ES2301981T3 - Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2301981T3 ES2301981T3 ES04727325T ES04727325T ES2301981T3 ES 2301981 T3 ES2301981 T3 ES 2301981T3 ES 04727325 T ES04727325 T ES 04727325T ES 04727325 T ES04727325 T ES 04727325T ES 2301981 T3 ES2301981 T3 ES 2301981T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- pyrazol
- acetamide
- difluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 29
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 1249
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 483
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 461
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 241
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 241
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 129
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 118
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 170
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 136
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 107
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 91
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 83
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 36
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 33
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N O-phosphonohydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=O JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 25
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 11
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCN2CC21 QRDSDKAGXMWBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- VZYKSJAGAKLPQE-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound CN1CCC(OP(O)(O)=O)CC1 VZYKSJAGAKLPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUYATGHTCZHQSF-FQEVSTJZSA-N 1-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-4-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(C(=N1)C(N)=O)=CN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 MUYATGHTCZHQSF-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- QFNBIMZYKKIEQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QFNBIMZYKKIEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBPZQSRSICTFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-phenylacetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 YBPZQSRSICTFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNIWIUSDXIOUOV-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC(C(=N1)C(N)=O)=CN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GNIWIUSDXIOUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARLFDXBHTLTFSF-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-2-[4-[(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ARLFDXBHTLTFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCIRZTHZACWKJP-UHFFFAOYSA-N N-(3-fluorophenyl)-2-[4-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(O)=CC=C2C=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XCIRZTHZACWKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZEGEQKVUBEKJP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[4-[[7-(2,2-dimethoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCC(OC)OC)=CC=C2C=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F XZEGEQKVUBEKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFGMURZUSPAEJH-LJQANCHMSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YFGMURZUSPAEJH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- HKLUVMBDPRHAGD-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HKLUVMBDPRHAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYOGIGBHKYKOEE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F NYOGIGBHKYKOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACDXDLIQFJBPHN-JOCHJYFZSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ACDXDLIQFJBPHN-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- YWFBQHGACULOLS-JOCHJYFZSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=CN(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)N=C2)=NC=N2)C2=C1 YWFBQHGACULOLS-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- APIWMRRSMSHXRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 APIWMRRSMSHXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPWWYQZOSLKWKY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XPWWYQZOSLKWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQGWIOMTIMGMDT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CC1CN(CCC)CCCOC(C(=CC1=2)OC)=CC1=NC=NC=2NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LQGWIOMTIMGMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQSSHYNPAGSOBT-LJQANCHMSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[4-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=CN(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)N=C2)=NC=N2)C2=C1 BQSSHYNPAGSOBT-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims description 2
- JZILDWCYKQFLGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 JZILDWCYKQFLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVSJEQCEYQILIW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2,2-dimethylpropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PVSJEQCEYQILIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPUVSYLHQXEHFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2-(diethylamino)ethyl-ethylamino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CC)CCN(CC)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 RPUVSYLHQXEHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXXWUWQTAYEEHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2-(diethylamino)ethyl-methylamino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(C)CCN(CC)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JXXWUWQTAYEEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPWLCZZTXPRUKX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2-(dimethylamino)ethyl-ethylamino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CC)CCN(C)C)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 DPWLCZZTXPRUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYMXBMFOUPTAAT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(C)CCN(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 WYMXBMFOUPTAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGRLSPGNZQGRHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CGRLSPGNZQGRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUCPQHMHYFRUTJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NN1N=CC(=C1)NC1=NC=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OCCCN1CCCCC1 SUCPQHMHYFRUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 38
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 13
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 13
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 12
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 6
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- AOUYCCFUYHPVGG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCC1CNCC(=O)N1 AOUYCCFUYHPVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNCC1CO ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKKLVHLUASVHCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopyrazol-1-yl)-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=C(N)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IKKLVHLUASVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FELGHZGPEXNZMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1Cl FELGHZGPEXNZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- ITBIONVQXMUSAI-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-4-yl) benzoate Chemical compound C1CN(C)CCC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ITBIONVQXMUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVNGEPOWQCFTDI-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-7-yl) acetate Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OC(C)=O)C(OC)=C2 UVNGEPOWQCFTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl)piperazine Chemical compound OCCOCCN1CCNCC1 FLNQAPQQAZVRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-one Chemical compound OCCN1CCNCC1=O BWKWNLMXXRCEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBGGUUUWONMFOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-4-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methoxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCOC)=CC2=NC=NC=1NC(C(=N1)C(N)=O)=CN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZBGGUUUWONMFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIYUHCDDLLCTON-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BIYUHCDDLLCTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUAARDPYYBPKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNCC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 MQUAARDPYYBPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JENQJGMWKBCPKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[bis(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CCO)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JENQJGMWKBCPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound OCC(=O)N1CCNCC1 YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBHKIZQDYOSIQL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,4-dimethylpiperazine Chemical compound COC1CN(C)CCN1C WBHKIZQDYOSIQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRGTEOKLSVMJU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1Cl BXRGTEOKLSVMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCC1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCC1CC(O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHLRYPLSYOYNQM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1O ZHLRYPLSYOYNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 229940123877 Aurora kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- BMFCRWGZBZBFKY-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-(4-nitropyrazol-1-yl)acetamide Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 BMFCRWGZBZBFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical group CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTUIIJRVXKSJU-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNC1 QOTUIIJRVXKSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ISBVHTVBGFKBMN-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperazin-2-yl)methyl dihydrogen phosphate Chemical compound CN1CCNCC1COP(O)(O)=O ISBVHTVBGFKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAXGAHQYIJNQL-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC(=O)N1CCNCC1 JZAXGAHQYIJNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KUJDGSFHKVQDQL-UHFFFAOYSA-N (4-nitro-1h-pyrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 KUJDGSFHKVQDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTNEAFOTXBROR-DNJOTXNNSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-10-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC(CO)=C4O KPTNEAFOTXBROR-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- MKGGWUNIQBYGLI-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-10-(hydroxymethyl)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;(1-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNCC1CO.O[C@H]([C@@H]1O2)C=C[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(O)=C(CO)C=C1C4 MKGGWUNIQBYGLI-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[bromo(hydroxy)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(Br)O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJCYEWERAHGKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopiperazin-1-yl)ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCN1CCNCC1=O XNJCYEWERAHGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPWZIFYBVUXSK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCOCCN1CCNCC1 ZWPWZIFYBVUXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSDQEATMWRTDX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-(3-chloropropoxy)-5-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C(OC)=CC(OCCCCl)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SZSDQEATMWRTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFHMQMGFUDLTO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-(3-chloropropoxy)-5-propan-2-yloxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C(OC(C)C)=CC(OCCCCl)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F AWFHMQMGFUDLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLLJQFJCBRRPY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CN2N=CC(NC=3C4=CC(F)=C(OCCCCl)C=C4N=CN=3)=C2)=C1F NYLLJQFJCBRRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEKGJMAMHRBQD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[2-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HKEKGJMAMHRBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXFNVXXRZWJJE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[2-[cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN(CCO)C3CCCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JQXFNVXXRZWJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYACUWOBLUENAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-(cyclopropylmethylamino)propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCNCC3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F NYACUWOBLUENAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTXSGBBWJXIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[2-cyanoethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC#N)=CC=C2C=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HFTXSGBBWJXIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAADPSXACHJIBW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HAADPSXACHJIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMWOQSBJOXXAC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclobutylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F PVMWOQSBJOXXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNMKILCABUETNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F RNMKILCABUETNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQOFNFIFVJFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[cyclopropylmethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CC1CN(CCC)CCCOC(C(=CC1=2)OC)=CC1=NC=NC=2NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F HQOQOFNFIFVJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYUXBVAJCOFGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(F)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 RDYUXBVAJCOFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AYIUZZLSADITGR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC1CCNCC1 AYIUZZLSADITGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108700020490 Drosophila S Proteins 0.000 description 1
- 108700019348 Drosophila aurA Proteins 0.000 description 1
- 108010093502 E2F Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001388 E2F Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000726221 Gemma Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108700020497 Nucleopolyhedrovirus polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- MUXRCUQEWGMUSI-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OCC1CC(OP(O)(O)=O)CN1 MUXRCUQEWGMUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002482 anti-endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 108700042656 bcl-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 101150076596 bub-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BBRUYRPMFVYWQE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-yl]amino]-1-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(NC=2C3=CC=C(OCCCCl)C=C3N=CN=2)C(C(=O)OCC)=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 BBRUYRPMFVYWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- CZDJGPOQCPLIMH-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethyl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)OCC1CNCCO1 CZDJGPOQCPLIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- BBZCOIVAYJQJED-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[4-[[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]amino]pyrazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=C1)C=NN1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 BBZCOIVAYJQJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNMYVAFHGZZAZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCNCC1 AGNMYVAFHGZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LAALLJGKPADTSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1CCCN1 LAALLJGKPADTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal o éster del mismo; en la que: X es O o NR 6 ; R 6 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; R 1 es hidrógeno, halo, o -X 1 R 11 ; X 1 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N (alquilo C1 - 6)C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C1 - 6)-; R 11 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquenilo C2 - 4 y heterociclil-alquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 4, -NR 9 R 10 , -C(O)R 9 , -C(O)NR 9 R 10 y -C(O)OR 9 ; R 2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X 2 R 12 ; X 2 es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -OC(O)- o -C(O)O-; R 12 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, arilo, aril-alquilo C1 - 4, aril-alquenilo C2 - 4, aril-alquinilo C2 - 4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquinilo C2 - 4 y heterociclilalquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, -NR 15 R 16 ,-NHC(O)NR 15 R 16 , -C(O)R 15 y -C(O)OR 15 ; R 3 es hidrógeno, halo o -X 3 R 13 ; X 3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N (alquilo C1 - 6)C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C1 - 6)-; R 13 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, arilo, aril-alquilo C1 - 4, aril-alquenilo C2 - 4, aril-alquinilo C2 - 4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquenilo C2 - 4 y heterociclil-alquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , halo, hidroxi, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4 - amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo; R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, alquil C1 - 4-heterociclil- alquilo C1 - 4, alquilo C1 - 6, hidroxi-alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-cicloalquilo C3 - 6, hidroxi-alquil C1 - 4-cicloalquilo C3 - 6, hidroxi-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-cicloalquilo C3 - 6, alcoxi C1 - 4-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, halo-alquilo C1 - 6, halo-cicloalquilo C3 - 6, halo-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, ciano-alquilo C1 - 4, amino-alquilo C1 - 6, alquil C1 - 4-amino-alquilo C1 - 6, bis(alquil C1 - 4)amino-alquilo C1 - 6, hidroxi-alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)-amino-alquil C1 - 4-carbonilo; o R 7 y R 8 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO2, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 - 4, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi C1 - 4-alcoxi-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo, y en el que un -CH2- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-; R 4 se selecciona de hidrógeno, halo o -X 4 R 14 ; X 4 es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C1 - 6)-; R 14 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6 y alquinilo C2 - 6; R 5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C1 - 4-amino, bis(alquil C1 - 4)amino, alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 4, alquinilo C2 - 4, alcoxi C1 - 4, -CONHR 17 , -NHCOR 18 , -SR 17 , -S(O)R 17 y -S(O)OR 17 ; R 9 , R 10 , R 15 y R 16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 6, halo-alquilo C1 - 6, amino-alquilo C1 - 6, alquil C1 - 4-amino-alquilo C1 - 6 y bis (alquil C1 - 4)amino-alquilo C1 - 6; o R 9 y R 10 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO2, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 - 4, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi-alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo, y en el que un -CH2- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-; R 17 y R 18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 6, alquenilo C2 - 4 y alquinilo C2 - 4; R 19 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C1 - 4, -C(O)R 20 , -C(O)OR 20 , -CONR 20 R 21 , -NHC(O)R 20 o -NHC(O)OR 20 ; R 20 y R 21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 y arilo.
Description
Derivados de quinazolina para el tratamiento del
cáncer.
La presente invención se refiere a derivados de
quinazolina para uso en el tratamiento de enfermedades, en
particular de enfermedades proliferativas tales como cáncer, y en la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
proliferativas, y a procedimientos para su preparación, así como a
composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente
activo.
El cáncer (y otras enfermedades
hiperproliferativas) se caracteriza por la proliferación celular
descontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la
proliferación celular parece que ocurre a menudo como resultado del
daño genético a las rutas celulares que controlan el progreso a
través del ciclo celular.
En eucariotas, se piensa que una cascada
ordenada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular.
Se han identificado ahora varias familias de proteína quinasas que
desempeñan papeles cruciales en esta cascada. La actividad de
muchas de estas quinasas está incrementada en tumores humanos, en
comparación con el tejido normal. Esto puede ocurrir ya sea por
niveles elevados de expresión de la proteína (por ejemplo como
resultado de la amplificación génica), o por cambios en la
expresión de coactivadores o proteínas inhibidoras.
Los primeros identificados y más ampliamente
estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las
quinasas dependientes de ciclinas (o CDKs). La actividad de las CDKs
específicas en momentos específicos es esencial tanto para el
inicio como para el progreso coordinado a través del ciclo celular.
Por ejemplo, la proteína CDK4 parece que controla la entrada en el
ciclo celular (la transición
G0-G1-S), fosforilando el producto
del gen de retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del
factor de transcripción E2F a partir de pRb, que entonces actúa
para aumentar la transcripción de genes necesarios para la entrada
en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 está estimulada por
la unión a una proteína compañera, la ciclina D. Una de las
primeras demostraciones de la relación directa entre el cáncer y el
ciclo celular se llevó a cabo con la observación de que el gen de
la ciclina D1 estaba amplificado, y de que los niveles de la
proteína de ciclina D aumentaban (y por tanto, aumentaba la
actividad de CDK4) en muchos tumores de seres humanos (repasado en
Sherr, 1996, Science 274:1672-1677; Pines, 1995,
Seminars in Cancer Biology 6:63-72). Otros estudios
(Loda et al., 1997, Nature Medicine
3(2):231-234; Gemma et al., 1996,
International Journal of Cancer 68(5):605-11;
Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology
6:388-392) han mostrado que los reguladores
negativos de la función de CDK frecuentemente disminuyen o están
suprimidos en tumores humanos, conduciendo nuevamente a la
activación inapropiada de estas quinasas.
Más recientemente, se han identificado proteína
quinasas que son estructuralmente distintas de la familia de CDK,
las cuales desempeñan papeles cruciales en la regulación del ciclo
celular, y las cuales también parece que son importantes en la
oncogénesis. Éstas incluyen los homólogos humanos recientemente
identificados de las proteínas de Drosophila aurora y S.
cerevisiae Ipl1. Los tres homólogos humanos de estos genes
Aurora-A, Aurora-B y
Aurora-C (también conocidos como aurora2, aurora1 y
aurora3, respectivamente) codifican serina-treonina
proteína quinasas reguladas por el ciclo celular (resumido en Adams
et al., 2001, Trends in Cell Biology,
11(2):49-54). Estos muestran un pico de
expresión y actividad de quinasa a través de G2 y mitosis. Varias
observaciones implican la participación de las proteínas aurora
humanas en el cáncer. Esta observación es importante en
Aurora-A. El gen de Aurora-A se
localiza en el cromosoma 20q13, una región que está frecuentemente
amplificada en tumores humanos, incluyendo tumores tanto de mama
como de colon. El Aurora-A puede ser el principal
gen diana de este amplicón, puesto que el ADN de
Aurora-A está amplificado y el ARNm está
sobreexpresado en más del 50% de cánceres colorrectales humanos
primarios. En estos tumores, los niveles de la proteína de
Aurora-A aparecen muy elevados en comparación con
el tejido normal adyacente. Además, la transfección de fibroblastos
de roedores con Aurora-A humana conduce a la
transformación, confiriendo la capacidad de crecer en agar blando y
formar tumores en ratones atímicos (Bischoff et al., 1998,
The EMBO Journal, 17(11):3052-3065). Otro
trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics,
20(2):189-93) ha mostrado que la
sobreexpresión artificial de Aurora-A conduce a un
incremento en el número de centrosomas y a un incremento en la
aneuploidía, un suceso conocido en el desarrollo del cáncer. Otro
trabajo ha mostrado un incremento en la expresión de
Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma,
110(2):65-74) y de Aurora-C
(Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry,
274(11): 7334-40) en células tumorales,
cuando se comparan con células
normales.
normales.
De forma importante, también se ha demostrado
que la abolición de la expresión y función de
Aurora-A mediante tratamiento con oligonucleótido
antisentido de estirpes celulares de tumores humanos (documentos
WO97/22702 y WO99/37788) conduce a la detención del ciclo celular,
y ejerce un efecto antiproliferativo en estas estirpes celulares
tumorales. Adicionalmente, se ha demostrado que inhibidores de
pequeñas moléculas de Aurora-A y
Aurora-B tienen un efecto antiproliferativo en
células tumorales humanas (Keen et al., 2001, Poster #2455,
Reunión Anual de Investigación de la Asociación Americana del
Cáncer), como lo tiene la abolición selectiva de la expresión de
Aurora-B sola mediante tratamiento con ARNsi
(Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology,
161(2):267-280). Esto indica que la
inhibición de la función de Aurora-A y/o
Aurora-B tendrá un efecto antiproliferativo que
puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y de otras
enfermedades hiperproliferativas. La inhibición de las quinasas de
Aurora como enfoque terapéutico para estas enfermedades puede tener
ventajas significativas sobre rutas de señalización, selectoras de
dianas, aguas arriba del ciclo celular (por ejemplo, aquellas
activadas por tirosina quinasas receptoras de factores de
crecimiento, tales como el receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) u otros receptores). Puesto que el ciclo celular
está a la postre aguas abajo de todos estos diversos sucesos de
señalización, se predice que las terapias dirigidas contra el ciclo
celular, tales como la inhibición de quinasas de Aurora, son activas
a través de todas las células tumorales proliferantes, mientras que
se predice que los enfoques dirigidos a moléculas de señalización
específicas (por ejemplo, EGFR) son activos sólo en el subconjunto
de células tumorales que expresan aquellos receptores. También se
cree que existe una importante "comunicación cruzada" entre
estas rutas de señalización, queriendo decir que la inhibición de
un componente puede ser compensada por el
otro.
otro.
Hasta ahora se ha propuesto un número de
derivados de quinazolina para uso en la inhibición de Aurora
quinasas. Por ejemplo, los documentos WO01/21594, WO01/215 y
WO01/215968 describen el uso de ciertos compuestos
fenilquinazolínicos como inhibidores de Aurora-A
quinasas, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas; y el documento WO01/21597 describe otros derivados
de quinazolina como inhibidores de Aurora-A
quinasas. Adicionalmente, el documento WO02/00649 describe un
derivado de quinazolina que tiene un anillo heteroaromático de 5
miembros en el que el anillo es, en particular, tiazol sustituido o
tiofeno sustituido. Sin embargo, a pesar de los compuestos del
documento WO02/00649, existe aún la necesidad de compuestos
adicionales que tengan propiedades inhibidoras de Aurora quinasas.
Además, se requieren inhibidores que tengan propiedades físicas y
farmacológicas adecuadas para uso en el tratamiento de la
enfermedad.
Se ha tenido éxito encontrando una nueva serie
de compuestos que inhiben los efectos de las Aurora quinasas, y en
particular de Aurora-A quinasa y/o de
Aurora-B quinasa, los cuales de este modo son de uso
en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como
cáncer. El cáncer puede aparecer como tumores sólidos o
hematológicos, y en particular incluye cáncer colorrectal, de mama,
de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia
y linfoma. Además, ciertos aspectos de la invención proporcionan
compuestos que tienen propiedades de solubilidad favorables, que
los hacen útiles en la formulación de medicamentos para el
tratamiento de la enferme-
dad.
dad.
Según un aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del
mismo;
en la
que:
- \quad
- X es O o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
- \quad
- X^{1} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9}R^{10}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} y -C(O)OR^{9};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
- \quad
- X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -OC(O)- o -C(O)O-;
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carboni- lo;
- \quad
- o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
- \quad
- X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
- \quad
- R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)NHR^{17}, -NHC(O)R^{18}-SR^{17}, -S(O)R^{17} y -S(O)OR^{17};
- \quad
- R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4};
\newpage
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{20}R^{21}, -NHC(O)R^{20} o NHC(O)OR^{20};
- \quad
- R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto adicional, se proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un compuesto de fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del
mismo
en la que X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{19} son como se definen en relación con la fórmula
(I), y R^{1'} es hidrógeno, halo, o
-X^{1}R^{11'};
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de halo, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, -NR^{9'}R^{10'},
-C(O)R^{9'}, -C(O)NR^{9'}R^{10'} y
-C(O)OR^{9'};
R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o
-X^{2}R^{12'};
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alquenilo
C_{2-4}, aril-alquinilo
C_{2-4}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
-NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16},
-C(O)R^{15} y
-C(O)OR^{15};
R^{3'} es hidrógeno, halo o
-X^{3}R^{13'};
R^{13'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alquenilo
C_{2-4}, aril-alquinilo
C_{2-4}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'},
-C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo;
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
fosfonooxi-alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-4}-alquil
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxicicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, halo-alquilo
C_{1-6}, halo-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-6}, bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carboni-
lo;
lo;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es
monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los
cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona
opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con
-C(O)-;
-C(O)-;
R^{9'}, R^{10'}, R^{15'} y R^{16'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino-alquilo
C_{1-6} y bis(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6};
o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual
es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de
los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona
opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con
-C(O)-;
-C(O)-;
con la condición de que un
compuesto de fórmula (IA) contenga al menos un grupo
fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, un compuesto de
fórmula (IA) contiene sólo un grupo fosfonooxi.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona igualmente un compuesto de fórmula (I) o una sal o
éster del mismo, o un compuesto de fórmula (IA) o una sal o éster
del mismo, como se describe a continuación.
Un compuesto de fórmula (I) comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del
mismo;
\newpage
en la
que:
- \quad
- X es O o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
- \quad
- X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con heterociclilo, halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o -NR^{9}R^{10};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
- \quad
- X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con arilo, heterociclilo, halo, hidroxi o -NR^{15}R^{16};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con -NR^{7}R^{8}, heterociclilo, halo, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-6} y di(alquil C_{1-3})amino-alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
- \quad
- X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
- \quad
- R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NHR^{17}, NHC(O)R^{18} y S(O)_{p}R^{19}, en el que p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6} y di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}.
\newpage
Un compuesto de fórmula (IA) comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son como se definen en relación con la fórmula (I)
y
R^{3'} es hidrógeno, halo o
-X^{3'}R^{13'};
X^{3'} es un enlace directo,
-CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o
-N(alquilo C_{1-6})-;
R^{13'} es un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6} y cicloalquenilo
C_{3-6}, en la que el grupo está sustituido con
-NR^{7'}R^{8'};
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo
C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-3}-alquilo
C_{1-6}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, fosfonooxi-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi
C_{1-3}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, halo-alquilo
C_{1-6}, halo-cicloalquilo
C_{3-6}, halocicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-3}-amino-alquilo
C_{1-6} y di(alquil
C_{1-3})amino-alquilo
C_{1-6}; con la condición de que al menos uno de
R^{7'} y R^{8'} contenga un sustituyente fosfonooxi;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual
comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno,
y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO
y SO_{2}, y anillo el cual está sustituido en el carbono o en el
nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de
fosfonooxi, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4} y fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con a -C(O)-.
En esta memoria descriptiva, el término alquilo,
cuando se usa solo, o como sufijo o prefijo, incluye estructuras
saturadas de cadena lineal y cadena ramificada, que comprenden
átomos de carbono e hidrógeno. Las referencias a grupos alquilo
individuales, tales como propilo, son específicas para la versión de
cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de
cadena ramificada individuales, tales como
terc-butilo, son específicas para la versión
de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención análoga a
otros términos genéricos, tales como alquenilo o alquinilo.
Cicloalquilo es un grupo alquilo monocíclico; y
cicloalquenilo y cicloalquinilo son grupos alquenilo y alquinilo
monocíclicos, respectivamente.
El prefijo C_{m-n} en alquilo
C_{m-n} y otros términos (en los que m y n son
números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están
presentes en el grupo, por ejemplo alquilo C_{1-3}
incluye alquilo C_{1} (metilo), alquilo C_{2} (etilo) y alquilo
C_{3} (propilo o isopropilo).
Los términos alcoxi C_{m-n}
comprenden los grupos -O-alquilo
C_{m-n}.
El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Los grupos arilo son anillos carbocíclicos
aromáticos, que pueden ser monocíclicos o bicíclicos.
Excepto que se establezca de otro modo, los
grupos heteroarilo son anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos
que contienen 5 a 10 átomos anulares, de los cuales 1, 2, 3 ó 4
átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, en los
que un nitrógeno o azufre anular puede estar oxidado.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico o
bicíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado, que contiene
4 a 7 átomos anulares, de los cuales 1, 2 ó 3 átomos anulares se
seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo el cual puede
estar enlazado mediante carbono o nitrógeno; en el que un grupo
-CH_{2}- anular se puede sustituir
opcionalmente por un -C(O)-; en el que un átomo de
nitrógeno o azufre anular está opcionalmente oxidado para formar el
N-óxido o el o los S-óxidos; en el que un -NH-
anular está opcionalmente sustituido con acetilo, formilo, metilo o
mesilo; y anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, hidroxi y halo-alquilo
C_{1-4}. En un aspecto de la invención, cuando se
usa en la definición de R^{1}, R^{2} o R^{3}, heterociclilo es
un anillo monocíclico saturado, que contiene 4 a 7 átomos anulares,
de los cuales 1 átomo anular es nitrógeno, y el otro átomo anular
es opcionalmente nitrógeno u oxígeno, anillo el cual está
opcionalmente con alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4} e
hidroxi.
Fosfonooxi es, en un aspecto, un grupo de
fórmula -OP(O)(OH)_{2}. Sin embargo, el
término fosfonooxi también incluye sales, tales como las formadas
con iones de metales alcalinos, tales como iones de sodio o potasio,
o con iones de metales alcalino-térreos, por
ejemplo iones de calcio o magnesio.
Esta memoria descriptiva también hace usa de
varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más
de una funcionalidad. Tales términos se han de interpretar como se
entienden en la técnica. Por ejemplo, cicloalquil
C_{m-n}-alquilo
C_{m-n} comprende alquilo
C_{m-n} sustituido con cicloalquilo
C_{m-n}, y heterociclil-alquilo
C_{m-n} comprende alquilo
C_{m-n} sustituido con heterociclilo.
Haloalquilo C_{m-n} es un
grupo alquilo C_{m-n} que está sustituido con 1, 2
ó 3 sustituyentes halo. De forma similar, los grupos
halocicloalquilo C_{m-n} y halocicloalquil
C_{m-n}-alquilo
C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes
halo.
El grupo hidroxi-alquilo
C_{m-n} es un grupo alquilo
C_{m-n} que está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes hidroxi. De forma similar, los grupos
hidroxi-cicloalquilo C_{m-n} e
hidroxi-cicloalquil
C_{m-n}-alquilo
C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes
hidroxi.
