ES2301981T3 - Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de quinazolina para el tratamiento del cancer. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal o éster del mismo; en la que: X es O o NR 6 ; R 6 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; R 1 es hidrógeno, halo, o -X 1 R 11 ; X 1 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N (alquilo C1 - 6)C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C1 - 6)-; R 11 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquenilo C2 - 4 y heterociclil-alquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 4, -NR 9 R 10 , -C(O)R 9 , -C(O)NR 9 R 10 y -C(O)OR 9 ; R 2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X 2 R 12 ; X 2 es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -OC(O)- o -C(O)O-; R 12 es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, arilo, aril-alquilo C1 - 4, aril-alquenilo C2 - 4, aril-alquinilo C2 - 4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquinilo C2 - 4 y heterociclilalquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, -NR 15 R 16 ,-NHC(O)NR 15 R 16 , -C(O)R 15 y -C(O)OR 15 ; R 3 es hidrógeno, halo o -X 3 R 13 ; X 3 es un enlace directo, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(alquilo C1 - 6)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N (alquilo C1 - 6)C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C1 - 6)-; R 13 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C3 - 6, arilo, aril-alquilo C1 - 4, aril-alquenilo C2 - 4, aril-alquinilo C2 - 4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, heterociclil-alquenilo C2 - 4 y heterociclil-alquinilo C2 - 4, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , halo, hidroxi, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4 - amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo; R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1 - 4, alquil C1 - 4-heterociclil- alquilo C1 - 4, alquilo C1 - 6, hidroxi-alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-cicloalquilo C3 - 6, hidroxi-alquil C1 - 4-cicloalquilo C3 - 6, hidroxi-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-cicloalquilo C3 - 6, alcoxi C1 - 4-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, halo-alquilo C1 - 6, halo-cicloalquilo C3 - 6, halo-cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, ciano-alquilo C1 - 4, amino-alquilo C1 - 6, alquil C1 - 4-amino-alquilo C1 - 6, bis(alquil C1 - 4)amino-alquilo C1 - 6, hidroxi-alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)-amino-alquil C1 - 4-carbonilo; o R 7 y R 8 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO2, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 - 4, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi C1 - 4-alcoxi-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo, y en el que un -CH2- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-; R 4 se selecciona de hidrógeno, halo o -X 4 R 14 ; X 4 es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C1 - 6)-; R 14 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6 y alquinilo C2 - 6; R 5 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C1 - 4-amino, bis(alquil C1 - 4)amino, alquilo C1 - 4, alquenilo C2 - 4, alquinilo C2 - 4, alcoxi C1 - 4, -CONHR 17 , -NHCOR 18 , -SR 17 , -S(O)R 17 y -S(O)OR 17 ; R 9 , R 10 , R 15 y R 16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquil C3 - 6-alquilo C1 - 4, hidroxi-alquilo C1 - 6, halo-alquilo C1 - 6, amino-alquilo C1 - 6, alquil C1 - 4-amino-alquilo C1 - 6 y bis (alquil C1 - 4)amino-alquilo C1 - 6; o R 9 y R 10 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO2, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1 - 4, hidroxi, alcoxi C1 - 4, hidroxialquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, hidroxi-alcoxi C1 - 4-alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4-alcoxi C1 - 4, hidroxi-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-carbonilo, amino-alquil C1 - 4-carbonilo, alquil C1 - 4-amino-alquil C1 - 4-carbonilo y bis(alquil C1 - 4)amino-alquil C1 - 4-carbonilo, y en el que un -CH2- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-; R 17 y R 18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 4, cicloalquilo C3 - 6, alquenilo C2 - 4 y alquinilo C2 - 4; R 19 es hidrógeno, hidroxi-alquilo C1 - 4, -C(O)R 20 , -C(O)OR 20 , -CONR 20 R 21 , -NHC(O)R 20 o -NHC(O)OR 20 ; R 20 y R 21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 y arilo.

Description

Derivados de quinazolina para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina para uso en el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades proliferativas tales como cáncer, y en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades proliferativas, y a procedimientos para su preparación, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.
El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferativas) se caracteriza por la proliferación celular descontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular parece que ocurre a menudo como resultado del daño genético a las rutas celulares que controlan el progreso a través del ciclo celular.
En eucariotas, se piensa que una cascada ordenada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular. Se han identificado ahora varias familias de proteína quinasas que desempeñan papeles cruciales en esta cascada. La actividad de muchas de estas quinasas está incrementada en tumores humanos, en comparación con el tejido normal. Esto puede ocurrir ya sea por niveles elevados de expresión de la proteína (por ejemplo como resultado de la amplificación génica), o por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibidoras.
Los primeros identificados y más ampliamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular han sido las quinasas dependientes de ciclinas (o CDKs). La actividad de las CDKs específicas en momentos específicos es esencial tanto para el inicio como para el progreso coordinado a través del ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece que controla la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S), fosforilando el producto del gen de retinoblastoma pRb. Esto estimula la liberación del factor de transcripción E2F a partir de pRb, que entonces actúa para aumentar la transcripción de genes necesarios para la entrada en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 está estimulada por la unión a una proteína compañera, la ciclina D. Una de las primeras demostraciones de la relación directa entre el cáncer y el ciclo celular se llevó a cabo con la observación de que el gen de la ciclina D1 estaba amplificado, y de que los niveles de la proteína de ciclina D aumentaban (y por tanto, aumentaba la actividad de CDK4) en muchos tumores de seres humanos (repasado en Sherr, 1996, Science 274:1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6:63-72). Otros estudios (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2):231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5):605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6:388-392) han mostrado que los reguladores negativos de la función de CDK frecuentemente disminuyen o están suprimidos en tumores humanos, conduciendo nuevamente a la activación inapropiada de estas quinasas.
Más recientemente, se han identificado proteína quinasas que son estructuralmente distintas de la familia de CDK, las cuales desempeñan papeles cruciales en la regulación del ciclo celular, y las cuales también parece que son importantes en la oncogénesis. Éstas incluyen los homólogos humanos recientemente identificados de las proteínas de Drosophila aurora y S. cerevisiae Ipl1. Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C (también conocidos como aurora2, aurora1 y aurora3, respectivamente) codifican serina-treonina proteína quinasas reguladas por el ciclo celular (resumido en Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology, 11(2):49-54). Estos muestran un pico de expresión y actividad de quinasa a través de G2 y mitosis. Varias observaciones implican la participación de las proteínas aurora humanas en el cáncer. Esta observación es importante en Aurora-A. El gen de Aurora-A se localiza en el cromosoma 20q13, una región que está frecuentemente amplificada en tumores humanos, incluyendo tumores tanto de mama como de colon. El Aurora-A puede ser el principal gen diana de este amplicón, puesto que el ADN de Aurora-A está amplificado y el ARNm está sobreexpresado en más del 50% de cánceres colorrectales humanos primarios. En estos tumores, los niveles de la proteína de Aurora-A aparecen muy elevados en comparación con el tejido normal adyacente. Además, la transfección de fibroblastos de roedores con Aurora-A humana conduce a la transformación, confiriendo la capacidad de crecer en agar blando y formar tumores en ratones atímicos (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal, 17(11):3052-3065). Otro trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics, 20(2):189-93) ha mostrado que la sobreexpresión artificial de Aurora-A conduce a un incremento en el número de centrosomas y a un incremento en la aneuploidía, un suceso conocido en el desarrollo del cáncer. Otro trabajo ha mostrado un incremento en la expresión de Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma, 110(2):65-74) y de Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40) en células tumorales, cuando se comparan con células
normales.
De forma importante, también se ha demostrado que la abolición de la expresión y función de Aurora-A mediante tratamiento con oligonucleótido antisentido de estirpes celulares de tumores humanos (documentos WO97/22702 y WO99/37788) conduce a la detención del ciclo celular, y ejerce un efecto antiproliferativo en estas estirpes celulares tumorales. Adicionalmente, se ha demostrado que inhibidores de pequeñas moléculas de Aurora-A y Aurora-B tienen un efecto antiproliferativo en células tumorales humanas (Keen et al., 2001, Poster #2455, Reunión Anual de Investigación de la Asociación Americana del Cáncer), como lo tiene la abolición selectiva de la expresión de Aurora-B sola mediante tratamiento con ARNsi (Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology, 161(2):267-280). Esto indica que la inhibición de la función de Aurora-A y/o Aurora-B tendrá un efecto antiproliferativo que puede ser útil en el tratamiento de tumores humanos y de otras enfermedades hiperproliferativas. La inhibición de las quinasas de Aurora como enfoque terapéutico para estas enfermedades puede tener ventajas significativas sobre rutas de señalización, selectoras de dianas, aguas arriba del ciclo celular (por ejemplo, aquellas activadas por tirosina quinasas receptoras de factores de crecimiento, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) u otros receptores). Puesto que el ciclo celular está a la postre aguas abajo de todos estos diversos sucesos de señalización, se predice que las terapias dirigidas contra el ciclo celular, tales como la inhibición de quinasas de Aurora, son activas a través de todas las células tumorales proliferantes, mientras que se predice que los enfoques dirigidos a moléculas de señalización específicas (por ejemplo, EGFR) son activos sólo en el subconjunto de células tumorales que expresan aquellos receptores. También se cree que existe una importante "comunicación cruzada" entre estas rutas de señalización, queriendo decir que la inhibición de un componente puede ser compensada por el
otro.
Hasta ahora se ha propuesto un número de derivados de quinazolina para uso en la inhibición de Aurora quinasas. Por ejemplo, los documentos WO01/21594, WO01/215 y WO01/215968 describen el uso de ciertos compuestos fenilquinazolínicos como inhibidores de Aurora-A quinasas, que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas; y el documento WO01/21597 describe otros derivados de quinazolina como inhibidores de Aurora-A quinasas. Adicionalmente, el documento WO02/00649 describe un derivado de quinazolina que tiene un anillo heteroaromático de 5 miembros en el que el anillo es, en particular, tiazol sustituido o tiofeno sustituido. Sin embargo, a pesar de los compuestos del documento WO02/00649, existe aún la necesidad de compuestos adicionales que tengan propiedades inhibidoras de Aurora quinasas. Además, se requieren inhibidores que tengan propiedades físicas y farmacológicas adecuadas para uso en el tratamiento de la enfermedad.
Se ha tenido éxito encontrando una nueva serie de compuestos que inhiben los efectos de las Aurora quinasas, y en particular de Aurora-A quinasa y/o de Aurora-B quinasa, los cuales de este modo son de uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer. El cáncer puede aparecer como tumores sólidos o hematológicos, y en particular incluye cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia y linfoma. Además, ciertos aspectos de la invención proporcionan compuestos que tienen propiedades de solubilidad favorables, que los hacen útiles en la formulación de medicamentos para el tratamiento de la enferme-
dad.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del mismo;
en la que:
\quad
X es O o NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
\quad
X^{1} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{11} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9}R^{10}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} y -C(O)OR^{9};
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
\quad
X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -OC(O)- o -C(O)O-;
\quad
R^{12} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
\quad
R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carboni- lo;
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
\quad
X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
\quad
R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, alquil C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -C(O)NHR^{17}, -NHC(O)R^{18}-SR^{17}, -S(O)R^{17} y -S(O)OR^{17};
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6};
\quad
o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4};
\newpage
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20}, -C(O)NR^{20}R^{21}, -NHC(O)R^{20} o NHC(O)OR^{20};
\quad
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (IA)
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2 
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o una sal o éster del mismo
en la que X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{19} son como se definen en relación con la fórmula (I), y R^{1'} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11'};
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9'}R^{10'}, -C(O)R^{9'}, -C(O)NR^{9'}R^{10'} y -C(O)OR^{9'};
R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12'};
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
R^{3'} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13'};
R^{13'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxicicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carboni-
lo;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con
-C(O)-;
R^{9'}, R^{10'}, R^{15'} y R^{16'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con
-C(O)-;
con la condición de que un compuesto de fórmula (IA) contenga al menos un grupo fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, un compuesto de fórmula (IA) contiene sólo un grupo fosfonooxi.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona igualmente un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster del mismo, o un compuesto de fórmula (IA) o una sal o éster del mismo, como se describe a continuación.
Un compuesto de fórmula (I) comprende
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3 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o éster del mismo;
\newpage
en la que:
\quad
X es O o NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
\quad
X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{11} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con heterociclilo, halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o -NR^{9}R^{10};
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
\quad
X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{12} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de arilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con arilo, heterociclilo, halo, hidroxi o -NR^{15}R^{16};
\quad
R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{13} es hidrógeno, heterociclilo o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con -NR^{7}R^{8}, heterociclilo, halo, hidroxi o alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-6} y di(alquil C_{1-3})amino-alquilo C_{1-6};
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
\quad
X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
\quad
R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, di(alquil C_{1-4})amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, C(O)NHR^{17}, NHC(O)R^{18} y S(O)_{p}R^{19}, en el que p es 0, 1 ó 2;
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6} y di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
\quad
R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4}.
\newpage
Un compuesto de fórmula (IA) comprende:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se definen en relación con la fórmula (I) y
R^{3'} es hidrógeno, halo o -X^{3'}R^{13'};
X^{3'} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
R^{13'} es un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6} y cicloalquenilo C_{3-6}, en la que el grupo está sustituido con -NR^{7'}R^{8'};
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halocicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-6} y di(alquil C_{1-3})amino-alquilo C_{1-6}; con la condición de que al menos uno de R^{7'} y R^{8'} contenga un sustituyente fosfonooxi;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de fosfonooxi, fosfonooxi-alquilo C_{1-4} y fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con a -C(O)-.
En esta memoria descriptiva, el término alquilo, cuando se usa solo, o como sufijo o prefijo, incluye estructuras saturadas de cadena lineal y cadena ramificada, que comprenden átomos de carbono e hidrógeno. Las referencias a grupos alquilo individuales, tales como propilo, son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como terc-butilo, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, tales como alquenilo o alquinilo.
Cicloalquilo es un grupo alquilo monocíclico; y cicloalquenilo y cicloalquinilo son grupos alquenilo y alquinilo monocíclicos, respectivamente.
El prefijo C_{m-n} en alquilo C_{m-n} y otros términos (en los que m y n son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo alquilo C_{1-3} incluye alquilo C_{1} (metilo), alquilo C_{2} (etilo) y alquilo C_{3} (propilo o isopropilo).
Los términos alcoxi C_{m-n} comprenden los grupos -O-alquilo C_{m-n}.
El término halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos arilo son anillos carbocíclicos aromáticos, que pueden ser monocíclicos o bicíclicos.
Excepto que se establezca de otro modo, los grupos heteroarilo son anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen 5 a 10 átomos anulares, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que un nitrógeno o azufre anular puede estar oxidado.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado, que contiene 4 a 7 átomos anulares, de los cuales 1, 2 ó 3 átomos anulares se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno, anillo el cual puede estar enlazado mediante carbono o nitrógeno; en el que un grupo -CH_{2}- anular se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-; en el que un átomo de nitrógeno o azufre anular está opcionalmente oxidado para formar el N-óxido o el o los S-óxidos; en el que un -NH- anular está opcionalmente sustituido con acetilo, formilo, metilo o mesilo; y anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi y halo-alquilo C_{1-4}. En un aspecto de la invención, cuando se usa en la definición de R^{1}, R^{2} o R^{3}, heterociclilo es un anillo monocíclico saturado, que contiene 4 a 7 átomos anulares, de los cuales 1 átomo anular es nitrógeno, y el otro átomo anular es opcionalmente nitrógeno u oxígeno, anillo el cual está opcionalmente con alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4} e hidroxi.
Fosfonooxi es, en un aspecto, un grupo de fórmula -OP(O)(OH)_{2}. Sin embargo, el término fosfonooxi también incluye sales, tales como las formadas con iones de metales alcalinos, tales como iones de sodio o potasio, o con iones de metales alcalino-térreos, por ejemplo iones de calcio o magnesio.
Esta memoria descriptiva también hace usa de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Tales términos se han de interpretar como se entienden en la técnica. Por ejemplo, cicloalquil C_{m-n}-alquilo C_{m-n} comprende alquilo C_{m-n} sustituido con cicloalquilo C_{m-n}, y heterociclil-alquilo C_{m-n} comprende alquilo C_{m-n} sustituido con heterociclilo.
Haloalquilo C_{m-n} es un grupo alquilo C_{m-n} que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes halo. De forma similar, los grupos halocicloalquilo C_{m-n} y halocicloalquil C_{m-n}-alquilo C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes halo.
El grupo hidroxi-alquilo C_{m-n} es un grupo alquilo C_{m-n} que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes hidroxi. De forma similar, los grupos hidroxi-cicloalquilo C_{m-n} e hidroxi-cicloalquil C_{m-n}-alquilo C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes hidroxi.
El grupo alcoxi C_{m-n}-alquilo C_{m-n} es un grupo alquilo C_{m-n} que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes alcoxi C_{m-n}. De forma similar, los grupos alcoxi C_{m-n}-cicloalquilo C_{m-n} y alcoxi C_{m-n}-cicloalquil C_{m-n}-alquilo C_{m-n} pueden contener 1, 2 ó 3 sustituyentes alcoxi C_{m-n}.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen de "1 ó 2" o de "1, 2 ó 3" grupos o sustituyentes, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes que son iguales, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes que no son iguales.
Excepto que se establezca específicamente, el átomo enlazante de un grupo puede ser cualquier átomo de ese grupo; así, por ejemplo, propilo incluye prop-1-ilo y prop-2-ilo.
Los compuestos de la presente invención se han nombrado con la ayuda de un programa de ordenador (ACD/Name versión 6.6, o ACD Name Batch versión 6.0).
Valores adecuados para cualquier grupo R, o cualquier parte o sustituyente para tales grupos, incluyen los ejemplos seleccionados de:
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Dentro de la presente invención, debe entenderse que, en tanto que algunos compuestos de fórmula (I) o fórmula (IA) aquí definidos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono o de azufre asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibidora de Aurora quinasa, y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B quinasa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas aquí.
Dentro de la presente invención, se entenderá que un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IA), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que tenga actividad inhibidora de Aurora quinasa, y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B quinasa, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas.
También se entenderá que ciertos compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA), y sales del mismo, pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de Aurora quinasa, y en particular actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B quinasa.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) como se definen aquí, así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) como se definen aquí, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, pero no se limitan a, sales de fumaratos, metanosulfonatos, hidrocloruros, hidrobromuros, citratos y maleatos, y las sales formadas con el ácido fosfórico y sulfúrico. Además, cuando los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) son suficientemente ácidos, las sales son sales de bases, y los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibencilamina, o aminoácidos tales como lisina.
Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (IA) también se pueden proporcionar como ésteres, y en particular ésteres hidrolizables in vivo. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetílico, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico, y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo C_{1-10}, por ejemplo formilo, acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi C_{1}-_{10}-carbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; dialquil (C_{1}-_{4})-carbamoilo y N-(di-alquil (C_{1}-_{4})aminoetil)-N-alquil (C_{1}-_{4})carbamoilo (para dar carbamatos); di-alquil (C_{1}-_{4})-aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil (C_{1}-_{4})aminometilo y di-(alquil (C_{1}-_{4}))aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O-alquil (C_{1}-_{6})-CO-, en el que R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo (C_{1}-_{4}), o fenilo. Los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-(C_{1}-_{4})piperazino-alquilo (C_{1}-_{4}), piperazino-alquilo (C_{1}-_{4}) y morfolino-alquilo (C_{1}-_{4}).
