+H)+.
실시예 29 : 표 2의 화합물 29인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아 졸-1-일}아세트아미드의 제조
N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (123 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 29를 얻었다 (89 ㎎, 55% 수율):
1H-NMR (DMSOd6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (bs, 1H); 7.27-7.15 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.29 (m, 2H); 3.67-3.49 (m, 4H); 3.48-3.34 (m, 2H); 2.94 (s, 3H); 2.90 (s, 6H); 2.35-2.19 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 540.3 (M+H)+.
실시예 30 : 표 2의 화합물 30인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 제조
1-메틸피페라진 (120 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 30을 얻었다 (64 ㎎, 39% 수율):
1H-NMR (DMSOd6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.41-4.29 (m, 2H); 4.17-3.10 (m, 8H); 3.50-3.40(m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.33-2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 538.3 (M+H)+.
실시예 31 : 표 2의 화합물 31인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 R )-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
(2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 31을 얻었다 (91 ㎎, 56% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.80-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.40-4.29 (m, 2H); 3.83-3.75 (m, 1H); 3.69-3.54 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.23-3.14 (m, 1H); 2.34-2.23 (m, 2H); 2.20-2.09 (m, 1H); 2.09-1.98 (m, 1H); 1.96-1.85 (m, 1H); 1.84-1.74 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+.
실시예 32 : 표 2의 화합물 32인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 제조
피페리딘-4-올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 32를 얻었다 (72 ㎎, 45% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.81- 7.71 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.34 (bs, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.61 (s, 2H); 4.39-4.28 (m, 2H); 4.00-3.96 (m, 0.5H); 3.74-3.65 (m, 0.5H); 3.60-3.52 (m, 1H); 3.44-3.15 (m, 4H); 3.09-2.98 (m, 1H); 2.32-2.20 (m, 2H); 2.07-1.98 (m, 1H); 1.94-1.77 (m, 2H); 1.67-1.54 (m, 1H).
MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+.
실시예 33 : 표 2의 화합물 33인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(에틸아미노)에탄올 (107 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 33을 얻었다 (89 ㎎, 56% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.72 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34 (t, 2H); 3.81-3.75 (m, 2H); 3.43-3.21 (m, 6H); 2.31- 2.19 (m, 2H); 1.27 (t, 3H).
MS (+ve ESI): 527.2 (M+H)+.
실시예 34 : 표 2의 화합물 34인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-피페라진-1-일에탄올 (156 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 34를 얻었다 (89 ㎎, 52% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.12 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.37 (dd 1H); 7.26-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.38-4.31 (m, 2H); 4.10-3.10 (m, 8H); 3.83-3.76 (m, 2H); 3.50 (3.42 (m, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 2.34-2.24 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 568.3 (M+H)+.
실시예 35 : 표 2의 화합물 35인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (224 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 디에틸 에테르에서 염산으로 처리한 후 표 2의 화합물 35를 얻었다 (96 ㎎, 61% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.78-7.71 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.27-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.29 (m, 2H); 4.20-3.00 (m, 8H); 3.49-3.40 (2H); 2.33-2.22 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 524.3 (M+H)+.
실시예 36 : 표 2의 화합물 36인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4- (2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-피페리딘-4-일에탄올 (155 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 36을 얻었다 (114 ㎎, 67% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.32 (t, 2H); 3.60-3.52 (m, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.32-3.22 (m, 2H); 3.01-2.93 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.76-1.62 (m, 1H); 1.45-1.32 (m, 4H).
MS (+ve ESI): 567.3 (M+H)+.
실시예 37 : 표 2의 화합물 37인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
피페리딘-4-일메탄올 (138 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 37을 얻었다 (73 ㎎, 44% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.78-7.70 (m, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.34-4.28 (m, 2H); 3.65-3.54 (m, 2H); 3.36-3.22 (m, 4H); 3.02-2.92 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 2H); 1.94-1.84 (m, 2H); 1.74-1.59 (m, 1H); 1.48-1.36 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 553.3 (M+H)+.
실시예 38 : 표 2의 화합물 38인 N -(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(이소프로필아미노)에탄올 (124 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 38을 얻었다 (70 ㎎, 43% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.10 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.78-7.70 (m, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.28-7.16 (m, 2H); 5.59 (s, 2H); 4.37-4.29 (m, 2H); 3.83-3.68 (m, 3H); 3.37-3.26 (m, 3H); 3.20-3.10 (m, 1H); 2.34-2.22 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.29 (d, 3H).
MS (+ve ESI): 541.3 (M+H)+.