El grupo alcoxi
C_{m-n}-alquilo
C_{m-n} es un grupo alquilo
C_{m-n} que está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes alcoxi C_{m-n}. De forma similar,
los grupos alcoxi
C_{m-n}-cicloalquilo
C_{m-n} y alcoxi
C_{m-n}-cicloalquil
C_{m-n}-alquilo
C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes
alcoxi C_{m-n}.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen
de "1 ó 2" o de "1, 2 ó 3" grupos o sustituyentes, se
entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que
se escogen de uno de los grupos especificados, es decir, todos los
sustituyentes que son iguales, o los sustituyentes que se escogen de
dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes
que no son iguales.
Excepto que se establezca específicamente, el
átomo enlazante de un grupo puede ser cualquier átomo de ese grupo;
así, por ejemplo, propilo incluye
prop-1-ilo y
prop-2-ilo.
Los compuestos de la presente invención se han
nombrado con la ayuda de un programa de ordenador (ACD/Name versión
6.6, o ACD Name Batch versión 6.0).
Valores adecuados para cualquier grupo R, o
cualquier parte o sustituyente para tales grupos, incluyen los
ejemplos seleccionados de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de la presente invención, debe entenderse
que, en tanto que algunos compuestos de fórmula (I) o fórmula (IA)
aquí definidos pueden existir en formas ópticamente activas o
racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono o de azufre
asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de
tales formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad
inhibidora de Aurora quinasa, y en particular actividad inhibidora
de Aurora-A y/o Aurora-B quinasa. La
síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo
mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en
la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma
racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada
se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares
citadas aquí.
Dentro de la presente invención, se entenderá
que un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IA), o una sal del
mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de
las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar
sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la
invención engloba cualquier forma tautómera que tenga actividad
inhibidora de Aurora quinasa, y en particular actividad inhibidora
de Aurora-A y/o Aurora-B quinasa, y
no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera
utilizada en los dibujos de las fórmulas.
También se entenderá que ciertos compuestos de
fórmula (I) o de fórmula (IA), y sales del mismo, pueden existir en
formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo,
formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las
citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de Aurora
quinasa, y en particular actividad inhibidora de
Aurora-A y/o Aurora-B quinasa.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) como se definen aquí,
así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en
composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente
aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de
los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de
ácidos de compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) como se
definen aquí, que son suficientemente básicos para formar tales
sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, pero no se
limitan a, sales de fumaratos, metanosulfonatos, hidrocloruros,
hidrobromuros, citratos y maleatos, y las sales formadas con el
ácido fosfórico y sulfúrico. Además, cuando los compuestos de
fórmula (I) o de fórmula (IA) son suficientemente ácidos, las sales
son sales de bases, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de
metal alcalino-térreo, por ejemplo calcio o
magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina,
N-metilpiperidina,
N-etilpiperidina, dibencilamina, o
aminoácidos tales como lisina.
Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA)
también se pueden proporcionar como ésteres, y en particular
ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in
vivo de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) que
contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster
farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o
animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Tales ésteres se
pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un
animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando
posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente
aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi
C_{1-6}-metílicos, por ejemplo
metoximetilo, ésteres alcanoil
C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetílico, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
C_{3-8}-carboniloxialquílicos
C_{1-6}, por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietílico, ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico,
y ésteres alcoxi
C_{1-6}-carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico; y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables
para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de
fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se
rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos
de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo C_{1-10},
por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y
fenilacetilo sustituidos; alcoxi
C_{1}-_{10}-carbonilo (para dar
ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo;
dialquil (C_{1}-_{4})-carbamoilo
y N-(di-alquil
(C_{1}-_{4})aminoetil)-N-alquil
(C_{1}-_{4})carbamoilo (para dar
carbamatos); di-alquil
(C_{1}-_{4})-aminoacetilo y
carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en
fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil
(C_{1}-_{4})aminometilo y di-(alquil
(C_{1}-_{4}))aminometilo, y morfolino o
piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un
grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo
benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes
incluyen, por ejemplo,
R^{A}C(O)O-alquil
(C_{1}-_{6})-CO-, en el que
R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo
(C_{1}-_{4}), o fenilo. Los sustituyentes
adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por
ejemplo,
4-(C_{1}-_{4})piperazino-alquilo
(C_{1}-_{4}), piperazino-alquilo
(C_{1}-_{4}) y morfolino-alquilo
(C_{1}-_{4}).
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el
cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los
ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in
vivo de un compuesto de la fórmula (I). En la técnica se conocen
diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de
profármacos, véase:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Valores preferidos para X, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{19}, para un compuesto de fórmula
(I), son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea
apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones definidas aquí.
En un aspecto de la invención, X es NR^{6}. En
otro aspecto, X es NH.
En un aspecto de la invención, R^{6} es
hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R^{6} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{1} es
hidrógeno, halo o -OR^{11}. En un aspecto adicional,
R^{1} es hidrógeno o
-OR^{11}. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi o 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi. En aún un aspecto adicional, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi o 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno.
-OR^{11}. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi o 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi. En aún un aspecto adicional, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi o 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, X^{1} es un
enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo
C_{1-4})-. En un aspecto adicional, X^{1} es un
enlace directo o -O-. En otro aspecto, X^{1} es un
enlace directo. En aún otro aspecto, X^{1} es -O-.
En un aspecto de la invención, R^{11} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4}, amino,
alquil C_{1-4}-amino,
bis(alquil C_{1-4})amino,
hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alcoxi
C_{1-4}-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto
adicional, R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En otro
aspecto, R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo,
pirrolidinilpropilo,
2-oxopirrolidin-1-ilmetilo,
2-oxopirrolidin-1-iletilo,
2-oxopirrolidin-1-ilpropilo,
3-oxopirrolidin-1-ilmetilo,
3-oxopirrolidin-1-iletilo,
3-oxopirrolidin-1-ilpropilo,
piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperidinilpropilo,
2-oxopiperidinil-metilo,
2-oxopiperidiniletilo,
2-oxopiperidinilpropilo,
3-oxopiperidinilmetilo,
3-oxopiperidiniletilo,
3-oxopiperidinilpropilo,
4-oxopiperidinilmetilo,
4-oxopiperidiniletilo,
4-oxopiperidinilpropilo, piperazinilmetilo,
piperaziniletilo, piperazinilpropilo,
2-oxopiperazinilmetilo,
2-oxopiperaziniletilo,
2-oxopiperazinilpropilo,
3-oxopiperazinilmetilo,
3-oxopiperaziniletilo y
3-oxopiperazinilpropilo, grupo el cual está
opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo,
glicilo, N-metilglicilo o
N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional,
R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente
sustituido con 2-hidroxietilo, glicoloilo o
N,N-dimetilglicilo; o R^{11} es
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo,
3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilo,
2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo,
3-(2-oxopiperazin-1-il)propilo,
2-(3-oxopiperazin-1-il)etilo
o
3-(3-oxopiperazin-1-il)propilo
opcionalmente sustituido con hidroximetilo o
2-hidroxietilo. En aún un aspecto adicional,
R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o
pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente
sustituido con 2-hidroxietilo, glicoloilo o
N,N-dimetilglicilo. En aún otro aspecto, R^{11} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{11} es
hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{2} es
hidrógeno, halo, -OR^{12} o
-OC(O)R^{12}. En un aspecto adicional,
R^{2} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi,
2-metoxi-etoxi, benzoiloxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-morfolin-4-ilpropoxi
o
1-metilpirrolidin-2-iloxi.
En otro aspecto, R^{2} es hidrógeno o metoxi. En un aspecto
adicional, R^{2} es hidrógeno. En aún un aspecto adicional,
R^{2} es metoxi.
En un aspecto de la invención, X^{2} es un
enlace directo, -O- o -OC(O)-. En otro
aspecto de la invención, X^{2} es un enlace directo o
-O-.
En un aspecto de la invención, R^{12} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
-NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16},
-C(O)R^{15} y
-C(O)OR^{15}. En un aspecto adicional,
R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-4}, arilo, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi
C_{1-4}. En aún otro aspecto, R^{12} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo,
2-morfoliniletilo,
3-morfolinilpropilo,
2-metoxi-etilo y pirrolidinilo,
grupo el cual está opcionalmente sustituido con metilo. En otro
aspecto, R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, R^{12} es hidrógeno. En un
aspecto adicional de la invención, R^{12} es metilo.
En un aspecto de la invención, R^{3} es
hidrógeno o -X^{3}R^{13}. En otro aspecto, R^{3} es
hidrógeno, hidroxi, metoxi, 3-cloropropoxi,
2-cloroetoxi,
2,2-dimetoxi-etoxi,
3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi,
3-piperidin-1-ilpropoxi-,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
3-(dietilamino)propoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi,
3-(ciclopropil-amino)propoxi,
3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-propoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi,
3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[etil(metil)amino]propoxi,
3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi,
3-{[2-(dimetilamino)etil](etil)amino}propoxi,
3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]propoxi,
3-[(ciclopropilmetil)amino]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi,
3-[alil(metil)amino]-propoxi,
3-[isobutil(metil)amino]propoxi,
3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi,
3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[metil(propil)amino]propoxi,
3-[ciclopropilmetil(propil)amino]propoxi,
3-{[2-(dietilamino)etil](metil)amino}propoxi,
3-{[2-(dietilamino)etil](etil)amino}propoxi,
3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(isopropil)-amino]propoxi,
3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi,
3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxi)prop-2-in-1-ilamino]propoxi,
3-[alil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi,
3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)-amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)-amino]propoxi,
3-azetidin-1-ilpropoxi,
3-(dimetil-amino)propoxi,
2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi,
2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi,
2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi,
2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi,
2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]etoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi,
2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi,
2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi,
2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi,
2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi,
2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi,
2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi,
2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi,
2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi,
2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi,
2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi,
3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi,
3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-morfolin-4-ilpropoxi,
3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi,
3-[(3-hidroxi-propil)amino]propoxi,
3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]-propoxi,
3-[(3-hidroxipropil)(etil)amino]propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi,
3-(propil-amino)propoxi,
3-[glicoloil(propil)amino]propoxi,
3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi,
3-{[2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi,
3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi,
3-{[2-hidroxipropil]-amino}propoxi,
3-{[2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi,
3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi,
3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]propoxi,
3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi,
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi,
3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi,
3-(alilamino)-propoxi,
3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi,
3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi,
3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi,
3-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-aminopropoxi,
3-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi,
2-(ciclopentilamino)etoxi,
2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi,
2-[ciclopentil(2-hidroxietil)-amino]etoxi,
2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi,
2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi,
2-[ciclopentil-(glicoloil)amino]etoxi,
2-[3-(hidroximetil)-4-metil-piperazin-1-il]etoxi,
2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi,
2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi,
2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi,
2-[(2-hidroxietil)-amino]etoxi,
2-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi,
3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)-(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi,
[1-glicoloil-pirrolidin-2-il]metoxi,
pirrolidin-3-ilmetoxi,
[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi,
(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi,
3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]-propoxi,
(2-hidroxietil)amino]propoxi,
2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi,
3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi,
2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi,
2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi,
3-(3-hidroxi-metil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
3-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)propoxi,
3-(glicoloilamino)propoxi o
3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi-.
En un aspecto adicional, R^{3} se selecciona de
3-cloropropoxi,
3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi,
3-piperidin-1-ilpropoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
3-(dietilamino)propoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi,
3-(ciclopropilamino)-propoxi,
3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi,
3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[etil(metil)amino]propoxi,
3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi,
3-{[2-(dimetilamino)etil](etil)amino}propoxi,
3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi,
3-[(ciclopropilmetil)-amino]propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[metil(propargil)amino]propoxi,
3-[alil(metil)amino]-propoxi,
3-[isobutil(metil)amino]propoxi,
3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi,
3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi,
3-[metil(propil)amino]propoxi,
3-[ciclopropilmetil(propil)amino]propoxi,
3-{[2-(dietil-amino)etil](metil)amino}propoxi,
3-{[2-(dietilamino)-etil](etil)amino}propoxi,
3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi,
3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxi-etil)(2-metoxietil)amino]propoxi,
3-[ciclobutil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi,
3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)-amino]propoxi,
3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi,
3-[(2-hidroxi)propargilamino] propoxi,
3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)neopentil-amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)-amino]propoxi,
3-azetidin-1-ilpropoxi,
3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[(3-hidroxi-1,1-dimetil-propil)amino]propoxi,
3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi
y 3-(dimetilamino)propoxi. En otro aspecto, R^{3} se
selecciona de
3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi,
3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-propoxi,
3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi,
3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi,
3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi
y
3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi.
En un aspecto de la invención, X^{3} es un
enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o
-N(alquilo C_{1-6})-. En un
aspecto adicional, X^{3} es -CH_{2}=CH_{2}-,
-O- o -NH-. En otro aspecto, X^{3} es un
enlace directo o -O-. En aún otro aspecto, X^{3} es
-O-.
En un aspecto de la invención, R^{13} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y alquil
C_{1-4}-carbonilo. En otro
aspecto, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
heterociclilo, heterociclilmetilo, heterocicliloetilo o
heterociclilopropilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales
están opcionalmente sustituidos con -NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}R^{8}, o 1 ó 2 sustituyentes halo,
hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y grupos
heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo los
cuales están opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4} o hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto
adicional, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o
piperidinilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están
sustituidos con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 ó 2 metoxi,
-NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo
y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido
con hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo
o glicoloilo. En un aspecto adicional, R^{13} es etilo o propilo,
los cuales están sustituidos con -NR^{7}R^{8},
heterociclilo o halo. En aún otro aspecto, R^{13} es propilo
sustituido con cloro, -NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo
seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
diazepanilo y azetidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente
sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo o
2-hidroxietilo. En otro aspecto, R^{13} es etilo o
propilo sustituido con cloro o -NR^{7}R^{8}. En aún
otro aspecto, R^{13} es etilo o propilo sustituido con
-NR^{7}R^{8}. En un aspecto adicional, R^{13} es
propilo sustituido con -NR^{7}R^{8}.
En un aspecto de la invención, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-4}, bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4} e hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y
R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,
1,4-diazepano y
azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4},_{ }hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-carbonilo e
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-. En otro aspecto, R^{7} y
R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
heterociclilo, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquil C_{1-6},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, halo-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo
C_{1-4}, y bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico,
anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales
uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo
el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el
nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-4} e hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-. En un aspecto adicional,
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
2-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
1-hidroximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-cianoetilo, alilo,
prop-2-inilo,
2-metoxi-etilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo,
3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo y
glicoloilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
diazepano o 1,4-diazepano, anillo el cual está
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
independientemente de metilo, hidroxi, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo, glicoloilo,
acetilo, metoxi-metilo y oxo. En un aspecto
adicional, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
2-hidroxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
1-hidroximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-cianoetilo, alilo,
prop-2-inilo,
2-metoxi-etilo,
metoxi-metilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo,
3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo y
glicoloilo. En aún otro aspecto, R^{7} y R^{8}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman azetidina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,
1,4-diazepano,
azabiciclo[3.1.0]hexano,
4-metilpiperazina,
4-metil-1,4-diazepano,
4-hidroxipiperidina,
3-hidroxipiperidina,
2-hidroximetilpirrolidina,
3-hidroximetilpirrolidina,
2-hidroximetilpiperidina,
3-hidroximetilpiperidina,
4-hidroximetilpiperidina,
2-(2-hidroxietil)piperidina,
4-(2-hidroxietil)piperidina,
4-(2-hidroxietil)piperazina,
4-(3-hidroxipropil)piperazina,
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina,
4-glicoloilpiperazina,
4-acilpiperazina,
3-hidroximetil-4-metilpiperazina,
2-hidroximetilmorfina
3-hidroximetil-4-metilpiperazina,
3-metoxi-metil-4-metilpiperazina,
4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazina
o
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano,
4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidina,
5-hidroximetil-2-oxopirrolidina,
6-hidroximetil-2-oxopiperazina
o
5-hidroximetil-3-oxopiperazina.
En un aspecto adicional, R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
metoxi-metilo,
2-metoxi-etilo,
2-etoxi-etilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo,
2-(dimetilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o
R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, en los que
el anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo,
hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En aún otro
aspecto, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, etilo, propilo, isobutilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilo,
2-metoxi-etilo, ciclobutilo y
ciclopropilmetilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, en los que el anillo
está opcionalmente sustituido con hidroximetilo o
2-hidroxietilo.
En un aspecto de la invención, R^{4} es
hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{5} es arilo
opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo. En otro aspecto, R^{5}
es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro o cloro. En un
aspecto adicional, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1
ó 2 fluoro. En aún otro aspecto, R^{5} es
2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo,
2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo.
En aún otro aspecto, R^{5} es 2,3-difluorofenilo o
3-fluorofenilo.
En un aspecto de la invención, R^{9} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
amino-alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-4} o bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{9} es
hidroxi-alquilo C_{1-4} o
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}.
En un aspecto de la invención, R^{19} es
hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo
o alcanoil C_{1-4}-amino. En otro
aspecto, R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo,
aminocarbonilo y acetil-amino. En aún otro aspecto,
R^{19} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{10},
R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{20} y R^{21} son cada
uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Los valores preferidos de R^{1'}, R^{2'} y
R^{3'}, para un compuesto de fórmula (IA), son los siguientes; y
los valores preferidos de X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{19} para un compuesto de fórmula (IA) son como se
definen para un compuesto de fórmula (I). Tales valores se pueden
usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones o realizaciones definidas aquí.
En un aspecto de la invención, R^{1'} es
hidrógeno, halo o -OR^{11'}. En un aspecto adicional,
R^{1'} es hidrógeno o -OR^{11'}. En otro aspecto,
R^{1'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi,
isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi,
(2-fosfonooxietil)-pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-fosfonooximetilcarbonilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi,
2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi,
2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi,
3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi,
3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi,
2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi,
3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi,
2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi,
3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi
o
3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi.
En aún otro aspecto, R^{1'} es hidrógeno, fluoro, metoxi,
isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi,
1-fosfonooximetil-carbonilpirrolidin-2-ilmetoxi
o
1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi.
En otro aspecto, R^{1'} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{11'} es
hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclilo-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, amino, alquil
C_{1-4}-amino, bis(alquil
C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo,
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alcoxi
C_{1-4}-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto
adicional, R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En otro
aspecto, R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo,
pirrolidinilpropilo,
2-oxopirrolidin-1-ilmetilo,
2-oxopirrolidin-1-iletilo,
2-oxopirrolidin-1-ilpropilo,
3-oxopirrolidin-1-ilmetilo,
3-oxopirrolidin-1-iletilo,
3-oxopirrolidin-1-ilpropilo,
piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperidinilpropilo,
2-oxopiperidinilmetilo,
2-oxopiperidiniletilo,
2-oxopiperidinilpropilo,
3-oxopiperidinilmetilo,
3-oxopiperidiniletilo,
3-oxopiperidinilpropilo,
4-oxopiperidinilmetilo,
4-oxopiperidiniletilo,
4-oxopiperidinilpropilo, piperazinilmetilo,
piperaziniletilo, piperazinilpropilo,
2-oxopiperazinilmetilo,
2-oxopiperaziniletilo,
2-oxopiperazinilpropilo,
3-oxopiperazinilmetilo,
3-oxopiperaziniletilo y
3-oxopiperazinilpropilo, grupo el cual está
opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo,
fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo,
terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo,
fosfonooximetilcarbonilo, glicilo, N-metilglicilo o
N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional,
R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente
sustituido con 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo, glicoloilo,
fosfonooximetilcarbonilo o N,N-dimetilglicilo; o
R^{11} es
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo,
3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilo,
2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo,
3-(2-oxopiperazin-1-il)propilo,
2-(3-oxopiperazin-1-il)etilo
o
3-(3-oxopiperazin-1-il)propilo
opcionalmente sustituido con hidroximetilo, fosfonooximetilo,
2-hidroxietilo o 2-fosfonooxietilo.
En otro aspecto, R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo,
pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo y piperidiniletilo, grupo el
cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi,
hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo,
terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo,
fosfonooximetilcarbonilo, glicilo, N-metilglicilo o
N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional,
R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o
pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente
sustituido con 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo, glicoloilo,
fosfonooximetilcarbonilo o N,N-dimetilglicilo. En
aún otro aspecto, R^{11'} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. En un
aspecto adicional, R^{11'} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{2'} es
hidrógeno, halo, -OR^{12'} o
-OC(O)R^{12'}. En un aspecto adicional,
R^{2'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi,
2-metoxietoxi, benzoiloxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-morfolin-4-ilpropoxi
o
1-metilpirrolidin-2-iloxi.
En aún otro aspecto, R^{2'} es hidrógeno, metoxi, fosfonooxi o
fluoro. En otro aspecto, R^{2'} es hidrógeno o metoxi. En un
aspecto adicional, R^{2'} es hidrógeno. En aún otro aspecto,
R^{2'} es metoxi.
En un aspecto de la invención, R^{12'} es
hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
-NR^{15'}R^{16'}, -NHC(O)NR^{15'}R^{16'},
-C(O)R^{15'} y
-C(O)OR^{15'}. En un aspecto adicional,
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de
alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi
C_{1-4}. En aún otro aspecto, R^{12'} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo,
2-morfoliniletilo,
3-morfolinilpropoxi, 2-metoxietilo
y pirrolidinilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con
metilo. En otro aspecto, R^{12'} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}. En otro aspecto de la invención,
R^{12'} es hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención,
R^{12'} es metilo.
En un aspecto de la invención, R^{3'} es
hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'}.
En otro aspecto, R^{3'} es hidrógeno, hidroxi,
fosfonooxi, metoxi, 3-cloropropoxi,
2-cloroetoxi, 2,2-dimetoxietoxi,
3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-[2-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi,
3-[(2-hidroxietil)
(isobutil)amino]propoxi, 3-[2-fosfonooxietil)-(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[etil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)-etil](etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil-(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)-etil](metil)amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)-amino}propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[alil(2-fosfonooxietil)-amino]-propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2-fosfonooximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-{4-[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[(4-fosfonooxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-{[1-{fosfonooximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(3-fosfonooxipropil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclohexil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi, 2-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-fosfonooxietil)amino]-propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)-(propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)-amino]-propoxi, 3-[(3-fosfomooxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propilamino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]propoxi, 3-[fosfonooximetilcarbonil(propil)amino]propoxi, 3-(4-glicoloil-piperazin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooximetilcarbonilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(fosfonooximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxipropil]amino}propoxi,3-{[2-hidroxi-1-metiletil]-amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxi-1-metiletil]-amino}propoxi,3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi,3-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonoxi-3-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxi-3-fosfonooxi-propil)amino]propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi, 3-{[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}-propoxi, 3-{[1-(fosfonooximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[3-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-fosfonooxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[{2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)-amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-fosfonooxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(glicoloil)-amino]etoxi, 2-[ciclopentil(fosfonooximetilcarbonil)-amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 2-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi, [1-fosfonooximetil-carbonil-pirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)-pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, (1-fosfonooximetilcarbonilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, (2-hidroxietil)-amino]propoxi, (2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)propoxi, 3-(2-fosfonooximorfolin-4-il)propoxi, 3-(glucoloilamino)propoxi, 3-(fosfonooximetilcarboniloamino)propoxi, 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi o 3-(4-fosfonooximetilpiperazin-1-il)propoxi.
(isobutil)amino]propoxi, 3-[2-fosfonooxietil)-(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[etil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)-etil](etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil-(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)-etil](metil)amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)-amino}propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[alil(2-fosfonooxietil)-amino]-propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2-fosfonooximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-{4-[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[(4-fosfonooxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-{[1-{fosfonooximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(3-fosfonooxipropil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclohexil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi, 2-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-fosfonooxietil)amino]-propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)-(propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)-amino]-propoxi, 3-[(3-fosfomooxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propilamino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]propoxi, 3-[fosfonooximetilcarbonil(propil)amino]propoxi, 3-(4-glicoloil-piperazin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooximetilcarbonilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(fosfonooximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxipropil]amino}propoxi,3-{[2-hidroxi-1-metiletil]-amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxi-1-metiletil]-amino}propoxi,3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi,3-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonoxi-3-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxi-3-fosfonooxi-propil)amino]propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi, 3-{[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}-propoxi, 3-{[1-(fosfonooximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[3-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-fosfonooxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[{2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)-amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-fosfonooxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(glicoloil)-amino]etoxi, 2-[ciclopentil(fosfonooximetilcarbonil)-amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 2-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi, [1-fosfonooximetil-carbonil-pirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)-pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, (1-fosfonooximetilcarbonilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, (2-hidroxietil)-amino]propoxi, (2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)propoxi, 3-(2-fosfonooximorfolin-4-il)propoxi, 3-(glucoloilamino)propoxi, 3-(fosfonooximetilcarboniloamino)propoxi, 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi o 3-(4-fosfonooximetilpiperazin-1-il)propoxi.
En un aspecto de la invención, R^{13'} es
hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'},
-C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y alquil
C_{1-4}-carbonilo. En otro
aspecto, R^{13'} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, grupos
metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituidos
con -NR^{7'}R^{8'},
-C(O)NR^{7'}R^{8'}, heterociclilo o 1 ó 2
sustituyentes halo, hidroxi, fosfonooxi o alcoxi
C_{1-4}, y heterociclilo el cual está
opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo o
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto
adicional, R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con
cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'}
o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo,
heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi,
fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo,
2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo,
glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo. En un aspecto adicional de
la invención, R^{13'} es etilo o propilo, los cuales están
sustituidos con -NR^{7'}R^{8'}, heterociclilo o
halo. En aún otro aspecto de la invención, R^{13'} es propilo
sustituido con cloro, -NR^{7'}R^{8'} o un heterociclilo
seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
diazepanilo y azetidinilo, en el que el heterociclilo está
opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo,
hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo o
2-fosfonooxietilo. En otro aspecto, R^{13'} es
etilo o propilo sustituido con cloro o
-NR^{7'}R^{8'}. En aún otro aspecto, R^{13'} es
etilo o propilo sustituido con -NR^{7'}R^{8'}. En un
aspecto adicional, R^{13'} es propilo sustituido con
-NR^{7'}R^{8'}.