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I). En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Valores preferidos para X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{19}, para un compuesto de fórmula (I), son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí.
En un aspecto de la invención, X es NR^{6}. En otro aspecto, X es NH.
En un aspecto de la invención, R^{6} es hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R^{6} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11}. En un aspecto adicional, R^{1} es hidrógeno o
-OR^{11}. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi o 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi. En aún un aspecto adicional, R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi o 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi. En otro aspecto, R^{1} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-4})-. En un aspecto adicional, X^{1} es un enlace directo o -O-. En otro aspecto, X^{1} es un enlace directo. En aún otro aspecto, X^{1} es -O-.
En un aspecto de la invención, R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto adicional, R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo. En otro aspecto, R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, 2-oxopirrolidin-1-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-ilpropilo, 3-oxopirrolidin-1-ilmetilo, 3-oxopirrolidin-1-iletilo, 3-oxopirrolidin-1-ilpropilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperidinilpropilo, 2-oxopiperidinil-metilo, 2-oxopiperidiniletilo, 2-oxopiperidinilpropilo, 3-oxopiperidinilmetilo, 3-oxopiperidiniletilo, 3-oxopiperidinilpropilo, 4-oxopiperidinilmetilo, 4-oxopiperidiniletilo, 4-oxopiperidinilpropilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, piperazinilpropilo, 2-oxopiperazinilmetilo, 2-oxopiperaziniletilo, 2-oxopiperazinilpropilo, 3-oxopiperazinilmetilo, 3-oxopiperaziniletilo y 3-oxopiperazinilpropilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo, glicilo, N-metilglicilo o N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional, R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo, glicoloilo o N,N-dimetilglicilo; o R^{11} es 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilo, 2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo, 3-(2-oxopiperazin-1-il)propilo, 2-(3-oxopiperazin-1-il)etilo o 3-(3-oxopiperazin-1-il)propilo opcionalmente sustituido con hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En aún un aspecto adicional, R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo, glicoloilo o N,N-dimetilglicilo. En aún otro aspecto, R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{11} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{2} es hidrógeno, halo, -OR^{12} o -OC(O)R^{12}. En un aspecto adicional, R^{2} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, 2-metoxi-etoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi. En otro aspecto, R^{2} es hidrógeno o metoxi. En un aspecto adicional, R^{2} es hidrógeno. En aún un aspecto adicional, R^{2} es metoxi.
En un aspecto de la invención, X^{2} es un enlace directo, -O- o -OC(O)-. En otro aspecto de la invención, X^{2} es un enlace directo o -O-.
En un aspecto de la invención, R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15}. En un aspecto adicional, R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}. En aún otro aspecto, R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, 2-morfoliniletilo, 3-morfolinilpropilo, 2-metoxi-etilo y pirrolidinilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con metilo. En otro aspecto, R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. En otro aspecto de la invención, R^{12} es hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, R^{12} es metilo.
En un aspecto de la invención, R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13}. En otro aspecto, R^{3} es hidrógeno, hidroxi, metoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dimetoxi-etoxi, 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi-, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropil-amino)propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]-propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)amino}propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)-amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxi)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)-amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetil-amino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi, 2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]-propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propil-amino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]propoxi, 3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]-amino}propoxi, 3-{[2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi, 3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)-propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)-amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil-(glicoloil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metil-piperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)-amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)-(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloil-pirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]-propoxi, (2-hidroxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroxi-metil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)propoxi, 3-(glicoloilamino)propoxi o 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi-. En un aspecto adicional, R^{3} se selecciona de 3-cloropropoxi, 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)-propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)-amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propargil)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]-propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietil-amino)etil](metil)amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)-etil](etil)amino}propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxi-etil)(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[(2-hidroxi)propargilamino] propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)neopentil-amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)-amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetil-propil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi y 3-(dimetilamino)propoxi. En otro aspecto, R^{3} se selecciona de 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi y 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi.
En un aspecto de la invención, X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-. En un aspecto adicional, X^{3} es -CH_{2}=CH_{2}-, -O- o -NH-. En otro aspecto, X^{3} es un enlace directo o -O-. En aún otro aspecto, X^{3} es -O-.
En un aspecto de la invención, R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo. En otro aspecto, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, heterociclilo, heterociclilmetilo, heterocicliloetilo o heterociclilopropilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituidos con -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y grupos heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo los cuales están opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto adicional, R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o piperidinilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están sustituidos con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo o glicoloilo. En un aspecto adicional, R^{13} es etilo o propilo, los cuales están sustituidos con -NR^{7}R^{8}, heterociclilo o halo. En aún otro aspecto, R^{13} es propilo sustituido con cloro, -NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En otro aspecto, R^{13} es etilo o propilo sustituido con cloro o -NR^{7}R^{8}. En aún otro aspecto, R^{13} es etilo o propilo sustituido con -NR^{7}R^{8}. En un aspecto adicional, R^{13} es propilo sustituido con -NR^{7}R^{8}.
En un aspecto de la invención, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4},_{ }hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-. En otro aspecto, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-. En un aspecto adicional, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo y glicoloilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano o 1,4-diazepano, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, glicoloilo, acetilo, metoxi-metilo y oxo. En un aspecto adicional, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, metoxi-metilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo y glicoloilo. En aún otro aspecto, R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano, azabiciclo[3.1.0]hexano, 4-metilpiperazina, 4-metil-1,4-diazepano, 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxipiperidina, 2-hidroximetilpirrolidina, 3-hidroximetilpirrolidina, 2-hidroximetilpiperidina, 3-hidroximetilpiperidina, 4-hidroximetilpiperidina, 2-(2-hidroxietil)piperidina, 4-(2-hidroxietil)piperidina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(3-hidroxipropil)piperazina, 4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina, 4-glicoloilpiperazina, 4-acilpiperazina, 3-hidroximetil-4-metilpiperazina, 2-hidroximetilmorfina 3-hidroximetil-4-metilpiperazina, 3-metoxi-metil-4-metilpiperazina, 4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazina o (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano, 4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidina, 5-hidroximetil-2-oxopirrolidina, 6-hidroximetil-2-oxopiperazina o 5-hidroximetil-3-oxopiperazina. En un aspecto adicional, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo, 2-(dimetilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, en los que el anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo. En aún otro aspecto, R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, etilo, propilo, isobutilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilo, 2-metoxi-etilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, en los que el anillo está opcionalmente sustituido con hidroximetilo o 2-hidroxietilo.
En un aspecto de la invención, R^{4} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo. En otro aspecto, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro o cloro. En un aspecto adicional, R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro. En aún otro aspecto, R^{5} es 2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo. En aún otro aspecto, R^{5} es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo.
En un aspecto de la invención, R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4} o bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{9} es hidroxi-alquilo C_{1-4} o bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}.
En un aspecto de la invención, R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alcanoil C_{1-4}-amino. En otro aspecto, R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetil-amino. En aún otro aspecto, R^{19} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{10}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{20} y R^{21} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Los valores preferidos de R^{1'}, R^{2'} y R^{3'}, para un compuesto de fórmula (IA), son los siguientes; y los valores preferidos de X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{19} para un compuesto de fórmula (IA) son como se definen para un compuesto de fórmula (I). Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí.
En un aspecto de la invención, R^{1'} es hidrógeno, halo o -OR^{11'}. En un aspecto adicional, R^{1'} es hidrógeno o -OR^{11'}. En otro aspecto, R^{1'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, (2-fosfonooxietil)-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-fosfonooximetilcarbonilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi o 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi. En aún otro aspecto, R^{1'} es hidrógeno, fluoro, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-fosfonooximetil-carbonilpirrolidin-2-ilmetoxi o 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi. En otro aspecto, R^{1'} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclilo-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto adicional, R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo. En otro aspecto, R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, 2-oxopirrolidin-1-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1-iletilo, 2-oxopirrolidin-1-ilpropilo, 3-oxopirrolidin-1-ilmetilo, 3-oxopirrolidin-1-iletilo, 3-oxopirrolidin-1-ilpropilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, piperidinilpropilo, 2-oxopiperidinilmetilo, 2-oxopiperidiniletilo, 2-oxopiperidinilpropilo, 3-oxopiperidinilmetilo, 3-oxopiperidiniletilo, 3-oxopiperidinilpropilo, 4-oxopiperidinilmetilo, 4-oxopiperidiniletilo, 4-oxopiperidinilpropilo, piperazinilmetilo, piperaziniletilo, piperazinilpropilo, 2-oxopiperazinilmetilo, 2-oxopiperaziniletilo, 2-oxopiperazinilpropilo, 3-oxopiperazinilmetilo, 3-oxopiperaziniletilo y 3-oxopiperazinilpropilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo, glicilo, N-metilglicilo o N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional, R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo o N,N-dimetilglicilo; o R^{11} es 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propilo, 2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo, 3-(2-oxopiperazin-1-il)propilo, 2-(3-oxopiperazin-1-il)etilo o 3-(3-oxopiperazin-1-il)propilo opcionalmente sustituido con hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo o 2-fosfonooxietilo. En otro aspecto, R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o un grupo seleccionado de pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidinilmetilo y piperidiniletilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, terc-butoxi-carbonilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo, glicilo, N-metilglicilo o N,N-dimetilglicilo. En un aspecto adicional, R^{11'} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo o N,N-dimetilglicilo. En aún otro aspecto, R^{11'} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{11'} es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R^{2'} es hidrógeno, halo, -OR^{12'} o -OC(O)R^{12'}. En un aspecto adicional, R^{2'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, 2-metoxietoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi. En aún otro aspecto, R^{2'} es hidrógeno, metoxi, fosfonooxi o fluoro. En otro aspecto, R^{2'} es hidrógeno o metoxi. En un aspecto adicional, R^{2'} es hidrógeno. En aún otro aspecto, R^{2'} es metoxi.
En un aspecto de la invención, R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15'}R^{16'}, -NHC(O)NR^{15'}R^{16'}, -C(O)R^{15'} y -C(O)OR^{15'}. En un aspecto adicional, R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}. En aún otro aspecto, R^{12'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de metilo, 2-morfoliniletilo, 3-morfolinilpropoxi, 2-metoxietilo y pirrolidinilo, grupo el cual está opcionalmente sustituido con metilo. En otro aspecto, R^{12'} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. En otro aspecto de la invención, R^{12'} es hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención, R^{12'} es metilo.
En un aspecto de la invención, R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'}.
En otro aspecto, R^{3'} es hidrógeno, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dimetoxietoxi, 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[2-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)
(isobutil)amino]propoxi, 3-[2-fosfonooxietil)-(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)-(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[etil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)-etil](etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil-(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)-etil](metil)amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)-amino}propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, 3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[alil(2-fosfonooxietil)-amino]-propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-[(2-fosfonooximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-{4-[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[(4-fosfonooxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-{[1-{fosfonooximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(3-fosfonooxipropil)-piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclohexil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)-(propil)amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi, 2-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclobutil(2-fosfonooxietil)-amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-fosfonooxietil)amino]-propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi, 3-[(3-fosfonooxipropil)-(propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)-amino]-propoxi, 3-[(3-fosfomooxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-fosfonooxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propilamino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]propoxi, 3-[fosfonooximetilcarbonil(propil)amino]propoxi, 3-(4-glicoloil-piperazin-1-il)propoxi, 3-(4-fosfonooximetilcarbonilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(fosfonooximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxipropil]amino}propoxi,3-{[2-hidroxi-1-metiletil]-amino}propoxi, 3-{[2-fosfonooxi-1-metiletil]-amino}propoxi,3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi,3-[(2-fosfonooxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi, 3-[(2-fosfonoxi-3-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxi-3-fosfonooxi-propil)amino]propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi, 3-{[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}-propoxi, 3-{[1-(fosfonooximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[3-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-fosfonooxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(fosfonooximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[{2-fosfonooxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)-amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-fosfonooxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(glicoloil)-amino]etoxi, 2-[ciclopentil(fosfonooximetilcarbonil)-amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[3-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(fosfonooximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(fosfonooximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-fosfonooxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-fosfonooxietil)amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 2-{[2-(fosfonooximetil)ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi, [1-fosfonooximetil-carbonil-pirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, [1-(2-fosfonooxietil)-pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, (1-fosfonooximetilcarbonilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-[(2-fosfonooxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi, (2-hidroxietil)-amino]propoxi, (2-fosfonooxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(3-fosfonooximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)propoxi, 3-(2-fosfonooximorfolin-4-il)propoxi, 3-(glucoloilamino)propoxi, 3-(fosfonooximetilcarboniloamino)propoxi, 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi o 3-(4-fosfonooximetilpiperazin-1-il)propoxi.
En un aspecto de la invención, R^{13'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo. En otro aspecto, R^{13'} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituidos con -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, heterociclilo o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi, fosfonooxi o alcoxi C_{1-4}, y heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo o fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo. En un aspecto adicional, R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'} o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo. En un aspecto adicional de la invención, R^{13'} es etilo o propilo, los cuales están sustituidos con -NR^{7'}R^{8'}, heterociclilo o halo. En aún otro aspecto de la invención, R^{13'} es propilo sustituido con cloro, -NR^{7'}R^{8'} o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo o 2-fosfonooxietilo. En otro aspecto, R^{13'} es etilo o propilo sustituido con cloro o -NR^{7'}R^{8'}. En aún otro aspecto, R^{13'} es etilo o propilo sustituido con -NR^{7'}R^{8'}. En un aspecto adicional, R^{13'} es propilo sustituido con -NR^{7'}R^{8'}.
En un aspecto de la invención, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquil C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-. En otro aspecto, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-. En un aspecto adicional, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-fosfonooxi-1,1-dimetiletilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2-fosfonooxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo, 2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-fosfonooximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-fosfonooxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 1-fosfonooximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, 2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, metoxi-metilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo, glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano o 1,4-diazepano, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietil)etilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo, acetilo, metoximetilo y oxo. En un aspecto adicional, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-fosfonooxi-1,1-dimetiletilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2-fosfonooxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo, 2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-fosfonooximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-fosfonooxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 1-fosfonooximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, 2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, metoxi-metilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo, glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo. En aún otro aspecto, R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman 4-metilpiperazina, 4-metil-1,4-diazepano, 4-hidroxipiperidina, 4-fosfonooxipiperidina, 3-hidroxipiperidina, 3-fosfonooxipiperidina, 2-hidroximetilpirrolidina, 2-fosfonooximetilpirrolidina, 3-hidroximetilpirrolidina, 3-fosfonooximetilpirrolidina, 2-hidroximetilpiperidina, 2-fosfonooximetilpiperidina, 3-hidroximetilpiperidina, 3-fosfonooximetilpiperidina, 4-hidroximetilpiperidina, 4-fosfonooximetilpiperidina, 2-(2-hidroxietil)piperidina, 2-(2-fosfonooxietil)piperidina, 4-(2-hidroxietil)piperidina, 4-(2-fosfonooxietil)piperidina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(2-fosfonooxietil)-piperazina, 4-(3-hidroxipropil)piperazina, 4-(3-fosfonooxipropil)piperazina, 4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-piperazina, 4-[2-(2-fosfonooxietoxi)etil]piperazina, 4-glicoloilpiperazina, 4-fosfonooximetilcarboniloiperazina, 4-acilpiperazina, 3-hidroximetil-4-metilpiperazina, 3-fosfonooximetil-4-metilpiperazina, 2-hidroximetilmorfina, 2-fosfonooxi metilmorfolina, 3-hidroximetil-4-metilpiperazina, 3-metoxi-metil-4-metilpiperazina, 4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazina, 4-(2-fosfonooxietil)-3-oxopiperazina, (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano, (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(fosfonooximetil)-3-azobiciclo[3.1.0]hexano, 4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina, 4-fosfonooxi-2-hidroximetilpirrolidina, 4-hidroxi-2-fosfonooximetilpirrolidina, 5-hidroximetil-2-oxopirrolidina, 6-hidroximetil-2-oxopiperazina o 5-hidroximetil-3-oxopiperazina. En aún otro aspecto, R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-fosfonooxietilo, 2-fosfonooxipropilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 2-metoxi-etilo, fosfonooximetilcarbonilo y tetrahidro-2H-furan-4-ilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman 2-fosfonooximetilpirrolidina, 4-(2-fosfonooxietil)piperazina o 4-(fosfonooximetilcarbonilo)piperazina.
En un aspecto de la invención, R^{9'} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4} o bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}. En un aspecto adicional, R^{9'} es hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4} o bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}.