실시예 39 : 표 2의 화합물 39인 2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일}- N -(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-(시클로프로필아미노)에탄올 (121 ㎎, 1.2 m㏖)을 사용하여 출발한 것을 제외하고, 실시예 24에 기술된 것과 유사 반응으로 표 2의 화합물 39를 얻었다 (60 ㎎, 37% 수율):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.11 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.79-7.71 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.24-7.17 (m, 2H); 5.60 (s, 2H); 4.39-4.32 (m, 2H); 3.94-3.79 (m, 2H); 3.55-3.38 (m, 4H); 2.98-2.91 (m, 1H); 2.38-2.28 (m, 2H); 1.11-0.86 (m, 4H).
MS (+ve ESI): 539.2 (M+H)+.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112005073751215-PCT00011
    상기 화학식에서, X는 O 또는 NR6이며;
    R6는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이며;
    X1은 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O), -C(O)O, -OC(O)-, -NHC(0)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(0)NH 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
    R11은 수소, 또는 할로, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, -NR9R10, -C(O)R9, -C(O)NR9R10 및 -C(0)0R9로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케 닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐에서 선택된 기이며;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이고;
    X2는 직접 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-이며;
    R12는 수소, 또는 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이며;
    R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이며;
    X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(0)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(0)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
    R13은 수소, 또는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C-2-4알키닐로부터 선택되는 기이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되고;
    R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
    X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
    R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
    R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, -C(O)NHR17, -NHC(0)R18, -SR17, -S(O)R17 및 -S(O)OR17로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R9, R10, R15 및 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약 물.
  3. 제1항에 있어서, R4는 수소인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, R5는 1 개 또는 2 개의 할로에 의해 임의로 치환된 아릴인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 -OR11이고, R11은 수소; 피페리디닐 또는 피롤리디닐에서 선택된 헤테로시클릴; 또는 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 수소 또는 -OR12이고, R12는 수소, C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 -X3R13이고, X3은 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이며, R13은 -NR7R8, 헤테로시클릴 또는 할로에 의해 치환된 C1-6알킬인 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  8. 제7항에 있어서, R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 NH 또는 O로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되는 것인 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  9. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    화학식 IA
    Figure 112005073751215-PCT00012
    상기 화학식에서, X, X1, X2, X3, R4 및 R5는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고,
    R1'은 수소, 할로 또는 -X1R11'이며;
    R11'은 수소; 포스포노옥시; 또는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, -NR9'R10', -C(O)R9', -C(O)NR9'R10' 및 -C(0)0R9'로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이며;
    R2'는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12'이고;
    R12'는 수소; 포스포노옥시; 또는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15'R16', -NHC(O)NR15'R16', -C(O)R15' 및 -C(O)OR15'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기이고;
    R3'는 수소, 할로 또는 -X3R13'이며;
    R13'은 수소; 포스포노옥시; 또는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C-2-4알키닐로부터 선택된 기이고;
    R7' 및 R8'은 독립적으로 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께, 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며, 한 고리 원자는 질소이고 다른 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성 하며, 이 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되고, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
    R9', R10', R15' 및 R16'은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R9' 및 R10'은 이들이 결합된 질소와 함께, 고리가 모노시클릭 또는 비시클릭이며 한 고리 원자는 질소이고 나머지 고리 원자는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택된 4 내지 7 개의 고리 원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알 콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기에 의해 탄소 또는 질소 상에 임의로 치환되며, 고리 -CH2-는 임의로 -C(O)-로 대체되며;
    단 화학식 IA의 화합물은 하나 이상의 포스포노옥시기를 함유한다.
  10. 제9항에 있어서, 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르는 단 1 개의 포스포노옥시기를 포함하는 것인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  11. 제9항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  12. 제9항에 있어서, R4는 수소인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  13. 제9항에 있어서, R5는 1 개 또는 2 개의 할로에 의해 임의로 치환된 아릴인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  14. 약학적 허용가능 희석액 또는 담체와 관련한 제1항에 정의된 화학식 I의 화 합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염, 에스테르 또는 전구약물이나, 또는 제9항에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 또는 에스테르를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염, 에스테르 또는 전구약물이나, 또는 제9항에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 또는 이의 에스테르.
  16. 고증식성 질병, 예컨대 암 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염, 에스테르 또는 전구약물이나 또는 제9항에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 또는 에스테르의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 암은 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 방광, 신장 또는 췌장암, 또는 백혈병 또는 림프종인 것인 용도
  18. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염, 에스테르 또는 전구약물이나 또는 제9항의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염 또는 에스테르의 약학적 유효량을 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 고증식성 질병, 예컨대 암을 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
  19. 불활성 대기 하에 디옥산중의 염산의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하고, 그후 필요하다면
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하는 단계; 및/또는
    ii) 임의의 보호기의 제거 단계; 및/또는
    iii) 이의 염, 에스테르 또는 전구약물의 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112005073751215-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112005073751215-PCT00014
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의되어 있으며,
    L은 적절한 리빙기이다.
  20. 화학식 I의 적절한 화합물의 인산화 후 포스페이트기의 비보호를 포함하는, 제9항에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 제조 방법.
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