En un aspecto de la invención, R^{7'} y
R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-alquil
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y
R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,
1,4-diazepano y
azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-. En otro aspecto, R^{7'} y
R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
heterociclilo, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
fosfonooxi-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, halo-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-6} y bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-6}; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico,
anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales
uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo
el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el
nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, y fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-. En un aspecto adicional,
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo,
fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
2-fosfonooxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipropilo,
3-fosfonooxipropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo,
2-hidroxipropilo,
2-fosfonooxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo,
2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
1-fosfonooximetil-2-metilpropilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
4-fosfonooxiciclohexilo,
1-hidroximetilciclopentilo,
1-fosfonooximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo,
2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-cianoetilo, alilo,
prop-2-inilo,
2-metoxi-etilo,
metoxi-metilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-fosfonooxietoxi)etilo,
2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo,
3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo,
glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico
seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina,
piperazina, diazepano o 1,4-diazepano, anillo el
cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, fosfonooxi,
hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo, 3-hidroxipropilo,
3-fosfonooxipropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-fosfonooxietil)etilo, glicoloilo,
fosfonooximetilcarbonilo, acetilo, metoximetilo y oxo. En un aspecto
adicional, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo,
fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo,
2-fosfonooxietilo,
2-hidroxi-1,1-dimetiletilo,
2-fosfonooxi-1,1-dimetiletilo,
3-hidroxipropilo,
3-fosfonooxipropilo,
3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo,
3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo,
3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo,
3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo,
2-hidroxipropilo,
2-fosfonooxipropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo,
2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
1-fosfonooximetil-2-metilpropilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
4-hidroxiciclohexilo,
4-fosfonooxiciclohexilo,
1-hidroximetilciclopentilo,
1-fosfonooximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo,
2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilmetilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-cianoetilo, alilo,
prop-2-inilo,
2-metoxi-etilo,
metoxi-metilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo,
2-(2-fosfonooxietoxi)etilo,
2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo,
3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo,
glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo. En aún otro aspecto, R^{7'}
y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman
4-metilpiperazina,
4-metil-1,4-diazepano,
4-hidroxipiperidina,
4-fosfonooxipiperidina,
3-hidroxipiperidina,
3-fosfonooxipiperidina,
2-hidroximetilpirrolidina,
2-fosfonooximetilpirrolidina,
3-hidroximetilpirrolidina,
3-fosfonooximetilpirrolidina,
2-hidroximetilpiperidina,
2-fosfonooximetilpiperidina,
3-hidroximetilpiperidina,
3-fosfonooximetilpiperidina,
4-hidroximetilpiperidina,
4-fosfonooximetilpiperidina,
2-(2-hidroxietil)piperidina,
2-(2-fosfonooxietil)piperidina,
4-(2-hidroxietil)piperidina,
4-(2-fosfonooxietil)piperidina,
4-(2-hidroxietil)piperazina,
4-(2-fosfonooxietil)-piperazina,
4-(3-hidroxipropil)piperazina,
4-(3-fosfonooxipropil)piperazina,
4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-piperazina,
4-[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]piperazina,
4-glicoloilpiperazina,
4-fosfonooximetilcarboniloiperazina,
4-acilpiperazina,
3-hidroximetil-4-metilpiperazina,
3-fosfonooximetil-4-metilpiperazina,
2-hidroximetilmorfina, 2-fosfonooxi
metilmorfolina,
3-hidroximetil-4-metilpiperazina,
3-metoxi-metil-4-metilpiperazina,
4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazina,
4-(2-fosfonooxietil)-3-oxopiperazina,
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano,
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(fosfonooximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano,
4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina,
4-fosfonooxi-2-hidroximetilpirrolidina,
4-hidroxi-2-fosfonooximetilpirrolidina,
5-hidroximetil-2-oxopirrolidina,
6-hidroximetil-2-oxopiperazina
o
5-hidroximetil-3-oxopiperazina.
En aún otro aspecto, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
2-fosfonooxietilo,
2-fosfonooxipropilo,
3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo,
2-metoxi-etilo,
fosfonooximetilcarbonilo y
tetrahidro-2H-furan-4-ilo;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos,
forman 2-fosfonooximetilpirrolidina,
4-(2-fosfonooxietil)piperazina o
4-(fosfonooximetilcarbonilo)piperazina.
En un aspecto de la invención, R^{9'} es
hidrógeno, alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
amino-alquilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-4} o bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{9'} es
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4} o
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}.
En un aspecto de la invención, R^{10'},
R^{15'} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno,
metilo o etilo.
Una clase preferida de compuestos tiene la
fórmula (I), en la que:
- \quad
- X es NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
- \quad
- X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-4})-;
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
- \quad
- X^{2} es un enlace directo, -O- o -OC(O)-;
- \quad
- R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo;
- \quad
- R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alcanoil C_{1-4}-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuestos tiene la
fórmula (I), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, -OR^{12} o -OC(O)R^{12};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo o -O-;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o piperidinilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están sustituidos con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo o glicoloilo;
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4} hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos
tiene la fórmula (I), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi o 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, 2-metoxi-etoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi;
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, hidroxi, metoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dimetoxi-etoxi, 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)-propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil]-(etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil-(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](metil)-amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)amino}-propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi-,3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[(2-hidroxi)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-etoxi, 2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propilamino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi, 3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]amino}propoxi, 3-{[2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi, 3-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]-propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilinetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(glicoloil)-amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, (2-hidroxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)propoxi, 3-(glicoloilamino)propoxi o 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es 2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxi-carbonilo, aminocarbonilo y acetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase preferida de compuestos tiene la
fórmula (I), en la que:
- \quad
- X es NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino o bis(alquil C_{1-4})amino;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o -OR^{12};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con heterociclilo) o heterociclilo;
- \quad
- R^{3} es -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es -CH_{2}=CH_{2}-, -O- o -NH-;
- \quad
- R^{13} es alquilo C_{1-6} sustituido con -NR^{7}R^{8}, heterociclilo o halo;
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y bis(alquil C_{1-3})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno; y
- \quad
- R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos
tiene la fórmula (I), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o metoxi;
- \quad
- R^{3} es -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es -O-;
- \quad
- R^{13} es propilo sustituido con cloro o -NR^{7}R^{8};
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo, 2-(dimetilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno; y
- \quad
- R^{5} es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase preferida de compuestos tiene la
fórmula (IA), en la que:
- \quad
- X es NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R^{1'} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
- \quad
- X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-4})-;
- \quad
- R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fosfonooxialquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12'};
- \quad
- X^{2} es un enlace directo, -O- o -OC(O)-;
- \quad
- R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15'}R^{16'},-NHC(O)NR^{15'}R^{16'}, -C(O)R^{15'} y -C(O)OR^{15'};
- \quad
- R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquil C_{1-6})-;
- \quad
- R^{13'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquil C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo;
- \quad
- R^{15'} y R^{16'} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alcanoil C_{1-4}-amino;
con la condición de que un
compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo
fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuestos tiene la
fórmula (IA), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1'} es hidrógeno, halo o -OR^{11'};
- \quad
- R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbo- nilo;
- \quad
- R^{2'} es hidrógeno, halo, -OR^{12'} o -OC(O)R^{12'};
- \quad
- R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
- \quad
- R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo o -O-;
- \quad
- R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo;
- \quad
- R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- está opcionalmente sustituido con -C(O);
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino;
con la condición de que un
compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo
fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos
tiene la fórmula (IA), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-fosfonooximetilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxopirrolidin-1-il)-etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi o 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi;
- \quad
- R^{2'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, 2-metoxietoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi.
- \quad
- R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo o -O-;
- \quad
- R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo;
- \quad
- R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-fosfonooxi-1,1-dimetil-etilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2-fosfonooxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo, 2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-fosfonooximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-fosfonooxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 1-fosfonooximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, 2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, metoxi-metilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo, glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano o 1,4-diazepano, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietil)etilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo, acetilo, metoxi-metilo y oxo.
- \quad
- R^{4} es hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es 2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo; y
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino;
con la condición de que un
compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo
fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos
tiene la fórmula (IA), en la que:
- \quad
- X es NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno o -OR^{11};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino o bis(alquil C_{1-4})amino;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o -OR^{12};
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con heterociclilo) o heterociclilo;
- \quad
- R^{3'} es -X^{3'}R^{13'};
- \quad
- X^{3'} es -CH_{2}=CH_{2}-, -O- o -NH-;
- \quad
- R^{13'} es alquilo C_{1-6} sustituido con -NR^{7'}R^{8'};
- \quad
- R^{7'} se selecciona de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- R^{8'} es fosfonooxi-alquilo C_{1-4} o fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6};
- \quad
- o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, anillo el cual está sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de fosfonooxi, fosfonooximetilo y 2-fosfonooxietilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno; y
- \quad
- R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos
tiene la fórmula (IA), en la que:
- \quad
- X es NH;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno o metoxi;
- \quad
- R^{3'} es -X^{3'}R^{13'};
- \quad
- X^{3'} es -O-;
- \quad
- R^{13'} es propilo sustituido con -NR^{7'}R^{8'};
- \quad
- R^{7'} es etilo, propilo, ciclobutilo o 2-metoxietilo;
- \quad
- R^{8'} es 2-fosfonooxietilo o 1,1-dimetil-3-fosfonooxipropilo;
- \quad
- o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, anillo el cual está sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de fosfonooxi, fosfonooximetilo y 2-fosfonooxietilo;
- \quad
- R^{4} es hidrógeno; y
- \quad
- R^{5} es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particular de fórmula (I) es uno
cualquiera de:
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
- 2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
\newpage
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-(3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-i])amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-(4-([7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)-propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)-etil](metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)-etil](etil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-[{3-[isobutil(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)-amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi-l-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-14-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-((7-[3-(propilamino)-propoxi]quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha-5\alpha-6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(35)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetami- da;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-(3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
- ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de fórmula (I)
es uno cualquiera de:
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-[13-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)-propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil]-(etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
\newpage
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)-ciclopentil]amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de fórmula (I) es uno
o cualquiera de:
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-piraxol-3-carboxilato de etilo;
- 2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amin}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetami- da;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-(3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-1)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]-etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 178-N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-(4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2-Fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-ilacetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-([5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[7-{3-[(2-hidroxietil)-amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
- ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, un compuesto particular de
fórmula (IA) es uno cualquiera de:
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]-propilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxo-piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de fórmula
(IA) es uno cualquiera de:
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxi-qunazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-(ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de fórmula (IA) es uno
cualquiera de:
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]-propilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o
más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, un compuesto de la invención es
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
o
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida,
o una sal o éster de los mismos, en el que los compuestos se pueden
preparar mediante métodos análogos a los descritos
aquí.
aquí.
En un aspecto adicional, un compuesto de la
invención es dihidrogenofosfato de
2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino]etilo
o dihidrogenofosfato de
2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-etilo,
o una sal o éster de los mismos, en el que los compuestos se pueden
preparar mediante métodos análogos a los descritos aquí.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos que son estables en suero de ratón, de rata, o humano;
preferiblemente, aquellos que son estables en suero humano.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o éster del mismo, procedimiento el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo saliente
adecuado, tal como cloro, bromo, SMe,
etc.
con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de ácido clorhídrico
en dioxano en una atmósfera inerte, y después, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores; y/o
- iii)
- formar una sal o éster del mismo.
La reacción se efectúa de forma adecuada en un
disolvente orgánico, tal como dimetilacetamida o isopropanol, a
temperaturas elevadas desde 80ºC hasta 120ºC, durante 30 minutos
hasta 2 horas.
\newpage
El procedimiento puede comprender además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II)
cuando R^{3} es -X^{3}R^{13}, procedimiento el cual
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(V)
(V)L^{1}-R^{13}
en la que L^{1} es un grupo
saliente apropiado, tal como cloro, o L^{1} es -OH, que
está activado adecuadamente por un reactivo tal como PPh_{3}. Los
compuestos de fórmula (IV) y fórmula (V) son conocidos en la
técnica, o se pueden derivar de otros compuestos conocidos en la
técnica, mediante métodos convencionales que que serían manifiestos
a partir de la bibliografía. Existe un procedimiento análogo para la
preparación de un compuesto de fórmula (II) cuando R^{1} es
-X^{1}R^{11} y/o R^{2} es
-X^{2}R^{12} y/o R^{4} es
-X^{4}R^{14}.
El procedimiento puede comprender además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III),
procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VII)
(VIII)R^{5}-NH_{2}
La reacción se efectúa adecuadamente en un
disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano (THF) o diclorometano
(DCM), a temperaturas desde 0ºC hasta 25ºC, en presencia de una
base, tal como piridina, en una atmósfera inerte, durante 1 a 3
horas.
Se proporciona además un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o éster del
mismo, procedimiento el cual comprende fosforilar un compuesto
adecuado de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(I) y tetrazol con fosforamidito de
di-terc-butilo y dietilo en un
disolvente orgánico apropiado, tal como dimetilformamida o
dimetilacetamida, en una atmósfera inerte, seguido (después de 1 a
5 horas) de la adición de peróxido de hidrógeno y metabisulfito de
sodio. La desprotección del grupo fosfato produce entonces un
compuesto de fórmula (IA). La desprotección se efectúa adecuadamente
con ácido clorhídrico en dioxano o diclorometano (DCM), a
temperatura ambiente durante 6 a 30 horas.
Las condiciones adecuadas de la reacción se
ilustran aquí.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente
invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución
aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o inmediatamente
después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como
tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención.
Tales modificaciones y reacciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente por medio de una reacción de
sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación
de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y
las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien
conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de
reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un
grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un
grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de
Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel
Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de
alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en
condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo
halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la
reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino, por ejemplo
mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o
mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico,
con calefacción; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos
adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este
modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como
amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en
algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo
aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para
los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la
elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo
acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo
acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo,
se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido
adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido
trifluoroacético; y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo
benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o
mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo
tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente
variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por
ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como
paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o
por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede
eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por
ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por
ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo, como se define aquí, en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, como se define aquí,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o
suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un
supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes
y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo,
y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en
comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para
modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del
ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes
de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en
la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas, en las que el ingrediente activo se mezcla con
agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida,
aceite de haba de soja, aceite de coco, o preferiblemente aceite de
oliva, o cualquier otro vehículo aceptable.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen
el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más
agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo
estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido
de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de
cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán.
Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes
conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo
o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes
colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales
como sacarosa, sacarina o
aspartamo).
aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los
agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una
preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden
conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables o
liofilizados, adecuados para la preparación de una suspensión o
disolución acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen
el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante,
un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes
dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se
ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También
pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes
edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen
natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de
origen natural tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de
hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de
condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes,
aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente
emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable,
disoluciones, emulsiones o sistemas particulares, los cuales se
pueden formular según procedimientos conocidos usando uno o más de
los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión
apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación
inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico,
parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en
polietilenglicol.
Las formulaciones de supositorios se pueden
preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no
irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas normales, pero
es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el
recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen,
por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas,
ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas,
se pueden obtener generalmente formulando un ingrediente activo con
un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración
mediante insuflamiento pueden estar en forma de un polvo finamente
dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo,
30 \mum o mucho menos, preferiblemente 5 \mum o menos, y más
preferiblemente entre 5 \mum y 1 \mum, comprendiendo el propio
polvo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos
fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. El polvo para
insuflamiento se retiene entonces convenientemente en una cápsula
que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso
con un dispositivo Turboinhaler, tal como se usa para el
insuflamiento del agente conocido cromoglicato sódico.
Las composiciones para la administración
mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión
convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea
como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como
gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de
aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o
hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente
para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la
formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5
de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en terapia.
Además, se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en
terapia.
Se proporciona además un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para
uso como un medicamento, y también se proporciona además un
compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster del mismo, para uso como un medicamento.
Adicionalmente, se proporciona un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre
caliente, tal como el hombre, mediante terapia. También se
proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un
método de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, mediante terapia.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o éster del mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la
inhibición de una o más Aurora quinasas. También se proporciona un
compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la
inhibición de una o más Aurora quinasas. En particular, se prevé
que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A
quinasa y/o Aurora-B quinasa.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o éster del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como
cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de
próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma.
También se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer
colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o
pancreático, o leucemia o linfoma.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del mismo en la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la
inhibición de una o más Aurora quinasas. También se proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición
de una o más Aurora quinasas. En particular, se prevé que puede ser
beneficiosa la inhibición de Aurora-A quinasa y/o
Aurora-B quinasa.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del mismo, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como
cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de
próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma.
También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA), o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer
colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o
pancreático, o leucemia o linfoma.
Según aún otro aspecto, se proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster del mismo, para uso en un método para tratar un ser humano que
sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una
o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una
persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster del mismo. Se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un
método para tratar un ser humano que sufre una enfermedad en la que
es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas, que
comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA)
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. En
particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de
Aurora-A quinasa y/o Aurora-B
quinasa.
Se proporciona además un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en
un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad
hiperproliferativa tal como cáncer, y en particular cáncer
colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o
pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende las etapas de
administrar a una persona que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. También se
proporciona un compuesto de fórmula (IA) para uso en un método para
tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa
tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de
pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o
linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del
mismo.
También se proporciona un método para tratar a
un ser humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la
inhibición de una o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de
administrar a una persona que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Se proporciona
además un método para tratar a un ser humano que sufre una
enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más
Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una
persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster del mismo. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa
la inhibición de Aurora-A quinasa y/o
Aurora-B quinasa.
Adicionalmente, se proporciona un método para
tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa
tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de
pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o
linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que
lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
Otro aspecto proporciona un método para tratar a un ser humano que
sufre una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer, y en
particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de
vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende
las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente, la dosis administrada variará con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el
trastorno indicado y la edad y el sexo del animal o paciente. De
este modo, el tamaño de la dosis se calcularía según principios bien
conocidos en medicina.
Al usar un compuesto de fórmula (I) o fórmula
(IA) con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se
administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo
de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 50 mg/kg, dada si se requiere en
dosis divididas. En general, se administrarán dosis más pequeñas
cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por ejemplo,
para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis
en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración mediante
inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05
mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal.
El tratamiento definido aquí se puede aplicar
como una terapia única, o puede implicar, además del compuesto de
la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia.
Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes
categorías de agentes antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 y WO98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina, y angiostatina);
- (vi)
- agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/9222, WO02/04434 y WO02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
- (ix)
- enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Además, se puede usar un compuesto de la
invención en combinación con uno o más inhibidores del ciclo
celular. En particular, con inhibidores del ciclo celular que
inhiben bub1, bubR1 o CDK.
Tal tratamiento conjunto se puede lograr
mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los
componentes individuales del tratamiento. Tales productos de
combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente, y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aceptado.
Además de su uso en medicina terapéutica, un
compuesto de fórmula (I) o una sal o éster del mismo, o un compuesto
de fórmula (IA) o una sal o éster del mismo, también son útiles
como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización
de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la
evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del
ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros,
conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en
busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores, de
composición farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de
fabricación del medicamento, también se aplican las realizaciones
alternativas y preferidas de los compuestos de la invención
descritos en este documento.
Los compuestos de la invención inhiben la
actividad de serina-treonina quinasas de las Aurora
quinasas, en particular Aurora-A y/o
Aurora-B, y de este modo inhiben la proliferación
celular y el ciclo celular. Estas propiedades se pueden evaluar,
por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos expuestos a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de
serina-treonina quinasas. El ADN que codifica
Aurora-A se puede obtener mediante síntesis génica
total, o mediante clonación. Este ADN se puede expresar entonces en
un sistema de expresión adecuado, para obtener un polipéptido con
actividad de serina-treonina quinasa. En el caso de
Aurora-A, la secuencia codificante se aisló de ADNc
mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), y se clonó en los
sitios de las endonucleasas de restricción BamH1 y Not1 del vector
de expresión de baculovirus pFastBac HTc (Gibco BRL/Life
technologies). El cebador de PCR de 5' contenía una secuencia de
reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamHI en 5' con
respecto a la secuencia codificante de Aurora-A.
Esto permitió la inserción del gen de Aurora-A en el
marco con los 6 restos de histidina, una región espaciadora y el
sitio de escisión de proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac
HTc. El cebador de PCR de 3' sustituyó al codón de parada de
Aurora-A con secuencia codificante adicional seguido
de un codón de parada y una secuencia de reconocimiento para la
endonucleasa de restricción Not1. Esta secuencia codificante
adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')
codificó la secuencia polipeptídica YPYDVPDYAS. Esta secuencia,
derivada de la proteína de hemaglutinina del virus de la gripe, se
usa frecuentemente como una secuencia de epítopo de etiqueta que se
puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. Por
lo tanto, el vector pFastBac recombinante codificó una proteína de
Aurora-A etiquetada N-terminalmente
con 6 his y etiquetada C-terminalmente con un
epítopo de hemaglutinina del virus de la gripe. Los detalles de los
métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante se
pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et
al., 1989, Molecular Cloning - A
Laboratory Manual, 2ª Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press,
y Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular
Biology, John Wiley and Sons Inc.
La producción de virus recombinante se puede
realizar siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. De
forma resumida, el vector pFastBac-1 que porta el
gen de Aurora-A se transformó en células DH10Bac de
E. coli que contienen el genoma de baculovirus (ADN bacmid)
y, vía un suceso de transposición en las células, se transpuso
directamente en el ADN bacmid una región del vector pFastBac que
contiene el gen de resistencia a gentamicina y el gen de
Aurora-A que incluye el promotor de polihedrina de
baculovirus. Mediante selección en gentamicina, canamicina,
tetraciclina y X-gal, las colonias blancas
resultantes deberían contener ADN bacmid recombinante que codifica
Aurora-A. El ADN bacmid se extrajo de un cultivo a
pequeña escala de varias colonias blancas BH10Bac, y se transfectó
en células de Sf21 de Spodoptera frugiperda que se hicieron
crecer en medio TC100 (GibcoBRL) que contiene 10% de suero, usando
un reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del
fabricante. Las partículas víricas se cosecharon mediante
recolección del medio del cultivo celular 72 horas después de la
transfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de
cultivo en suspensión de Sf21 que contienen 1 x 10^{7}
células/ml. El medio de cultivo celular se cosechó 48 h después de
la infección, y el título de virus se determinó usando un
procedimiento de ensayo de placa estándar. Los lotes de virus se
usaron para infectar células de Sf9 y "High 5", a una
multiplicidad de infección (MOI) de 3, para averiguar la expresión
de la proteína de Aurora-A recombinante.
Para la expresión a gran escala de la actividad
de Aurora-A quinasa, se hicieron crecer células de
insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 suplementado con 10% de suero
fetal de ternera (Viralex) y 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) en una
plataforma giratoria Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular
alcanzó 1,2 x 10^{6} células ml^{-1}, se infectaron con virus
recombinante de Aurora-A purificado en placa, a una
multiplicidad de infección de 1, y se cosecharon 48 horas más
tarde. Todas las etapas de purificación subsiguientes se realizaron
a 4ºC. Los peletes de células de insectos congelados que contienen
un total de 2,0 x 10^{8} células se descongelaron y se diluyeron
con tampón de lisis (25 mM de HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido
2-etanosulfónico]) pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 25
mM de NaF, 1 mM de Na_{3}VO_{4}, 1 mM de PMSF (fluoruro de
fenilmetilsulfonilo), 2 mM de 2-mercaptoetanol, 2
mM de imidazol, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de
pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 3 x
10^{7} células. La lisis se logró usando un homogeneizador Dounce,
tras lo cual el lisado se centrifugó a 41.000 g durante 35 minutos.
Se bombeó un sobrenadante aspirado sobre una columna de
cromatografía de 5 mm de diámetro que contiene 500 \mul de agarosa
con Ni NTA (ácido nitrilotriacético) (Qiagen, producto nº 30250),
que se había equilibrado en tampón de lisis. Se alcanzó un nivel de
referencia de absorbancia de UV para el eluyente tras lavar la
columna con 12 ml de tampón de lisis seguido de 7 ml de tampón de
lavado (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 20 mM de
imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol). La proteína de
Aurora-A unida se eluyó de la columna usando tampón
de elución (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 400 mM de
imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol). Se recogió una
fracción de elución (2,5 ml) que corresponde al pico en la
absorbancia de UV. La fracción de elución, que contiene la
Aurora-A quinasa activa, se dializó exhaustivamente
frente a tampón de diálisis (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 45% de
glicerina (v/v), 100 mM de KCl, 0,25% de Nonidet P40 (v/v), 1 mM de
ditiotreitol).
Cada nuevo lote de enzima de
Aurora-A se tituló en el ensayo mediante dilución
con diluyente de enzima (25 mM de Tris-HCl pH 7,5,
12,5 mM de KCl, 0,6 mM de DTT). Para un lote típico, la enzima madre
se diluyó 1 en 666 con diluyente de enzima, y para cada pocillo de
ensayo se usaron 20 \mul de enzima diluida. Los compuestos de
ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua, y
se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos en
las placas de ensayo. Los pocillos de control "total" y
"testigo" contenían 2,5% de DMSO en lugar de compuesto. Se
añadieron a todos los pocillos veinte microlitros de enzima
recientemente diluida, excepto para los pocillos "testigo". A
los pocillos "testigo" se añadieron veinte microlitros de
diluyente de enzima. Después se añadieron veinte microlitros de
mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCl, 78,4 mM de
KCl, 2,5 mM de NaF, 0,6 mM de ditiotreitol, 6,25 mM de MnCl_{2},
6,25 mM de ATP, 7,5 \muM de sustrato peptídico
[biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contiene
0,2 \muCi de [\gamma^{33}P]ATP (Amersham Pharmacia,
actividad específica \geq 2500 Ci/mmol), a todos los pocillos de
ensayo, para comenzar la reacción. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción,
se añadieron a todos los pocillos 100 \mul de ácido ortofosfórico
al 20% v/v. El sustrato peptídico se capturó en un filtro P30 de
nitrocelulosa cargada positivamente (Whatman), usando una
cosechadora de placa de 96 pocillos (TomTek), y después se ensayó
para determinar la incorporación de ^{33}P con un contador de
placas Beta. Los valores de los controles "testigo" (sin
enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el
intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba una
inhibición del 50% de la actividad enzimática. En este ensayo, los
compuestos de la invención dieron generalmente una inhibición del
50% de la actividad enzimática a concentraciones de 1 nM hasta 1000
nM, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una
inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de
34 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de
la actividad enzimática a una concentración de 10 nM, y el compuesto
187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad
enzimática a una concentración de 0,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de
serina-treonina quinasas. El ADN que codifica
Aurora-B se puede obtener mediante síntesis génica
total, o mediante clonación. Este ADN se puede expresar entonces en
un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con
actividad de serina-treonina quinasa. En el caso de
Aurora-B, la secuencia codificante se aisló de ADNc
mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), y se clonó en el
sistema pFastBAc de manera similar a la descrita anteriormente para
Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una
proteína de Aurora-B etiquetada con 6
histidinas).