En un aspecto de la invención, R^{10'}, R^{15'} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Una clase preferida de compuestos tiene la fórmula (I), en la que:
\quad
X es NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
\quad
X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-4})-;
\quad
R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})-amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
\quad
X^{2} es un enlace directo, -O- o -OC(O)-;
\quad
R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16}, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
\quad
R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo;
\quad
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alcanoil C_{1-4}-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuestos tiene la fórmula (I), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11};
\quad
R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, -OR^{12} o -OC(O)R^{12};
\quad
R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es un enlace directo o -O-;
\quad
R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o piperidinilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están sustituidos con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7}R^{8}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo o glicoloilo;
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4} hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos tiene la fórmula (I), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi o 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi;
\quad
R^{2} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, 2-metoxi-etoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi;
\quad
R^{3} es hidrógeno, hidroxi, metoxi, 3-cloropropoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dimetoxi-etoxi, 3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi, 3-piperidin-1-ilpropoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi, 3-(ciclopropilamino)-propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)propoxi, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[etil(metil)amino]propoxi, 3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-{[2-(dimetilamino)etil]-(etil)amino}propoxi, 3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi, 3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi, 3-[alil(metil)amino]propoxi, 3-[isobutil(metil)amino]propoxi, 3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi, 3-[metil(propil)amino]propoxi, 3-[ciclopropilmetil-(propil)amino]propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](metil)-amino}propoxi, 3-{[2-(dietilamino)etil](etil)amino}-propoxi, 3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi, 3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi-,3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclopropilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[ciclobutilmetil(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[(2-hidroxi)prop-2-in-1-ilamino]propoxi, 3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2,2-dimetilpropil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi, 3-azetidin-1-ilpropoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 2-[(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi, 2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi, 2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[(4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi, 2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi, 2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]etoxi, 2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-etoxi, 2-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi, 2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi, 3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi, 3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi, 3-[(3-hidroxipropil)(etil)amino]propoxi, 3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi, 3-(propilamino)propoxi, 3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi, 3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi, 3-{[2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi, 3-[{1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi, 3-{[2-hidroxipropil]amino}propoxi, 3-{[2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi, 3-[(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)amino]propoxi, 3-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]-propoxi, 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 3-[(tetrahidrofuran-2-ilinetil)amino]propoxi, 3-(alilamino)propoxi, 3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi, 3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi, 3-[3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi, 3-aminopropoxi, 3-[-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi, 2-(ciclopropilamino)etoxi, 2-(ciclobutilamino)etoxi, 2-(ciclopentilamino)etoxi, 2-[{2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi, 2-[ciclopentil(glicoloil)-amino]etoxi, 2-[3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi, 2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi, 2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi, 2-{[2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi, 3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi, 3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi, [1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi, pirrolidin-3-ilmetoxi, [1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi, (1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi, 3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi, (2-hidroxietil)amino]propoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(3-hidroximetil-4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(2-hidroximetilmorfolin-4-il)propoxi, 3-(glicoloilamino)propoxi o 3-(4-hidroximetilpiperazin-1-il)propoxi;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es 2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxi-carbonilo, aminocarbonilo y acetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase preferida de compuestos tiene la fórmula (I), en la que:
\quad
X es NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11};
\quad
R^{11} es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino o bis(alquil C_{1-4})amino;
\quad
R^{2} es hidrógeno o -OR^{12};
\quad
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con heterociclilo) o heterociclilo;
\quad
R^{3} es -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es -CH_{2}=CH_{2}-, -O- o -NH-;
\quad
R^{13} es alquilo C_{1-6} sustituido con -NR^{7}R^{8}, heterociclilo o halo;
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y bis(alquil C_{1-3})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} es hidrógeno; y
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos tiene la fórmula (I), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
R^{2} es hidrógeno o metoxi;
\quad
R^{3} es -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es -O-;
\quad
R^{13} es propilo sustituido con cloro o -NR^{7}R^{8};
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, metoxi-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, propargilo, 2-(dimetilamino)etilo y 2-(dietilamino)etilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y azetidinilo, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con hidroxi, metilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno; y
\quad
R^{5} es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase preferida de compuestos tiene la fórmula (IA), en la que:
\quad
X es NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{1'} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
\quad
X^{1} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-4})-;
\quad
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fosfonooxialquilo C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-4}-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12'};
\quad
X^{2} es un enlace directo, -O- o -OC(O)-;
\quad
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15'}R^{16'},-NHC(O)NR^{15'}R^{16'}, -C(O)R^{15'} y -C(O)OR^{15'};
\quad
R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
\quad
X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH- o -N(alquil C_{1-6})-;
\quad
R^{13'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquil C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano,1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo;
\quad
R^{15'} y R^{16'} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o alcanoil C_{1-4}-amino;
con la condición de que un compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra clase preferida de compuestos tiene la fórmula (IA), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1'} es hidrógeno, halo o -OR^{11'};
\quad
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbo- nilo;
\quad
R^{2'} es hidrógeno, halo, -OR^{12'} o -OC(O)R^{12'};
\quad
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
\quad
R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
\quad
X^{3} es un enlace directo o -O-;
\quad
R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo;
\quad
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno, y de los cuales otro es opcionalmente NH, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, y en el que un -CH_{2}- está opcionalmente sustituido con -C(O);
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 fluoro; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino;
con la condición de que un compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos tiene la fórmula (IA), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-fosfonooxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-fosfonooximetilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-(5-hidroximetil-2-oxopirrolidin-1-il)-etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi, 3-(5-hidroximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 3-(5-fosfonooximetil-2-oxo-pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(6-hidroximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 3-(6-fosfonooximetil-2-oxo-piperazin-1-il)propoxi, 2-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 2-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)etoxi, 3-(5-hidroximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi o 3-(5-fosfonooximetil-3-oxo-piperazin-1-il)propoxi;
\quad
R^{2'} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, fosfonooxi, metoxi, 2-metoxietoxi, benzoiloxi, 2-morfolin-4-iletoxi, 3-morfolin-4-ilpropoxi o 1-metilpirrolidin-2-iloxi.
\quad
R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'};
\quad
X^{3} es un enlace directo o -O-;
\quad
R^{13'} es metilo, etilo o propilo sustituido con cloro, 1 ó 2 hidroxi, 1 fosfonooxi, 1 ó 2 metoxi, -NR^{7'}R^{8'}, o un heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo y piperidinilo, heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido con hidroxi, fosfonooxi, metilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, glicoloilo o fosfonooximetilcarbonilo;
\quad
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-fosfonooxi-1,1-dimetil-etilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, 3-fosfonooxi-1,1-dimetilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2-fosfonooxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-3-fosfonooxipropilo, 2-fosfonooxi-3-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-fosfonooximetil-2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-fosfonooxiciclohexilo, 1-hidroximetilciclopentilo, 1-fosfonooximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, 2-fosfonooximetilciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-cianoetilo, alilo, prop-2-inilo, 2-metoxi-etilo, metoxi-metilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietoxi)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-aminopropilo, 3-(propilamino)propilo, glicoloilo y fosfonooximetilcarbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano o 1,4-diazepano, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, fosfonooxi, hidroximetilo, fosfonooximetilo, 2-hidroxietilo, 2-fosfonooxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-fosfonooxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-fosfonooxietil)etilo, glicoloilo, fosfonooximetilcarbonilo, acetilo, metoxi-metilo y oxo.
\quad
R^{4} es hidrógeno;
\quad
R^{5} es 2,3-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo o 2,6-difluorofenilo; y
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino;
con la condición de que un compuesto de fórmula (IA) contenga un grupo fosfonooxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos tiene la fórmula (IA), en la que:
\quad
X es NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno o -OR^{11};
\quad
R^{11} es hidrógeno, heterociclilo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4}-amino o bis(alquil C_{1-4})amino;
\quad
R^{2} es hidrógeno o -OR^{12};
\quad
R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con heterociclilo) o heterociclilo;
\quad
R^{3'} es -X^{3'}R^{13'};
\quad
X^{3'} es -CH_{2}=CH_{2}-, -O- o -NH-;
\quad
R^{13'} es alquilo C_{1-6} sustituido con -NR^{7'}R^{8'};
\quad
R^{7'} se selecciona de hidrógeno, heterociclilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-6};
\quad
R^{8'} es fosfonooxi-alquilo C_{1-4} o fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6};
\quad
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, anillo el cual está sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de fosfonooxi, fosfonooximetilo y 2-fosfonooxietilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno; y
\quad
R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una clase adicional preferida de compuestos tiene la fórmula (IA), en la que:
\quad
X es NH;
\quad
R^{1} es hidrógeno;
\quad
R^{2} es hidrógeno o metoxi;
\quad
R^{3'} es -X^{3'}R^{13'};
\quad
X^{3'} es -O-;
\quad
R^{13'} es propilo sustituido con -NR^{7'}R^{8'};
\quad
R^{7'} es etilo, propilo, ciclobutilo o 2-metoxietilo;
\quad
R^{8'} es 2-fosfonooxietilo o 1,1-dimetil-3-fosfonooxipropilo;
\quad
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, anillo el cual está sustituido en el carbono o en el nitrógeno con un grupo seleccionado de fosfonooxi, fosfonooximetilo y 2-fosfonooxietilo;
\quad
R^{4} es hidrógeno; y
\quad
R^{5} es 2,3-difluorofenilo o 3-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particular de fórmula (I) es uno cualquiera de:
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
\newpage
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-(3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-i])amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-(4-([7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)-propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)-etil](metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)-etil](etil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-[{3-[isobutil(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)-amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)-(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi-l-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-14-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-((7-[3-(propilamino)-propoxi]quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha-5\alpha-6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(35)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetami- da;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-(3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de fórmula (I) es uno cualquiera de:
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
\global\parskip1.000000\baselineskip
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-[13-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-(4-{[7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)-propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil]-(etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
\newpage
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)-ciclopentil]amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[6,7-bis(2-metoxi-etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de fórmula (I) es uno o cualquiera de:
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-piraxol-3-carboxilato de etilo;
2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amin}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetami- da;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-(3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-1)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
\newpage
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]-etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[(2-hidroxietil)amino]-propoxi)quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
178-N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-(4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxi-etil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2-Fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-ilacetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-([5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[7-{3-[(2-hidroxietil)-amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxi-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}qui- nazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, un compuesto particular de fórmula (IA) es uno cualquiera de:
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]-propilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-propilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxo-piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto adicional particular de fórmula (IA) es uno cualquiera de:
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxi-qunazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-(ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de fórmula (IA) es uno cualquiera de:
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxi-etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]-propilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-propilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster de los mismos, o más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En otro aspecto, un compuesto de la invención es N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida o N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida, o una sal o éster de los mismos, en el que los compuestos se pueden preparar mediante métodos análogos a los descritos
aquí.
En un aspecto adicional, un compuesto de la invención es dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino]etilo o dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-etilo, o una sal o éster de los mismos, en el que los compuestos se pueden preparar mediante métodos análogos a los descritos aquí.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos que son estables en suero de ratón, de rata, o humano; preferiblemente, aquellos que son estables en suero humano.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster del mismo, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, SMe, etc.
con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
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en presencia de ácido clorhídrico en dioxano en una atmósfera inerte, y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores; y/o
iii)
formar una sal o éster del mismo.
La reacción se efectúa de forma adecuada en un disolvente orgánico, tal como dimetilacetamida o isopropanol, a temperaturas elevadas desde 80ºC hasta 120ºC, durante 30 minutos hasta 2 horas.
\newpage
El procedimiento puede comprender además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II) cuando R^{3} es -X^{3}R^{13}, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V)
(V)L^{1}-R^{13}
en la que L^{1} es un grupo saliente apropiado, tal como cloro, o L^{1} es -OH, que está activado adecuadamente por un reactivo tal como PPh_{3}. Los compuestos de fórmula (IV) y fórmula (V) son conocidos en la técnica, o se pueden derivar de otros compuestos conocidos en la técnica, mediante métodos convencionales que que serían manifiestos a partir de la bibliografía. Existe un procedimiento análogo para la preparación de un compuesto de fórmula (II) cuando R^{1} es -X^{1}R^{11} y/o R^{2} es -X^{2}R^{12} y/o R^{4} es -X^{4}R^{14}.
El procedimiento puede comprender además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III), procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
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8 
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con un compuesto de fórmula (VII)
(VIII)R^{5}-NH_{2}
La reacción se efectúa adecuadamente en un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano (THF) o diclorometano (DCM), a temperaturas desde 0ºC hasta 25ºC, en presencia de una base, tal como piridina, en una atmósfera inerte, durante 1 a 3 horas.
Se proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o éster del mismo, procedimiento el cual comprende fosforilar un compuesto adecuado de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) y tetrazol con fosforamidito de di-terc-butilo y dietilo en un disolvente orgánico apropiado, tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, en una atmósfera inerte, seguido (después de 1 a 5 horas) de la adición de peróxido de hidrógeno y metabisulfito de sodio. La desprotección del grupo fosfato produce entonces un compuesto de fórmula (IA). La desprotección se efectúa adecuadamente con ácido clorhídrico en dioxano o diclorometano (DCM), a temperatura ambiente durante 6 a 30 horas.
Las condiciones adecuadas de la reacción se ilustran aquí.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales modificaciones y reacciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calefacción; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético; y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, como se define aquí, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, como se define aquí, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, aceite de haba de soja, aceite de coco, o preferiblemente aceite de oliva, o cualquier otro vehículo aceptable.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o
aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables o liofilizados, adecuados para la preparación de una suspensión o disolución acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, disoluciones, emulsiones o sistemas particulares, los cuales se pueden formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en polietilenglicol.
Las formulaciones de supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas normales, pero es líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se pueden obtener generalmente formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para la administración mediante insuflamiento pueden estar en forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mum o mucho menos, preferiblemente 5 \mum o menos, y más preferiblemente entre 5 \mum y 1 \mum, comprendiendo el propio polvo el ingrediente activo solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, tal como lactosa. El polvo para insuflamiento se retiene entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo Turboinhaler, tal como se usa para el insuflamiento del agente conocido cromoglicato sódico.
Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en terapia. Además, se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en terapia.
Se proporciona además un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso como un medicamento, y también se proporciona además un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso como un medicamento.
Adicionalmente, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, mediante terapia. También se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, mediante terapia.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas. También se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A quinasa y/o Aurora-B quinasa.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma. También se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A quinasa y/o Aurora-B quinasa.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma. También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativa tales como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma.
Según aún otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un método para tratar un ser humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Se proporciona un compuesto de fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para uso en un método para tratar un ser humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A quinasa y/o Aurora-B quinasa.
Se proporciona además un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. También se proporciona un compuesto de fórmula (IA) para uso en un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
También se proporciona un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Se proporciona además un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad en la que es beneficiosa la inhibición de una o más Aurora quinasas, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. En particular, se prevé que puede ser beneficiosa la inhibición de Aurora-A quinasa y/o Aurora-B quinasa.
Adicionalmente, se proporciona un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. Otro aspecto proporciona un método para tratar a un ser humano que sufre una enfermedad hiperproliferativa tal como cáncer, y en particular cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia o linfoma, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, el trastorno indicado y la edad y el sexo del animal o paciente. De este modo, el tamaño de la dosis se calcularía según principios bien conocidos en medicina.
Al usar un compuesto de fórmula (I) o fórmula (IA) con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 50 mg/kg, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más pequeñas cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración mediante inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal.
El tratamiento definido aquí se puede aplicar como una terapia única, o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii)
agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 y WO98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrina, y angiostatina);
(vi)
agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/9222, WO02/04434 y WO02/08213;
(vii)
terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii)
enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix)
enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Además, se puede usar un compuesto de la invención en combinación con uno o más inhibidores del ciclo celular. En particular, con inhibidores del ciclo celular que inhiben bub1, bubR1 o CDK.
Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aceptado.
Además de su uso en medicina terapéutica, un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster del mismo, o un compuesto de fórmula (IA) o una sal o éster del mismo, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características anteriores, de composición farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación del medicamento, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de serina-treonina quinasas de las Aurora quinasas, en particular Aurora-A y/o Aurora-B, y de este modo inhiben la proliferación celular y el ciclo celular. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación.
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(a) Ensayo de inhibición de Aurora-A quinasa in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de serina-treonina quinasas. El ADN que codifica Aurora-A se puede obtener mediante síntesis génica total, o mediante clonación. Este ADN se puede expresar entonces en un sistema de expresión adecuado, para obtener un polipéptido con actividad de serina-treonina quinasa. En el caso de Aurora-A, la secuencia codificante se aisló de ADNc mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), y se clonó en los sitios de las endonucleasas de restricción BamH1 y Not1 del vector de expresión de baculovirus pFastBac HTc (Gibco BRL/Life technologies). El cebador de PCR de 5' contenía una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamHI en 5' con respecto a la secuencia codificante de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen de Aurora-A en el marco con los 6 restos de histidina, una región espaciadora y el sitio de escisión de proteasa rTEV codificada por el vector pFastBac HTc. El cebador de PCR de 3' sustituyó al codón de parada de Aurora-A con secuencia codificante adicional seguido de un codón de parada y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Not1. Esta secuencia codificante adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificó la secuencia polipeptídica YPYDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteína de hemaglutinina del virus de la gripe, se usa frecuentemente como una secuencia de epítopo de etiqueta que se puede identificar usando anticuerpos monoclonales específicos. Por lo tanto, el vector pFastBac recombinante codificó una proteína de Aurora-A etiquetada N-terminalmente con 6 his y etiquetada C-terminalmente con un epítopo de hemaglutinina del virus de la gripe. Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante se pueden encontrar en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2ª Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, y Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
La producción de virus recombinante se puede realizar siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. De forma resumida, el vector pFastBac-1 que porta el gen de Aurora-A se transformó en células DH10Bac de E. coli que contienen el genoma de baculovirus (ADN bacmid) y, vía un suceso de transposición en las células, se transpuso directamente en el ADN bacmid una región del vector pFastBac que contiene el gen de resistencia a gentamicina y el gen de Aurora-A que incluye el promotor de polihedrina de baculovirus. Mediante selección en gentamicina, canamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deberían contener ADN bacmid recombinante que codifica Aurora-A. El ADN bacmid se extrajo de un cultivo a pequeña escala de varias colonias blancas BH10Bac, y se transfectó en células de Sf21 de Spodoptera frugiperda que se hicieron crecer en medio TC100 (GibcoBRL) que contiene 10% de suero, usando un reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las partículas víricas se cosecharon mediante recolección del medio del cultivo celular 72 horas después de la transfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar 100 ml de cultivo en suspensión de Sf21 que contienen 1 x 10^{7} células/ml. El medio de cultivo celular se cosechó 48 h después de la infección, y el título de virus se determinó usando un procedimiento de ensayo de placa estándar. Los lotes de virus se usaron para infectar células de Sf9 y "High 5", a una multiplicidad de infección (MOI) de 3, para averiguar la expresión de la proteína de Aurora-A recombinante.
Para la expresión a gran escala de la actividad de Aurora-A quinasa, se hicieron crecer células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 suplementado con 10% de suero fetal de ternera (Viralex) y 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) en una plataforma giratoria Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular alcanzó 1,2 x 10^{6} células ml^{-1}, se infectaron con virus recombinante de Aurora-A purificado en placa, a una multiplicidad de infección de 1, y se cosecharon 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación subsiguientes se realizaron a 4ºC. Los peletes de células de insectos congelados que contienen un total de 2,0 x 10^{8} células se descongelaron y se diluyeron con tampón de lisis (25 mM de HEPES (N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 25 mM de NaF, 1 mM de Na_{3}VO_{4}, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 2 mM de 2-mercaptoetanol, 2 mM de imidazol, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 3 x 10^{7} células. La lisis se logró usando un homogeneizador Dounce, tras lo cual el lisado se centrifugó a 41.000 g durante 35 minutos. Se bombeó un sobrenadante aspirado sobre una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro que contiene 500 \mul de agarosa con Ni NTA (ácido nitrilotriacético) (Qiagen, producto nº 30250), que se había equilibrado en tampón de lisis. Se alcanzó un nivel de referencia de absorbancia de UV para el eluyente tras lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido de 7 ml de tampón de lavado (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 20 mM de imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol). La proteína de Aurora-A unida se eluyó de la columna usando tampón de elución (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 100 mM de KCl, 400 mM de imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol). Se recogió una fracción de elución (2,5 ml) que corresponde al pico en la absorbancia de UV. La fracción de elución, que contiene la Aurora-A quinasa activa, se dializó exhaustivamente frente a tampón de diálisis (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 45% de glicerina (v/v), 100 mM de KCl, 0,25% de Nonidet P40 (v/v), 1 mM de ditiotreitol).
Cada nuevo lote de enzima de Aurora-A se tituló en el ensayo mediante dilución con diluyente de enzima (25 mM de Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM de KCl, 0,6 mM de DTT). Para un lote típico, la enzima madre se diluyó 1 en 666 con diluyente de enzima, y para cada pocillo de ensayo se usaron 20 \mul de enzima diluida. Los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua, y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo. Los pocillos de control "total" y "testigo" contenían 2,5% de DMSO en lugar de compuesto. Se añadieron a todos los pocillos veinte microlitros de enzima recientemente diluida, excepto para los pocillos "testigo". A los pocillos "testigo" se añadieron veinte microlitros de diluyente de enzima. Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCl, 78,4 mM de KCl, 2,5 mM de NaF, 0,6 mM de ditiotreitol, 6,25 mM de MnCl_{2}, 6,25 mM de ATP, 7,5 \muM de sustrato peptídico [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contiene 0,2 \muCi de [\gamma^{33}P]ATP (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq 2500 Ci/mmol), a todos los pocillos de ensayo, para comenzar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción, se añadieron a todos los pocillos 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v. El sustrato peptídico se capturó en un filtro P30 de nitrocelulosa cargada positivamente (Whatman), usando una cosechadora de placa de 96 pocillos (TomTek), y después se ensayó para determinar la incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Los valores de los controles "testigo" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba una inhibición del 50% de la actividad enzimática. En este ensayo, los compuestos de la invención dieron generalmente una inhibición del 50% de la actividad enzimática a concentraciones de 1 nM hasta 1000 nM, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 34 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 0,5 \muM.
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(b) Ensayo de inhibición de Aurora-B quinasa in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de serina-treonina quinasas. El ADN que codifica Aurora-B se puede obtener mediante síntesis génica total, o mediante clonación. Este ADN se puede expresar entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con actividad de serina-treonina quinasa. En el caso de Aurora-B, la secuencia codificante se aisló de ADNc mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR), y se clonó en el sistema pFastBAc de manera similar a la descrita anteriormente para Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una proteína de Aurora-B etiquetada con 6 histidinas).
Para la expresión a gran escala de la actividad de Aurora-B quinasa, se hicieron crecer células de insecto Sf21 a 28ºC en medio TC100 suplementado con 10% de suero fetal de ternera (Viralex) y 0,2% de F68 Pluronic (Sigma) en una plataforma giratoria Wheaton a 3 r.p.m. Cuando la densidad celular alcanzó 1,2 x 10^{6} células ml^{-1}, se infectaron con virus recombinante de Aurora-B purificado en placa, a una multiplicidad de infección de 1, y se cosecharon 48 horas más tarde. Todas las etapas de purificación subsiguientes se realizaron a 4ºC. Los peletes de células de insectos congelados que contienen un total de 2,0 x 10^{8} células se descongelaron y se diluyeron con tampón de lisis (50 mM de HEPES (N-[2-hidroxietil]piperazin-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) pH 7,5 a 4ºC, 1 mM de Na_{3}VO_{4}, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), 1 mM de ditiotreitol, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina), usando 1,0 ml por 2 x 10^{7} células. La lisis se logró usando un homogeneizador de ultrasonidos, tras lo cual el lisado se centrifugó a 41.000 g durante 35 minutos. Se bombeó un sobrenadante aspirado sobre una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro que contiene 1,0 ml de CM Sepharosa Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech), que se había equilibrado en tampón de lisis. Se alcanzó un nivel de referencia de absorbancia de UV para el eluyente tras lavar la columna con 12 ml de tampón de lisis seguido de 7 ml de tampón de lavado (50 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 1 mM de ditiotreitol). La proteína de Aurora-B B unida se eluyó de la columna usando un gradiente de tampón de elución (50 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 0,6 M de NaCl, 1 mM de ditiotreitol, desde 0% de tampón de elución hasta 100% de tampón de elusión, durante 15 minutos a un caudal de 0,5 ml/min.). Se recogieron fracciones de elución (1,0 ml) que corresponden al pico en la absorbancia de UV. Las fracciones de elución se dializaron exhaustivamente frente a tampón de diálisis (25 mM de HEPES pH 7,4 a 4ºC, 45% de glicerina (v/v), 100 mM de KCl, 0,05% (v/v) de IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM de ditiotreitol). Las fracciones dializadas se evaluaron para determinar la actividad de Aurora-B quinasa.
Cada nuevo lote de enzima de Aurora-B se tituló en el ensayo mediante dilución con diluyente de enzima (25 mM de Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM de KCl, 0,6 mM de DTT). Para un lote típico, la enzima madre se diluyó 1 en 40 con diluyente de enzima, y para cada pocillo de ensayo se usaron 20 \mul de enzima diluida. Los compuestos de ensayo (a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)) se diluyeron con agua, y se transfirieron 10 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo. Los pocillos de control "total" y "testigo" contenían 2,5% de DMSO en lugar de compuesto. Se añadieron a todos los pocillos veinte microlitros de enzima recientemente diluida, excepto para los pocillos "testigo". A los pocillos "testigo" se añadieron veinte microlitros de diluyente de enzima. Después se añadieron veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCl, 78,4 mM de KCl, 2,5 mM de NaF, 0,6 mM de ditiotreitol, 6,25 mM de MnCl_{2}, 37,5 mM de ATP, 25 \muM de sustrato peptídico [biotina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) que contiene 0,2 \muCi de [\gamma^{33}P]ATP (Amersham Pharmacia, actividad específica \geq 2500 Ci/mmol), a todos los pocillos de ensayo, para comenzar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción, se añadieron a todos los pocillos 100 \mul de ácido ortofosfórico al 20% v/v. El sustrato peptídico se capturó en un filtro P30 de nitrocelulosa cargada positivamente (Whatman), usando una cosechadora de placa de 96 pocillos (TomTek), y después se ensayó para determinar la incorporación de ^{33}P con un contador de placas Beta. Los valores de los controles "testigo" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba una inhibición del 50% de la actividad enzimática. En este ensayo, los compuestos de la invención dieron generalmente una inhibición del 50% de la actividad enzimática a concentraciones de 1 nM hasta 1000 nM, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 5 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 8 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 9 nM.
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(c) Ensayo de proliferación celular in vitro
Este y otros ensayos se pueden usar para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de estirpes de células de mamífero adherentes, por ejemplo la estirpe celular tumoral humana SW620 (ATCC CCL-227). Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la incorporación del análogo de timidina, 5'-bromo-2'-desoxi-uridina (BrdU) en ADN celular. Se sembraron típicamente SW620 u otras células adherentes a 1 x 10^{5} células por pocillo en medio L-15 (GIBCO) más 5% de suero fetal de ternera, 1% de L-glutamina (100 \mul/pocillo) en placas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejidos en los 96 pocillos (Costar), y se dejaron adherir toda la noche. Al siguiente día, las células se dosificaron con un compuesto (diluido a partir de una disolución madre de 10 mM en DMSO usando L-15 (con 5% de FCS, 1% de L-glutamina). En cada placa se incluyeron pocillos de control no tratados y pocillos que contienen un compuesto conocido que se sabe que dan una inhibición del 100% de la incorporación de BrdU. Después de 48 horas en presencia/ausencia de compuesto de ensayo, se determinó la capacidad de las células para incorporar BrdU durante un período de marcado de 2 horas, usando un kit de ELISA de BrdU de proliferación celular de Boehringer (Roche) (catálogo nº 1647229) según las directrices del fabricante. De forma resumida, se añadieron 15 \mul de reactivo de marcaje de BrdU (diluido 1:100 en medio L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina) a cada pocillo, y la placa se devolvió a una incubadora humidificada (+5% de CO_{2}) a 37ºC, durante 2 horas. Después de las 2 horas, el reactivo de marcaje se eliminó decantándolo y colocando el contenido de la placa sobre una toallita de papel. Se añadió disolución FixDenat (50 \mul por pocillo), y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación. La disolución de FixDenat se eliminó mediante decantación y colocando el contenido de la placa invertida sobre una toallita de papel. La placa se lavó entonces una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y se añadieron 100 \mul/pocillo de disolución de anticuerpo anti-BrdU-POD (diluida 1:100 en tampón de dilución de anticuerpo). La placa se incubó entonces a temperatura ambiente con agitación durante 90 minutos. El anticuerpo anti-BrdU-POD no unido se eliminó por decantación y lavando la placa 4 veces con PBS antes de secarla. Se añadió disolución de sustrato de TMB (100 \mul/pocillo), y se incubó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente con agitación, hasta que apareció un cambio de color. Después se determinó la densidad óptica de los pocillos a una longitud de onda de 690 nm, usando un lector de placas Titertek Multiscan. Los valores procedentes del compuesto tratado, no tratado y de los controles de una inhibición del 100% se usaron para determinar el intervalo de dilución de un compuesto de ensayo que dio una inhibición del 50% de la incorporación de BrdU. Los compuestos de la invención son generalmente activos a 1 nM hasta 100 \muM en este ensayo, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 10 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 1 nM.
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(d) Ensayo de análisis del ciclo celular in vitro
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para detener las células en las fases específicas del ciclo celular. Se podían haber usado en este ensayo muchas estirpes celulares de mamíferos diferentes, y como ejemplo se incluyeron aquí células SW620. Las células SW620 se sembraron a 7 x 10^{5} células por matraz T25 (Costar) en 5 ml de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina). Los matraces se incubaron entonces toda la noche en una incubadora humidificada a 37ºC con 5% de CO_{2}. Al día siguiente, se añadieron al matraz 5 \mul de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) que contiene la concentración apropiada de compuesto de ensayo solubilizado en DMSO. También se incluyeron tratamientos de control sin compuesto (0,5% de DMSO). Las células se incubaron entonces durante un tiempo definido (24 horas) con compuesto. Después de este tiempo, los medios se aspiraron de las células y se lavaron con 5 ml de PBSA estéril precalentada (37ºC), después se despegaron del matraz mediante una breve incubación con tripsina, y se dejaron mediante resuspensión en 5 ml de 1% de seroalbúmina bovina (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Las muestras se centrifugaron entonces a 2200 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se aspiró para dejar 200 \mul de la disolución de PBS/BSA. El pelete se resuspendió en estos 200 \mul de disolución pipeteando 10 veces para crear una única suspensión celular. Se añadió lentamente a cada suspensión celular un ml de etanol al 80% enfriado con hielo, y las muestras se almacenaron a -20ºC toda la noche o hasta que se necesitaron para la tinción. Las células se peletizaron mediante centrifugación, el etanol se separó por aspiración, y los peletes se resuspendieron en 200 \mul de PBS que contienen 100 \mug/ml de ARNasa (Sigma Aldrich) y 10 \mug/ml de yoduro de propidio (Sigma Aldrich). Las suspensiones celulares se incubaron a 37ºC durante 30 min., se añadieron otros 200 \mul de PBS, y las muestras se almacenaron en la oscuridad a 4ºC toda la noche.
Cada muestra se inyectó entonces 10 veces usando una aguja de calibre 21. Las muestras se transfirieron entonces a tubos de LPS, y el contenido de ADN por célula se analizó mediante clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Típicamente, se contaron 30.000 sucesos y se registraron usando el programa de ordenador CellQuest v1.1 (Verity Software). La distribución del ciclo celular de la población se calculó usando el programa de ordenador Modfit (Verity Software) y se expresó como un porcentaje de células con contenido de 2N (G0/G1), 2N-4N (fase S) y con contenido de ADN 4N (G2/M).
Los compuestos de la invención son generalmente activos en este ensayo a 1 nM hasta 10 \muM, y en particular el compuesto 27 en la Tabla 2 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 7 nM, el compuesto 60 en la Tabla 3 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 3 nM, y el compuesto 187 en la Tabla 5 dio una inhibición del 50% de la actividad enzimática a una concentración de 21
nM.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar, cuando sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto, y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales tales como agentes de secado, mediante filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo, en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385);
(iv) los rendimientos se dan con fines ilustrativos solamente, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (generalmente de protón) (RMN) y espectrales de masas; los valores de los desplazamientos químicos de la resonancia magnética protónica se midieron en dimetilsulfóxido deuterado (DMSO d_{6}) (excepto que se establezca de otro modo) en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano), usando uno de los siguientes cuatro instrumentos
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un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz
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un espectrómetro Bruker DPX300 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz
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un espectrómetro JEOL EX 400 que funciona a una potencia de campo de 400 MHz
-
un espectrómetro Bruker Avance 500 que funciona a una potencia de campo de 500 MHz.
Las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuartete; qu, quintete; m, multiplete; br s, singlete ancho.
(vi) La síntesis robótica se llevó a cabo usando un robot Zymate XP, con adiciones de disolución vía una estación de laboratorio Zymate Master, y se agitó vía un Stem RS5000 Reacto-Station a 25ºC;
(vii) el tratamiento y purificación de las mezclas de reacción a partir de la síntesis robótica se llevó a cabo según lo siguiente: las evaporaciones se llevaron a cabo a vacío usando un Genevac HT 4; la cromatografía en columna se realizó usando un sistema de MPLC Anachem Sympur sobre sílice usando columnas de 27 mm de diámetro rellenas con sílice Merck (60 \mum, 25 g); las estructuras de los productos finales se confirmaron mediante LCMS en un sistema Waters 2890/ZMD Micromass usando lo siguiente, y se dan como tiempo de retención (RT) en minutos:
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107 
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(viii) la LCMS analítica para compuestos que no se habían preparado mediante síntesis robótica se realizó en un sistema Waters Alliance HT, usando lo siguiente, y se da como tiempo de retención (RT) en minutos:
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108 
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(ix) la cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) preparativa se realizó en:
- un instrumento de LCMS preparativa Waters, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos:
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110 
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- un instrumento de HPLC preparativa Gilson, con el tiempo de retención (RT) medido en minutos:
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111 
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(x) generalmente, los intermedios no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), HPLC, análisis mediante infrarrojos (IR), MS o RMN.
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TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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28 
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TABLA 9
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TABLA 10
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TABLA 11
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33
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35 
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Ejemplo 1
Preparación del compuesto 1 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (250 \mul) se añadió a una suspensión de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (234 mg, 1 mmol) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (287 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC en argón durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (16 ml), y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con diclorometano, con éter dietílico, y se secó a vacío para proporcionar el compuesto 1 en la tabla 1 (495 mg, 95% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,32 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 485,1, 487,2 (M+H)^{+}
La 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)-acetamida, usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una disolución de oxicloruro de fósforo (668 mg, 4,40 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió a una mezcla de ácido (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acético (684 mg, 4,00 mmoles), 3-fluoroanilina (500 mg, 4,5 mmoles) y piridina (1,26 g, 16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC en argón. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se recuperó, se secó y se concentró para dar un aceite que se trituró con éter dietílico:éter de petróleo (1:1) para proporcionar N-(3-fluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (695 mg, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,17 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 265,2 (M+H)^{+}.
b)
Una disolución de N-(3-fluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (634 mg, 2,40 mmoles) y óxido de platino (126 mg) en etanol:acetato de etilo (1:4, 50 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (80 psi) durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:metanol (9:1 hasta 8:2), seguido de diclorometano:amoníaco metanólico (3 N) (9:1), dio un aceite que se trituró con éter dietílico para proporcionar 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (350 mg, 62% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,57 (d, 1H), 7,35 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,82 (br s, 2H).
MS (+ve ESI): 235,3 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió paladio sobre carbón (3,3 g de una mezcla al 10%) a una disolución de 7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (20 g, 71 mmoles) (preparado según J. Med. Chem. 1999, 42, 5369-5389) suspendida en dimetilformamida (530 ml). Después se añadió formiato de amonio (45 g, 710 mmoles) en porciones durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se agitó durante otras 0,5 horas, y el catalizador se eliminó por filtración. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (8,65 g, 64% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,91 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).
b)
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (8,0 g, 41,6 mmoles), piridina (7,5 ml) y anhídrido acético (63 ml) se calentó a 100ºC durante 4,5 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío. El análisis reveló que la hidrólisis del grupo acetato en la posición 4 de la quinazolina no estaba terminada. Por lo tanto, la mezcla se trató con agua (150 ml) y piridina (0,5 ml) a 90ºC durante 15 minutos. La reacción se enfrió, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 7-(acetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (7,4 g, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
c)
Se añadió dimetilformamida (0,5 ml) a una disolución de 7-(acetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-(3H)-ona (2,0 g, 8,5 mmoles) en cloruro de tionilo (32 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, el cloruro de tionilo se eliminó a vacío, y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El residuo se diluyó con diclorometano (15 ml), se añadió una disolución de amoníaco al 10% en metanol (80 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 10 minutos. Al enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó hasta sequedad casi completa, se añadió agua, y el pH se ajustó hasta 7 con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío a 35ºC durante 18 horas para 
\hbox{proporcionar
4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1,65 g, 92% de rendimiento):}
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,81 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
d)
Se añadieron trifenilfosfina (2,6 g, 10,1 mmoles) y 3-cloropropanol (0,69 ml, 8,2 mmoles) a una suspensión de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,65 g, 7,8 mmoles) en diclorometano (100 ml) en argón. El matraz se colocó en un baño de agua a 20ºC, y se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,30 g, 10,1 mmoles), en porciones, durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, y la disolución se cargó directamente sobre una columna de cromatografía en sílice. La elución con acetato de etilo:éter de petróleo (3:7) produjo 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (2,0 g, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,90 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Preparación del compuesto 2 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Se añadió lentamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (805 mg, 3,50 mmoles) en diclorometano (5 ml) a una mezcla de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (554 mg, 1,40 mmoles), trifenilfosfina (917 mg, 3,5 mmoles) y 3-cloro-1-propanol (172 mg, 1,82 mmoles) en diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano (25 ml) a temperatura ambiente en argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró a vacío. El aceite residual se disolvió en diclorometano, y se añadió ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (2 ml). Se añadió éter dietílico (10 ml), y el precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. El sólido se disolvió en diclorometano, y se trató con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto 2 en la tabla 1 (400 mg, 60% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 
\hbox{2,30 (t, 2H). MS (+ve ESI):  473
(M+H) ^{+} .}
La N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se calentó ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (7,75 g, 50 mmoles) en formamida (50 ml) a 150ºC durante 8 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-ona (7,3 g, 89% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,21 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H).
b)
Se añadió sodio (10,3 g, 0,45 moles) a alcohol bencílico (200 ml, 1,94 moles) en argón, y la mezcla se calentó a 120ºC durante 4 horas. Se añadió 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-ona (15 g, 90 mmoles) a la mezcla, y la reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua (800 ml), y el pH se ajustó hasta 4 con ácido clorhídrico (2 N, 150 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, pentano y éter dietílico para proporcionar 7-(benciloxi)quinazolin-4-(3H)-ona (22,3 g, 98% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,26 (s, 2H).
c)
Se añadió dimetilformamida (0,5 ml) a una suspensión de 7-(benciloxi)quinazolin-4-(3H)-ona (5,04 g, 20 mmoles) en cloruro de tionilo (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se eliminó a vacío, y el aceite residual se disolvió en diclorometano (100 ml). Esta disolución se añadió lentamente a una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y la fase orgánica se recuperó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (4,68 g, 86,5% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,15 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,32 (s, 2H).
d)
Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (504 mg, 2 mmoles) a una disolución de 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (541 mg, 2 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) en argón. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (500 \mul, 2 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, y el precipitado resultante se recuperó por filtración. El sólido se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (850 mg, 81% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 487,1 (M+H)^{+}.
e)
Se disolvió 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (836 mg, 1,60 mmoles) en ácido trifluoroacético (8 ml), y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La disolución se concentró, y el aceite residual se disolvió en metanol y se neutralizó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. Se añadió agua a la mezcla, y el sólido se recuperó por filtración y se secó a vacío para proporcionar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (633 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,22 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
La 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1a, pero partiendo de 2,3-difluoroanilina (1,55 g, 120 mmoles), produjo N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (1,13 g, 40% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,43 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,23 (s, 2H).
b)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1b, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetamida (5,22 g,185 mmoles), produjo 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (4,2 g, 90% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,68 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,85 (br s, 2H). MS (+ve ESI): 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Preparación del compuesto 3 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (250 \mul, 1 mmol) a una disolución de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (293 mg, 1 mmol) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (287 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (8 ml), y la mezcla se calentó en argón a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (20 ml), y el precipitado resultante se recuperó por filtración. El sólido se lavó con diclorometano, éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar el compuesto 3 en la tabla 1 (480 mg, 90% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 2,32 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Preparación del compuesto 4 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 3, pero partiendo de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (312 mg, 1,34 mmoles) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (344 mg, 1,34 mmoles), produjo el compuesto 4 en la tabla 1 (624 mg, 95% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,84 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,28 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió acetato de formamidina (20,13 g, 193,4 mmoles) a una disolución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (15 g, 96,7 mmoles) en 2-metoxietanol (97 ml), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se agitó en hidróxido de amonio acuoso (0,01 M, 250 ml) durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-fluoroquinazolin-4-ol como un sólido blanquecino (10,35 g, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H).