Para la expresión a gran escala de la actividad
de Aurora-B quinasa, se hicieron crecer células de
insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 suplementado con 10% de suero
fetal de ternera (Viralex) y 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) en una
plataforma giratoria Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular
alcanzó 1,2 x 10^{6} células ml^{-1}, se infectaron con virus
recombinante de Aurora-B purificado en placa, a una
multiplicidad de infección de 1, y se cosecharon 48 horas más
tarde. Todas las etapas de purificación subsiguientes se realizaron
a 4ºC. Los peletes de células de insectos congelados que contienen
un total de 2,0 x 10^{8} células se descongelaron y se diluyeron
con tampón de lisis (50 mM de HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido
2-etanosulfónico]) pH 7,5 a 4ºC, 1 mM de
Na_{3}VO_{4}, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1
mM de ditiotreitol, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de
pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 2 x
10^{7} células. La lisis se logró usando un homogeneizador de
ultrasonidos, tras lo cual el lisado se centrifugó a 41.000 g
durante 35 minutos. Se bombeó un sobrenadante aspirado sobre una
columna de cromatografía de 5 mm de diámetro que contiene 1,0 ml de
CM Sepharosa Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech), que se había
equilibrado en tampón de lisis. Se alcanzó un nivel de referencia
de absorbancia de UV para el eluyente tras lavar la columna con 12
ml de tampón de lisis seguido de 7 ml de tampón de lavado (50 mM de
HEPES pH 7,4 a 4ºC, 1 mM de ditiotreitol). La proteína de
Aurora-B B unida se eluyó de la columna usando un
gradiente de tampón de elución (50 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 0,6 M
de NaCl, 1 mM de ditiotreitol, desde 0% de tampón de elución hasta
100% de tampón de elusión, durante 15 minutos a un caudal de 0,5
ml/min.). Se recogieron fracciones de elución (1,0 ml) que
corresponden al pico en la absorbancia de UV. Las fracciones de
elución se dializaron exhaustivamente frente a tampón de diálisis
(25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 45% de glicerina (v/v), 100 mM de KCl,
0,05% (v/v) de IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM de ditiotreitol).
Las fracciones dializadas se evaluaron para determinar la actividad
de Aurora-B quinasa.
Cada nuevo lote de enzima de
Aurora-B se tituló en el ensayo mediante dilución
con diluyente de enzima (25 mM de Tris-HCl pH 7,5,
12,5 mM de KCl, 0,6 mM de DTT). Para un lote típico, la enzima madre
se diluyó 1 en 40 con diluyente de enzima, y para cada pocillo de
ensayo se usaron 20 \mul de enzima diluida. Los compuestos de
ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua, y
se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos en
las placas de ensayo. Los pocillos de control "total" y
"testigo" contenían 2,5% de DMSO en lugar de compuesto. Se
añadieron a todos los pocillos veinte microlitros de enzima
recientemente diluida, excepto para los pocillos "testigo". A
los pocillos "testigo" se añadieron veinte microlitros de
diluyente de enzima. Después se añadieron veinte microlitros de
mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCl, 78,4 mM de
KCl, 2,5 mM de NaF, 0,6 mM de ditiotreitol, 6,25 mM de MnCl_{2},
37,5 mM de ATP, 25 \muM de sustrato peptídico
[biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contiene
0,2 \muCi de [\gamma^{33}P]ATP (Amersham Pharmacia,
actividad específica \geq 2500 Ci/mmol), a todos los pocillos de
ensayo, para comenzar la reacción. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción,
se añadieron a todos los pocillos 100 \mul de ácido ortofosfórico
al 20% v/v. El sustrato peptídico se capturó en un filtro P30 de
nitrocelulosa cargada positivamente (Whatman), usando una
cosechadora de placa de 96 pocillos (TomTek), y después se ensayó
para determinar la incorporación de ^{33}P con un contador de
placas Beta. Los valores de los controles "testigo" (sin
enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el
intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba una
inhibición del 50% de la actividad enzimática. En este ensayo, los
compuestos de la invención dieron generalmente una inhibición del
50% de la actividad enzimática a concentraciones de 1 nM hasta 1000
nM, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una
inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de
5 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de
la actividad enzimática a una concentración de 8 nM, y el compuesto
187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad
enzimática a una concentración de 9 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Este y otros ensayos se pueden usar para
determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el
crecimiento de estirpes de células de mamífero adherentes, por
ejemplo la estirpe celular tumoral humana SW620 (ATCC
CCL-227). Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la incorporación del análogo de
timidina,
5'-bromo-2'-desoxi-uridina
(BrdU) en ADN celular. Se sembraron típicamente SW620 u otras
células adherentes a 1 x 10^{5} células por pocillo en medio
L-15 (GIBCO) más 5% de suero fetal de ternera, 1%
de L-glutamina (100 \mul/pocillo) en placas de 96
pocillos tratadas con cultivo de tejidos en los 96 pocillos
(Costar), y se dejaron adherir toda la noche. Al siguiente día, las
células se dosificaron con un compuesto (diluido a partir de una
disolución madre de 10 mM en DMSO usando L-15 (con
5% de FCS, 1% de L-glutamina). En cada placa se
incluyeron pocillos de control no tratados y pocillos que contienen
un compuesto conocido que se sabe que dan una inhibición del 100%
de la incorporación de BrdU. Después de 48 horas en
presencia/ausencia de compuesto de ensayo, se determinó la
capacidad de las células para incorporar BrdU durante un período de
marcado de 2 horas, usando un kit de ELISA de BrdU de proliferación
celular de Boehringer (Roche) (catálogo nº 1647229) según las
directrices del fabricante. De forma resumida, se añadieron 15
\mul de reactivo de marcaje de BrdU (diluido 1:100 en medio
L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina)
a cada pocillo, y la placa se devolvió a una incubadora
humidificada (+5% de CO_{2}) a 37ºC, durante 2 horas. Después de
las 2 horas, el reactivo de marcaje se eliminó decantándolo y
colocando el contenido de la placa sobre una toallita de papel. Se
añadió disolución FixDenat (50 \mul por pocillo), y las placas se
incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación.
La disolución de FixDenat se eliminó mediante decantación y
colocando el contenido de la placa invertida sobre una toallita de
papel. La placa se lavó entonces una vez con disolución salina
tamponada con fosfato (PBS), y se añadieron 100 \mul/pocillo de
disolución de anticuerpo
anti-BrdU-POD (diluida 1:100 en
tampón de dilución de anticuerpo). La placa se incubó entonces a
temperatura ambiente con agitación durante 90 minutos. El
anticuerpo anti-BrdU-POD no unido se
eliminó por decantación y lavando la placa 4 veces con PBS antes de
secarla. Se añadió disolución de sustrato de TMB (100
\mul/pocillo), y se incubó durante aproximadamente 10 minutos a
temperatura ambiente con agitación, hasta que apareció un cambio de
color. Después se determinó la densidad óptica de los pocillos a una
longitud de onda de 690 nm, usando un lector de placas Titertek
Multiscan. Los valores procedentes del compuesto tratado, no tratado
y de los controles de una inhibición del 100% se usaron para
determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que
dio una inhibición del 50% de la incorporación de BrdU. Los
compuestos de la invención son generalmente activos a 1 nM hasta
100 \muM en este ensayo, y en particular el compuesto 27 en la
Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una
concentración de 10 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una
inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración
de 1 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio una inhibición del
50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para detener las células en las fases
específicas del ciclo celular. Se podían haber usado en este ensayo
muchas estirpes celulares de mamíferos diferentes, y como ejemplo
se incluyeron aquí células SW620. Las células SW620 se sembraron a 7
x 10^{5} células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de
L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina).
Los matraces se incubaron entonces toda la noche en una incubadora
humidificada a 37ºC con 5% de CO_{2}. Al día siguiente, se
añadieron al matraz 5 \mul de L-15 (5% de FCS, 1%
de L-glutamina) que contiene la concentración
apropiada de compuesto de ensayo solubilizado en DMSO. También se
incluyeron tratamientos de control sin compuesto (0,5% de DMSO). Las
células se incubaron entonces durante un tiempo definido (24 horas)
con compuesto. Después de este tiempo, los medios se aspiraron de
las células y se lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentada
(37ºC), después se despegaron del matraz mediante una breve
incubación con tripsina, y se dejaron mediante resuspensión en 5 ml
de 1% de seroalbúmina bovina (BSA, Sigma-Aldrich
Co.) en PBSA estéril. Las muestras se centrifugaron entonces a 2200
rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se aspiró para dejar 200
\mul de la disolución de PBS/BSA. El pelete se resuspendió en
estos 200 \mul de disolución pipeteando 10 veces para crear una
única suspensión celular. Se añadió lentamente a cada suspensión
celular un ml de etanol al 80% enfriado con hielo, y las muestras se
almacenaron a -20ºC toda la noche o hasta que se
necesitaron para la tinción. Las células se peletizaron mediante
centrifugación, el etanol se separó por aspiración, y los peletes se
resuspendieron en 200 \mul de PBS que contienen 100 \mug/ml de
ARNasa (Sigma Aldrich) y 10 \mug/ml de yoduro de propidio (Sigma
Aldrich). Las suspensiones celulares se incubaron a 37ºC durante 30
min., se añadieron otros 200 \mul de PBS, y las muestras se
almacenaron en la oscuridad a 4ºC toda la noche.
Cada muestra se inyectó entonces 10 veces usando
una aguja de calibre 21. Las muestras se transfirieron entonces a
tubos de LPS, y el contenido de ADN por célula se analizó mediante
clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) usando un
citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Típicamente, se
contaron 30.000 sucesos y se registraron usando el programa de
ordenador CellQuest v1.1 (Verity Software). La distribución del
ciclo celular de la población se calculó usando el programa de
ordenador Modfit (Verity Software) y se expresó como un porcentaje
de células con contenido de 2N (G0/G1), 2N-4N (fase
S) y con contenido de ADN 4N (G2/M).
Los compuestos de la invención son generalmente
activos en este ensayo a 1 nM hasta 10 \muM, y en particular el
compuesto 27 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la
actividad enzimática a una concentración de 7 nM, el compuesto 60
en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática
a una concentración de 3 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio
una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una
concentración de 21
nM.
nM.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar, cuando
sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico
experto, y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y
en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo
mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos
de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los
sólidos residuales tales como agentes de secado, mediante
filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de
18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de
otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo, en
una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el
procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos de
presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art.
9385);
(iv) los rendimientos se dan con fines
ilustrativos solamente, y no son necesariamente los máximos
obtenibles;
(v) las estructuras de los productos finales de
la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de
resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (RMN) y
espectrales de masas; los valores de los desplazamientos químicos
de la resonancia magnética protónica se midieron en dimetilsulfóxido
deuterado (DMSO d_{6}) (excepto que se establezca de otro modo)
en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano), usando
uno de los siguientes cuatro instrumentos
- -
- un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz
- -
- un espectrómetro Bruker DPX300 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz
- -
- un espectrómetro JEOL EX 400 que funciona a una potencia de campo de 400 MHz
- -
- un espectrómetro Bruker Avance 500 que funciona a una potencia de campo de 500 MHz.
Las multiplicidades de los picos se muestran
según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de
dobletes; t, triplete; q, cuartete; qu, quintete; m, multiplete; br
s, singlete ancho.
(vi) La síntesis robótica se llevó a cabo usando
un robot Zymate XP, con adiciones de disolución vía una estación de
laboratorio Zymate Master, y se agitó vía un Stem RS5000
Reacto-Station a 25ºC;
(vii) el tratamiento y purificación de las
mezclas de reacción a partir de la síntesis robótica se llevó a
cabo según lo siguiente: las evaporaciones se llevaron a cabo a
vacío usando un Genevac HT 4; la cromatografía en columna se
realizó usando un sistema de MPLC Anachem Sympur sobre sílice usando
columnas de 27 mm de diámetro rellenas con sílice Merck (60 \mum,
25 g); las estructuras de los productos finales se confirmaron
mediante LCMS en un sistema Waters 2890/ZMD Micromass usando lo
siguiente, y se dan como tiempo de retención (RT) en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(viii) la LCMS analítica para compuestos que no
se habían preparado mediante síntesis robótica se realizó en un
sistema Waters Alliance HT, usando lo siguiente, y se da como tiempo
de retención (RT) en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(ix) la cromatografía de líquidos de altas
prestaciones (HPLC) preparativa se realizó en:
- un instrumento de LCMS preparativa
Waters, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- un instrumento de HPLC preparativa
Gilson, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(x) generalmente, los intermedios no se
caracterizaron de forma completa, y la pureza se evaluó mediante
cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, análisis mediante
infrarrojos (IR), MS o RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
1
Una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en
dioxano (250 \mul) se añadió a una suspensión de
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(234 mg, 1 mmol) y
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
(287 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (5 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a 90ºC en argón durante 0,5 horas. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (16
ml), y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con
diclorometano, con éter dietílico, y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto 1 en la tabla 1 (495 mg, 95% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,32 (m, 2H).
- MS (+ve ESI): 485,1, 487,2 (M+H)^{+}
La
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida,
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de oxicloruro de fósforo (668 mg, 4,40 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió a una mezcla de ácido (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acético (684 mg, 4,00 mmoles), 3-fluoroanilina (500 mg, 4,5 mmoles) y piridina (1,26 g, 16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC en argón. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se recuperó, se secó y se concentró para dar un aceite que se trituró con éter dietílico:éter de petróleo (1:1) para proporcionar N-(3-fluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (695 mg, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,17 (s, 2H).
- MS (+ve ESI): 265,2 (M+H)^{+}.
- b)
- Una disolución de N-(3-fluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (634 mg, 2,40 mmoles) y óxido de platino (126 mg) en etanol:acetato de etilo (1:4, 50 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (80 psi) durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:metanol (9:1 hasta 8:2), seguido de diclorometano:amoníaco metanólico (3 N) (9:1), dio un aceite que se trituró con éter dietílico para proporcionar 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (350 mg, 62% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,57 (d, 1H), 7,35 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,82 (br s, 2H).
- MS (+ve ESI): 235,3 (M+H)^{+}.
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió paladio sobre carbón (3,3 g de una mezcla al 10%) a una disolución de 7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (20 g, 71 mmoles) (preparado según J. Med. Chem. 1999, 42, 5369-5389) suspendida en dimetilformamida (530 ml). Después se añadió formiato de amonio (45 g, 710 mmoles) en porciones durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se agitó durante otras 0,5 horas, y el catalizador se eliminó por filtración. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (8,65 g, 64% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,91 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
- b)
- Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (8,0 g, 41,6 mmoles), piridina (7,5 ml) y anhídrido acético (63 ml) se calentó a 100ºC durante 4,5 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina no estaba terminada. Por lo tanto, la mezcla se trató con agua (150 ml) y piridina (0,5 ml) a 90ºC durante 15 minutos. La reacción se enfrió, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 7-(acetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (7,4 g, 76% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
- c)
- Se
añadió dimetilformamida (0,5 ml) a una disolución de
7-(acetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona
(2,0 g, 8,5 mmoles) en cloruro de tionilo (32 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Al enfriar hasta
temperatura ambiente, el cloruro de tionilo se eliminó a
vacío, y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El
residuo se diluyó con diclorometano (15 ml), se añadió una
disolución de amoníaco al 10% en metanol (80 ml), y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 10 minutos. Al enfriar hasta temperatura
ambiente, el disolvente se evaporó hasta sequedad casi completa, se
añadió agua, y el pH se ajustó hasta 7 con ácido clorhídrico
diluido. El precipitado resultante se recogió por filtración y se
secó a vacío a 35ºC durante 18 horas para
\hbox{proporcionar 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g, 92% de rendimiento):}
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,81 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
- d)
- Se añadieron trifenilfosfina (2,6 g, 10,1 mmoles) y 3-cloropropanol (0,69 ml, 8,2 mmoles) a una suspensión de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g, 7,8 mmoles) en diclorometano (100 ml) en argón. El matraz se colocó en un baño de agua a 20ºC, y se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,30 g, 10,1 mmoles), en porciones, durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y la disolución se cargó directamente sobre una columna de cromatografía en sílice. La elución con acetato de etilo:éter de petróleo (3:7) produjo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (2,0 g, 91% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,90 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió lentamente azodicarboxilato de
di-terc-butilo (805 mg, 3,50
mmoles) en diclorometano (5 ml) a una mezcla de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(554 mg, 1,40 mmoles), trifenilfosfina (917 mg, 3,5 mmoles) y
3-cloro-1-propanol
(172 mg, 1,82 mmoles) en diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano
(25 ml) a temperatura ambiente en argón. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró a
vacío. El aceite residual se disolvió en diclorometano, y se
añadió ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (2 ml). Se añadió éter
dietílico (10 ml), y el precipitado resultante se recuperó por
filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. El sólido se
disolvió en diclorometano, y se trató con una disolución acuosa de
bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano
(2 x 15 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron para proporcionar el compuesto 2 en la tabla 1 (400
mg, 60% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA):
8,98 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (t,
1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32
(t, 2H), 3,85 (t, 2H),
\hbox{2,30 (t, 2H). MS (+ve ESI): 473 (M+H) ^{+} .}
La
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se calentó ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (7,75 g, 50 mmoles) en formamida (50 ml) a 150ºC durante 8 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-ona (7,3 g, 89% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,21 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H).
- b)
- Se añadió sodio (10,3 g, 0,45 moles) a alcohol bencílico (200 ml, 1,94 moles) en argón, y la mezcla se calentó a 120ºC durante 4 horas. Se añadió 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-ona (15 g, 90 mmoles) a la mezcla, y la reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (800 ml), y el pH se ajustó hasta 4 con ácido clorhídrico (2 N, 150 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, pentano y éter dietílico para proporcionar 7-(benciloxi)quinazolin-4-(3H)-ona (22,3 g, 98% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,26 (s, 2H).
- c)
- Se añadió dimetilformamida (0,5 ml) a una suspensión de 7-(benciloxi)quinazolin-4-(3H)-ona (5,04 g, 20 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a vacío, y el aceite residual se disolvió en diclorometano (100 ml). Esta disolución se añadió lentamente a una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y la fase orgánica se recuperó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (4,68 g, 86,5% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,15 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,32 (s, 2H).
- d)
- Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (504 mg, 2 mmoles) a una disolución de 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (541 mg, 2 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) en argón. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (500 \mul, 2 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, y el precipitado resultante se recuperó por filtración. El sólido se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (850 mg, 81% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
- MS (+ve ESI): 487,1 (M+H)^{+}.
- e)
- Se disolvió 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (836 mg, 1,60 mmoles) en ácido trifluoroacético (8 ml), y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La disolución se concentró, y el aceite residual se disolvió en metanol y se neutralizó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. Se añadió agua a la mezcla, y el sólido se recuperó por filtración y se secó a vacío para proporcionar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (633 mg, 100% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,22 (s, 2H).
- MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
La
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1a, pero partiendo de 2,3-difluoroanilina (1,55 g, 120 mmoles), produjo N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (1,13 g, 40% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,43 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,23 (s, 2H).
- b)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1b, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (5,22 g,185 mmoles), produjo 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (4,2 g, 90% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,68 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,85 (br s, 2H). MS (+ve ESI): 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (250
\mul, 1 mmol) a una disolución de
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(293 mg, 1 mmol) y
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
(287 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (8 ml), y la mezcla se calentó
en argón a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con
diclorometano (20 ml), y el precipitado resultante se recuperó por
filtración. El sólido se lavó con diclorometano, éter dietílico y
se secó a vacío para proporcionar el compuesto 3 en la tabla
1 (480 mg, 90% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 2,32 (t, 2H).
- MS (+ve ESI): 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
3, pero partiendo de
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(312 mg, 1,34 mmoles) y
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
(344 mg, 1,34 mmoles), produjo el compuesto 4 en la tabla 1 (624
mg, 95% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,84 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,28 (t, 2H).
- MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}.
La
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió acetato de formamidina (20,13 g, 193,4 mmoles) a una disolución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 96,7 mmoles) en 2-metoxietanol (97 ml), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se agitó en hidróxido de amonio acuoso (0,01 M, 250 ml) durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4-ol como un sólido blanquecino (10,35 g, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H).
- RMN-^{19}F (DMSO d_{6}): -105 (m)
- MS (-ve ESI): 163 (M-H)^{-},
- MS (+ve ESI): 165 (M+H)^{+}.
- b)
- Se añadió hidruro de sodio (14,6 g, 365 mmoles) a 0ºC a una disolución de 1,3-propanodiol (27,8 g, 365 mmoles) en dimetilformamida (70 ml). Se añadió 7-fluoroquinazolin-4-ol (10 g, 60,9 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC, y después a 110ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se paralizó con agua (280 ml) y se ajustó hasta pH 5,9. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua, después con éter dietílico y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-ol como un polvo blanco (12,41 g, 92% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
- MS (+ve ESI): 221 (M+H)^{+}.
- c)
- Se añadió dimetilformamida (1 ml) a una mezcla de 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-ol (10,5 g, 47,7 mmoles) y cloruro de tionilo (100 ml, 137 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. Esto se repitió hasta que todo el cloruro de tionilo se eliminó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar un sólido amarillo. La trituración con éter dietílico eliminó una impureza menos soluble, y el éter dietílico filtrado se concentró para proporcionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como un sólido blanquecino (8,5 g, 70% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H).
- MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina
(1,65 g, 6,8 mmoles),
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(1,7 g, 6,8 mmoles) y cloruro de hidrógeno (1,57 ml de una
disolución 4 M en 1,4-dioxano, 6,3 mmoles) en
dimetilacetamida (30 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora, y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con éter dietílico, y el precipitado resultante se filtró
para dar el compuesto 5 en la tabla 1 como la sal de hidrocloruro
(4,3 g, 100% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,74 (br s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,00 (t, 2H). MS (+ve ESI): 459 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 457 (M-H)^{-}.
\newpage
La
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite, 7,67 g, 189,6 mmoles) y dimetilacetamida (160 ml) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno, y después se añadió lentamente etilenglicol (18,2 g, 284 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 10 minutos, y después se añadió lentamente 7-fluoroquinazolin-4-ol (7,75 g, 47,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 16 horas, y después la mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen. La mezcla se vertió en agua, y el pH de la disolución se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se filtró y después se secó en un horno de vacío a 65ºC durante 16 horas. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 7-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4-ol (4,4 g) como un sólido blanquecino, que se usó en etapas subsiguientes sin purificación adicional:
- MS (+ve ESI): 207 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 205 (M-H)^{-}.
- b)
- Una mezcla de 7-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4-ol (4,4 g, -21 mmoles), cloruro de tionilo (40 ml) y dimetilformamida (0,4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y después se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y disolución acuosa de amoníaco, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 8% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina (4 g, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,95 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,93 (t, 2H).
- MS (+ve ESI): 243, 244, 246 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ol
(5,0 g, 24 mmoles), carbonato de potasio (9,94 g, 72 mmoles) y
1-bromo-2-cloroetano
(7,98 ml, 96 mmoles) en dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 90ºC
durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se purificó
directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de 20 hasta 80% de acetato de etilo en
iso-hexano. El producto obtenido se trituró
con éter dietílico para dar una mezcla 3:1 de
4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina:4-cloro-7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolina
(4,77 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} datos para 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina): 8,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,02 (s, 3H).
- MS (+ve ESI, datos para 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina): 273, 275, 277 (M+H)^{+}
- b)
- Una mezcla 3:1 de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina:4-cloro-7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolina (1,3 g, 4,5 mmoles), 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,4 g, 5,5 mmoles) y cloruro de hidrógeno (1,06 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en dimetilacetamida (20 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto 6 en la tabla 1 como una mezcla 2:1 de 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida:2-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida como la sal de hidrocloruro (2,5 g):
- MS (+ve ESI datos para 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida): 489, 491 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se añadió acetal dimetílico del
bromoacetaldehído (1,3 ml, 11,0 mmoles) a una disolución de
trifluoroacetato de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(4,37 g, 10,5 mmoles), carbonato de cesio (13,21 g, 40,5 mmoles) y
yoduro de potasio (1,86 g, 11,2 mmoles) en dimetilacetamida (35 ml)
calentada a 106ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante
3,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y
después se añadió una disolución diluida de ácido clorhídrico (2 M,
27,5 ml) hasta pH 7. La disolución se diluyó con agua (100 ml), y el
precipitado resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con
agua (2 x 30 ml) y después con éter dietílico (2 x 50 ml) para dar
el compuesto 7 en la tabla 1 (1,76 g, 34% de rendimiento), que se
usó en etapas subsiguientes sin purificación adicional:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,37 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 485 (M+H)^{+}.
El trifluoroacetato de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (0,977 g, 1,87 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida como la sal de trifluoroacetato (0,944 g, 99% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,43 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 5,21 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una disolución de
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina
(327 mg, 1 mmol) y
4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida
(280 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) y una disolución de
cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 0,25 ml) se calentó a 85ºC
durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con
diclorometano y éter dietílico y después se secó a vacío a
50ºC para proporcionar el compuesto 8 en la tabla 1 (580 mg, 100%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,72 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,32 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 528,06 (M+H)^{+}.
La
4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se calentó 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (741 mg, 4 mmoles) a 90ºC con una disolución concentrada de amoníaco acuoso (28%, 20 ml) en una vasija cerrada herméticamente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,54 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H);
- MS (+ve ESI): 157,13 (M+H)^{+}.
- b)
- Una mezcla de 2-cloro-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,65 g, 3,46 mmoles), 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,54 g, 3,46 mmoles) y carbonato de potasio (0,57 g, 4,13 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se secó y después se concentró para proporcionar 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (730 mg, 69% de rendimiento).
- RMN^{1}H (DMSO d_{6}): 10,68 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,15 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 308,08 (M+H)^{+}.
- c)
- Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,4 ml, 8,26 mmoles) a una mezcla de 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (580 mg, 1,89 mmoles) y níquel Raney (0,25 g) en etanol (40 ml) a 50ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió dimetilformamida a la mezcla para solubilizar el sólido precipitado. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con una mezcla de diclorometano y éter dietílico para proporcionar 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida (430 mg, 81% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,49 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 278,19 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla de
4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (0,123 g, 0,4 mmoles) y
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
(0,102 g, 0,4 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 80ºC
durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después
se diluyó con éter dietílico. El sólido precipitado se filtró y
después se lavó con una mezcla de éter dietílico:diclorometano 1:1
para dar el compuesto 9 en la tabla 1 (0,219 g, 92% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,0 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,2 (t, 3H).
- MS (+ ve ESI): 527,22 (M+H)^{+}
El
4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo usado como material de partida se preparó según lo
siguiente:
- a)
- Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,685 g, 3,7 mmoles) y 2-cloro-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,694 g, 3,7 mmoles) y carbonato de potasio (0,613 g, 4,44 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 8 hasta 10% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,920 g, 74% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,02 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, 2H), 1,31 (t, 3H);
- MS (+ ve ESI): 337,17 (M+H)^{+}.
- b)
- Una mezcla de 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,168 g, 0,5 mmoles) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (0,034 g) en una mezcla de metanol (6 ml) y diclorometano (3 ml) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,135 g, 88% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,27 (t, 3H).
- MS (+ ve ESI): 307,27 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvieron
2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,160 g, 0,55 mmoles) y
4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina
(0,141 g, 0,55 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Se añadió ácido
clorhídrico en dioxano (4 M, 0,055 ml), y la mezcla se calentó a
80ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y
después se diluyó con éter dietílico. El sólido resultante se filtró
y después se secó a vacío a50ºC para dar el compuesto 10 en
la tabla 1 (0,280 g, 89% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,66 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,15 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 512,25, 514,25 (M+H)^{+}.