RMN-^{19}F (DMSO d_{6}): -105 (m)
MS (-ve ESI): 163 (M-H)^{-},
MS (+ve ESI): 165 (M+H)^{+}.
b)
Se añadió hidruro de sodio (14,6 g, 365 mmoles) a 0ºC a una disolución de 1,3-propanodiol (27,8 g, 365 mmoles) en dimetilformamida (70 ml). Se añadió 7-fluoroquinazolin-4-ol (10 g, 60,9 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC, y después a 110ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se paralizó con agua (280 ml) y se ajustó hasta pH 5,9. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua, después con éter dietílico y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-ol como un polvo blanco (12,41 g, 92% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 221 (M+H)^{+}.
c)
Se añadió dimetilformamida (1 ml) a una mezcla de 7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-ol (10,5 g, 47,7 mmoles) y cloruro de tionilo (100 ml, 137 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta sequedad. Esto se repitió hasta que todo el cloruro de tionilo se eliminó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar un sólido amarillo. La trituración con éter dietílico eliminó una impureza menos soluble, y el éter dietílico filtrado se concentró para proporcionar 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina como un sólido blanquecino (8,5 g, 70% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 5
Preparación del compuesto 5 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina (1,65 g, 6,8 mmoles), 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,7 g, 6,8 mmoles) y cloruro de hidrógeno (1,57 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano, 6,3 mmoles) en dimetilacetamida (30 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico, y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto 5 en la tabla 1 como la sal de hidrocloruro (4,3 g, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,74 (br s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,00 (t, 2H). MS (+ve ESI): 459 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 457 (M-H)^{-}.
\newpage
La 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite, 7,67 g, 189,6 mmoles) y dimetilacetamida (160 ml) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno, y después se añadió lentamente etilenglicol (18,2 g, 284 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 10 minutos, y después se añadió lentamente 7-fluoroquinazolin-4-ol (7,75 g, 47,3 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 110ºC durante 16 horas, y después la mezcla se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen. La mezcla se vertió en agua, y el pH de la disolución se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se filtró y después se secó en un horno de vacío a 65ºC durante 16 horas. El residuo se trituró con éter dietílico para dar 7-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4-ol (4,4 g) como un sólido blanquecino, que se usó en etapas subsiguientes sin purificación adicional:
MS (+ve ESI): 207 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 205 (M-H)^{-}.
b)
Una mezcla de 7-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4-ol (4,4 g, -21 mmoles), cloruro de tionilo (40 ml) y dimetilformamida (0,4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y después se coevaporó dos veces con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y disolución acuosa de amoníaco, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 8% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)quinazolina (4 g, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,95 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,93 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 243, 244, 246 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6
Preparación del compuesto 6 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ol (5,0 g, 24 mmoles), carbonato de potasio (9,94 g, 72 mmoles) y 1-bromo-2-cloroetano (7,98 ml, 96 mmoles) en dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 20 hasta 80% de acetato de etilo en iso-hexano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico para dar una mezcla 3:1 de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina:4-cloro-7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolina (4,77 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} datos para 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina): 8,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,02 (s, 3H).
MS (+ve ESI, datos para 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina): 273, 275, 277 (M+H)^{+}
b)
Una mezcla 3:1 de 4-cloro-7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolina:4-cloro-7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolina (1,3 g, 4,5 mmoles), 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,4 g, 5,5 mmoles) y cloruro de hidrógeno (1,06 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en dimetilacetamida (20 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto 6 en la tabla 1 como una mezcla 2:1 de 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida:2-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida como la sal de hidrocloruro (2,5 g):
MS (+ve ESI datos para 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida): 489, 491 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 7
Preparación del compuesto 7 en la tabla 1 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Se añadió acetal dimetílico del bromoacetaldehído (1,3 ml, 11,0 mmoles) a una disolución de trifluoroacetato de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (4,37 g, 10,5 mmoles), carbonato de cesio (13,21 g, 40,5 mmoles) y yoduro de potasio (1,86 g, 11,2 mmoles) en dimetilacetamida (35 ml) calentada a 106ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 3,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se añadió una disolución diluida de ácido clorhídrico (2 M, 27,5 ml) hasta pH 7. La disolución se diluyó con agua (100 ml), y el precipitado resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua (2 x 30 ml) y después con éter dietílico (2 x 50 ml) para dar el compuesto 7 en la tabla 1 (1,76 g, 34% de rendimiento), que se usó en etapas subsiguientes sin purificación adicional:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,37 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 485 (M+H)^{+}.
El trifluoroacetato de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)-acetamida (0,977 g, 1,87 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se trituró con éter dietílico para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida como la sal de trifluoroacetato (0,944 g, 99% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,43 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 5,21 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8
Preparación del compuesto 8 en la tabla 1 - 4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida
Una disolución de 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolina (327 mg, 1 mmol) y 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida (280 mg, 1 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) y una disolución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 0,25 ml) se calentó a 85ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con diclorometano y éter dietílico y después se secó a vacío a 50ºC para proporcionar el compuesto 8 en la tabla 1 (580 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,72 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 528,06 (M+H)^{+}.
La 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se calentó 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (741 mg, 4 mmoles) a 90ºC con una disolución concentrada de amoníaco acuoso (28%, 20 ml) en una vasija cerrada herméticamente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,54 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H);
MS (+ve ESI): 157,13 (M+H)^{+}.
b)
Una mezcla de 2-cloro-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,65 g, 3,46 mmoles), 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (0,54 g, 3,46 mmoles) y carbonato de potasio (0,57 g, 4,13 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó, se secó y después se concentró para proporcionar 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (730 mg, 69% de rendimiento).
RMN^{1}H (DMSO d_{6}): 10,68 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,15 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 308,08 (M+H)^{+}.
c)
Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (0,4 ml, 8,26 mmoles) a una mezcla de 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida (580 mg, 1,89 mmoles) y níquel Raney (0,25 g) en etanol (40 ml) a 50ºC, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió dimetilformamida a la mezcla para solubilizar el sólido precipitado. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con una mezcla de diclorometano y éter dietílico para proporcionar 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida (430 mg, 81% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,49 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 278,19 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 9
Preparación del compuesto 9 en la tabla 1 - 4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,123 g, 0,4 mmoles) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (0,102 g, 0,4 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 80ºC durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con éter dietílico. El sólido precipitado se filtró y después se lavó con una mezcla de éter dietílico:diclorometano 1:1 para dar el compuesto 9 en la tabla 1 (0,219 g, 92% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,0 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,2 (t, 3H).
MS (+ ve ESI): 527,22 (M+H)^{+}
El 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,685 g, 3,7 mmoles) y 2-cloro-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,694 g, 3,7 mmoles) y carbonato de potasio (0,613 g, 4,44 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 8 hasta 10% de acetato de etilo en diclorometano, para dar 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,920 g, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,02 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, 2H), 1,31 (t, 3H);
MS (+ ve ESI): 337,17 (M+H)^{+}.
b)
Una mezcla de 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,168 g, 0,5 mmoles) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (0,034 g) en una mezcla de metanol (6 ml) y diclorometano (3 ml) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar 4-amino-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,135 g, 88% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,27 (t, 3H).
MS (+ ve ESI): 307,27 (M+H)^{+}
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Ejemplo 10
Preparación del compuesto 10 en la tabla 1 - 2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Se disolvieron 2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,160 g, 0,55 mmoles) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (0,141 g, 0,55 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 0,055 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se diluyó con éter dietílico. El sólido resultante se filtró y después se secó a vacío a50ºC para dar el compuesto 10 en la tabla 1 (0,280 g, 89% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,66 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,15 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 512,25, 514,25 (M+H)^{+}.
La 2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de N-1H-pirazol-3-ilacetamida (Liebigs annalen der chemie., 1967, 707, 147; 0,500 g, 4,0 mmoles) se agitó en una mezcla de ácido nítrico (d = 1,52, 0,2 ml, 4,8 mmoles) y ácido sulfúrico (d = 1,83, 2 ml) a 0ºC durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en hielo, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después con una mezcla 2:1 de éter dietílico: metanol y después con éter dietílico. El residuo se secó a vacío para dar N-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)acetamida (0,44 g, 65% de rendimiento):
^{1}H-NMR (DMSO d_{6} TFA): 8,33 (s, 1H), 2,18 (s, 3H);
MS (- ve ESI): 169,2 (M-H)^{-}.
b)
Una mezcla de N-(4-nitro-1H-pirazol-3-il)acetamida (0,380 g, 2,25 mmoles), 2-cloro-N-(3-fluorofenil)-acetamida (0,420 g, 2,25 mmoles) y carbonato de potasio (0,370 g, 2,7 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla de 2% de metanol en diclorometano y después con éter dietílico para dar 2-[3-(acetilamino)-4-nitro-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,400 g, 55% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,06 (s, 3H);
MS (+ ve ESI): 322,21 (M+H)^{+}.
c)
Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (43,6 \mul, 0,9 mmoles) a una disolución de 2-[3-(acetilamino)-4-nitro-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,145 g, 0,45 mmoles) en una mezcla de dimetilacetamida (3 ml) y metanol (3 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbón (0,030 g). La mezcla se agitó a 75ºC durante 20 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró a través de Celite, y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con una mezcla 1:2 de diclorometano:éter dietílico para dar 2-[3-(acetilamino)-4-amino-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,125 g, 95% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 7,99 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,09 (s, 3H);
MS (+ ve ESI): 292,27 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11
Preparación del compuesto 11 en la tabla 1-N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una mezcla de quinazolin-4(3H)-ona (0,146 g, 1,0 mmol) y 1 gota de dimetilformamida en cloruro de tionilo (3 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (5 ml). Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,252 g, 1,0 mmol), y la mezcla se calentó entonces a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se añadió acetonitrilo (20 ml), y el sólido resultante se filtró para dar el compuesto 11 en la tabla 1 (0,220 g, 58% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,82 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 381 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12
Preparación del compuesto 12 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,6 ml, 6 mmoles) a una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (2,7 g, 6,0 mmoles) y carbonato de potasio (0,90 g, 6,0 mmoles) en dimetilacetamida (60 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 12 en la tabla 1 (1,5 g, 46% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,68 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,42 (d, 6H); MS (+ve ESI): 532 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 529 (M-H)^{-}.
La N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió isopropanol (1,5 ml, 18,7 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (véase el documento WO 01/094341, 6,5 g, 17,0 mmoles) y trifenilfosfina (6,2 g, 23,8 mmoles) en diclorometano (300 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió una disolución de di-terc-butilazodicarboxilato de (4,7 g, 20,4 mmoles) en diclorometano (25 ml), gota a gota, durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar pivalato de [7-(benciloxi)-5-isopropoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo 
\hbox{bruto que se usó  en la siguiente etapa sin purificación
adicional.}
b)
se agitó pivalato de [7-(benciloxi)-5-isopropoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (250 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar 7-(benciloxi)-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,6 g, 87% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,63 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,63 (septete, 1H), 1,26 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 311 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 309 (M-H)^{-}.
c)
Se añadieron formiato de amonio (9,5 g, 150 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (500 mg) a una disolución de 7-(benciloxi)-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,6 g, 15,0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y después se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en agua (100 ml) durante 30 minutos y después se filtró y se lavó con agua (25 ml) y después se secó para dar 7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,3 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,47 (br s, 1H), 10,29 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (septete, 1H), 1,26 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 221 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 219 (M-H)^{-}.
d)
Se añadió piridina (0,18 ml, 1,5 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,3 g, 15 mmoles) en anhídrido acético (10 ml, 75 mmoles), y la mezcla se agitó a 75ºC durante 45 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo obtenido se agitó en agua (50 ml) a 75ºC durante 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para proporcionar acetato de 5-isopropoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo (2,6 g, 65% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,85 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,62 (septete, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,28 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 263 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 261 (M-H)^{-}.
e)
Se añadió cloruro de fosforilo (3,7 ml, 40 mmoles) a una disolución de acetato de 5-isopropoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-ilo (2,6 g, 10 mmoles) y di-iso-propiletilamina (14 ml, 80 mmoles) en 1,2-dicloroetano (75 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (30 ml). Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (2,5 g, 10 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se agitó en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo que se agitó en agua (50 ml) durante 1 hora, después se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (2,7 g, 60% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,84 (septete, 1H), 1,42 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 453 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Preparación del compuesto 13 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Se añadió cloruro de fosforilo (0,21 ml, 2,3 mmoles) a una disolución de 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,180 g, 0,67 mmoles) y di-iso-propiletilamina (0,75 ml, 4,3 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (10 ml). Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,169 g, 0,67 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró con metanol para dar el compuesto 13 en la tabla 1 (0,250 g, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 
\hbox{2,20 (m, 2H); MS (+ve ESI): 503 
(M+H) ^{+} .}
La 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió carbonato de potasio (5,4 g, 41,6 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (véase el documento WO 01/094341, 4,0 g, 10,4 mmoles) en dimetilformamida (200 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (2,0 ml, 20,8 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante otros 5 minutos y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar pivalato de 7-(benciloxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metil que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b)
Se calentó pivalato de 7-(benciloxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo en ácido trifluoroacético (50 ml) a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos para dar pivalato de 7-hidroxi-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (1,68 g, 53% de rendimiento durante 2 etapas) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,82 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,78 (s, 3H),1,15 (s, 9H); MS (+ve ESI): 307 (M+H)^{+}.
c)
Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,44 ml, 4,4 mmoles) a una disolución de pivalato de 7-hidroxi-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)metilo (1,68 g, 4,4 mmoles) y carbonato de potasio (1,2 g, 8,8 mmoles) en dimetilacetamida (40 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar pivalato de 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (0,380 g, 36% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,35 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,15 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 383 (M+H)^{+}.
d)
Se agitó pivalato de 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (0,380 g, 1,0 mmol) en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar 7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,180 g, 67% de rendimiento):
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,35 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,15 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 383 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14
Preparación del compuesto 14 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de trifluroacetato de 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,89 g, 3,58 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (0,68 g, 4,32 mmoles) y carbonato de cesio (2,5 g, 7,67 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) se calentó a 70ºC durante 90 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto 14 en la tabla 1 (1,59 g, 90% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 491 (M+H)^{+}.
El trifluroacetato de 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió alcohol bencílico (4,27 g, 39,5 mmoles), gota a gota, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (1,6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 40,0 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de 6,7-difluoroquinazolin-4(1H)-ona (3,60 g, 19,8 mmoles) con lo cual la reacción se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (200 ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración por succión. El secado del sólido a vacío produjo 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (4,45 g, 83% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,24 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 5,35 (s, 2H).
b)
Se recogió 7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4(1H)-ona (2,00 g, 7,41 mmoles) en oxicloruro de fósforo (20 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se enfrió, se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml) y se recogió en diclorometano (5 ml) La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente a vacío seguido del secado del sólido a vacío produjo 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,50 g, 71% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}):8,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,32 (s, 2H).
c)
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (1,20 g, 4,16 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,05 g, 4,16 mmoles) en isopropanol (20 ml) se calentó a 80ºC durante 10 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para dar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,96 g, 87% de rendimiento) como un sólido amarillo:
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 11,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 505 (M+H)^{+}.
d)
Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,90 g, 3,51 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida como la sal del ácido trifluoroacético (1,89 g,100% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
MS (+ve ESI): 415 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 15
Preparación del compuesto 15 en la tabla 1 - 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de trifluroacetato de 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,496 g, 0,97 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (0,184 g, 1,17 mmoles) y carbonato de cesio (0,634 g, 1,94 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se vertió en agua, y el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto 15 en la tabla 1 (0,402 g, 88% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,29 (quintete, 2H).
El trifluroacetato de 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-fluoroquinazolina (0,288 g, 1,0 mmol) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,234 g, 1,0 mmol) en isopropanol (5 ml) se calentó a 80ºC durante 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico. El sólido resultante se filtró para dar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,499 g, 95% de rendimiento) como un sólido amari- llo:
MS (+ve ESI): 487 (M+H)^{+}.
b)
Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-{(7-(benciloxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,499 g, 1,18 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar 2-{4-[(6-fluoro-7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida como la sal de trifluoroacetato (0,496 g, 97% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
MS (+ve ESI): 397 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 16
Preparación del compuesto 16 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (80 mg, 0,8 mmoles) a una disolución de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (104 mg, 0,2 mmoles) y yoduro de potasio (66 mg, 0,4 mmoles) en dimetilacetamida (0,5 ml), y la mezcla se calentó en argón a 90ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa (columna de 5 \mum Waters symmetry, 19 x 100 mm) para proporcionar el compuesto 16 en la tabla 2 (100 mg, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,81 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 17
Preparación del compuesto 17 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (94 mg, 0,8 mmoles), produjo el compuesto 17 en la tabla 2 (75 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,10 (t, 1H), 1,01 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18
Preparación del compuesto 18 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (82 mg, 0,8 mmoles), produjo el compuesto 18 en la tabla 2 (85 mg, 77% de rendimiento):
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 19
Preparación del compuesto 19 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de piperidina (55 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 19 en la tabla 2 (78 mg, 73% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 20
Preparación del compuesto 20 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de pirrolidina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 20 en la tabla 2 (71 mg, 69% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,69 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 520,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 21
Preparación del compuesto 21 en la tabla 2 - 2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de dietilamina (48 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 21 en la tabla 2 (62 mg, 59% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 522,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22
Preparación del compuesto 22 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-il-propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de piperazina (56 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 22 en la tabla 2 (54 mg, 51% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 535,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 23
Preparación del compuesto 23 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (49 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 23 en la tabla 2 (67 mg, 64% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
Preparación del compuesto 24 en la tabla 2 - 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de ciclopropilamina (37 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 24 en la tabla 2 (51 mg, 51% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 0,37 (m, 2H), 0,23 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 506,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 25
Preparación del compuesto 25 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 25 en la tabla 2 (49 mg, 45% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 551,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Preparación del compuesto 26 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 1-metilpiperazina (65 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 26 en la tabla 2 (80 mg, 73% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,11-2,60 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 27
Preparación del compuesto 27 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 27 en la tabla 2 (74 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 28
Preparación del compuesto 28 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 4-piperidinol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 28 en la tabla 2 (110 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,04 (t, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29
Preparación del compuesto 29 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2,2'-iminodietanol (68 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 29 en la tabla 2 (53 mg, 48% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Preparación del compuesto 30 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de etil(metil)amina (38 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 30 en la tabla 2 (67 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,36 (q, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 508,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Preparación del compuesto 31 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (58 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 31 en la tabla 2 (63 mg, 58% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Preparación del compuesto 32 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (76 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 32 en la tabla 2 (33 mg, 29% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 565,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 33
Preparación del compuesto 33 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-piperidin-2-iletanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 33 en la tabla 2 (67 mg, 58% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Preparación del compuesto 34 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 34 en la tabla 2 (85 mg, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 12H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 579,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Preparación del compuesto 35 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de (ciclopropilmetil)amina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 35 en la tabla 2 (53 mg, 51% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 1,93 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,11 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 520,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 36
Preparación del compuesto 36 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-piperidin-4-iletanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 36 en la tabla 2 (101 mg, 88% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,61 (d, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37
Preparación del compuesto 37 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N-metilprop-2-in-1-amina (45 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 37 en la tabla 2 (58 mg, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 518,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 38
Preparación del compuesto 38 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N-metilprop-2-en-1-amina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 38 en la tabla 2 (79 mg, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 520,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 39
Preparación del compuesto 39 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de isobutil(metil)amina (57 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 39 en la tabla 2 (64 mg, 60% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 0,82 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 536,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40
Preparación del compuesto 40 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de piperidin-3-ol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 40 en la tabla 2 (78 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 41
Preparación del compuesto 41 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de piperidin-4-ilmetanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 41 en la tabla 2 (88 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Preparación del compuesto 42 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de metil(propil)amina (48 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 42 en la tabla 2 (68 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 522,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 43
Preparación del compuesto 43 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de (ciclopropilmetil)propilamina (74 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 43 en la tabla 2 (3 mg, 3% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (m, 4H), 0,40 (m, 2H), 0,06 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 562,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 44
Preparación del compuesto 44 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 44 en la tabla 2 (83 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 0,90 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 579,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Preparación del compuesto 45 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de N,N,N'-trietiletano-1,2-diamina (94 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 45 en la tabla 2 (70 mg, 59% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,42 (m, 10H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 0,91 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 593,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 46
Preparación del compuesto 46 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 1-metil-1,4-diazepán (74 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 46 en la tabla 2 (55 mg, 49% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,71 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 563,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Preparación del compuesto 47 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (67 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 47 en la tabla 2 (82 mg, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,92 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Preparación del compuesto 48 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 48 en la tabla 2 (73 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Preparación del compuesto 49 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-((2-metoxietil)amino)etanol (77 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 49 en la tabla 2 (97 mg, 85% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 50
Preparación del compuesto 50 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 50 en la tabla 2 (106 mg, 94% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,56 (t, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Preparación del compuesto 51 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 51 en la tabla 2 (75 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Preparación del compuesto 52 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 52 en la tabla 2 (90 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,93 (m, 3H), 1,89 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Preparación del compuesto 53 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (64 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 53 en la tabla 2 (69 mg, 63% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,09 (t, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 548,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Preparación del compuesto 54 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 54 en la tabla 2 (100 mg, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5,09 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 55
Preparación del compuesto 55 en la tabla 2 - 2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 55 en la tabla 2 (85 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 56
Preparación del compuesto 56 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (102 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 56 en la tabla 2 (80 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 606,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Preparación del compuesto 57 en la tabla 2 - 2-(4-{[7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de azetidina (37 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 57 en la tabla 2 (13 mg, 13% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,09 (t, 4H), 2,51 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,76 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 506,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 58
Preparación del compuesto 58 en la tabla 2 - 2-{4-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una disolución de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,246 g, 1,05 mmoles) y 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,224 g, 1,0 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a vacío. El sólido se repartió entre diclorometano y disolución (1 M) de hidróxido de sodio, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto 58 en la tabla 2 (0,115 g, 27% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,54 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 423 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 59
Preparación del compuesto 59 en la tabla 2 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de acetato de 4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo (0,358 g, -0,8 mmoles) y carbonato de potasio (0,14 g,1,0 mmoles) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). La capa acuosa se separó y se acidificó mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con metanol y finalmente con éter dietílico y después se secó en nitrógeno para proporcionar el compuesto 59 en la tabla 2 (0,225 g, 69% de rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 14,65 (br s, 1H), 11,61 (s, 1H), 11,53 (br s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,03 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)^{+}.
El acetato de 4-[(1-(2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo usado como material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una disolución de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,246 g, 1,05 mmoles) y acetato de 4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ilo (véase el documento WO 96/15118, 0,252 g, 1,0 mmol) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y después se secó a vacío para dar acetato de 4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ilo como una mezcla, con 15% de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,358 g, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,04 (br s, 1H), 10,72 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 451 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 60
Preparación del compuesto 60 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 16, pero partiendo de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (129 mg, 0,23 mmoles) y 2-(isobutilamino)etanol (146 mg, 0,93 mmoles), produjo el compuesto 60 en la tabla 3 (95 mg, 70% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 0,81 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 584,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61
Preparación del compuesto 61 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (98 \mul, 1 mmol) produjo el compuesto 61 en la tabla 3 (105 mg, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 568,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 62
Preparación del compuesto 62 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (82 mg, 0,8 mmoles), produjo el compuesto 62 en la tabla 3 (88 mg, 77% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 63
Preparación del compuesto 63 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de dimetilamina (29 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 63 en la tabla 3 (51 mg, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,93 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 512,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 64
Preparación del compuesto 64 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de piperidina (55 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 64 en la tabla 3 (68 mg, 69% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 65
Preparación del compuesto 65 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de pirrolidina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 65 en la tabla 3 (65 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,69 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 66
Preparación del compuesto 66 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de piperazina (56 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 66 en la tabla 3 (67 mg, 68% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 553,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 67
Preparación del compuesto 67 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(metilamino)etanol (49 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 67 en la tabla 3 (66 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 542,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 68
Preparación del compuesto 68 en la tabla 3 - 2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il} amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de ciclopropilamina (37 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 68 en la tabla 3 (67 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,21 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 69
Preparación del compuesto 69 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 69 en la tabla 3 (43 mg, 42% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 569,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 70
Preparación del compuesto 70 en la tabla 3 -N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 1-metilpiperazina (65 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 70 en la tabla 3 (85 mg, 84% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,32 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 567,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 71
Preparación del compuesto 71 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de (2R)pirrolidin-2-ilmetanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 71 en la tabla 3 (80 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
MS (+ve ES): 568,1 (M+M)^{+}.
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Ejemplo 72
Preparación del compuesto 72 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de piperidin-4-ol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 72 en la tabla 3 (102 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 73
Preparación del compuesto 73 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2,2'-iminodietanol (68 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 73 en la tabla 3 (95 mg, 93% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,63 (m, 2H),1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 572,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 74
Preparación del compuesto 74 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-(3-[etil(metil)amino]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de etil(metil)amina (38 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 74 en la tabla 3 (58 mg, 61% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,36 (q, 2H), 2,16 (s, 3H),1,92 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 526,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75
Preparación del compuesto 75 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (58 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 75 en la tabla 3 (91 mg, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 556,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76
Preparación del compuesto 76 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina (76 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 76 en la tabla 3 (29 mg, 27% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,26 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 583,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 77
Preparación del compuesto 77 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-piperidin-2-iletanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 77 en la tabla 3 (86 mg, 80% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78
Preparación del compuesto 78 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 78 en la tabla 3 (75 mg, 70% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,41 (m, 8H), 2,36 (m, 2H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 597,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79
Preparación del compuesto 79 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de (ciclopropilmetil)amina (46 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 79 en la tabla 3 (66 mg, 68% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,31 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,39 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,09 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 80
Preparación del compuesto 80 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-piperidin-4-iletanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 80 en la tabla 3 (102 mg, 95% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,87 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,56 (t, 2H), 1,33 (d, 2H), 1,06 (m, 3H), 0,86 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 81
Preparación del compuesto 81 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N-metilprop-2-in-1-amina (45 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 81 en la tabla 3 (55 mg, 57% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,51 1 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,93 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 536,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82
Preparación del compuesto 82 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N,2-dimetilpropan-1-amina (57 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 82 en la tabla 3 (29 mg, 29% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (d, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 0,82 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 83
Preparación del compuesto 83 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de piperidin-3-ol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 83 en la tabla 3 (102 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,07 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 84
Preparación del compuesto 84 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)-piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de piperidin-4-ilmetanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 84 en la tabla 3 (85 mg, 81% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,41 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,33 (m, 1H), 1,13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Preparación del compuesto 85 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de metil(propil)amina (48 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 85 en la tabla 3 (71 mg, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 86
Preparación del compuesto 86 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de (ciclopropilmetil)propilamina (74 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 86 en la tabla 3 (85 mg, 82% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,83 (t, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,06 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
Preparación del compuesto 87 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 87 en la tabla 3 (55 mg, 51% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 0,90 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 597,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
Preparación del compuesto 88 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de N,N,N'-trietiletano-1,2-diamina (94 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 88 en la tabla 3 (9 mg, 8% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 2,43 (m, 10H),1,89 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,91 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 611,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 89
Preparación del compuesto 89 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 1-metil-1,4-diazepán(74 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 89 en la tabla 3 (52 mg, 50% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,69 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 10H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,71 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 581,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
Preparación del compuesto 90 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(isopropilamino)etanol (67 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 90 en la tabla 3 (59 mg, 58% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,27 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,92 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 91
Preparación del compuesto 91 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(ciclopropilamino)etanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 91 en la tabla 3 (58 mg, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 92
Preparación del compuesto 92 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-((2-metoxietil)amino)etanol (77 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 92 en la tabla 3 (75 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 1,89 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 586,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93
Preparación del compuesto 93 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 93 en la tabla 3 (49 mg, 47% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,54 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 94
Preparación del compuesto 94 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-((ciclopropilmetil)amino)etanol (75 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 94 en la tabla 3 (66 mg, 63% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,05 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,45 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 95
Preparación del compuesto 95 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-((ciclobutilmetil)amino)etanol (84 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 95 en la tabla 3 (70 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 1,91 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96
Preparación del compuesto 96 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(prop-2-in-1-ilamino)etanol (64 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 96 en la tabla 3 (68 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97
Preparación del compuesto 97 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-(alilamino)etanol (66 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 97 en la tabla 3 (73 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,1 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 98
Preparación del compuesto 98 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-((2,2-dimetilpropil)amino)etanol (85 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 98 en la tabla 3 (67 mg, 62% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 0,83 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 99
Preparación del compuesto 99 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 60, pero partiendo de 2-((3,3,3-trifluoropropil)amino)etanol (102 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 99 en la tabla 3 (80 mg, 72% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,67 (m, 6H), 1,94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 624,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 100
Preparación del compuesto 100 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla 2:1 de 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida:2-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida como la sal de dihidrocloruro (0,15 g, \sim0,3 mmoles), trietilamina (0,11 ml, 0,8 mmoles), (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,081 g, 0,8 mmoles) y yoduro de sodio (0,08 g, 0,53 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y unas pocas gotas de metanol y después se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 1 hasta 12% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con acetonitrilo y después con éter dietílico para dar el compuesto 100 en la tabla 3 (0,08 g, 54% de rendimiento) como un sólido de color beige:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 10,18 (br s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,03 (br s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,60 (m, 7H), 1,95 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 101
Preparación del compuesto 101 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-(2-piperazin-1-iletoxi)etanol (0,09 ml, 0,53 mmoles), produjo el compuesto 101 en la tabla 3 (0,035 g, 31% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,85 (s, 1H), 9,38 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,52 (m, 6H), 2,80 (m, 12H);
MS (+ve ESI): 627 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 625 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 102
Preparación del compuesto 102 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de piperidin-2-ilmetanol (0,08 g, 0,07 mmoles), produjo el compuesto 102 en la tabla 3 (0,04 g, 31% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,85 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,50 (m, 5H, en DMSO), 1,42 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 103
Preparación del compuesto 103 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (0,062 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 103 en la tabla 3 (0,075 g, 60% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 542 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 540 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 104
Preparación del compuesto 104 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (0,091 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 104 en la tabla 3 (0,112 g, 83% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 583 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
Preparación del compuesto 105 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de trans-4-hidroxiciclohexilamina (0,08 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 105 en la tabla 3 (0,06 g, 46% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 106
Preparación del compuesto 106 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-12-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxil-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de piperidin-3-ilmetanol (0,08 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 106 en la tabla 3 (0,073 g, 56% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 107
Preparación del compuesto 107 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de (1-aminociclopentil)metanol (0,08 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 107 en la tabla 3 (0,069 g, 53% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
Preparación del compuesto 108 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol (0,101 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 108 en la tabla 3 (0,101 g, 74% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 597 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 595 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 109
Preparación del compuesto 109 en la tabla 3 - 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-(ciclohexilamino)etanol (0,1 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 109 en la tabla 3 (0,02 g, 15% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 110
Preparación del compuesto 110 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (0,072 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 110 en la tabla 3 (0,032 g, 25% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 111
Preparación del compuesto 111 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (0,072 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 111 en la tabla 3 (0,11 g, 86% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 112
Preparación del compuesto 112 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,069 g, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 112 en la tabla 3 (0,107 g, 84% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 552 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
Preparación del compuesto 113 en la tabla 3 -2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de 2-(ciclobutilamino)etanol (0,15 g, 1,3 mmoles), produjo el compuesto 113 en la tabla 3 (0,086 g, 37% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,34 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 566 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 114
Preparación del compuesto 114 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,17 g, 0,31 mmoles), glicolaldehído (0,028 g, 0,46 mmoles) y MP-triacetoxiborohidruro (2 mmoles/g, 0,39 g, 0,78 mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 114 en la tabla 3 (0,045 g, 24% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 3,39 (m, 4H, en H_{2}O), 2,97 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 598 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 596 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 115
Preparación del compuesto 115 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 100, pero partiendo de (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (616 mg, 6,10 mmoles) y la purificación mediante cromatografía de fase inversa sobre sílice C-18, usando como eluyente un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, dio el compuesto 115 en la tabla 3 (637 mg, 75% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s(br.), 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,32 (s (br.), 1H), 4,22 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, (parcialmente oscurecida por H_{2}O), 2H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,35 (q, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,52 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 116
Preparación del compuesto 116 en la tabla 3 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 115, pero partiendo de 2-[(2R)-piperidin-2-il]etanol (6,0 mmoles), dio el compuesto 116 en la tabla 3 (604 mg, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,39 (s (br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 117
Preparación del compuesto 117 en la tabla 3 - N-(2,3-Difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 115, pero partiendo de 2-[(2S)-piperidin-2-il]etanol (6,0 mmoles), dio el compuesto 117 en la tabla 3 (564 mg, 64% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,39 (s(br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 118
Preparación del compuesto 118 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió 2-(propilamino)etanol (95 mg, 0,92 mmoles) a una disolución de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (103 mg, 0,23 mmoles) y yoduro de potasio (76 mg, 0,46 mmoles) en dimetilacetamida (0,5 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas en argón. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (1 ml) dando como resultado una precipitación. El sólido se recuperó por filtración, se disolvió en diclorometano:metanol (1:1), y la disolución se filtró a través de un filtro de teflón. El disolvente se evaporó, y el aceite residual se trituró en diclorometano:éter dietílico (1:1) para proporcionar el compuesto 118 en la tabla 4 (70 mg, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,94 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540,1 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 119
Preparación del compuesto 119 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 118, pero partiendo de 2-(isobutilamino)etanol (107 mg, 0,92 mmoles), produjo el compuesto 119 en la tabla 4 (85 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 554,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 120
Preparación del compuesto 120 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 118, pero partiendo de (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (93 mg, 0,92 mmoles), produjo el compuesto 120 en la tabla 4 (83 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,79 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 121
Preparación del compuesto 121 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 118, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (73 mg, 0,72 mmoles), produjo el compuesto 121 en la tabla 4 (58 mg, 59% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,99 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,77 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 122
Preparación del compuesto 122 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
La reacción se llevó a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 118, pero partiendo de 2-(ciclopentilamino)etanol (136 mg, 1,06 mmoles). Al terminar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se cargó directamente en una columna de cromatografía con gel de sílice. La elución con diclorometano seguida del incremento de la polaridad hasta diclorometano:metanol (20:1), y después diclorometano:metanol:amoníaco (20:1:0,1), produjo el compuesto 122 en la tabla 4 (75 mg, 63% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 123
Preparación del compuesto 123 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (178 mg, 2 mmoles), produjo el compuesto 123 en la tabla 4 (141 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,66 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,07 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 124
Preparación del compuesto 124 en la tabla 4- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (138 mg, 1,06 mmoles), produjo el compuesto 124 en la tabla 4 (78 mg, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,38 (m, 12H), 1,92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 567 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 125
Preparación del compuesto 125 en la tabla 4- N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de piperidin-4-ilmetanol (230 mg, 2 mmoles), produjo el compuesto 125 en la tabla 4 (111 mg, 50% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (br s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,19 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 126
Preparación del compuesto 126 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 3-amino-3-metilbutan-1-ol (206 mg, 2 mmoles), produjo el compuesto 126 en la tabla 4 (89 mg, 41% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,65 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,76 (t, 2H), 1,26 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
Preparación del compuesto 127 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 3-[(2-hidroxietil)amino]propanonitrilo (véase Bell, J. A.; Kenworthy, C. Synthesis, 1971, 12, 650-652, 0,258 g, 2,00 mmoles), produjo el compuesto 127 en la tabla 4 (0,076 g, 48% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (1H, s), 9,89 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,33 (2H, d), 7,77 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,19 (3H, m), 7,14 (1 H, s), 5,13 (2H, s), 4,37 (1H, t), 4,19 (2H, t), 3,48 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,58 (3H, m), 1,90 (2H, m);
MS (+ve ESI): 551 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 549 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 128
Preparación del compuesto 128 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una disolución de 2-(4-{([7-(3-cloropropoxi)-quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluoro-fenil)acetamida (0,060 g, 0,13 mmoles) en morfolina (20 ml) se calentó a 80ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 128 en la tabla 4 (0,055 g, 81% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,75 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 129
Preparación del compuesto 129 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (438 mg, 4,25 mmoles), produjo el compuesto 129 en la tabla 4 (290 mg, 63% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,16 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,30 (br s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,00 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 538 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 130
Preparación del compuesto 130 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 3-aminopropan-1-ol (0,33 ml, 4,25 mmoles), produjo el compuesto 130 en la tabla 4 (320 mg, 74% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,02 (quintete, 2H), 1,65 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 510 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 131
Preparación del compuesto 131 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de propionaldehído (0,020 ml, 0,31 mmoles), N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,160 g, 0,31 mmoles), ácido acético (0,020 ml, 0,31 mmoles) y MP-cianoborohidruro (2 mmoles/g, 0,024 g, 0,47 mmoles) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 131 en la tabla 4 (0,085 g, 49% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,32 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,60 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 0,84 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 132
Preparación del compuesto 132 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de acetaldehído (0,034 g, 0,78 mmoles), N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,400 g, 0,78 mmoles), ácido acético (0,040 ml, 0,78 mmoles) y MP-cianoborohidruro (2 mmoles/g, 0,586 g, 1,17 mmoles) en metanol (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 132 en la tabla 4 (0,250 g, 60% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,29 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,62 (m, 6H), 1,95 (t, 2H), 1,60 (quintete, 2H), 1,02 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 538 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 133
Preparación del compuesto 133 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona (0,226 g, 1,57 mmoles), produjo el compuesto 133 en la tabla 4 (0,186 g, 82% de rendimiento) como un sólido naranja pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,29 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (m, 2H, parcialmente oscurecida por H_{2}O), 3,17 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,00 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 581 (M+H)^{+}.
La 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (4,71 g, 19,7 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió, gota a gota, a temperatura ambiente a una disolución agitada de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,94 g, 19,7 mmoles), hidróxido de potasio en polvo (1,32 g, 23,6 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (1,27 g, 3,94 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. La mezcla se filtró y después se evaporó para dar un aceite viscoso incoloro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metil-terc-butil-éter como eluyente para dar 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,42 g, 45% de rendimiento) como un aceite incoloro:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 4,08 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
b)
Una mezcla de 4-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 9,50 mmoles) y cloruro de hidrógeno (15 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de 5% de metanol en diclorometano (30 ml), se basificó con una disolución 7 N de amoníaco en metanol y después se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano que contiene 0-5% de amoníaco 7 M en metanol para dar 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona (0,708 g, 57% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,80 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,52 (br s, 2H).