La
2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de N-1H-pirazol-3-ilacetamida (Liebigs annalen der chemie., 1967, 707, 147; 0,500 g, 4,0 mmoles) se agitó en una mezcla de ácido nítrico (d = 1,52, 0,2 ml, 4,8 mmoles) y ácido sulfúrico (d = 1,83, 2 ml) a 0ºC durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en hielo, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después con una mezcla 2:1 de éter dietílico: metanol y después con éter dietílico. El residuo se secó a vacío para dar N-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)acetamida (0,44 g, 65% de rendimiento):
- ^{1}H-NMR (DMSO d_{6} TFA): 8,33 (s, 1H), 2,18 (s, 3H);
- MS (- ve ESI): 169,2 (M-H)^{-}.
- b)
- Una mezcla de N-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)acetamida (0,380 g, 2,25 mmoles), 2-cloro-N-(3-fluorofenil)-acetamida (0,420 g, 2,25 mmoles) y carbonato de potasio (0,370 g, 2,7 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla de 2% de metanol en diclorometano y después con éter dietílico para dar 2-[3-(acetilamino)-4-nitro-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,400 g, 55% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,06 (s, 3H);
- MS (+ ve ESI): 322,21 (M+H)^{+}.
- c)
- Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (43,6 \mul, 0,9 mmoles) a una disolución de 2-[3-(acetilamino)-4-nitro-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,145 g, 0,45 mmoles) en una mezcla de dimetilacetamida (3 ml) y metanol (3 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (0,030 g). La mezcla se agitó a 75ºC durante 20 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró a través de Celite, y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con una mezcla 1:2 de diclorometano:éter dietílico para dar 2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,125 g, 95% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,09 (s, 3H);
- MS (+ ve ESI): 292,27 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una mezcla de
quinazolin-4(3H)-ona
(0,146 g, 1,0 mmol) y 1 gota de dimetilformamida en cloruro de
tionilo (3 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se
evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en
dimetilacetamida (5 ml). Se añadió
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,252 g, 1,0 mmol), y la mezcla se calentó entonces a 80ºC durante
1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente, y después se añadió acetonitrilo (20 ml), y el sólido
resultante se filtró para dar el compuesto 11 en la tabla 1 (0,220
g, 58% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,82 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(0,6 ml, 6 mmoles) a una disolución de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(2,7 g, 6,0 mmoles) y carbonato de potasio (0,90 g, 6,0 mmoles) en
dimetilacetamida (60 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1
hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco
7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 12 en la
tabla 1 (1,5 g, 46% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,68 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,42 (d, 6H); MS (+ve ESI): 532 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 529 (M-H)^{-}.
La
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se
añadió isopropanol (1,5 ml, 18,7 mmoles) a una disolución de
pivalato de
[7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo
(véase el documento WO 01/094341, 6,5 g, 17,0 mmoles) y
trifenilfosfina (6,2 g, 23,8 mmoles) en diclorometano (300 ml). La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió una
disolución de
di-terc-butilazodicarboxilato
de (4,7 g, 20,4 mmoles) en diclorometano (25 ml), gota a gota,
durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida para proporcionar pivalato de
[7-(benciloxi)-5-isopropoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo
\hbox{bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.}
- b)
- se agitó pivalato de [7-(benciloxi)-5-isopropoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (250 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar 7-(benciloxi)-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,6 g, 87% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,63 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,63 (septete, 1H), 1,26 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 311 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 309 (M-H)^{-}.
- c)
- Se añadieron formiato de amonio (9,5 g, 150 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (500 mg) a una disolución de 7-(benciloxi)-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,6 g, 15,0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y después se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en agua (100 ml) durante 30 minutos y después se filtró y se lavó con agua (25 ml) y después se secó para dar 7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,3 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,47 (br s, 1H), 10,29 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (septete, 1H), 1,26 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 221 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 219 (M-H)^{-}.
- d)
- Se añadió piridina (0,18 ml, 1,5 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,3 g, 15 mmoles) en anhídrido acético (10 ml, 75 mmoles), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 45 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se agitó en agua (50 ml) a 75ºC durante 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para proporcionar acetato de 5-isopropoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo (2,6 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,85 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,62 (septete, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,28 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 263 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 261 (M-H)^{-}.
- e)
- Se añadió cloruro de fosforilo (3,7 ml, 40 mmoles) a una disolución de acetato de 5-isopropoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo (2,6 g, 10 mmoles) y di-iso-propiletilamina (14 ml, 80 mmoles) en 1,2-dicloroetano (75 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (30 ml). Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (2,5 g, 10 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se agitó en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo que se agitó en agua (50 ml) durante 1 hora, después se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (2,7 g, 60% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,84 (septete, 1H), 1,42 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 453 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se añadió cloruro de fosforilo (0,21 ml, 2,3
mmoles) a una disolución de
7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
(0,180 g, 0,67 mmoles) y
di-iso-propiletilamina (0,75
ml, 4,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la
mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (10
ml). Se añadió
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,169 g, 0,67 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1
hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se
trituró con metanol para dar el compuesto 13 en la tabla 1 (0,250 g,
74% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,80
(s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H),
6,92 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (s,
3H), 3,81 (t, 2H),
\hbox{2,20 (m, 2H); MS (+ve ESI): 503 (M+H) ^{+} .}
La
7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió carbonato de potasio (5,4 g, 41,6 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (véase el documento WO 01/094341, 4,0 g, 10,4 mmoles) en dimetilformamida (200 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (2,0 ml, 20,8 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante otros 5 minutos y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar pivalato de 7-(benciloxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metil que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
- b)
- Se calentó pivalato de 7-(benciloxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo en ácido trifluoroacético (50 ml) a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos para dar pivalato de 7-hidroxi-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (1,68 g, 53% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,82 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,78 (s, 3H),1,15 (s, 9H); MS (+ve ESI): 307 (M+H)^{+}.
- c)
- Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,44 ml, 4,4 mmoles) a una disolución de pivalato de 7-hidroxi-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (1,68 g, 4,4 mmoles) y carbonato de potasio (1,2 g, 8,8 mmoles) en dimetilacetamida (40 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar pivalato de 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (0,380 g, 36% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,35 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,15 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 383 (M+H)^{+}.
- d)
- Se agitó pivalato de 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (0,380 g, 1,0 mmol) en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,180 g, 67% de rendimiento):
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,35 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,15 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mezcla de trifluroacetato de
2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(1,89 g, 3,58 mmoles),
1-bromo-3-cloropropano
(0,68 g, 4,32 mmoles) y carbonato de cesio (2,5 g, 7,67 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) se calentó a 70ºC durante 90 minutos. La
mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se
vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró para dar el
compuesto 14 en la tabla 1 (1,59 g, 90% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 491 (M+H)^{+}.
El trifluroacetato de
2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió alcohol bencílico (4,27 g, 39,5 mmoles), gota a gota, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (1,6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 40,0 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de 6,7-difluoroquinazolin-4(1H)-ona (3,60 g, 19,8 mmoles) con lo cual la reacción se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (200 ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración por succión. El secado del sólido a vacío produjo 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (4,45 g, 83% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,24 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 5,35 (s, 2H).
- b)
- Se recogió 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (2,00 g, 7,41 mmoles) en oxicloruro de fósforo (20 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió, se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml) y se recogió en diclorometano (5 ml) La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente a vacío seguido del secado del sólido a vacío produjo 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,50 g, 71% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}):8,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,32 (s, 2H).
- c)
- Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,20 g, 4,16 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,05 g, 4,16 mmoles) en isopropanol (20 ml) se calentó a 80ºC durante 10 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para dar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,96 g, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo:
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 505 (M+H)^{+}.
- d)
- Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,90 g, 3,51 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida como la sal del ácido trifluoroacético (1,89 g,100% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- MS (+ve ESI): 415 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de trifluroacetato de
2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,496 g, 0,97 mmoles),
1-bromo-3-cloropropano
(0,184 g, 1,17 mmoles) y carbonato de cesio (0,634 g, 1,94 mmoles)
en dimetilformamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 30 minutos. La
mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se
vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró para dar el
compuesto 15 en la tabla 1 (0,402 g, 88% de rendimiento) como un
sólido marrón pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,29 (quintete, 2H).
El trifluroacetato de
2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (0,288 g, 1,0 mmol) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,234 g, 1,0 mmol) en isopropanol (5 ml) se calentó a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico. El sólido resultante se filtró para dar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,499 g, 95% de rendimiento) como un sólido amari- llo:
- MS (+ve ESI): 487 (M+H)^{+}.
- b)
- Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-{(7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,499 g, 1,18 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida como la sal de trifluoroacetato (0,496 g, 97% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se añadió
(2S)-pirrolidin-2-ilmetanol
(80 mg, 0,8 mmoles) a una disolución de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(104 mg, 0,2 mmoles) y yoduro de potasio (66 mg, 0,4 mmoles) en
dimetilacetamida (0,5 ml), y la mezcla se calentó en argón a 90ºC
durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó
mediante LCMS preparativa (columna de 5 \mum Waters symmetry, 19
x 100 mm) para proporcionar el compuesto 16 en la tabla 2 (100 mg,
91% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,81 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 550,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (94 mg, 0,8
mmoles), produjo el compuesto 17 en la tabla 2 (75 mg, 66% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,10 (t, 1H), 1,01 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (82 mg, 0,8
mmoles), produjo el compuesto 18 en la tabla 2 (85 mg, 77% de
rendimiento):
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de piperidina (55 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 19 en la tabla 2 (78 mg, 73% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 534,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de pirrolidina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 20 en la tabla 2 (71 mg, 69% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,69 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 520,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de dietilamina (48 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 21 en la tabla 2 (62 mg, 59% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 6H);
- MS (+ve ESI): 522,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de piperazina (56 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 22 en la tabla 2 (54 mg, 51% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 535,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
23
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (49 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 23 en la tabla 2 (67 mg, 64% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 524,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de ciclopropilamina (37 mg, 0,65 mmoles),
produjo el compuesto 24 en la tabla 2 (51 mg, 51% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 0,37 (m, 2H), 0,23 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 506,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 25 en la tabla 2 (49 mg,
45% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 551,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 1-metilpiperazina (65 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 26 en la tabla 2 (80 mg, 73% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,11-2,60 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 549,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 27 en la tabla 2 (74 mg,
67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 4-piperidinol (66 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 28 en la tabla 2 (110 mg, 100% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,04 (t, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2,2'-iminodietanol (68 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 29 en la tabla 2 (53 mg, 48% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de etil(metil)amina (38 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 30 en la tabla 2 (67 mg, 66% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,36 (q, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 508,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (58 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 31 en la tabla 2 (63 mg, 58% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(76 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 32 en la tabla 2 (33 mg,
29% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 565,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-piperidin-2-iletanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 33 en la tabla 2 (67 mg,
58% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,28 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 578,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-piperazin-1-iletanol
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 34 en la tabla 2 (85 mg,
74% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 12H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 579,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de (ciclopropilmetil)amina (46 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 35 en la tabla 2 (53 mg, 51% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 1,93 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,11 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 520,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-piperidin-4-iletanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 36 en la tabla 2 (101
mg, 88% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,61 (d, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,13 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 578,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N-metilprop-2-in-1-amina
(45 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 37 en la tabla 2 (58 mg,
56% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 518,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N-metilprop-2-en-1-amina
(46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 38 en la tabla 2 (79 mg,
76% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 520,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de isobutil(metil)amina (57 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 39 en la tabla 2 (64 mg, 60% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 0,82 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 536,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de piperidin-3-ol
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 40 en la tabla 2 (78 mg,
71% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
piperidin-4-ilmetanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 41 en la tabla 2 (88 mg, 78% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,13 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de metil(propil)amina (48 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 42 en la tabla 2 (68 mg, 66% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 522,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de (ciclopropilmetil)propilamina (74 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 43 en la tabla 2 (3 mg, 3% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (m, 4H), 0,40 (m, 2H), 0,06 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 562,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 44 en la tabla 2 (83 mg,
71% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 0,90 (t, 6H);
- MS (+ve ESI): 579,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
N,N,N'-trietiletano-1,2-diamina
(94 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 45 en la tabla 2 (70 mg,
59% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,42 (m, 10H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 0,91 (t, 6H);
- MS (+ve ESI): 593,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
1-metil-1,4-diazepán
(74 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 46 en la tabla 2 (55 mg,
49% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,71 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 563,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (67 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 47 en la tabla 2 (82 mg, 74% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,92 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (66 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 48 en la tabla 2 (73 mg, 66% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,31 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-((2-metoxietil)amino)etanol (77 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 49 en la tabla 2 (97 mg, 85% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 568,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
50
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 50 en la tabla 2 (106 mg, 94% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,56 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 564,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 51 en la tabla 2 (75 mg, 66% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 564,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 52 en la tabla 2 (90 mg,
78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,93 (m, 3H), 1,89 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 578,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol
(64 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 53 en la tabla 2 (69 mg,
63% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,09 (t, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 548,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (66 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 54 en la tabla 2 (100 mg, 91% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,09 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 55 en la tabla 2 (85 mg,
66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol
(102 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 56 en la tabla 2 (80
mg, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 606,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de azetidina (37 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 57 en la tabla 2 (13 mg, 13% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,09 (t, 4H), 2,51 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 506,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
Una disolución de
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,246 g, 1,05 mmoles) y
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(0,224 g, 1,0 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC
durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró. El
sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a vacío.
El sólido se repartió entre diclorometano y disolución (1 M) de
hidróxido de sodio, la capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto 58 en la
tabla 2 (0,115 g, 27% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,54 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 423 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
Una mezcla de acetato de
4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo
(0,358 g, -0,8 mmoles) y carbonato de potasio (0,14 g,1,0 mmoles)
en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre agua (10
ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa se separó y se
acidificó mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y el
precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con metanol y
finalmente con éter dietílico y después se secó en nitrógeno para
proporcionar el compuesto 59 en la tabla 2 (0,225 g, 69% de
rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 14,65 (br s, 1H), 11,61 (s, 1H), 11,53 (br s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 409 (M+H)^{+}.
El acetato de
4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo
usado como material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,246 g, 1,05 mmoles) y acetato de 4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ilo (véase el documento WO 96/15118, 0,252 g, 1,0 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a vacío para dar acetato de 4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo como una mezcla, con 15% de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,358 g, 78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,04 (br s, 1H), 10,72 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
16, pero partiendo de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(129 mg, 0,23 mmoles) y 2-(isobutilamino)etanol (146 mg,
0,93 mmoles), produjo el compuesto 60 en la tabla 3 (95 mg, 70% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 0,81 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 584,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
(2S)-pirrolidin-2-ilmetanol
(98 \mul, 1 mmol) produjo el compuesto 61 en la tabla 3 (105 mg,
74% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 568,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
62
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (82 mg, 0,8
mmoles), produjo el compuesto 62 en la tabla 3 (88 mg, 77% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de dimetilamina (29 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 63 en la tabla 3 (51 mg, 56% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,93 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 512,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de piperidina (55 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 64 en la tabla 3 (68 mg, 69% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de pirrolidina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 65 en la tabla 3 (65 mg, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,69 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de piperazina (56 mg, 0,65 mmoles), produjo el
compuesto 66 en la tabla 3 (67 mg, 68% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 553,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (49 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 67 en la tabla 3 (66 mg, 67% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 542,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de ciclopropilamina (37 mg, 0,65 mmoles),
produjo el compuesto 68 en la tabla 3 (67 mg, 71% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,21 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 524,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 69 en la tabla 3 (43 mg,
42% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 569,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 1-metilpiperazina (65 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 70 en la tabla 3 (85 mg, 84% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,32 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 567,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
71
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
(2R)pirrolidin-2-ilmetanol
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 71 en la tabla 3 (80 mg,
78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
- MS (+ve ES): 568,1 (M+M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de piperidin-4-ol
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 72 en la tabla 3 (102
mg, 100% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,39 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2,2'-iminodietanol (68 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 73 en la tabla 3 (95 mg, 93% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,63 (m, 2H),1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 572,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de etil(metil)amina (38 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 74 en la tabla 3 (58 mg, 61% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,36 (q, 2H), 2,16 (s, 3H),1,92 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 526,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (58 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 75 en la tabla 3 (91 mg, 91% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 556,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(76 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 76 en la tabla 3 (29 mg,
27% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,26 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 583,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-piperidin-2-iletanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 77 en la tabla 3 (86 mg,
80% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,28 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-piperazin-1-iletanol
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 78 en la tabla 3 (75 mg,
70% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,41 (m, 8H), 2,36 (m, 2H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 597,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de (ciclopropilmetil)amina (46 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 79 en la tabla 3 (66 mg, 68% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,31 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,09 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
80
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-piperidin-4-iletanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 80 en la tabla 3 (102
mg, 95% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (t, 2H), 1,33 (d, 2H), 1,06 (m, 3H), 0,86 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N-metilprop-2-in-1-amina
(45 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 81 en la tabla 3 (55 mg,
57% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,51 1 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,93 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 536,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N,2-dimetilpropan-1-amina
(57 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 82 en la tabla 3 (29 mg,
29% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 0,82 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de piperidin-3-ol
(66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 83 en la tabla 3 (102
mg, 100% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,07 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
piperidin-4-ilmetanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 84 en la tabla 3 (85 mg, 81% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,41 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,13 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de metil(propil)amina (48 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 85 en la tabla 3 (71 mg, 74% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 540,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de (ciclopropilmetil)propilamina (74 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 86 en la tabla 3 (85 mg, 82% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,83 (t, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,06 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 87 en la tabla 3 (55 mg,
51% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 0,90 (t, 6H);
- MS (+ve ESI): 597,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
N,N,N'-trietiletano-1,2-diamina
(94 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 88 en la tabla 3 (9 mg,
8% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 2,43 (m, 10H),1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,91 (t, 6H);
- MS (+ve ESI): 611,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
89
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
1-metil-1,4-diazepán(74
mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 89 en la tabla 3 (52 mg, 50%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,71 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 581,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (67 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 90 en la tabla 3 (59 mg, 58% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,92 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (66 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 91 en la tabla 3 (58 mg, 56% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,31 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-((2-metoxietil)amino)etanol (77 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 92 en la tabla 3 (75 mg, 71% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 1,89 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 586,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 93 en la tabla 3 (49 mg, 47% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (75 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 94 en la tabla 3 (66 mg, 63% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,05 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,45 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol
(84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 95 en la tabla 3 (70 mg,
66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,91 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol
(64 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 96 en la tabla 3 (68 mg,
67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (66 mg, 0,65
mmoles), produjo el compuesto 97 en la tabla 3 (73 mg, 71% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,91 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
98
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol
(85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 98 en la tabla 3 (67 mg,
62% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
60, pero partiendo de
2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol
(102 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 99 en la tabla 3 (80
mg, 72% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,67 (m, 6H), 1,94 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 624,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Una mezcla 2:1 de
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida:2-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
como la sal de dihidrocloruro (0,15 g, \sim0,3 mmoles),
trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmoles),
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,081 g, 0,8 mmoles) y yoduro de sodio (0,08 g, 0,53 mmoles) en
dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 6 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y unas pocas gotas de
metanol y después se filtró. El filtrado se purificó directamente
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de 1 hasta 12% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en
metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con
acetonitrilo y después con éter dietílico para dar el compuesto 100
en la tabla 3 (0,08 g, 54% de rendimiento) como un sólido de color
beige:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 10,18 (br s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,60 (m, 7H), 1,95 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
2-(2-piperazin-1-iletoxi)etanol
(0,09 ml, 0,53 mmoles), produjo el compuesto 101 en la tabla 3
(0,035 g, 31% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,85 (s, 1H), 9,38 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,52 (m, 6H), 2,80 (m, 12H);
- MS (+ve ESI): 627 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 625 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
piperidin-2-ilmetanol (0,08 g, 0,07
mmoles), produjo el compuesto 102 en la tabla 3 (0,04 g, 31% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,85 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,50 (m, 5H, en DMSO), 1,42 (m, 6H);
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
2-amino-2-metilpropan-1-ol
(0,062 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 103 en la tabla 3
(0,075 g, 60% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 542 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 540 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
2-piperazin-1-iletanol
(0,091 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 104 en la tabla 3
(0,112 g, 83% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 583 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
trans-4-hidroxiciclohexilamina
(0,08 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 105 en la tabla 3 (0,06
g, 46% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
piperidin-3-ilmetanol (0,08 g, 0,7
mmoles), produjo el compuesto 106 en la tabla 3 (0,073 g, 56% de
rendimiento):
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
107
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
(1-aminociclopentil)metanol (0,08 g, 0,7
mmoles), produjo el compuesto 107 en la tabla 3 (0,069 g, 53% de
rendimiento):
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
3-piperazin-1-ilpropan-1-ol
(0,101 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 108 en la tabla 3
(0,101 g, 74% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 597 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 595 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de 2-(ciclohexilamino)etanol (0,1 g, 0,7
mmoles), produjo el compuesto 109 en la tabla 3 (0,02 g, 15% de
rendimiento):
- MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (0,072 g, 0,7
mmoles), produjo el compuesto 110 en la tabla 3 (0,032 g, 25% de
rendimiento):
- MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol
(0,072 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 111 en la tabla 3 (0,11
g, 86% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
112
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
tetrahidro-2H-piran-4-amina
(0,069 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 112 en la tabla 3
(0,107 g, 84% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 552 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (0,15 g,
1,3 mmoles), produjo el compuesto 113 en la tabla 3 (0,086 g, 37% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
Una mezcla de
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(0,17 g, 0,31 mmoles), glicolaldehído (0,028 g, 0,46 mmoles) y
MP-triacetoxiborohidruro (2 mmoles/g, 0,39 g, 0,78
mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La resina se eliminó por filtración, y el filtrado
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0
hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol)
en diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico
para dar el compuesto 114 en la tabla 3 (0,045 g, 24% de
rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 3,39 (m, 4H, en H_{2}O), 2,97 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 598 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 596 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
100, pero partiendo de
(2S)-pirrolidin-2-ilmetanol
(616 mg, 6,10 mmoles) y la purificación mediante cromatografía de
fase inversa sobre sílice C-18, usando como eluyente
un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, dio el
compuesto 115 en la tabla 3 (637 mg, 75% de rendimiento) como un
sólido marrón pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s(br.), 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,32 (s (br.), 1H), 4,22 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, (parcialmente oscurecida por H_{2}O), 2H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (q, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,52 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
115, pero partiendo de
2-[(2R)-piperidin-2-il]etanol
(6,0 mmoles), dio el compuesto 116 en la tabla 3 (604 mg, 68% de
rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,39 (s (br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,32 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 582 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
115, pero partiendo de
2-[(2S)-piperidin-2-il]etanol
(6,0 mmoles), dio el compuesto 117 en la tabla 3 (564 mg, 64% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,39 (s(br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,32 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 582 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Se añadió 2-(propilamino)etanol (95 mg,
0,92 mmoles) a una disolución de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(103 mg, 0,23 mmoles) y yoduro de potasio (76 mg, 0,46 mmoles) en
dimetilacetamida (0,5 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2
horas en argón. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (1
ml) dando como resultado una precipitación. El sólido se recuperó
por filtración, se disolvió en diclorometano:metanol (1:1), y la
disolución se filtró a través de un filtro de teflón. El disolvente
se evaporó, y el aceite residual se trituró en diclorometano:éter
dietílico (1:1) para proporcionar el compuesto 118 en la tabla 4 (70
mg, 56% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,94 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 540,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
118, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (107 mg, 0,92
mmoles), produjo el compuesto 119 en la tabla 4 (85 mg, 67% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
120
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
118, pero partiendo de
(2S)-pirrolidin-2-ilmetanol
(93 mg, 0,92 mmoles), produjo el compuesto 120 en la tabla 4 (83
mg, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,79 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 538,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
118, pero partiendo de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(73 mg, 0,72 mmoles), produjo el compuesto 121 en la tabla 4 (58
mg, 59% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,99 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,77 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 538,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
La reacción se llevó a cabo de manera análoga a
la descrita en el ejemplo 118, pero partiendo de
2-(ciclopentilamino)etanol (136 mg, 1,06 mmoles). Al
terminar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (10 ml) y se cargó directamente en una columna de
cromatografía con gel de sílice. La elución con diclorometano
seguida del incremento de la polaridad hasta diclorometano:metanol
(20:1), y después diclorometano:metanol:amoníaco (20:1:0,1),
produjo el compuesto 122 en la tabla 4 (75 mg, 63% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (178 mg, 2
mmoles), produjo el compuesto 123 en la tabla 4 (141 mg, 67% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,66 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,07 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
124
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
2-piperazin-1-iletanol
(138 mg, 1,06 mmoles), produjo el compuesto 124 en la tabla 4 (78
mg, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,38 (m, 12H), 1,92 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 567 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
piperidin-4-ilmetanol (230 mg, 2
mmoles), produjo el compuesto 125 en la tabla 4 (111 mg, 50% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,39 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
3-amino-3-metilbutan-1-ol
(206 mg, 2 mmoles), produjo el compuesto 126 en la tabla 4 (89 mg,
41% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,65 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,76 (t, 2H), 1,26 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
3-[(2-hidroxietil)amino]propanonitrilo
(véase Bell, J. A.; Kenworthy, C. Synthesis, 1971, 12,
650-652, 0,258 g, 2,00 mmoles), produjo el compuesto
127 en la tabla 4 (0,076 g, 48% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (1H, s), 9,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,33 (2H, d), 7,77 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,19 (3H, m), 7,14 (1 H, s), 5,13 (2H, s), 4,37 (1H, t), 4,19 (2H, t), 3,48 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,58 (3H, m), 1,90 (2H, m);
- MS (+ve ESI): 551 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 549 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
Una disolución de
2-(4-{([7-(3-cloropropoxi)-quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluoro-fenil)acetamida
(0,060 g, 0,13 mmoles) en morfolina (20 ml) se calentó a 80ºC
durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido
marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10%
de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto
128 en la tabla 4 (0,055 g, 81% de rendimiento) como un sólido
blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,75 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol
(438 mg, 4,25 mmoles), produjo el compuesto 129 en la tabla 4 (290
mg, 63% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,16 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,30 (br s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,00 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 538 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
3-aminopropan-1-ol
(0,33 ml, 4,25 mmoles), produjo el compuesto 130 en la tabla 4 (320
mg, 74% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,02 (quintete, 2H), 1,65 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 510 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Una mezcla de propionaldehído (0,020 ml, 0,31
mmoles),
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,160 g, 0,31 mmoles), ácido acético (0,020 ml, 0,31 mmoles) y
MP-cianoborohidruro (2 mmoles/g, 0,024 g, 0,47
mmoles) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a
presión reducida, y el residuo se purificó entonces mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0
hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol)
en diclorometano, para dar el compuesto 131 en la tabla 4 (0,085 g,
49% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,32 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,60 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 0,84 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
Una mezcla de acetaldehído (0,034 g, 0,78
mmoles),
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,400 g, 0,78 mmoles), ácido acético (0,040 ml, 0,78 mmoles) y
MP-cianoborohidruro (2 mmoles/g, 0,586 g, 1,17
mmoles) en metanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó para
dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol
(que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano,
para dar el compuesto 132 en la tabla 4 (0,250 g, 60% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,29 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,62 (m, 6H), 1,95 (t, 2H), 1,60 (quintete, 2H), 1,02 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 538 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona
(0,226 g, 1,57 mmoles), produjo el compuesto 133 en la tabla 4
(0,186 g, 82% de rendimiento) como un sólido naranja pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,29 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H, parcialmente oscurecida por H_{2}O), 3,17 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,00 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 581 (M+H)^{+}.
La
1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (4,71 g, 19,7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió, gota a gota, a temperatura ambiente a una disolución agitada de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,94 g, 19,7 mmoles), hidróxido de potasio en polvo (1,32 g, 23,6 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1,27 g, 3,94 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. La mezcla se filtró y después se evaporó para dar un aceite viscoso incoloro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metil-terc-butil-éter como eluyente para dar 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,42 g, 45% de rendimiento) como un aceite incoloro:
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 4,08 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
- b)
- Una mezcla de 4-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 9,50 mmoles) y cloruro de hidrógeno (15 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de 5% de metanol en diclorometano (30 ml), se basificó con una disolución 7 N de amoníaco en metanol y después se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano que contiene 0-5% de amoníaco 7 M en metanol para dar 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona (0,708 g, 57% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,80 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,52 (br s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de propilamina (0,73 ml, 8,85 mmoles), produjo
el compuesto 134 en la tabla 4 (0,54 g, 62% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 496 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 494 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de piperazina (0,761 g, 8,85 mmoles), produjo
el compuesto 135 en la tabla 4 (0,68 g, 74% de rendimiento) como un
sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 2,80 (s, 8H), 2,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 523 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 521 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Una mezcla de
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(0,52 g, 1,05 mmoles), ácido glicólico (0,08 g, 1,05 mmoles),
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,6 g, 1,58 mmoles) y diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,15 mmoles)
en dimetilacetamida (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, la capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 3 hasta 10% de
metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en
diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico
para dar el compuesto 136 en la tabla 4 (0,29 g, 50% de
rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,22 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (br s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,82 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 552 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
136, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
(0,68 g, 1,3 mmoles), produjo el compuesto 137 en la tabla 4 (0,232
g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,21 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,34 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H en DMSO), 2,38 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H);
- MS (-ve ESI): 579 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo
138
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,25 g, 0,49 mmoles), hidrocloruro de
trans-2-(hidroximetil)ciclohexilamina
(0,242 g, 1,5 mmoles) diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mmoles) y
yoduro de potasio (0,249 g, 1,5 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml)
se calentó a 80ºC durante 1 hora y después a 125ºC toda la noche.
El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó directamente
mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con una mezcla de 5
hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido
trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido
trifluoroacético). Las fracciones que contienen el producto se
combinaron y después se evaporaron hasta aproximadamente un cuarto
de su volumen, y la disolución acuosa se basificó mediante adición,
gota a gota, de hidróxido de sodio concentrado. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con agua y se dejó secar al aire para
dar el compuesto 138 en la tabla 4 (0,142 g, 51% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 3H), 0,80-1,35 (m, 5H);
- MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,738 g, 1,45 mmoles),
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-metanol
(véase Synlett, 1996, 11, 1097-1099, 0,149 g, 1,32
mmoles), diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmoles) y yoduro de
potasio (0,241 g, 1,45 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se
calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió otra porción de
diisopropiletilamina (0,25 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC
durante otras 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y después se diluyó con diclorometano y se purificó
directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de
amoníaco 7 M en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 139
en la tabla 4 (0,320 g, 44% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,22-1,27 (m, 3H);
- MS (+ve ESI): 550 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de
(2R)-1-aminopropan-2-ol
(0,150 g, 2,0 mmoles). Después de la cromatografía, los sólidos
obtenidos se trituraron con acetonitrilo caliente y después con
éter dietílico para proporcionar el compuesto 140 en la tabla 4
(0,035 g, 14% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,54 (s, 1H), 8,30-8,40 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,77 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,03-3,14 (t, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 2H), 1,11 (d, 3H);
- MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
140, pero partiendo de
(2S)-2-aminopropan-1-ol
(0,150 g, 2,0 mmoles), produjo el compuesto 141 en la tabla 4
(0,090 g, 35% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,09-2,21 (m, 2H), 1,20 (d, 3H);
- MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{([7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,25 g, 0,49 mmoles), diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,98
mmoles),
2-amino-2-metilpropanol
(0,13 g, 1,47 mmoles) y yoduro de potasio (0,16 g, 0,98 mmoles) en
dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de
dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó
mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente
de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones apropiadas se
concentraron a presión reducida y después se basificaron con
carbonato de sodio acuoso. El producto se extrajo en acetato de
etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a
presión reducida para dar el compuesto 142 en la tabla 4 (0,23 g,
90% de rendimiento) como un sólido de color crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,50 (m, 4H) en DMSO, 1,95 (m, 2H), 1,0 (m, 6H);
- MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 524 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
142, pero partiendo de
(+/-)-3-amino-1,2-propanodiol
(0,16 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 143 en la tabla 4 (0,05
g, 19% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,6 (m, 1H), 1,90 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 528 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 526 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,25 g, 0,49 mmoles), diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,98
mmoles), 2-(2-aminoetoxi)-etanol
(0,155 g, 1,47 mmoles) y yoduro de potasio (0,16 g, 0,98 mmoles) en
dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua
(7:2:1,3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa
eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo
usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las
fracciones apropiadas se concentraron a presión reducida y después
se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó a vacío a
60ºC para dar el compuesto 144 en la tabla 4 (0,195 g, 73% de
rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,60 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 542 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 540 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de 1-acetilpiperazina (0,188 g,
1,47 mmoles), produjo el compuesto 145 en la tabla 4 (0,25 g, 91%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,90 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 565 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 563 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de
(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina
(0,152 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 146 en la tabla 4
(0,19 g, 73% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
142, pero partiendo de alilamina (0,084 g, 1,47 mmoles), produjo el
compuesto 147 en la tabla 4 (0,117 g, 48% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,0 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 5,50 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 494 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 492 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de (+/-)valinol (0,152 g, 1,47 mmoles), produjo
el compuesto 148 en la tabla 4 (0,137 g, 52% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,35 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,50 (br s, 1H), 0,85 (m, 6H);
- MS (+ve ESI): 540(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
149
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de
[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amina
(0,166 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 149 en la tabla 4
(0,124 g, 46% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (br s, 1H), 1,90 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 549 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 547 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de
tetrahidro-2H-piran-4-amina
(0,150 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 150 en la tabla 4
(0,149 g, 56% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (br s, 1H), 1,20 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 y
152
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de
(3S)-pirrolidin-3-ilmetanol
(0,150 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 151 en la tabla 4 que
eluyó en primer lugar (0,075 g, 28% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,50 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,40 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
y el compuesto 152 en la tabla 4
que eluyó en segundo lugar (0,027 g, 12% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 1,95 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 453 (M-H)^{-}.
El
(3S)-pirrolidin-3-ilmetanol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se disolvió (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,9 g, 4,48 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se coevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), y después se añadió carbonato macroporoso (3 g), y la mezcla heterogénea se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente para dar una mezcla de pH 9. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol como un aceite que se usó sin purificación adicional:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 3,25 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 101 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
Se disolvió
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(0,214 g, 0,37 mmoles) en etanol (10 ml). Se añadió hidrato de
hidrazina (2,2 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16
horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con una mezcla
de dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y después se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un
gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que
contienen el producto se concentraron a presión reducida y después
se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC para
dar el compuesto 153 en la tabla 4 (0,086 g, 52% de rendimiento)
como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,80 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 454 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 452(M-H)^{-}.
La
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,49 mmoles), ftalimida potásica (0,109 g, 0,59 mmoles), carbonato de potasio (0,081 g, 0,59 mmoles) y yoduro de potasio (0,098 g, 0,59 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso a la mezcla, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua, con acetonitrilo y después con éter dietílico para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,214 g, 75% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,15 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 584 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 582(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
154
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
144, pero partiendo de
(3R,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol
(0,150 g, 1,0 mmol) produjo el compuesto 154 en la tabla 4 (0,138
g, 50% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 552(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
155
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,20 g, 0,38 mmoles), trietilamina (0,15 ml, 1,13 mmoles),
3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol
(0,117 g, 1,13 mmoles) y yoduro de potasio (0,126 g, 0,76 mmoles)
en dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La
mezcla se diluyó con diclorometano y después se filtró. El filtrado
se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que
contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El
producto obtenido se trituró con acetonitrilo y después con éter
dietílico para dar el compuesto 155 en la tabla 4 (0,089 g, 65% de
rendimiento) como un sólido de color crema:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,50 (s, 2H en DMSO), 0,97 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 524 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de 2-(ciclohexilamino)etanol (0,162 g,
1,13 mmoles), produjo el compuesto 156 en la tabla 4 (0,045 g, 21%
de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a
373K): 9,89 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,31
(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H),
4,23 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,08 (t, 2H en agua), 2,82 (s, 2H),
1,87 (m, 4H), 1,65 (d, 1H), 1,32 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 564
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de ciclopropilamina (0,4 g, 6,8 mmoles),
produjo el compuesto 157 en la tabla 4 (0,18 g, 44% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 0,70 (d, 4H);
- MS (+ve ESI) 480 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 478 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de ciclobutilamina (0,5 g, 6,8 mmoles), produjo
el compuesto 158 en la tabla 4 (0,225 g, 54% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,17 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,77 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 494 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 492 (M-H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de
4-aminotetrahidro-2H-pirano
(0,68 g, 6,8 mmoles), produjo el compuesto 159 en la tabla 4 (0,078
g, 18% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,34 (2H en agua), 3,00 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,28 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 522 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de ciclopentilamina (1,9 g, 22,4 mmoles),
produjo el compuesto 160 en la tabla 4 (0,640 g, 45% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,34 (1 H en agua), 3,13 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 4H);
- MS (+ve ESI) 508 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 506 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
155, pero partiendo de
2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol
(0,569 g, 3,93 mmoles), produjo el compuesto 161 en la tabla 4
(0,391 g, 53% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,76 (m, 1 H), 2,65 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
El
2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol
usado como un material de partida, se preparó según lo
siguiente:
- a)
- Una mezcla de etanolamina (1,76 ml, 0,029 mmoles) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (3,5 g, 0,035 mmoles) en etanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se añadió lentamente borohidruro de sodio (1,33 g, 0,035 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante otros 15 minutos, y después se añadió agua (10 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 15% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (1,25 g, 30% de rendimiento) como un aceite claro:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,00 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 146 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
162
Una mezcla de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,25 g, 0,47 mmoles), trietilamina (0,2 ml, 1,41 mmoles),
2-(ciclopentilamino)etanol (0,121 g, 0,094 mmoles) y yoduro
de potasio (0,156 g, 0,94 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml) se
calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
dimetilacetamida y después se filtró. El filtrado se purificó
directamente mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con
una mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de
ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido
trifluoroacético). Las fracciones que contienen el producto se
concentraron hasta la mitad de su volumen, y después se añadió
carbonato de sodio (1,5 g). El precipitado resultante se filtró y
se secó para dar el compuesto 162 en la tabla 4 (0,027 g, 10% de
rendimiento) como un sólido blanquecino:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 1 H en agua), 2,91 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 552(M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 550 (M-H)^{-}.
El 2-(ciclopentilamino)etanol usado como
un material de partida, se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una mezcla de etanolamina (4 ml, 0,066 mmoles) y ciclopentanona (6,85 ml, 0,08 mmoles) en etanol (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y después se añadió lentamente borohidruro de sodio (3,04 g, 0,08 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante otros 15 minutos y después se añadió agua (10 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, y después se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante destilación a vacío para dar 2-(ciclopentilamino)etanol (3 g, 35% de rendimiento) como un aceite claro:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,63 (t, 2H), 3,07 (quintete, 1H), 2,77 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
162, pero partiendo de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,16 g, 1,6 mmoles) para dar el compuesto 163 en la tabla 4 (0,105
g, 37% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} +
CD_{3}COOH): 8,90 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s,
1H), 7,70 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,20
(s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (m, 7H), 1,92 (m, 4H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 522
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
Una mezcla de
2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,15 g, 0,31 mmoles), glicolaldehído (0,028 g, 0,46 mmoles) y
MP-triacetoxiborohidruro (2 mmoles/g, 0,39 g, 0,78
mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de
metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en
diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico
para dar el compuesto 164 en la tabla 4 (0,065 g, 40% de
rendimiento) como un sólido amarillo:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,00 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,37 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
164, pero partiendo de
2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,13 g, 0,26 mmoles), produjo el compuesto 165 en la tabla 4
(0,072 g, 52% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,23 (1H en agua), 2,88 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,58 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 538 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
Una mezcla de
2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,15 g, 0,296 mmoles), carbonato de potasio (0,121 g, 0,88
mmoles), 3-cloropropanol (0,075 ml, 0,088 mmoles) y
yoduro de potasio (0,098 g, 0,59 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml)
se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
diclorometano y unas pocas gotas de metanol, y después se filtró. El
filtrado se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que
contiene 10% de amoníaco 7 N) en diclorometano. El producto obtenido
se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 166 en la tabla
4 (0,022 g, 13% de rendimiento) como un sólido de color
amarillo:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 564 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
167
Una mezcla de
2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,15 g, 0,3 mmoles), ácido glicólico (0,023 g, 0,3 mmoles),
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,171 g, 0,45 mmoles) y diisopropiletilamina (0,156 ml, 0,9
mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y después se
purificó primero mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10%
de amoníaco 7 N) en diclorometano y después mediante cromatografía
de fase inversa, eluyendo con una mezcla de 5 hasta 95% de
acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) y agua
(que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético), para dar el
compuesto 167 en la tabla 4 (0,038 g, 22% de rendimiento) como un
sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,86 (br s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,20 (1H en agua), 1,87 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,56 (m, 2H);
- MS (+ve ESI) 566 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 564 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
168
Se añadió MP-cianoborohidruro de
sodio (2,0 mmoles/g, 0,363 g, 0,726 mmoles) a una mezcla de
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-oxoetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
(0,202 g, 0,46 mmoles), ácido acético (0,039 ml, 0,68 mmoles),
[(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol
(0,089 g, 0,68 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió bicarbonato de
sodio (0,049 g, 0,58 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. La mezcla se filtró, y el polímero del
residuo se lavó exhaustivamente con metanol. El filtrado se evaporó,
y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de 3 hasta 10% de amoníaco 7 N en
metanol en diclorometano, para dar el compuesto 168 en la tabla 4
(0,086 g, 34% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,12-7,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,25-3,43 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,96 (t, 1H);
- MS (+ve ESI): 553 (M+H)^{+}.
El
[(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 22,0 ml, 22,0 mmoles) se añadió, gota a gota, a una disolución de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (véase el documento US5348955, 1,007 g, 4,38 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriado hasta -15ºC. La mezcla se dejó calentar hasta 15ºC durante 1,5 horas y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y después se añadió agua (0,4 ml), gota a gota, seguido de una disolución diluida de hidróxido de sodio (1 M, 0,4 ml) y una porción adicional de agua (1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se dejó reposar toda la noche. El precipitado resultante se filtró, y el residuo se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 M en metanol) en diclorometano, para dar [(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol (0,3802 g, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,88 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 2,79-2,96 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 4H);
- RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 43,1, 46,3, 49,0, 56,2, 61,6, 63,6.
La
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{([7-(2-oxoetoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,104 g, 0,21 mmoles) en una disolución diluida de ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas.
La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y después se filtró. El sólido filtrado se trituró con
tetrahidrofurano y después se secó a vacío para dar
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-oxoetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
como una mezcla aproximadamente 1:1 de aldehído:hemiacetal (0,080
g, 87% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional:
- MS (+ve ESI): 457 (M+H_{2}O+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de
(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina
(0,016 g, 0,158 mmoles), produjo el compuesto 169 en la tabla 4
(0,0395 g, 48% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
170
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de
[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metanol
(Synlett., 1996, 143-144, 0,089 g, 0,68 mmoles),
produjo el compuesto 170 en la tabla 4 (0,050 g, 20% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,20-3,45 (en H_{2}O),3,12-3,16 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,20-2,49 (en DMSO), 2,13 (s, 3H), 2,05-2,18 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 553 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
171
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de
piperidin-4-ilmetanol (0,079 g, 0,69
mmoles), produjo el compuesto 171 en la tabla 4 (0,040 g, 16% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,06-1,19 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de
2-piperidin-4-iletanol
(0,088 g, 0,68 mmoles), produjo el compuesto 172 en la tabla 4
(0,098 g, 39% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,01 (t, 2H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,30-1,39 (m, 3H), 1,07-1,21 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de 2-aminoetanol (0,042 g, 0,69
mmoles), produjo el compuesto 173 en la tabla 4 (0,011 g, 5% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66-7,75 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,68 (t, 2H);
- MS (+ve ESI): 484 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
168, pero partiendo de hidrocloruro de
trans-2-(hidroximetil)ciclohexilamina
(0,113 g, 0,68 mmoles), produjo el compuesto 174 en la tabla 4
(0,041 g, 16% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,28 (td, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 0,80-1,38 (m, 5H);
- MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
175
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de etanolamina (0,15 ml, 1,90 mmoles), produjo
el compuesto 175 en la tabla 4 (0,125 g, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,62 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,98 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 498 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de pirrolidina (0,059 g, 0,39 mmoles), produjo
el compuesto 176 en la tabla 4 (0,110 g, 56% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,15 (m, 10H), 2,08 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 507 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
Una mezcla de carbonato de cesio (0,122 g, 0,38
mmoles),
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,150 g, 0,38 mmoles) y yoduro de metilo (0,054 g, 0,38 mmoles) en
dimetilacetamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el
residuo se trituró entonces con acetonitrilo para dar un sólido
amarillo que se purificó mediante cromatografía de fase inversa,
eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo,
usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las
fracciones que contienen el producto se concentraron a presión
reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El
sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto
177 en la tabla 4 (0,026 g, 17% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,64 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,5 g 0,98 mmoles),
N-N-diisopropiletilamina
(0,342 ml, 1,97 mmoles),
2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol
(0,285 g, 1,97 mmoles) y yoduro de potasio (0,326 g, 1,97 mmoles)
en dimetil-acetamida (4 ml) se calentó a 70ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó
mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un
gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente se
concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de sodio
acuoso. El producto se filtró, se lavó con agua y después se
trituró con éter dietílico para dar el compuesto 178 en la tabla 4
(0,308 g, 54% de rendimiento) como un sólido de color
crema.
crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,75-2,60 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 582 (M+H)^{+}
- MS (-VE ESI): 580 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,5 g 0,98 mmoles),
N-N-diisopropiletilamina
(1,37 ml, 7,86 mmoles), hidrocloruro de
2-[(2R)-piperidin-2-il]etanol
(0,57 g, 3,94 mmoles) y yoduro de potasio (0,652 g, 3,94 mmoles) en
dimetilacetamida (4 ml) se calentó a 80ºC durante 32 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua
(7:2:1,6 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa,
eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo,
usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente
se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de
sodio acuoso. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó en
un horno de vacío a 40ºC durante 16 horas, para dar el compuesto
179 en la tabla 4 (0,228 g, 41% de rendimiento) como un sólido de
color crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,30 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 566 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
179, pero partiendo de hidrocloruro de
2-[(2S)-piperidin-2-il]etanol
(0,0,57 g, 3,94 mmoles), dio el compuesto 180 en la tabla 4 (0,280
g, 50% de rendimiento) como un sólido de color crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,30 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 566 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
179, pero partiendo de
[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metanol
(0,216 g, 1,66 mmoles), dio el compuesto 181 en la tabla 4 (0,161
g, 34% de rendimiento) como un sólido de color
crema.
crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,15 (m, 3H), 1,80 (m, 3H);
- MS (+VE ESI): 567 (M+H)^{+}
- MS (-VE ESI): 565 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,550 g, 1,08 mmoles),
N-N-diisopropiletilamina
(0,376 ml, 2,16 mmoles),
[(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol
(0,281 g, 2,16 mmoles) y yoduro de potasio (0,356 g, 2,16 mmoles)
en dimetilacetamida (4 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua
(7:2:1,6 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa,
eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo,
usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente
se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de
sodio acuoso. El producto se extrajo en 10% de metanol en
diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
presión reducida para dar el compuesto 182 en la tabla 4 (0,466 g,
76% de rendimiento) como un sólido blanco.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,10 (bs, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (bs, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H);
- MS (-VE ESI): 565 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
179, pero partiendo de
(2R)-morfolin-2-ilmetanol
(0,200 g, 1,71 mmoles), dio el compuesto 183 en la tabla 4 (0,161
g, 34% de rendimiento) como un sólido de color crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 1H);
- MS (-VE ESI): 552 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
184
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
179, pero partiendo de
(3S)-morfolin-3-ilmetanol
(0,567 g, 4,84 mmoles), dio el compuesto 184 en la tabla 4 (0,292
g, 27% de rendimiento) como un sólido blanco.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25-7,04 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,75-3,55 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,50 (4H, m en DMSO), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,0-1,80 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 554 (M+H)^{+}
- MS (-VE ESI): 552 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
Una mezcla de
2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,15 g 0,33 mmoles), ácido hidroxiacético (0,033 g, 0,43 mmoles),
N-N-diisopropiletilamina
(0,115 ml, 0,66 mmoles) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,164 g, 1,97 mmoles) en dimetilacetamida (4 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se
purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente
de 5 hasta 70% durante 25 minutos. El eluyente se concentró a
presión reducida y se basificó con carbonato de sodio acuoso. El
producto se filtró, se lavó con agua y después se trituró con éter
dietílico para dar el compuesto 185 en la tabla 4 (0,055 g, 32% de
rendimiento) como un sólido de color crema.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,70(m, 1H), 7,30-7,05 (m, 4H), 5,50 (br s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,0 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 512 (M+H)^{+}
- MS (-VE ESI): 510 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
122, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (129 mg, 1,25
mmoles) y
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(113 mg, 0,25 mmoles), produjo el compuesto 186 en la tabla 5 (60
mg, 46% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,50 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,81 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (111 mg, 1,25
mmoles), produjo el compuesto 187 en la tabla 5 (40 mg, 32% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,58 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(126 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 188 en la tabla 5 (101
mg, 78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,92 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
piperidin-4-ilmetanol (144 mg, 1,25
mmoles), produjo el compuesto 189 en la tabla 5 (122 mg, 92% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,50 (br s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,54 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 534 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
190
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
3-amino-3-metilbutan-1-ol
(129 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 190 en la tabla 5 (105
mg, 81% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (t, 2H), 1,22 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
2-(2-hidroxietil)piperidina (0,258 g, 2,00
mmoles), produjo el compuesto 191 en la tabla 5 (0,150 g, 77% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, 373K): 10,19 (1 H, s), 9,63 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,33 (1 H, d), 8,27 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,52 (1 H, d), 7,33 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,86 (1 H, m), 5,02 (2H, s), 4,21 (2H, t), 3,50 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,54 (1 H, m), 2,01 (3H, m), 1,84 (1 H, m), 1,72 (1 H, m), 1,59 (5H, m), 1,39 (2H, m);
- MS (+ve ESI): 548 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 546 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
2-piperazin-1-iletanol
(0,26 ml, 2,15 mmoles), produjo el compuesto 192 en la tabla 5
(0,214 g, 91% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,27 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,28 (br s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,35 (m, 16H);
- MS (+ve ESI): 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
Se disolvió
2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida
(0,110 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, y después se añadió una disolución de
fluoruro de
tetra-N-butilamonio en
tetrahidrofurano (disolución 1 M, 0,8 ml, 0,8 mmoles). Después de
agitar durante 1 hora, se añadió otra porción de fluoruro de
tetra-N-butilamonio en
tetrahidrofurano (disolución 1 M, 0,64 ml, 0,64 mmoles), y la
mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano que
contiene 2% de amoníaco 7 N en metanol. El producto obtenido se
trituró con acetonitrilo para dar el compuesto 193 en la tabla 5
(0,028 g, 32% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (1 H, s), 9,90 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,33 (2H, d), 7,78 (1 H, s), 7,58 (1 H, d), 7,34 (2H, m), 7,21 (1 H, d), 7,16 (1 H, s), 6,90 (1 H, t), 5,05 (2H, s), 4,37 (1 H, t), 4,18 (2H, t), 3,81 (1 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,57 (1 H, m), 3,45 (4H, m), 2,62 (3H, m), 1,92 (3H, m), 1,72 (1 H, m);
- MS (+ve ESI): 550 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 548 (M-H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La
2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de tetrahidrofuran-3-amina (véase el documento WO 98/08855, 0,500 g, 4,04 mmoles) y acetato de sodio (0,331 g, 4,04 mmoles) en una mezcla 1:3 de metanol y tetrahidrofurano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente. A esto, se añadió (terc-butildimetilsilaniloxi)acetaldehído (2,112 g, 12,12 mmoles) seguido de ácido acético glacial (1,456 g, 24,24 mmoles) y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,568 g, 12,12 mmoles) en 5 porciones durante 3 minutos (PRECAUCIÓN: efervescencia vigorosa), y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar una pasta marrón espesa, que se disolvió en diclorometano (20 ml), y a esto se añadió una disolución de amoníaco en metanol (disolución 7 M, 25 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se evaporó a presión reducida para dar una pasta naranja que se trituró con diclorometano (50 ml) y se filtró a través de Celite. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar una goma marrón que se disolvió en metil-terc-butil-éter (3 ml) y después se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando, como eluyente metil-terc-butil-éter, para dar N-(-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tetrahidrofuran-3-amina (0,446 g, 48% de rendimiento) como un aceite marrón:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,68 (8H, m), 2,68 (2H, m), 2,04 (1 H, m), 1,73 (1 H, m), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s).
- b)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tetrahidrofuran-3-amina (0,446 g, 1,81 mmoles), produjo 2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,112 g, 39% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 11,01 (1 H, br s), 9,79 (1 H, br s), 8,70 (1 H, d), 8,63 (1 H, s), 8,48 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 7,58 (1 H, d), 7,51 (1 H, s), 7,30 (2H, d), 7,24 (1 H, m), 6,78 (1 H, m), 5,09 (2H, s), 4,33 (1 H, m), 4,14 (2H, m), 3,96 (2H, t), 3,88 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,34 (1 H, br s), 3,13 (2H, m), 2,32 (5H, m), 0,92 (9H, s), 0,11 (6H, s);
- MS (+ve ESI): 664 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 662 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
Una disolución de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,060 g, 0,13 mmoles) en morfolina (20 ml) se calentó a 80ºC
durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido
marrón, que se lavó con agua, se secó y se trituró con éter
dietílico para dar el compuesto 194 en la tabla 5 (0,052 g, 76% de
rendimiento) como un sólido blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,72 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,35 (quintete, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,98 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 504 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
Una disolución de
(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,332 g, 0,59 mmoles) en
ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró
con éter dietílico para proporcionar el compuesto 195 en la tabla 5
(0,355 g, 87% de rendimiento) como la sal de
di-trifluroacetato:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,17 (br s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,91 (m, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (br m, 1H), 3,28 (br m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,83 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 462 (M+H)^{+}.