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Ejemplo 134
Preparación del compuesto 134 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de propilamina (0,73 ml, 8,85 mmoles), produjo el compuesto 134 en la tabla 4 (0,54 g, 62% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,89 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 496 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 494 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 135
Preparación del compuesto 135 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de piperazina (0,761 g, 8,85 mmoles), produjo el compuesto 135 en la tabla 4 (0,68 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 2,80 (s, 8H), 2,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 523 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 521 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 136
Preparación del compuesto 136 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,52 g, 1,05 mmoles), ácido glicólico (0,08 g, 1,05 mmoles), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,6 g, 1,58 mmoles) y diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,15 mmoles) en dimetilacetamida (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 3 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 136 en la tabla 4 (0,29 g, 50% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,22 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (br s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,82 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 552 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 137
Preparación del compuesto 137 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 136, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,68 g, 1,3 mmoles), produjo el compuesto 137 en la tabla 4 (0,232 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,21 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,34 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H en DMSO), 2,38 (br s, 4H), 1,95 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 579 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 138
Preparación del compuesto 138 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,49 mmoles), hidrocloruro de trans-2-(hidroximetil)ciclohexilamina (0,242 g, 1,5 mmoles) diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,5 mmoles) y yoduro de potasio (0,249 g, 1,5 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora y después a 125ºC toda la noche. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con una mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y después se evaporaron hasta aproximadamente un cuarto de su volumen, y la disolución acuosa se basificó mediante adición, gota a gota, de hidróxido de sodio concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se dejó secar al aire para dar el compuesto 138 en la tabla 4 (0,142 g, 51% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 1H), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 3H), 0,80-1,35 (m, 5H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 139
Preparación del compuesto 139 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,738 g, 1,45 mmoles), (1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-metanol (véase Synlett, 1996, 11, 1097-1099, 0,149 g, 1,32 mmoles), diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmoles) y yoduro de potasio (0,241 g, 1,45 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió otra porción de diisopropiletilamina (0,25 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante otras 2 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con diclorometano y se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 M en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 139 en la tabla 4 (0,320 g, 44% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,98 (d, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 1,22-1,27 (m, 3H);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 140
Preparación del compuesto 140 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino} propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de (2R)-1-aminopropan-2-ol (0,150 g, 2,0 mmoles). Después de la cromatografía, los sólidos obtenidos se trituraron con acetonitrilo caliente y después con éter dietílico para proporcionar el compuesto 140 en la tabla 4 (0,035 g, 14% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,54 (s, 1H), 8,30-8,40 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65-7,77 (m, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,17-4,27 (m, 2H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,03-3,14 (t, 2H), 2,92-3,01 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 2H), 1,11 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 141
Preparación del compuesto 141 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 140, pero partiendo de (2S)-2-aminopropan-1-ol (0,150 g, 2,0 mmoles), produjo el compuesto 141 en la tabla 4 (0,090 g, 35% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,66 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,23-3,35 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,09-2,21 (m, 2H), 1,20 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 142
Preparación del compuesto 142 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{([7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,49 mmoles), diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,98 mmoles), 2-amino-2-metilpropanol (0,13 g, 1,47 mmoles) y yoduro de potasio (0,16 g, 0,98 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones apropiadas se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El producto se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto 142 en la tabla 4 (0,23 g, 90% de rendimiento) como un sólido de color crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,50 (m, 4H) en DMSO, 1,95 (m, 2H), 1,0 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 524 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 143
Preparación del compuesto 143 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 142, pero partiendo de (+/-)-3-amino-1,2-propanodiol (0,16 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 143 en la tabla 4 (0,05 g, 19% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,6 (m, 1H), 1,90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 528 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 526 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 144
Preparación del compuesto 144 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino} propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,49 mmoles), diisopropiletilamina (0,171 ml, 0,98 mmoles), 2-(2-aminoetoxi)-etanol (0,155 g, 1,47 mmoles) y yoduro de potasio (0,16 g, 0,98 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones apropiadas se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto 144 en la tabla 4 (0,195 g, 73% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,60 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 542 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 540 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 145
Preparación del compuesto 145 en la tabla 4 - 2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de 1-acetilpiperazina (0,188 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 145 en la tabla 4 (0,25 g, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 565 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 563 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 146
Preparación del compuesto 146 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de (tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina (0,152 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 146 en la tabla 4 (0,19 g, 73% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 147
Preparación del compuesto 147 en la tabla 4 - 2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 142, pero partiendo de alilamina (0,084 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 147 en la tabla 4 (0,117 g, 48% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,0 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,95 (m, 1H), 5,50 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 494 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 492 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 148
Preparación del compuesto 148 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de (+/-)valinol (0,152 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 148 en la tabla 4 (0,137 g, 52% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,35 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,50 (br s, 1H), 0,85 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 540(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 149
Preparación del compuesto 149 en la tabla 4 N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de [(5-metilisoxazol-3-il)metil]amina (0,166 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 149 en la tabla 4 (0,124 g, 46% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (br s, 1H), 1,90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 547 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 150
Preparación del compuesto 150 en la tabla 4 N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,150 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 150 en la tabla 4 (0,149 g, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (br s, 1H), 1,20 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 y 152
Preparación del compuesto 151 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida y del compuesto 152 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0,150 g, 1,47 mmoles), produjo el compuesto 151 en la tabla 4 que eluyó en primer lugar (0,075 g, 28% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,50 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,40 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 536 (M-H)^{-}.
y el compuesto 152 en la tabla 4 que eluyó en segundo lugar (0,027 g, 12% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 1,95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 453 (M-H)^{-}.
El (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se disolvió (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,9 g, 4,48 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se coevaporó con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), y después se añadió carbonato macroporoso (3 g), y la mezcla heterogénea se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente para dar una mezcla de pH 9. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol como un aceite que se usó sin purificación adicional:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 3,25 (m, 2H), 3,10 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,60 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 101 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 153
Preparación del compuesto 153 en la tabla 4 - 2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Se disolvió N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,214 g, 0,37 mmoles) en etanol (10 ml). Se añadió hidrato de hidrazina (2,2 mmoles), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con una mezcla de dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y después se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto 153 en la tabla 4 (0,086 g, 52% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 454 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 452(M-H)^{-}.
La N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,49 mmoles), ftalimida potásica (0,109 g, 0,59 mmoles), carbonato de potasio (0,081 g, 0,59 mmoles) y yoduro de potasio (0,098 g, 0,59 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 75ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso a la mezcla, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua, con acetonitrilo y después con éter dietílico para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,214 g, 75% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,15 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 584 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 582(M-H)^{-}.
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Ejemplo 154
Preparación del compuesto 154 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 144, pero partiendo de (3R,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol (0,150 g, 1,0 mmol) produjo el compuesto 154 en la tabla 4 (0,138 g, 50% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,0 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 552(M-H)^{-}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 155
Preparación del compuesto 155 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,20 g, 0,38 mmoles), trietilamina (0,15 ml, 1,13 mmoles), 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol (0,117 g, 1,13 mmoles) y yoduro de potasio (0,126 g, 0,76 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y después se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con acetonitrilo y después con éter dietílico para dar el compuesto 155 en la tabla 4 (0,089 g, 65% de rendimiento) como un sólido de color crema:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,33 (s, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,50 (s, 2H en DMSO), 0,97 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 524 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
Preparación del compuesto 156 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de 2-(ciclohexilamino)etanol (0,162 g, 1,13 mmoles), produjo el compuesto 156 en la tabla 4 (0,045 g, 21% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,89 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,08 (t, 2H en agua), 2,82 (s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,65 (d, 1H), 1,32 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 564 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
Preparación del compuesto 157 en la tabla 4 – 2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de ciclopropilamina (0,4 g, 6,8 mmoles), produjo el compuesto 157 en la tabla 4 (0,18 g, 44% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 0,70 (d, 4H);
MS (+ve ESI) 480 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 478 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
Preparación del compuesto 158 en la tabla 4 - 2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de ciclobutilamina (0,5 g, 6,8 mmoles), produjo el compuesto 158 en la tabla 4 (0,225 g, 54% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,17 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,77 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 494 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 492 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 159
Preparación del compuesto 159 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de 4-aminotetrahidro-2H-pirano (0,68 g, 6,8 mmoles), produjo el compuesto 159 en la tabla 4 (0,078 g, 18% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,34 (2H en agua), 3,00 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,28 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 522 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160
Preparación del compuesto 160 en la tabla 4 - 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de ciclopentilamina (1,9 g, 22,4 mmoles), produjo el compuesto 160 en la tabla 4 (0,640 g, 45% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,34 (1 H en agua), 3,13 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 4H);
MS (+ve ESI) 508 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 506 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
Preparación del compuesto 161 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 155, pero partiendo de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (0,569 g, 3,93 mmoles), produjo el compuesto 161 en la tabla 4 (0,391 g, 53% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,76 (m, 1 H), 2,65 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
El 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol usado como un material de partida, se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de etanolamina (1,76 ml, 0,029 mmoles) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (3,5 g, 0,035 mmoles) en etanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se añadió lentamente borohidruro de sodio (1,33 g, 0,035 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante otros 15 minutos, y después se añadió agua (10 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 15% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (1,25 g, 30% de rendimiento) como un aceite claro:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,00 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 146 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo 162
Preparación del compuesto 162 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,25 g, 0,47 mmoles), trietilamina (0,2 ml, 1,41 mmoles), 2-(ciclopentilamino)etanol (0,121 g, 0,094 mmoles) y yoduro de potasio (0,156 g, 0,94 mmoles) en dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con dimetilacetamida y después se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con una mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético). Las fracciones que contienen el producto se concentraron hasta la mitad de su volumen, y después se añadió carbonato de sodio (1,5 g). El precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto 162 en la tabla 4 (0,027 g, 10% de rendimiento) como un sólido blanquecino:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 1 H en agua), 2,91 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552(M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 550 (M-H)^{-}.
El 2-(ciclopentilamino)etanol usado como un material de partida, se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de etanolamina (4 ml, 0,066 mmoles) y ciclopentanona (6,85 ml, 0,08 mmoles) en etanol (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y después se añadió lentamente borohidruro de sodio (3,04 g, 0,08 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante otros 15 minutos y después se añadió agua (10 ml). La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio, y después se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante destilación a vacío para dar 2-(ciclopentilamino)etanol (3 g, 35% de rendimiento) como un aceite claro:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,63 (t, 2H), 3,07 (quintete, 1H), 2,77 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,34 (m, 2H).
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Ejemplo 163
Preparación del compuesto 163 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 162, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,16 g, 1,6 mmoles) para dar el compuesto 163 en la tabla 4 (0,105 g, 37% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + CD_{3}COOH): 8,90 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (m, 7H), 1,92 (m, 4H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 522 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 164
Preparación del compuesto 164 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,15 g, 0,31 mmoles), glicolaldehído (0,028 g, 0,46 mmoles) y MP-triacetoxiborohidruro (2 mmoles/g, 0,39 g, 0,78 mmoles) en dimetilformamida (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 164 en la tabla 4 (0,065 g, 40% de rendimiento) como un sólido amarillo:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,00 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,37 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 165
Preparación del compuesto 165 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 164, pero partiendo de 2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,13 g, 0,26 mmoles), produjo el compuesto 165 en la tabla 4 (0,072 g, 52% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35(d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,23 (1H en agua), 2,88 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,58 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 538 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 166
Preparación del compuesto 166 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,15 g, 0,296 mmoles), carbonato de potasio (0,121 g, 0,88 mmoles), 3-cloropropanol (0,075 ml, 0,088 mmoles) y yoduro de potasio (0,098 g, 0,59 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y unas pocas gotas de metanol, y después se filtró. El filtrado se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N) en diclorometano. El producto obtenido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 166 en la tabla 4 (0,022 g, 13% de rendimiento) como un sólido de color amarillo:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,26 (br s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 564 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 167
Preparación del compuesto 167 en la tabla 4 - 2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)-etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,15 g, 0,3 mmoles), ácido glicólico (0,023 g, 0,3 mmoles), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,171 g, 0,45 mmoles) y diisopropiletilamina (0,156 ml, 0,9 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y después se purificó primero mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N) en diclorometano y después mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con una mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) y agua (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético), para dar el compuesto 167 en la tabla 4 (0,038 g, 22% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} a 373K): 9,86 (br s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,20 (1H en agua), 1,87 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,56 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 566 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 564 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 168
Preparación del ejemplo 168 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió MP-cianoborohidruro de sodio (2,0 mmoles/g, 0,363 g, 0,726 mmoles) a una mezcla de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-oxoetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,202 g, 0,46 mmoles), ácido acético (0,039 ml, 0,68 mmoles), [(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol (0,089 g, 0,68 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió bicarbonato de sodio (0,049 g, 0,58 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró, y el polímero del residuo se lavó exhaustivamente con metanol. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 3 hasta 10% de amoníaco 7 N en metanol en diclorometano, para dar el compuesto 168 en la tabla 4 (0,086 g, 34% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,12-7,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,25-3,43 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,96 (t, 1H);
MS (+ve ESI): 553 (M+H)^{+}.
El [(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 22,0 ml, 22,0 mmoles) se añadió, gota a gota, a una disolución de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (véase el documento US5348955, 1,007 g, 4,38 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) enfriado hasta -15ºC. La mezcla se dejó calentar hasta 15ºC durante 1,5 horas y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y después se añadió agua (0,4 ml), gota a gota, seguido de una disolución diluida de hidróxido de sodio (1 M, 0,4 ml) y una porción adicional de agua (1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y después se dejó reposar toda la noche. El precipitado resultante se filtró, y el residuo se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 M en metanol) en diclorometano, para dar [(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol (0,3802 g, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,88 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 2,79-2,96 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 4H);
RMN-^{13}C (CDCl_{3}): 43,1, 46,3, 49,0, 56,2, 61,6, 63,6.
La N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{([7-(2-oxoetoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,104 g, 0,21 mmoles) en una disolución diluida de ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas.
La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se filtró. El sólido filtrado se trituró con tetrahidrofurano y después se secó a vacío para dar N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-oxoetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida como una mezcla aproximadamente 1:1 de aldehído:hemiacetal (0,080 g, 87% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional:
MS (+ve ESI): 457 (M+H_{2}O+H)^{+}.
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Ejemplo 169
Preparación del ejemplo 169 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina (0,016 g, 0,158 mmoles), produjo el compuesto 169 en la tabla 4 (0,0395 g, 48% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,19-3,33 (m, 2H), 3,10-3,17 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 170
Preparación del ejemplo 170 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de [(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metanol (Synlett., 1996, 143-144, 0,089 g, 0,68 mmoles), produjo el compuesto 170 en la tabla 4 (0,050 g, 20% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,20-3,45 (en H_{2}O),3,12-3,16 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,20-2,49 (en DMSO), 2,13 (s, 3H), 2,05-2,18 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 553 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 171
Preparación del ejemplo 171 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de piperidin-4-ilmetanol (0,079 g, 0,69 mmoles), produjo el compuesto 171 en la tabla 4 (0,040 g, 16% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,37 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,00 (t, 2H), 1,63 (d, 2H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,06-1,19 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 172
Preparación del ejemplo 172 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de 2-piperidin-4-iletanol (0,088 g, 0,68 mmoles), produjo el compuesto 172 en la tabla 4 (0,098 g, 39% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,13-7,27 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,29 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,39-3,45 (m, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,01 (t, 2H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,30-1,39 (m, 3H), 1,07-1,21 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 173
Preparación del ejemplo 173 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de 2-aminoetanol (0,042 g, 0,69 mmoles), produjo el compuesto 173 en la tabla 4 (0,011 g, 5% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66-7,75 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,68 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 484 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 174
Preparación del ejemplo 174 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 168, pero partiendo de hidrocloruro de trans-2-(hidroximetil)ciclohexilamina (0,113 g, 0,68 mmoles), produjo el compuesto 174 en la tabla 4 (0,041 g, 16% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 2,79-2,89 (m, 1H), 2,28 (td, 1H), 1,96-2,05 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 3H), 0,80-1,38 (m, 5H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 175
Preparación del compuesto 175 en la tabla 4 -N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi} quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de etanolamina (0,15 ml, 1,90 mmoles), produjo el compuesto 175 en la tabla 4 (0,125 g, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,62 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (br s, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,98 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 498 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 176
Preparación del compuesto 176 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de pirrolidina (0,059 g, 0,39 mmoles), produjo el compuesto 176 en la tabla 4 (0,110 g, 56% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,15 (m, 10H), 2,08 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 507 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 177
Preparación del compuesto 177 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de carbonato de cesio (0,122 g, 0,38 mmoles), N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,150 g, 0,38 mmoles) y yoduro de metilo (0,054 g, 0,38 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró entonces con acetonitrilo para dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 177 en la tabla 4 (0,026 g, 17% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,64 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 412 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 178
Preparación del compuesto 178 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,5 g 0,98 mmoles), N-N-diisopropiletilamina (0,342 ml, 1,97 mmoles), 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etanol (0,285 g, 1,97 mmoles) y yoduro de potasio (0,326 g, 1,97 mmoles) en dimetil-acetamida (4 ml) se calentó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de sodio acuoso. El producto se filtró, se lavó con agua y después se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 178 en la tabla 4 (0,308 g, 54% de rendimiento) como un sólido de color
crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,75-2,60 (m, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 582 (M+H)^{+}
MS (-VE ESI): 580 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 179
Preparación del compuesto 179 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,5 g 0,98 mmoles), N-N-diisopropiletilamina (1,37 ml, 7,86 mmoles), hidrocloruro de 2-[(2R)-piperidin-2-il]etanol (0,57 g, 3,94 mmoles) y yoduro de potasio (0,652 g, 3,94 mmoles) en dimetilacetamida (4 ml) se calentó a 80ºC durante 32 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,6 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de sodio acuoso. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 40ºC durante 16 horas, para dar el compuesto 179 en la tabla 4 (0,228 g, 41% de rendimiento) como un sólido de color crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 566 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 180
Preparación del compuesto 180 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 179, pero partiendo de hidrocloruro de 2-[(2S)-piperidin-2-il]etanol (0,0,57 g, 3,94 mmoles), dio el compuesto 180 en la tabla 4 (0,280 g, 50% de rendimiento) como un sólido de color crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (br s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 1,30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 566 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 181
Preparación del compuesto 181 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 179, pero partiendo de [(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metanol (0,216 g, 1,66 mmoles), dio el compuesto 181 en la tabla 4 (0,161 g, 34% de rendimiento) como un sólido de color
crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,15 (m, 3H), 1,80 (m, 3H);
MS (+VE ESI): 567 (M+H)^{+}
MS (-VE ESI): 565 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 182
Preparación del compuesto 182 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de la sal de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,550 g, 1,08 mmoles), N-N-diisopropiletilamina (0,376 ml, 2,16 mmoles), [(2S)-1-metilpiperazin-2-il]metanol (0,281 g, 2,16 mmoles) y yoduro de potasio (0,356 g, 2,16 mmoles) en dimetilacetamida (4 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,6 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. El eluyente se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de sodio acuoso. El producto se extrajo en 10% de metanol en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 182 en la tabla 4 (0,466 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,10 (bs, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,40 (bs, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H);
MS (-VE ESI): 565 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 183
Preparación del compuesto 183 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 179, pero partiendo de (2R)-morfolin-2-ilmetanol (0,200 g, 1,71 mmoles), dio el compuesto 183 en la tabla 4 (0,161 g, 34% de rendimiento) como un sólido de color crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,30 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 1H);
MS (-VE ESI): 552 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 184
Preparación del compuesto 184 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 179, pero partiendo de (3S)-morfolin-3-ilmetanol (0,567 g, 4,84 mmoles), dio el compuesto 184 en la tabla 4 (0,292 g, 27% de rendimiento) como un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25-7,04 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,75-3,55 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,0-2,85 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,50 (4H, m en DMSO), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,0-1,80 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 554 (M+H)^{+}
MS (-VE ESI): 552 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 185
Preparación del compuesto 185 en la tabla 4 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una mezcla de 2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,15 g 0,33 mmoles), ácido hidroxiacético (0,033 g, 0,43 mmoles), N-N-diisopropiletilamina (0,115 ml, 0,66 mmoles) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,164 g, 1,97 mmoles) en dimetilacetamida (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilsulfóxido:acetonitrilo:agua (7:2:1,3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 70% durante 25 minutos. El eluyente se concentró a presión reducida y se basificó con carbonato de sodio acuoso. El producto se filtró, se lavó con agua y después se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 185 en la tabla 4 (0,055 g, 32% de rendimiento) como un sólido de color crema.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,70(m, 1H), 7,30-7,05 (m, 4H), 5,50 (br s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,0 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 512 (M+H)^{+}
MS (-VE ESI): 510 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 186
Preparación del compuesto 186 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 122, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (129 mg, 1,25 mmoles) y 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (113 mg, 0,25 mmoles), produjo el compuesto 186 en la tabla 5 (60 mg, 46% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,50 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 4,16 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,81 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 187
Preparación del compuesto 187 en la tabla 5 - 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (111 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 187 en la tabla 5 (40 mg, 32% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,58 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 0,98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 508 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 188
Preparación del compuesto 188 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (126 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 188 en la tabla 5 (101 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,92 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 189
Preparación del compuesto 189 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de piperidin-4-ilmetanol (144 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 189 en la tabla 5 (122 mg, 92% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,50 (br s, 1H), 9,92 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,54 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,30 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 190
Preparación del compuesto 190 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 3-amino-3-metilbutan-1-ol (129 mg, 1,25 mmoles), produjo el compuesto 190 en la tabla 5 (105 mg, 81% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (t, 2H), 1,22 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 191
Preparación del compuesto 191 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 2-(2-hidroxietil)piperidina (0,258 g, 2,00 mmoles), produjo el compuesto 191 en la tabla 5 (0,150 g, 77% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, 373K): 10,19 (1 H, s), 9,63 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,33 (1 H, d), 8,27 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,52 (1 H, d), 7,33 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,86 (1 H, m), 5,02 (2H, s), 4,21 (2H, t), 3,50 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,54 (1 H, m), 2,01 (3H, m), 1,84 (1 H, m), 1,72 (1 H, m), 1,59 (5H, m), 1,39 (2H, m);
MS (+ve ESI): 548 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 546 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 192
Preparación del compuesto 192 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 2-piperazin-1-iletanol (0,26 ml, 2,15 mmoles), produjo el compuesto 192 en la tabla 5 (0,214 g, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,27 (br s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,28 (br s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,35 (m, 16H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 193
Preparación del compuesto 193 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se disolvió 2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida (0,110 g, 0,16 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, y después se añadió una disolución de fluoruro de tetra-N-butilamonio en tetrahidrofurano (disolución 1 M, 0,8 ml, 0,8 mmoles). Después de agitar durante 1 hora, se añadió otra porción de fluoruro de tetra-N-butilamonio en tetrahidrofurano (disolución 1 M, 0,64 ml, 0,64 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano que contiene 2% de amoníaco 7 N en metanol. El producto obtenido se trituró con acetonitrilo para dar el compuesto 193 en la tabla 5 (0,028 g, 32% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (1 H, s), 9,90 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,33 (2H, d), 7,78 (1 H, s), 7,58 (1 H, d), 7,34 (2H, m), 7,21 (1 H, d), 7,16 (1 H, s), 6,90 (1 H, t), 5,05 (2H, s), 4,37 (1 H, t), 4,18 (2H, t), 3,81 (1 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,57 (1 H, m), 3,45 (4H, m), 2,62 (3H, m), 1,92 (3H, m), 1,72 (1 H, m);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 548 (M-H)^{-}.