El(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo usado como material de
partida, se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,4 mmoles) a una disolución de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 1,24 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,167 g, 1,4 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (0,051 g, 0,42 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,033 ml, 0,42 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 3:1 hasta 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo para proporcionar (2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,325 g, 94% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,28 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,92 (m, 4H).
- b)
- Una disolución de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,590 g, 0,97 mmoles), carbonato de cesio (1,95 g, 5,98 mmoles) y (2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,325 g, 1,16 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 7% de metanol en diclorometano dio (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,332 g, 61% de rendimiento) como un sólido marrón claro.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,30 (m, 2H en agua), 1,97 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 562 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
Una disolución de fluoruro de
tetra-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,5 ml,
0,5 mmoles) se añadió a una disolución de
2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,055 g, 0,09 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se
vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para
dar una película amarilla que se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 10% de metanol y después
10% de metanol que contiene amoníaco 7 M, dio el compuesto del
título como una película incolora que se disolvió en metanol (5 ml),
y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmoles). El disolvente se evaporó, y el
residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto
196 en la tabla 5 como la sal de dihidrocloruro (0,027 g, 52% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,06 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}.
La
2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,11 g, 0,52 mmoles) a una mezcla de bis(trifluoroacetato) de N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,20 g, 0,29 mmoles) y (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,10 ml, 0,52 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml) y metanol (3 ml) que contiene una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,04 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,04 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió en disolución de hidróxido de sodio (1 M, 50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar una película amarilla que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 10% de metanol en diclorometano dio 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,055 g, 31% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,017 ml,
0,16 mmoles) a una disolución de bis(trifluoroacetato) de
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(0,112 g, 0,16 mmoles) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmoles) en
tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se
disolvió en metanol (5 ml). Se añadió una disolución de hidróxido
de sodio (2 M, 0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se sometió a
ultrasonidos en agua (5 ml) y después se filtró. El sólido se
purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el
compuesto 197 en la tabla 5 (0,029 g, 35% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 y 4,37 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,40 (m, 2H en agua), 1,98 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
Una disolución de
3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,435 g, 0,78 mmoles) en
ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en
éter dietílico (25 ml) y después se filtró y se secó en nitrógeno
para proporcionar el compuesto 198 en la tabla 5 (0,537 g, 100% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,43 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,97 (br s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,83 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 462 (M+H)^{+}.
El
3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo usado como material de
partida, se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,39 ml, 5,0 mmoles) a una disolución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,51 g, 2,5 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,61 g, 5,0 mmoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de 3:1 hasta 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo produjo 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,16 (m, 2H), 3,28-3,61 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
- b)
- Una mezcla de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,59 g, 1,2 mmoles), carbonato de cesio (1,95 g, 6,0 mmoles) y 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (se suponen 1,3 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4 hasta 7% de metanol en diclorometano, para proporcionar 3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,435 g, 65% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 562 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,23
g, 1,1 mmoles) a una mezcla de bis(trifluoroacetato) de
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
(0,30 g, 0,44 mmoles) y
(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído
(0,20 ml, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) y metanol (3 ml) que
contiene una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en
disolución de hidróxido de sodio (1 M) y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar un
aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice. La elución con 3 hasta 6% de metanol en diclorometano dio
2-{4-[(7-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)
acetamida.
acetamida.
- MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
Una disolución de fluoruro de
tetra-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,6 ml,
0,6 mmoles) se añadió a una disolución de la
2-{4-[(7-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. La disolución se hizo ácida mediante
adición de ácido acético y después se añadió una disolución de
amoníaco en metanol (7 M, 1 ml), y la mezcla se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice, la elución con 5 hasta 10% de metanol y después 10% de
metanol que contiene amoníaco 7 M, dio el compuesto del título como
una película incolora que se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió
una disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (4 M, 0,5
ml, 2,0 mmoles). El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró
con éter dietílico para dar un sólido amarillo brillante que se
purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar
el compuesto 199 en la tabla 5 (0,041 g, 19% de rendimiento durante
2 etapas):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,52 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,55 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,025 ml,
0,23 mmoles) a una disolución de bis(trifluoroacetato) de
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
(0,161 g, 0,23 mmoles) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmoles) en
tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se
disolvió en metanol (5 ml). Se añadió una disolución de hidróxido
de sodio (2 M, 0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se sometió a
ultrasonidos en agua (5 ml) y después se filtró. El sólido se
purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con una
mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido
trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido
trifluoroacético) para proporcionar el compuesto 200 en la tabla 5
(0,026 g, 22% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
2-((2-metoxietil)amino)etanol (0,931
g, 2 mmoles), produjo el compuesto 201 en la tabla 5 (0,533 g, 49%
de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,88 (t, 2H);
- MS (+ve ESI): 538,19 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
Una disolución de hidrocloruro de
2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,30 g, 0,59 mmoles) en ácido trifluoroacético (4 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío, y
el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el
compuesto 202 en la tabla 5 (0,295 g, 100% de rendimiento) como la
sal de trifluroacetato:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,57 (br s, 1H), 11,38 (br s, 1H), 10,59 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (dt, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,11 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 379 (M+H)^{+}.
La
2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió, gota a gota, alcohol bencílico (12,6 ml, 122 mmoles) durante 15 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 7,6 g, 190 mmoles) en dimetilacetamida (100 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después se añadió, en porciones, 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (preparada como se describe en el documento WO 03/055491) (10,0 g, 61 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 15 horas y después a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (600 ml) y se hizo ácida (pH - 6) mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 7-(benciloxi)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido incoloro (11,5 g, 75% de rendimiento):
- ^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,07 (br s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 5,27 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 253 (M+H)^{+}.
- b)
- Una disolución de 7-(benciloxi)quinazolin-4(3H)-ona (5,0 g, 19,8 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml) que contiene una cantidad catalítica de dimetilformamida se calentó a 90ºC durante 2 horas. El disolvente se concentró a vacío y el residuo oleoso se co-evaporó con tolueno (2 x 100 ml) para dar un sólido amarillo que se trituró con éter dietílico para proporcionar 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (4,79 g, 90% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,96 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 3H), 5,36 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 271 (M+H)^{+}.
- c)
- Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (1,94 g, 7,17 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1,66 g, 7,09 mmoles) en dimetil-acetamida (25 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico (75 ml) y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (2,92 g, 82% de rendimiento) como un sólido amarillo:
- RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,76 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
- MS (+ve ESI): 469 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
186, pero partiendo de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida
(0,240 g, 0,53 mmoles) y
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,201 g, 1,99 mmoles), produjo el compuesto 203 en la tabla 6
(0,193 g, 70% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,04 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,38 (s(br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (m parcialmente oscurecida por DMSO, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
La
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una disolución de ácido (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acético (2,0 g, 11,7 mmoles) en tolueno (40 ml) se calentó hasta 80ºC, y después se añadió, gota a gota, acetal di-terc-butílico de la N,N-dimetilformamida (7,0 g, 34,5 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante otros 20 minutos, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50% de metil-terc-butil-éter en iso-hexano para dar (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (2,21 g, 83% de rendimiento) como un sólido incoloro:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
- b)
- Se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (1,0 g, 4,40 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (0,100 g) en metanol (20 ml) durante 2 horas, y después la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar (4-amino-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,860 g, 99% de rendimiento) como un aceite viscoso, naranja oscuro:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
- c)
- Una mezcla de (4-amino-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,305 g, 1,55 mmoles) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (0,398 g, 1,55 mmoles) en isopropanol (8 ml) se calentó a 90ºC durante 5 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para dar (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino-1H-pirazol-1-il}acetato de terc-butilo como la sal de hidrocloruro (0,674 g, 96% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,85 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 2,28 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 418 (M+H)^{+}.
- d)
- Una disolución de hidrocloruro de (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (7,33 g, 16,1 mmoles) en ácido trifluoroacético (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró, y el residuo se suspendió en agua (120 ml), se basificó hasta pH 12 con disolución acuosa al 40% de hidróxido de sodio y después se volvió a acidificar hasta pH 4,8 con ácido clorhídrico acuoso 2 N para dar ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (5,74 g, 98% de rendimiento) como un sólido de color crema:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,26 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 362 (M+H)^{+}.
- e)
- Se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, trifluroacetato de pentafluorofenilo (0,325 g, 1,16 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,300 g, 0,83 mmoles) y piridina (0,092 g, 1,16 mmoles) en dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 2-fluoroanilina (0,184 g, 1,66 mmoles), y la reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso 0,2 N (25 ml) para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida como un sólido de color crema:
- MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
203, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (0,177 g, 1,99
mmoles), produjo el compuesto 204 en la tabla 6 (0,178 g, 66% de
rendimiento):
\newpage
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,00 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
203, pero partiendo de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida
(0,240 g, 0,55 mmoles) y
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,166 g, 1,64 mmoles), produjo el compuesto 205 en la tabla 6
(0,201 g, 73% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (m parcialmente oscurecida por H_{2}O, 5H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,63 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 502 (M+H)^{+}.
La
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- Se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, trifluroacetato de pentafluorofenilo (0,867 g, 3,10 mmoles), a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,800 g, 2,21 mmoles) y piridina (0,245 g, 3,10 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió anilina (0,412 g, 4,43 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico diluido (0,2 N, 25 ml), y el sólido resultante se filtró y después se lavó con agua. El residuo se agitó en disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio y se filtró, y el residuo se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida (0,520 g, 54% de rendimiento):
- MS (+ve ESI): 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
206
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
205, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (0,147 g, 1,65
mmoles), produjo el compuesto 206 en la tabla 6 (0,184 g, 68% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,65 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,03 T, 3H);
- MS (+ve ESI): 490 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
207
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
203, pero partiendo de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida
(0,280 g, 0,59 mmoles) y
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,180 g, 1,78 mmoles), produjo el compuesto 207 en la tabla 6
(0,208 g, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,33 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,50 (m parcialmente oscurecida por DMSO, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.
La
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió de una vez, a temperatura ambiente, cloruro de 4-(4,6-dimetoxitriazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,391 g, 1,32 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,400 g, 1,11 mmoles) y 2,6-difluoroanilina (0,171 g, 1,32 mmoles) en dimetilformamida (7 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se vertió en agua (30 ml), y el sólido resultante se filtró para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida (0,403 g, 77% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
- MS (+ve ESI): 473 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
208
Una mezcla de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,300 g, 0,63 mmoles), 2-(etilamino)etanol (0,169 g, 1,90
mmoles) y yoduro de potasio (0,211 g, 1,27 mmoles) en
dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 90 minutos y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La disolución
resultante se diluyó con diclorometano y después se purificó
directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de 10% de metanol en diclorometano que contiene
0-4% de amoníaco 7 N en metanol para dar el
compuesto 208 en la tabla 7 (0,203 g, 61% de rendimiento) como un
sólido amarillo
pálido:
pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,52 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,25 (m (parcialmente oscurecida por H_{2}O), 6H), 2,22 (m, 2H), 1,23 (m, 3H);
- MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
209
Una reacción análoga a la del ejemplo 208, pero
partiendo de
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,300 g, 0,61 mmoles) y
2-[(ciclopropilmetil)amino]etanol (0,211 g, 1,83
mmoles), produjo el compuesto 209 en la tabla 7 (0,210 g, 60% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,37 (d, 2H), 1,94 (quintete, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,09 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 570 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
210
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero
partiendo de 2-(propilamino)etanol (0,189 g, 1,83 mmoles),
produjo el compuesto 210 en la tabla 7 (0,195 g, 57% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,50 (m (parcialmente oscurecida por DMSO), 2H), 2,40 (t, 2H), 1,91 (quintete, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,81 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 558 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
211
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero
partiendo de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,310 g, 3,06 mmoles), produjo el compuesto 211 en la tabla 7
(0,324 g, 57% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
212
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero
partiendo de 2-(ciclopentilamino)etanol (0,237 g, 1,83
mmoles), produjo el compuesto 212 en la tabla 7 (0,241 g, 67% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,06 (quintete, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,92 (quintete, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 584 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
213
Una mezcla de yoduro de sodio (9,9 mg, 0,66
mmoles), 2,2'-iminodietanol (60 \mul, 0,66 mmoles)
y
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(117 mg, 0,22 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC
durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10%
de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto
213 en la tabla 8 (28 mg, 21% de rendimiento) como un sólido
blanco:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 9,82 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,86 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,67 (m, 8H), 2,00 (t, 2H), 1,60 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 600 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 598 (M-H)^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
214
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
213, pero partiendo de
(2R)-pirrolin-2-ilmetanol
(30 \mul, 0,30 mmoles), produjo el compuesto 214 en la tabla 8
(135 mg, 76% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (m, 6H), 1,50 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 594 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
215
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
213, pero partiendo de
N-(2-hidroxietil)piperazina (0,17 ml, 1,41
mmoles), produjo el compuesto 215 en la tabla 8 (40 mg, 23% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,20 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,99 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,05 (quintete, 2H), 1,50 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 625 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 623 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
216
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
213, pero partiendo de piperazina (97 mg, 1,13 mmoles), produjo el
compuesto 216 en la tabla 8 (60 mg, 27% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,98 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,90 (septete, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,00 (m, 10H), 2,60 (t, 2H), 1,50 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 581 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 579 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
217
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
213, pero partiendo de
(2S)-pirrolin-2-ilmetanol
(0,17 ml, 1,9 mmoles), produjo el compuesto 217 en la tabla 8 (150
mg, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (m, 6H), 1,50 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 594 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
218
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
213, pero partiendo de etanolamina (0,11 ml, 1,9 mmoles), produjo
el compuesto 218 en la tabla 8 (282 mg, 80% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,93 (septete, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,02 (quintete, 2H), 1,52 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219
Una mezcla de ácido glicólico (5 mg, 0,07
mmoles),
di-iso-propiletilamina (0,02
ml, 0,14 mmoles) y
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
(40 mg, 0,07 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(30 mg, 0,08 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en
metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 219 en la tabla 8
(30 mg, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,98 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (septete, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,35 (s. apar., 2H), 3,02 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,50 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 639 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 638 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
220
Una mezcla de yoduro de potasio (0,120 g, 0,8
mmoles),
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,080 ml, 0,8 mmoles) y
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,200 g, 0,4 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC
durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10%
de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto
220 en la tabla 8 (0,070 g, 31% de rendimiento) como un sólido
blanco:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,20 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,15 (m, 10H);
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
221
Se añadió cloruro de fosforilo (1 ml, 10,8
mmoles) a una disolución de
5,7-dimetoxiquinazolin-4-ol
(0,653 g, 3,17 mmoles) y
di-iso-propiletilamina (3,75
ml, 21,6 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 ml), y la
reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (20
ml) y después se añadió
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,799 g, 3,17 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1
hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se
trituró con éter dietílico para dar el compuesto 221 en la tabla 8
(1,1 g, 79% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 441 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
222
Se añadió hidrocloruro de piridina (0,027 g,
0,23 mmoles) a una disolución de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,100 g, 0,23 mmoles) en piridina (2 ml), y la reacción se calentó
a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida,
y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa
eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo
usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las
fracciones que contienen el producto se concentraron a presión
reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El
sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto
222 en la tabla 8 (0,050 g, 32% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 427 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
Una mezcla de
(2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,430 g, 0,70 mmoles) y
ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró entonces con
éter dietílico para dar el compuesto 223 en la tabla 8 (0,370 g,
100% de rendimiento) como la sal del ácido
di-trifluoroacético:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,05 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 510 (M+H)^{+}.
El
(2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo usado como material de
partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,70 g, 8,6 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (véase el documento WO 01/094341, 3,0 g, 7,8 mmoles) y PS-trifenilfosfina (1,5 mmoles/g, 7,2 g, 4,2 mmoles) en diclorometano (120 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y después se añadió, gota a gota, una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,3 mmoles) en diclorometano (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 36% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,15 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,38 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
- b)
- Se añadieron formiato de amonio (1,80 g, 28 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (0,180 g) a una disolución de (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 2,8 mmoles) en acetato de etilo (30 ml), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 52% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,05 (m, 4H),1,40 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 476 (M+H)^{+}.
- c)
- Se añadió carbonato de potasio (1,60 g, 12,6 mmoles) a una disolución de (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metil}-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 3,2 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (0,6 ml, 6,3 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante otros 5 minutos y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metil}-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]-metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 48% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
- d)
- Se agitó (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)-oxi]metil}-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 1,5 mmoles) en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (250 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar (2R)-2-{[(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,560 g, 100% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
- e)
- Se añadió cloruro de fosforilo (0,27 ml, 2,94 mmoles) a una disolución de (2R)-2-{[(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,550 g, 1,47 mmoles) y di-iso-propiletilamina (1,02 ml, 5,88 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (10 ml) y después se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,370 g, 1,47 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se agitó en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo que se agitó en agua (50 ml) durante 1 hora y después se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,400 g, 44% de rendimiento durante 3 etapas):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,05 (m, 4H),1,40 (s, 9H);
- MS (+ve ESI): 610 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224
Una mezcla de ácido glicólico (0,049 g, 0,16
mmoles),
di-iso-propiletilamina (0,08
ml, 0,48 mmoles) y
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(ejemplo 223 en la tabla 8, 0,100 g, 0,16 mmoles) en diclorometano
(5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,068 g, 0,18 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en
metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 224 en la tabla 8
(0,030 g, 33% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,65 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,05 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
225
Una mezcla de
N,N-dimetilglicina (0,019 g, 0,18 mmoles),
di-iso-propiletilamina (0,08
ml, 0,48 mmoles) y
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino}-1H-pirazol-1-il]acetamida
(ejemplo 223 en la tabla 8, 0,100 g, 0,16 mmoles) en diclorometano
(5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,068 g, 0,18 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en
metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 225 en la tabla 8
(0,040 g, 42% de rendimiento):
\newpage
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,05 (m, 4H);
- MS (+ve ESI): 595 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
226
Una mezcla de hidroxiacetaldehído (0,009 g, 0,14
mmoles),
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino}-1H-pirazol-1-il]acetamida
(ejemplo 223 en la tabla 8, 0,070 g, 0,14 mmoles), ácido acético
(0,010 ml, 0,14 mmoles) y MP-cianoborohidruro (2
mmoles/g, 0,100 g, 0,21 mmoles) en metanol (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
filtró y se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó
entonces mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido
trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente
de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el
producto se concentraron a presión reducida y después se
basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se
filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 226 en la tabla 8
(0,024 g, 31% de rendi-
miento):
miento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,00 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) 8,58 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
227
Se añadió cloruro de fosforilo (0,5 ml, 5,3
mmoles) a una disolución de
5-metoxiquinazolin-4-ol
(véase el documento WO 96/09294, 0,300 g, 1,7 mmoles) y
di-iso-propiletilamina (2,20
ml, 12,9 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml), y la
reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó a
presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (20
ml) y después se añadió
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,428 g, 1,7 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1
hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar el
compuesto 227 en la tabla 8 (0,080 g, 11% de rendi-
miento):
miento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,15 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
228
Se añadió
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(1,5 g, 6 mmoles) a una disolución de
4-cloro-5-fluoroquinazolina
(véase el documento WO 01/094341, 1,0 g, 5,5 mmoles) en isopropanol
(40 ml), y la mezcla se calentó entonces a 80ºC durante 1 hora. El
sólido resultante se filtró y después se lavó con isopropanol para
dar el compuesto 228 en la tabla 8 (1,95 g, 89% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,70 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H) 8,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,22 (s, 2H);
- MS (+ve ESI): 399 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
229
Una mezcla de
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina
(120 mg, 0,35 mmoles),
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(83 mg, 0,35 mmoles) y cloruro de hidrógeno (100 ul de una
disolución 4 M en 1,4-dioxano) en dimetilacetamida
(2,0 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico,
se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto 229 en
la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (222 mg) como un sólido
amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,07 (s, 1H), 10,84 (br s), 1H), 10,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 2H parcialmente oscurecida por H_{2}O), 3,16 (m, 2H), 2,33 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 536 (M+H)^{+}.
La
4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,26 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (1,20 g, 5,70 mmoles), 3-morfolin-4-ilpropan-1-ol (0,91 g, 6,27 mmoles) y trifenilfosfina (1,8 g, 6,87 mmoles) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después, la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 5% de metanol en diclorometano, para dar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (1,28 g, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,86 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,13 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 338 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
230
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
229, pero partiendo de
4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina
(120 mg, 0,41 mmoles), produjo el compuesto 230 en la tabla 9 como
la sal de hidrocloruro (221 mg) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,52(s) y 12,28(s) (1H), 11,10(s) y 10,55(s) (1H), 10,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,89(s) y 8,74 (s) (1 H), 8,51(s) y 8,49(s) (1H), 8,22(s) y 8,16(s) (1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,58 (m) y 6,50(m) (1 H), 5,14 (s, 2H), 4,24(m) y 3,84(m) (1H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,32 (m) y 2,16(m) (1H);
- MS (+ve ESI): 492 (M+H)^{+}.
La
4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió azodicarboxilato de dietilo (793 mg, 4,56 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (800 mg, 3,80 mmoles), 1-metilpirrolidin-3-ol (422 mg, 4,18 mmoles) y trifenilfosfina (1,3 g, 4,96 mmoles) en diclorometano (16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadieron otra porción de azodicarboxilato de dietilo (360 ul) y trifenilfosfina (0,65 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora, y la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0-10% de metanol en diclorometano para dar 4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina (330 mg, 28% de rendimiento) como un sólido de color bronce:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,87 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 294 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
231
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
229, pero partiendo de
4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina
(120 mg, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 231 en la tabla 9 como
la sal de hidrocloruro (211 mg) como un sólido de color amarillo
pálido:
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,13 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 3,70 (t, 2H), 3,35 (m, 4H, parcialmente oscurecida por H_{2}O);
- MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
La
4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinazolina
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,26 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (1,20 g, 5,70 mmoles), 2-morfolin-4-iletanol (0,82 g, 6,26 mmoles) y trifenilfosfina (1,8 g, 6,87 mmoles) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 3% de metanol en diclorometano y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre alúmina neutra eluyendo con una mezcla de 3% de metanol en diclorometano, para dar 4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina (1,40 g, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,86 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,64 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
232
Una mezcla de
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(152 mg, 0,6 mmoles) y
4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina
(véase el documento WO 96/15118, 180 mg, 0,6 mmoles) en
dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 80ºC durante 15 minutos y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido
resultante se filtró y se lavó con metanol para dar el compuesto
232 en la tabla 9 (248 mg, 78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,54 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,27 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 529 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 527 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
233
Una disolución de
4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol
(véase el documento WO 03/064413, 0,119 g, 0,57 mmoles) y
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,132 g, 0,56 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC
durante 2 horas y después a 120ºC durante 3 horas. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico
(25 ml) y después se filtró para proporcionar el compuesto 233 en
la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (0,119 g, 48% de rendimiento)
como un sólido amarillo.
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,27 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,01 (s, 3H);
- MS (+ve ESI): 409 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
234
Una disolución de benzoato de
4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo
(0,250 g, 0,55 mmoles) y
2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
(0,140 g, 0,55 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se agitó a 35ºC
durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó
con dimetilacetamida y después se secó a vacío (25ºC, 0,1 mm
Hg) para proporcionar el compuesto 234 en la tabla 9 (0,323 g, 67%
de rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 10,50 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,99 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (d, 0,2H), y 4,07 (d, 0,8H), 3,31 (d, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 628 (M+H)^{+}.
El benzoato de
4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolina (véase Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 1300-12, 9,8 g, 30 mmoles), D,L-metionina (7,15 g, 48 mmoles) y ácido metanosulfónico (50 ml) se calentó a 150ºC durante 32 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 8 con hidróxido de sodio acuoso, después con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y se concentró hasta la mitad del volumen original. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, y después se secó durante 16 horas a 60ºC para dar 7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4,6-diol (6,16 g, 71% de rendimiento).
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,0 (d, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,0-1,65 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 2H);
- MS (+VE ESI): 290 (M+H)^{+}
- MS (-VE ESI): 288 (M-H)^{-}.
- b)
- Una mezcla de 7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4,6-diol (6,16 g, 21,3 mmoles), anhídrido benzoico (6,24 g, 27,7 mmoles) y éter difenílico (60 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 50ºC y después se añadieron éter dietílico y hexano para dar un sólido que se filtró y se lavó con éter dietílico y hexano. El producto se absorbió sobre alúmina y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre alúmina eluyendo con un gradiente de 5-20% de metanol en diclorometano, para dar benzoato de 4-hidroxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-6-ilo (7,16 g, 86% de rendimiento).
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,10 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,0 (d, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,30-1,10 (m, 2H);
- MS (+VE ESI: 394 (M+H)^{+}.
- MS (-VE ESI): 392 (M-H)^{-}.
- c)
- Una mezcla de benzoato de 4-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,215 g, 0,55 mmoles), cloruro de tionilo (2 ml) y dimetilformamida (0,05 ml) se puso a reflujo durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar benzoato de 4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,250 g, 94% de rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
- MS (+ve ESI): 412 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
235
Se disolvió benzoato de
4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo
(0,220 g, 0,33 mmoles) en metanol (25 ml) y se añadió amoníaco 7 M
en metanol (5 ml), y la disolución se calentó a 50ºC durante 1
hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol
(5 ml) y se colocó en una columna SCX, y el producto se eluyó con
amoníaco 0,5 M hasta 2,0 M en metanol. Las fracciones que contienen
el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el
compuesto 235 en la tabla 9 (0,146 g, 80% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,25 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,85 (m, 5H), 1,35 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236
Una mezcla de
4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida
(152 mg, 0,25 mmoles),
2-((2-metoxietil)amino)etanol (90 mg,
0,75 mmoles) y yoduro de potasio (83 mg) en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla se purificó
directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice. La
elución, primero con una disolución al 4% de metanol en
diclorometano y después con una mezcla de 4 hasta 7% de metanol
(que contiene amoníaco 7 N) en diclorometano, produjo el compuesto
236 en la tabla 10 (54 mg, 35% de rendimiento) como un sólido
blanque-
cino:
cino:
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,46 (m, 6H), 3,34 (s, 3H), 2,29 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 611,26 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
237
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
236, pero partiendo de
(2S)-pirrolidin-2-ilmetanol
(74 \mul, 0,75 mmoles), produjo el compuesto 237 en la tabla 10
(75 mg, 50% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,79 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 593,24 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
236, pero partiendo de
2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
(0,12 g, 0,25 mmoles) y
(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina
(0,074 ml, 0,75 mmoles), produjo el compuesto 238 en la tabla 10
(0,095 g, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,98 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77 (m, 1H);
- MS (+ ve ESI): 577,28 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
239
Una mezcla de
4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (0,179 g, 0,3 mmoles) y
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(0,0910 g, 0,9 mmoles) y yoduro de potasio (0,0996 g, 0,6 mmoles)
en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas en una atmósfera de argón.
La mezcla de reacción bruta se purificó directamente mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0
hasta 6% de metanol en diclorometano, para proporcionar el compuesto
239 en la tabla 10 (0,133 g, 75% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,99 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (q, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,17 (t, 3H);
- MS (+ ve ESI): 592,28 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
240
Una disolución de hidróxido de litio (0,0164 g,
0,068 mmoles) en agua (0,39 ml) se añadió a una mezcla de
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo (0,0769 g, 0,13 mmoles) en metanol (10 ml) y agua (2 ml),
y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se purificó directamente mediante LCMS
preparativa en una columna Thermo Hyersil Beta
Basic-18, eluyendo con un gradiente de agua en
acetonitrilo, para dar el compuesto 240 en la tabla 10 (0,058 g,
79% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,81 (m, 1H);
- MS (+ ve ESI): 564,29 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
241
Una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en
dioxano (1,42 ml, 5,7 mmoles) se añadió a una disolución de fosfato
de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
y di-terc-butilo (720 mg,
0,95 mmoles) en diclorometano (7 ml) y dioxano (20 ml), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El precipitado se
filtró, se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a
vacío (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar el compuesto 241 en la
tabla 11 (720 mg, 99,5% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 650,5 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Se añadió lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (486 mg, 1,95 mmoles) a una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (740 mg, 1,3 mmoles) y tetrazol (228 mg, 3,25 mmoles) en dimetilformamida (7,4 ml) en argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió peróxido de hidrógeno (9 N, 288 \mul, 2,6 mmoles) a 0ºC, y la reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de peróxido de hidrógeno (72 \mul, 0,65 mmoles) a la disolución hasta completar la oxidación. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una disolución saturada de metabisulfito de sodio (388 mg, 2 ml) lentamente con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 7 con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) seguido de diclorometano:amoníaco metanólico (3 N) (9:1) produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (720 mg, 67% de rendimiento):
\newpage
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 0,95 (t, 3H), 1,44 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 762,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
242
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (502 mg,
0,66 mmoles), produjo el compuesto 242 en la tabla 11 (462 mg, 88%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 648,0 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (1,08 g, 1,9 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-[{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (512 mg, 35% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,32 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,36 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 760,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
243
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (605 mg,
0,96 mmoles), produjo el compuesto 243 en la tabla 11 (595 mg, 76%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}COOD): 8,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 530,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguien-
te:
te:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (1,12 g, 2,04 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (618 mg, 41% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,56 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,37 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 742,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
244
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo (610 mg,
0,84 mmoles), produjo el compuesto 244 en la tabla 11 (589 mg, 89%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 618,1 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (645 mg, 1,2 mmoles), produjo fosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (620 mg, 71% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 1,38 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 730,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
245
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (477 mg,
0,64 mmoles), produjo el compuesto 245 en la tabla 11 (430 mg, 90%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 630,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (588 mg, 1,07 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (367 mg, 46% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,56 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,37 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 742,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
246
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
y di-terc-butilo (540 mg,
0,69 mmoles), produjo el compuesto 246 en la tabla 11 (462 mg, 90%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}COOD): 8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 666,0 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguien-
te:
te:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (640 mg, 1,09 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo (550 mg, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 778,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
247
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (593 mg,
0,81 mmoles), produjo el compuesto 247 en la tabla 11 (559 mg, 100%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,00 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8:01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 618,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (698 mg, 1,3 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (665 mg, 70% de rendimien- to):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 730,6 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
248
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
((2R)-1-[3-((4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (651 mg,
0,89 mmoles), produjo el compuesto 248 en la tabla 11 (608 mg, 97%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,84 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 618,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a), pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (688 mg, 1,3 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (665 mg, 70% de rendi- miento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 730,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
249
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo (840 mg,
1,1 mmoles), produjo el compuesto 249 en la tabla 11 (742 mg, 90% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,60 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 648,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (777 mg, 1,37 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (0,84 g, 76% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H),1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H),1,62 (m, 1H), 1,36 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 760,6 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
250
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
y di-terc-butilo (773 mg,
0,97 mmoles), produjo el compuesto 250 en la tabla 11 (693 mg, 98%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 636,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (790 mg, 1,42 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo y di-terc-butilo (780 mg, 78% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 18H), 0,97 (t, 3H), 1,50 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 748,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
251
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
y di-terc-butilo (510 mg,
0,7 mmoles), produjo el compuesto 251 en la tabla 11 (460 mg, 95% de
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,92 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 620,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (377 mg, 0,7 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (310 mg, 61% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 1,45 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 732,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
252
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo (500 mg,
0,65 mmoles), produjo el compuesto 252 en la tabla 11 (450 mg, 95%
de rendimiento):
\global\parskip1.000000\baselineskip
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,65 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 662,4 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (740 mg, 1,27 mmoles), produjo fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (657 mg, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 774,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
253
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de fosfato de
2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo (530 mg,
0,7 mmoles), produjo el compuesto 253 en la tabla 11 (540 mg, 100%
de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 644,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (524 mg, 0,93 mmoles), produjo fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (535 mg, 76% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,38 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 756,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
254
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
241, pero partiendo de (325 mg, 0,43 mmoles), produjo el compuesto
254 en la tabla 11 (329 mg, 100% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,37 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 648,7(M+H)^{+}.
El fosfato de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se obtuvo según lo siguiente:
- a)
- Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (444 mg, 0,78 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo (325 mg, 55% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,37 (s, 18H);
- MS (+ve ESI): 760,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
255
Se añadió lentamente dietilfosforamidito de
di-terc-butilo (747 mg, 3
mmoles) a una disolución de
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(390 mg, 0,75 mmoles) y tetrazol (158 mg, 2,25 mmoles) en
dimetilacetamida (4 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente peróxido
de hidrógeno (383 \mul, 3,38 mmol, disolución acuosa al 30%) a
0ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a
temperatura ambiente. Se añadió una porción adicional de peróxido
de hidrógeno (42 \mul, 0,37 mmoles) a la disolución hasta
completar la oxidación. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
lentamente una disolución saturada de metabisulfito de sodio (7 ml
de una disolución 0,53 M) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con agua, y el
pH se ajustó hasta 7 con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
de potasio. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x
25 ml), y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron
a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con diclorometano seguido del incremento de la
polaridad hasta diclorometano:metanol:amoníaco (20:1:0,1 hasta
20:3:0,2) dio fosfito de
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
y di-terc-butilo como un
aceite amarillo pálido. Este intermedio se disolvió en dioxano (10
ml), y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en
dioxano (1,12 ml, 4,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. El sólido se filtró, se lavó con
diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío durante 18
horas (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar el compuesto 255 en la
tabla 11 como la sal de dihidrocloruro (375 mg, 70% de
rendimiento):
rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,93 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,93 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 602 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
256
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(363 mg, 0,64 mmoles), produjo el compuesto 256 en la tabla 11 (442
mg, 91% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,94 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,72 (m, 8H), 3,51 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,33 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 647 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
257
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
(362 mg, 0,71 mmoles), produjo el compuesto 257 en la tabla 11 (246
mg, 50% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,92 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,28 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 588 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
258
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(368 mg, 0,70 mmoles), produjo el compuesto 258 en la tabla 11 (313
mg, 63% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,91 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,27 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 606 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
259
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(379 mg, 0,72 mmoles), produjo el compuesto 259 en la tabla 11 (365
mg, 71% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,91 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,34 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 602 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
260
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(353 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 260 en la tabla 11 (310
mg, 65% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 9,14 (m, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,23 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,36 (s, 6H);
- MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
261
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(397 mg, 0,76 mmoles), produjo el compuesto 261 en la tabla 11 (429
mg, 79% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,92 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 600 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
262
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(430 mg, 0,79 mmoles), produjo el compuesto 262 en la tabla 11 (352
mg, 61% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,83 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,35 (m, 12H), 2,25 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 629 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
263
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(270 mg, 0,53 mmoles), produjo el compuesto 263 en la tabla 11 (140
mg, 38% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,98 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,15 (s. apar., 2H), 3,05 (s. apar., 2H), 2,30 (quintete, 2H), 2,05 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 592 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
264
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(280 mg, 0,5 mmoles), produjo el compuesto 264 en la tabla 11 (180
mg, 47% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,96 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (br q, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,20 (br quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 578 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
265
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(483 mg, 0,9 mmoles), produjo el compuesto 265 en la tabla 11 (520
mg, 82% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,28 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 618,22 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
266
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(200 mg, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 266 en la tabla 11 (155
mg, 57% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,75 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
267
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(150 mg, 0,27 mmoles), produjo el compuesto 267 en la tabla 11 (60
mg; 30% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,75 (br s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,01 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
268
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,23 g, 0,416 mmoles), produjo el compuesto 268 en la tabla 11
(0,141 g, 46% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 10,43 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
- MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
269
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(0,18 g, 0,30 mmoles), produjo el compuesto 269 en la tabla 11
(0,125 g, 52% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,71 (br s, 1H), 10,07(s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,95 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (m, 6H), 2,37 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 661 (M+H)^{+}
- MS (-ve ESI): 659 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
270
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,205 g, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 270 en la tabla 11
(0,183 g, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,74 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,5 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
271
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida
(0,075 g, 0,14 mmoles), produjo el compuesto 271 en la tabla 11
(0,045 g, 46% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,05 (m, 3H), 1,60 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 604 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
272
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,200 g, 0,34 mmoles), produjo el compuesto 272 en la tabla 11
(0,150 g, 57% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,08 (m, 6H), 1,55 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 676 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
273
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,086 g, 0,14 mmoles), produjo el compuesto 273 en la tabla 11
(0,075 g, 67% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,70 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (septete, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,52 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 705 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
274
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,181 g, 0,33 mmoles), produjo el compuesto 274 en la tabla 11
(0,170 g, 70% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,60 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,99 (septete, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,52 (d, 6H);
- MS (+ve ESI): 636 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
275
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
(0,120 g, 0,21 mmoles), produjo el compuesto 275 en la tabla 11
(0,100 g, 66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,18 (dd, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,45 (m, 5H), 2,15 (m, 6H);
- MS (+ve ESI): 648 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
276
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
dio el compuesto 276 en la tabla 11 (83% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,12 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
277
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
dio el compuesto 277 en la tabla 11 (66% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,12 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
- MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
dio el compuesto 278 en la tabla 11 (81% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,10 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 678 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
279
Se agitaron a temperatura ambiente durante 6
horas fosfato de
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo
y di-terc-butilo (210 mg,
0,27 mmoles) y cloruro de hidrógeno (0,5 ml de una disolución 4 M en
1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (3,0
ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para
dar el compuesto 279 en la tabla 11 (206 mg, 98%) como un sólido
incoloro:
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,32 (quintete, 2H);
- MS (+ve ESI): 661 (M+H)^{+}.
El fosfato de
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo
y di-terc-butilo usado como
material de partida se preparó según lo siguiente:
- a)
- Se agitaron y se pusieron a reflujo durante 4 h fosfato de tetra-n-butilamonio y di-terc-butilo (4,0 g, 8,87 mmoles) y 1,2-dibromoetano (5,0 g, 26,7 mmoles) en dimetoxietano (20 ml). Después se enfriaron hasta temperatura ambiente y se filtraron. El filtrado se concentró, se diluyó con éter dietílico, se lavó con disolución acuosa al 20% de carbonato de potasio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 20-50% de acetato de etilo en iso-hexano para dar fosfato de 2-bromoetilo y di-terc-butilo (1,3 g, 46% de rendimiento) como un aceite incoloro:
- RMNH (CDCl_{3}): 4,22 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 1,49 (s, 18H).
- b)
- Se añadió fosfato de 2-bromoetilo y di-terc-butilo (298 mg, 0,94 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,85 mmoles), hidróxido de potasio en polvo (57 mg, 1,0 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (55 mg, 0,17 mmoles) en THF (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos y después se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 2-5% de metanol en diclorometano, para dar 4-{2-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]etil}-3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (220 mg, 55% de rendimiento) como un aceite incoloro:
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,34 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 1,47 (s, 18H).
- c)
- Se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas 4-{2-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]etil}-3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (1,20 g, 2,55 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en metanol (25 ml) y después se filtraron a través de Celite. El filtrado se evaporó para dar fosfato de 2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo y di-terc-butilo como un aceite incoloro que se disolvió en dimetilacetamida (4,0 ml) que contiene hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (326 mg, 0,64 mmoles) y yoduro de potasio (213 mg, 1,28 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en disolución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con una disolución de 10% de isopropanol en diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contiene 0-4% de amoníaco 7 N en metanol para dar fosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo y di-terc-butilo (211 mg, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
- MS (+ve ESI): 773 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
280
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo
255, pero partiendo de
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
dio el compuesto 280 en la tabla 11 (2% de rendimiento):
- RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,08 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
- MS (+ve ESI): 648 (M+H)^{+}.
Claims (31)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal o éster del
mismo;
en la que:
- \quad
- X es O o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
- \quad
- X^{1} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9}R^{10}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} y -C(O)OR^{9};
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
- \quad
- X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -OC(O)- o -C(O)O-;
- \quad
- R^{12} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquinilo C_{2-4} y heterociclilalquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16},-NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
- \quad
- X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4-}amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
- \quad
- o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi C_{1-4}-alcoxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
- \quad
- X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- \quad
- R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
- \quad
- R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONHR^{17}, -NHCOR^{18}, -SR^{17}, -S(O)R^{17} y -S(O)OR^{17};
- \quad
- R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
- \quad
- R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4};
- \quad
- R^{19} es hidrógeno, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20}, -CONR^{20}R^{21}, -NHC(O)R^{20} o -NHC(O)OR^{20};
- \quad
- R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y arilo.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del
mismo
en la que X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{19} son como se definen en relación con la fórmula
(I), y R^{1'} es hidrógeno, halo, o
-X^{1}R^{11'};
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de halo, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, -NR^{9'}R^{10'},
-C(O)R^{9'}, -C(O)NR^{9'}R^{10'} y
-C(O)OR^{9'};
R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o
-X^{2}R^{12'};
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alquenilo
C_{2-4}, aril-alquinilo
C_{2-4}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
-NR^{15}R^{16},-NHC(O)NR^{15}R^{16},
-C(O)R^{15} y
-C(O)OR^{15};
R^{3'} es hidrógeno, halo o
-X^{3}R^{13'};
R^{13'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo
C_{3-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, aril-alquenilo
C_{2-4}, aril-alquinilo
C_{2-4}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
heterociclil-alquenilo C_{2-4} y
heterociclil-alquinilo C_{2-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'},
-C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo;
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
fosfonooxi-alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-4}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi
C_{1-4}-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, halo-alquilo
C_{1-6}, halo-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-4-}amino-alquilo
C_{1-6}, bis(alquil
C_{1-4})-amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es
monociclito o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los
cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona
opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-;
R^{9'}, R^{10'}, R^{15'} y R^{16'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-3}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino-alquilo
C_{1-6} y bis(alquil
C_{1-6}) amino-alquilo
C_{1-6};
o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual
es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de
los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona
opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4-}carbonilo, amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-;
con la condición de que un
compuesto de fórmula (IA) contenga al menos un grupo
fosfonooxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una
sal o éster del mismo, que contiene sólo un grupo fosfonooxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una
sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno, halo o
-OR^{11}, y R^{11} es hidrógeno o un grupo
seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una
sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno o
-OR^{11}, y R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, isopropilo o pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual
está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo,
glicoloilo o N,N-dimetilglicilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, o una
sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno, fluoro,
hidroxi, metoxi, isopropoxi,
pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi,
1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi
o
1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi.
\newpage
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4, 5 ó 6, o una sal o éster del mismo, en el
que R^{2} es hidrógeno, halo, -OR^{12} o
-OC(O)R^{12}, y R^{12} es hidrógeno o
un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo,
heterociclilo y heterociclil-alquilo
C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, o una
sal o éster del mismo, en el que R^{2} es hidrógeno o metoxi.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una
sal o éster del mismo, en el que R^{2} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, o
una sal o éster del mismo, en el que R^{2} es metoxi.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, o una sal o éster del
mismo, en el que R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13},
y R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, heterociclilo,
heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo, grupos
metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituidos
con -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}
o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi o alcoxi
C_{1-4}, y grupos heterociclilmetilo,
heterocicliletilo o heterociclilpropilo los cuales están
opcionalmente sustituidos en el heterociclilo con hidroxi, alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4} o hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, o
una sal o éster del mismo, en el que X^{3} es -O-, y
R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, heterociclilo,
heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo, grupos
metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituido
con -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}
o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi o alcoxi
C_{1-4}, y grupos heterociclilmetilo,
heterocicliletilo o heterociclilpropilo los cuales están
opcionalmente sustituidos en el heterociclilo con hidroxi, alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4} o hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 11 o la
reivindicación 12, o una sal o éster del mismo, en el que R^{7} y
R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4-}alquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-amino-alquilo
C_{1-4}, bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}, hidroxialcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4} e hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y
R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,
1,4-diazepano y
azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxialcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-carbonilo e
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-.
14. Un compuesto según la reivindicación 2, o
una sal o éster del mismo, en el que R^{1'} es hidrógeno, halo o
-OR^{11'}, y R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi o un
grupo seleccionado de alquilo C_{1-6},
heterociclilo y heterociclil-alquilo
C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente
sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi,
alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-aminoalquil
C_{1-4}-carbonilo y
bis(alquil
C_{1-4})amino-alquil
C_{1-4}-carbonilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 2 o la
reivindicación 14, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2'}
es hidrógeno, halo, -OR^{12'} o
-OC(O)R^{12'}, y R^{12'} es hidrógeno,
fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-4}, arilo, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi
C_{1-4}.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 14 ó 15, o una sal o éster del mismo, en el que
R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'}, y
R^{13'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1-6}, arilo, aril-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-4},
grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'},
-C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo,
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y alquil
C_{1-4}-carbonilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, o
una sal o éster del mismo, en el que R^{7'} y R^{8'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4},
alquil
C_{1-4}-heterociclil-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-6}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxicicloalquilo
C_{3-6}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, bis(alquil
C_{1-4})amino-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y
R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,
1,4-diazepano y
azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está
opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fosfonooxi-alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-carbonilo,
hidroxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo y
fosfonooxi-alquil
C_{1-4}-carbonilo, y en el que un
-CH_{2}- anular está opcionalmente
sustituido con -C(O)-.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que
X es NH.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que
R^{4} es hidrógeno.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
21. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo,
aminocarbonilo y acetilamino.
22. Un compuesto según la reivindicación 18, o
una sal o éster del mismo, en el que R^{19} es hidrógeno.
23. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado
de:
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 4-{{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
- 2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
\newpage
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida
- 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dietilpropil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-1]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetami- da;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
- N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{([(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il}amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 2-(4-{[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
- N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
- benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidn-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
- 2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{(3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
- 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo; y
- ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de fórmula (IA) seleccionado
de:
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)-amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-(propil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-(etil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo;
- dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]propilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
\global\parskip0.930000\baselineskip
- dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
- dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]qinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo; y
- dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil]-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, para uso
como medicamento.
26. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal o éster del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
hiperproliferativa.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que
la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 24, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de
próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia y linfoma.
29. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster del mismo, en asociación con un diluyente o un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
30. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster del mismo, procedimiento el cual comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que L es un grupo saliente
adecuado, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son como se definen
en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
(III)
en la que R^{5} y R^{19} son
como se definen en la reivindicación
1
\global\parskip1.000000\baselineskip
en presencia de ácido clorhídrico en dioxano en
una atmósfera inerte, y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores; y/o
- iii)
- formar una sal o éster del mismo.
31. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, procedimiento el cual comprende fosforilar un
compuesto según la reivindicación 1, seguido de la desprotección
del grupo fosfato para dar un compuesto según la reivindicación
2.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03290951 | 2003-04-16 | ||
EP03290951 | 2003-04-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2301981T3 true ES2301981T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=33305809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04727325T Expired - Lifetime ES2301981T3 (es) | 2003-04-16 | 2004-04-14 | Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7691867B2 (es) |
EP (1) | EP1613619B1 (es) |
JP (1) | JP4709139B2 (es) |
KR (1) | KR20060003351A (es) |
CN (1) | CN1809557B (es) |
AR (1) | AR043875A1 (es) |
AT (1) | ATE390422T1 (es) |
AU (1) | AU2004232527A1 (es) |
BR (1) | BRPI0409427A (es) |
CA (1) | CA2522079A1 (es) |
CL (1) | CL2004000797A1 (es) |
CO (1) | CO5640037A2 (es) |
DE (1) | DE602004012725T2 (es) |
ES (1) | ES2301981T3 (es) |
HK (1) | HK1086573A1 (es) |
IS (1) | IS8125A (es) |
MX (1) | MXPA05011076A (es) |
NO (1) | NO20054842L (es) |
RU (1) | RU2005135337A (es) |
TW (1) | TW200510392A (es) |
UY (1) | UY28271A1 (es) |
WO (1) | WO2004094410A1 (es) |
ZA (1) | ZA200508372B (es) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL211694B1 (pl) * | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
MY136174A (en) * | 2002-12-24 | 2008-08-29 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
EP1635837B1 (en) * | 2003-06-02 | 2008-07-16 | AstraZeneca AB | (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
US20090036474A1 (en) * | 2004-10-12 | 2009-02-05 | Patrick Ple | Quinazoline derivatives for use against cancer |
WO2006040522A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
MX2007004403A (es) | 2004-10-12 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
EP1812439B2 (en) | 2004-10-15 | 2017-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
JP6097946B2 (ja) * | 2004-11-17 | 2017-03-22 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1−[(6,7−置換−アルコキシキノキサリニル)アミノカルボニル]−4−(ヘテロ)アリールピペラジン誘導体 |
GB0510963D0 (en) * | 2005-05-28 | 2005-07-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP2008542345A (ja) * | 2005-05-28 | 2008-11-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン類及びオーロラキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
US20080269500A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Process for the Preparation of 4-Aminopyrazole Derivatives |
US8119655B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
GB0601215D0 (en) * | 2006-01-21 | 2006-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1994023A1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-11-26 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
WO2007113565A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents |
GB0609617D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Process & intermediate |
JP2010505962A (ja) | 2006-10-09 | 2010-02-25 | 武田薬品工業株式会社 | キナーゼ阻害剤 |
FR2908409B1 (fr) | 2006-11-10 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Pyrazoles substituees,compositions les contenant,procede de fabrication et utilisation |
TWI577671B (zh) * | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
CN103012428A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途 |
CN104098551B (zh) * | 2013-04-03 | 2019-03-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物 |
CN103382158B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-11-18 | 张家港市大伟助剂有限公司 | 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法 |
JP6567505B2 (ja) * | 2013-09-19 | 2019-08-28 | ピエール、ファーブル、メディカマン | キナゾリン誘導体およびdnaメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
TW321649B (es) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
WO1997017329A1 (fr) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
WO2001021596A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
NZ522696A (en) * | 2000-06-28 | 2004-08-27 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
PL211694B1 (pl) | 2001-12-24 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna |
WO2004018430A1 (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物 |
AU2003294142A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline derivatives |
MY136174A (en) | 2002-12-24 | 2008-08-29 | Astrazeneca Ab | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |
WO2004058752A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
EP1635837B1 (en) * | 2003-06-02 | 2008-07-16 | AstraZeneca AB | (3-((quinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
TW200505452A (en) * | 2003-06-17 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2004
- 2004-04-14 KR KR1020057019633A patent/KR20060003351A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 DE DE602004012725T patent/DE602004012725T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 RU RU2005135337/04A patent/RU2005135337A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 CL CL200400797A patent/CL2004000797A1/es unknown
- 2004-04-14 CN CN2004800165460A patent/CN1809557B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 MX MXPA05011076A patent/MXPA05011076A/es unknown
- 2004-04-14 WO PCT/GB2004/001614 patent/WO2004094410A1/en active IP Right Grant
- 2004-04-14 US US10/552,425 patent/US7691867B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-14 CA CA002522079A patent/CA2522079A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 AT AT04727325T patent/ATE390422T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-04-14 BR BRPI0409427-1A patent/BRPI0409427A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-14 AU AU2004232527A patent/AU2004232527A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-14 EP EP04727325A patent/EP1613619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 ES ES04727325T patent/ES2301981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-14 JP JP2006506123A patent/JP4709139B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-16 TW TW093110602A patent/TW200510392A/zh unknown
- 2004-04-16 UY UY28271A patent/UY28271A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-16 AR ARP040101300A patent/AR043875A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-14 ZA ZA200508372A patent/ZA200508372B/en unknown
- 2005-10-19 NO NO20054842A patent/NO20054842L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-11 IS IS8125A patent/IS8125A/is unknown
- 2005-11-15 CO CO05115649A patent/CO5640037A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-06-08 HK HK06106582A patent/HK1086573A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2522079A1 (en) | 2004-11-04 |
EP1613619B1 (en) | 2008-03-26 |
WO2004094410A1 (en) | 2004-11-04 |
DE602004012725D1 (de) | 2008-05-08 |
AU2004232527A1 (en) | 2004-11-04 |
NO20054842L (no) | 2005-11-08 |
MXPA05011076A (es) | 2006-01-24 |
DE602004012725T2 (de) | 2009-04-16 |
TW200510392A (en) | 2005-03-16 |
KR20060003351A (ko) | 2006-01-10 |
HK1086573A1 (en) | 2006-09-22 |
CO5640037A2 (es) | 2006-05-31 |
ATE390422T1 (de) | 2008-04-15 |
EP1613619A1 (en) | 2006-01-11 |
ZA200508372B (en) | 2007-04-25 |
BRPI0409427A (pt) | 2006-04-18 |
CL2004000797A1 (es) | 2005-05-27 |
RU2005135337A (ru) | 2006-06-10 |
US7691867B2 (en) | 2010-04-06 |
AR043875A1 (es) | 2005-08-17 |
JP4709139B2 (ja) | 2011-06-22 |
IS8125A (is) | 2005-11-11 |
JP2006523660A (ja) | 2006-10-19 |
CN1809557B (zh) | 2012-07-04 |
CN1809557A (zh) | 2006-07-26 |
UY28271A1 (es) | 2004-11-30 |
US20060270692A1 (en) | 2006-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2301981T3 (es) | Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. | |
ES2329623T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
ES2333702T3 (es) | Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora. | |
ES2314271T3 (es) | Derivados de quinazolina terapeuticos. | |
JP2006527748A (ja) | Auroraキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
JP2006516138A (ja) | キナゾリン化合物 | |
ES2308182T3 (es) | Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer. | |
JP2008524315A (ja) | 癌の治療のためのピラゾリルアミノで置換されたキナゾール |