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La 2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de tetrahidrofuran-3-amina (véase el documento WO 98/08855, 0,500 g, 4,04 mmoles) y acetato de sodio (0,331 g, 4,04 mmoles) en una mezcla 1:3 de metanol y tetrahidrofurano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente. A esto, se añadió (terc-butildimetilsilaniloxi)acetaldehído (2,112 g, 12,12 mmoles) seguido de ácido acético glacial (1,456 g, 24,24 mmoles) y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,568 g, 12,12 mmoles) en 5 porciones durante 3 minutos (PRECAUCIÓN: efervescencia vigorosa), y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar una pasta marrón espesa, que se disolvió en diclorometano (20 ml), y a esto se añadió una disolución de amoníaco en metanol (disolución 7 M, 25 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se evaporó a presión reducida para dar una pasta naranja que se trituró con diclorometano (50 ml) y se filtró a través de Celite. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar una goma marrón que se disolvió en metil-terc-butil-éter (3 ml) y después se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando, como eluyente metil-terc-butil-éter, para dar N-(-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tetrahidrofuran-3-amina (0,446 g, 48% de rendimiento) como un aceite marrón:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,68 (8H, m), 2,68 (2H, m), 2,04 (1 H, m), 1,73 (1 H, m), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s).
b)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)tetrahidrofuran-3-amina (0,446 g, 1,81 mmoles), produjo 2-{4-[(7-{3-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,112 g, 39% de rendimiento):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 11,01 (1 H, br s), 9,79 (1 H, br s), 8,70 (1 H, d), 8,63 (1 H, s), 8,48 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 7,58 (1 H, d), 7,51 (1 H, s), 7,30 (2H, d), 7,24 (1 H, m), 6,78 (1 H, m), 5,09 (2H, s), 4,33 (1 H, m), 4,14 (2H, m), 3,96 (2H, t), 3,88 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,34 (1 H, br s), 3,13 (2H, m), 2,32 (5H, m), 0,92 (9H, s), 0,11 (6H, s);
MS (+ve ESI): 664 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 662 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 194
Preparación del compuesto 194 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una disolución de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,060 g, 0,13 mmoles) en morfolina (20 ml) se calentó a 80ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido marrón, que se lavó con agua, se secó y se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 194 en la tabla 5 (0,052 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,72 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,35 (quintete, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,98 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 504 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 195
Preparación del compuesto 195 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una disolución de (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,332 g, 0,59 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto 195 en la tabla 5 (0,355 g, 87% de rendimiento) como la sal de di-trifluroacetato:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,17 (br s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,91 (m, 2H), 8,59 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,03 (br m, 1H), 3,28 (br m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,83 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 462 (M+H)^{+}.
El(2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,4 mmoles) a una disolución de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 1,24 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,167 g, 1,4 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (0,051 g, 0,42 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,033 ml, 0,42 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 3:1 hasta 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo para proporcionar (2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,325 g, 94% de rendimiento):
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,28 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,92 (m, 4H).
b)
Una disolución de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,590 g, 0,97 mmoles), carbonato de cesio (1,95 g, 5,98 mmoles) y (2S)-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,325 g, 1,16 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 7% de metanol en diclorometano dio (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,332 g, 61% de rendimiento) como un sólido marrón claro.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,51 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,30 (m, 2H en agua), 1,97 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 562 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 196
Preparación del compuesto 196 en la tabla 5 -N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una disolución de fluoruro de tetra-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,5 ml, 0,5 mmoles) se añadió a una disolución de 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)-amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,055 g, 0,09 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar una película amarilla que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 10% de metanol y después 10% de metanol que contiene amoníaco 7 M, dio el compuesto del título como una película incolora que se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (1 M, 0,5 ml, 0,5 mmoles). El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto 196 en la tabla 5 como la sal de dihidrocloruro (0,027 g, 52% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,06 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 8,96 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}.
La 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,11 g, 0,52 mmoles) a una mezcla de bis(trifluoroacetato) de N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,20 g, 0,29 mmoles) y (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,10 ml, 0,52 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml) y metanol (3 ml) que contiene una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,04 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro de sodio (0,22 g, 1,04 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió en disolución de hidróxido de sodio (1 M, 50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar una película amarilla que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 5 hasta 10% de metanol en diclorometano dio 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-etil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,055 g, 31% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 197
Preparación del compuesto 197 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,017 ml, 0,16 mmoles) a una disolución de bis(trifluoroacetato) de N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,112 g, 0,16 mmoles) y trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (5 ml). Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (2 M, 0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se sometió a ultrasonidos en agua (5 ml) y después se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto 197 en la tabla 5 (0,029 g, 35% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,56 y 4,37 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,40 (m, 2H en agua), 1,98 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 198
Preparación del compuesto 198 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una disolución de 3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,435 g, 0,78 mmoles) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en éter dietílico (25 ml) y después se filtró y se secó en nitrógeno para proporcionar el compuesto 198 en la tabla 5 (0,537 g, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,43 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,97 (br s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,83 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 462 (M+H)^{+}.
El 3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (0,39 ml, 5,0 mmoles) a una disolución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,51 g, 2,5 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (0,61 g, 5,0 mmoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró hasta aproximadamente la mitad de su volumen y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de 3:1 hasta 1:1 de iso-hexano:acetato de etilo produjo 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,16 (m, 2H), 3,28-3,61 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
b)
Una mezcla de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,59 g, 1,2 mmoles), carbonato de cesio (1,95 g, 6,0 mmoles) y 3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (se suponen 1,3 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4 hasta 7% de metanol en diclorometano, para proporcionar 3-[({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,435 g, 65% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 562 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 199
Preparación del compuesto 199 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g, 1,1 mmoles) a una mezcla de bis(trifluoroacetato) de N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,30 g, 0,44 mmoles) y (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,20 ml, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) y metanol (3 ml) que contiene una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en disolución de hidróxido de sodio (1 M) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con 3 hasta 6% de metanol en diclorometano dio 2-{4-[(7-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)
acetamida.
MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
Una disolución de fluoruro de tetra-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,6 ml, 0,6 mmoles) se añadió a una disolución de la 2-{4-[(7-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La disolución se hizo ácida mediante adición de ácido acético y después se añadió una disolución de amoníaco en metanol (7 M, 1 ml), y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, la elución con 5 hasta 10% de metanol y después 10% de metanol que contiene amoníaco 7 M, dio el compuesto del título como una película incolora que se disolvió en metanol (5 ml), y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (4 M, 0,5 ml, 2,0 mmoles). El disolvente se evaporó, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido amarillo brillante que se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto 199 en la tabla 5 (0,041 g, 19% de rendimiento durante 2 etapas):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}):10,52 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 200
Preparación del compuesto 200 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,025 ml, 0,23 mmoles) a una disolución de bis(trifluoroacetato) de N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,161 g, 0,23 mmoles) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (5 ml). Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (2 M, 0,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se sometió a ultrasonidos en agua (5 ml) y después se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con una mezcla de 5 hasta 95% de acetonitrilo (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) en agua (que contiene 0,2% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto 200 en la tabla 5 (0,026 g, 22% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 201
Preparación del compuesto 201 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 2-((2-metoxietil)amino)etanol (0,931 g, 2 mmoles), produjo el compuesto 201 en la tabla 5 (0,533 g, 49% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,88 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 538,19 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 202
Preparación del compuesto 202 en la tabla 5 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una disolución de hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,30 g, 0,59 mmoles) en ácido trifluoroacético (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto 202 en la tabla 5 (0,295 g, 100% de rendimiento) como la sal de trifluroacetato:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,57 (br s, 1H), 11,38 (br s, 1H), 10,59 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (dt, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,11 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 379 (M+H)^{+}.
La 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió, gota a gota, alcohol bencílico (12,6 ml, 122 mmoles) durante 15 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 7,6 g, 190 mmoles) en dimetilacetamida (100 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y después se añadió, en porciones, 7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (preparada como se describe en el documento WO 03/055491) (10,0 g, 61 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 15 horas y después a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (600 ml) y se hizo ácida (pH - 6) mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proporcionar 7-(benciloxi)quinazolin-4(3H)-ona como un sólido incoloro (11,5 g, 75% de rendimiento):
^{1}H-NMR (DMSO d_{6}): 12,07 (br s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 5,27 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 253 (M+H)^{+}.
b)
Una disolución de 7-(benciloxi)quinazolin-4(3H)-ona (5,0 g, 19,8 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml) que contiene una cantidad catalítica de dimetilformamida se calentó a 90ºC durante 2 horas. El disolvente se concentró a vacío y el residuo oleoso se co-evaporó con tolueno (2 x 100 ml) para dar un sólido amarillo que se trituró con éter dietílico para proporcionar 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (4,79 g, 90% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,96 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 3H), 5,36 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 271 (M+H)^{+}.
c)
Una mezcla de 7-(benciloxi)-4-cloroquinazolina (1,94 g, 7,17 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (1,66 g, 7,09 mmoles) en dimetil-acetamida (25 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se diluyó con éter dietílico (75 ml) y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar hidrocloruro de 2-(4-{[7-(benciloxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (2,92 g, 82% de rendimiento) como un sólido amarillo:
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 11,76 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 7H), 6,90 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 469 (M+H)^{+}
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Ejemplo 203
Preparación del compuesto 203 en la tabla 6 - N-(2-Fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 186, pero partiendo de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida (0,240 g, 0,53 mmoles) y (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,201 g, 1,99 mmoles), produjo el compuesto 203 en la tabla 6 (0,193 g, 70% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,04 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 4,38 (s(br.), 1H), 4,21 (t, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,55 (m parcialmente oscurecida por DMSO, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)^{+}.
La 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una disolución de ácido (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acético (2,0 g, 11,7 mmoles) en tolueno (40 ml) se calentó hasta 80ºC, y después se añadió, gota a gota, acetal di-terc-butílico de la N,N-dimetilformamida (7,0 g, 34,5 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante otros 20 minutos, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 50% de metil-terc-butil-éter en iso-hexano para dar (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (2,21 g, 83% de rendimiento) como un sólido incoloro:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
b)
Se agitaron en una atmósfera de hidrógeno (4-nitro-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (1,0 g, 4,40 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (0,100 g) en metanol (20 ml) durante 2 horas, y después la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar (4-amino-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,860 g, 99% de rendimiento) como un aceite viscoso, naranja oscuro:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
c)
Una mezcla de (4-amino-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (0,305 g, 1,55 mmoles) y 4-cloro-7-(3-cloropropoxi)quinazolina (0,398 g, 1,55 mmoles) en isopropanol (8 ml) se calentó a 90ºC durante 5 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para dar (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino-1H-pirazol-1-il}acetato de terc-butilo como la sal de hidrocloruro (0,674 g, 96% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,85 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 2,28 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 418 (M+H)^{+}.
d)
Una disolución de hidrocloruro de (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetato de terc-butilo (7,33 g, 16,1 mmoles) en ácido trifluoroacético (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró, y el residuo se suspendió en agua (120 ml), se basificó hasta pH 12 con disolución acuosa al 40% de hidróxido de sodio y después se volvió a acidificar hasta pH 4,8 con ácido clorhídrico acuoso 2 N para dar ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (5,74 g, 98% de rendimiento) como un sólido de color crema:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 2,26 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 362 (M+H)^{+}.
e)
Se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, trifluroacetato de pentafluorofenilo (0,325 g, 1,16 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,300 g, 0,83 mmoles) y piridina (0,092 g, 1,16 mmoles) en dimetilformamida (3 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió 2-fluoroanilina (0,184 g, 1,66 mmoles), y la reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico acuoso 0,2 N (25 ml) para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2-fluorofenil)acetamida como un sólido de color crema:
MS (+ve ESI): 455 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 204
Preparación del compuesto 204 en la tabla 6 - 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 203, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (0,177 g, 1,99 mmoles), produjo el compuesto 204 en la tabla 6 (0,178 g, 66% de rendimiento):
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,05 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,00 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205
Preparación del compuesto 205 en la tabla 6 - 2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 203, pero partiendo de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida (0,240 g, 0,55 mmoles) y (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,166 g, 1,64 mmoles), produjo el compuesto 205 en la tabla 6 (0,201 g, 73% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,34 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (m parcialmente oscurecida por H_{2}O, 5H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,63 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)^{+}.
La 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, trifluroacetato de pentafluorofenilo (0,867 g, 3,10 mmoles), a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,800 g, 2,21 mmoles) y piridina (0,245 g, 3,10 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió anilina (0,412 g, 4,43 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico diluido (0,2 N, 25 ml), y el sólido resultante se filtró y después se lavó con agua. El residuo se agitó en disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio y se filtró, y el residuo se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-fenilacetamida (0,520 g, 54% de rendimiento):
MS (+ve ESI): 437 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 206
Preparación del ejemplo 206 en la tabla 6 - 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 205, pero partiendo de 2-(etilamino)etanol (0,147 g, 1,65 mmoles), produjo el compuesto 206 en la tabla 6 (0,184 g, 68% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,65 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,03 T, 3H);
MS (+ve ESI): 490 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 207
Preparación del compuesto 207 en la tabla 6 - N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 203, pero partiendo de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida (0,280 g, 0,59 mmoles) y (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,180 g, 1,78 mmoles), produjo el compuesto 207 en la tabla 6 (0,208 g, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 4,33 (s(br.), 1H), 4,20 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,50 (m parcialmente oscurecida por DMSO, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)^{+}.
La 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió de una vez, a temperatura ambiente, cloruro de 4-(4,6-dimetoxitriazin-2-il)-4-metilmorfolinio (0,391 g, 1,32 mmoles) a una suspensión agitada de ácido (4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acético (0,400 g, 1,11 mmoles) y 2,6-difluoroanilina (0,171 g, 1,32 mmoles) en dimetilformamida (7 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se vertió en agua (30 ml), y el sólido resultante se filtró para dar 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,6-difluorofenil)acetamida (0,403 g, 77% de rendimiento) como un sólido marrón pálido:
MS (+ve ESI): 473 (M+H).
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Ejemplo 208
Preparación del compuesto 208 en la tabla 7 - 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,300 g, 0,63 mmoles), 2-(etilamino)etanol (0,169 g, 1,90 mmoles) y yoduro de potasio (0,211 g, 1,27 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se calentó a 90ºC durante 90 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La disolución resultante se diluyó con diclorometano y después se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 10% de metanol en diclorometano que contiene 0-4% de amoníaco 7 N en metanol para dar el compuesto 208 en la tabla 7 (0,203 g, 61% de rendimiento) como un sólido amarillo
pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,52 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,25 (m (parcialmente oscurecida por H_{2}O), 6H), 2,22 (m, 2H), 1,23 (m, 3H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 209
Preparación del compuesto 209 en la tabla 7 - 2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la del ejemplo 208, pero partiendo de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,300 g, 0,61 mmoles) y 2-[(ciclopropilmetil)amino]etanol (0,211 g, 1,83 mmoles), produjo el compuesto 209 en la tabla 7 (0,210 g, 60% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,37 (d, 2H), 1,94 (quintete, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,09 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 570 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 210
Preparación del compuesto 210 en la tabla 7 -N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero partiendo de 2-(propilamino)etanol (0,189 g, 1,83 mmoles), produjo el compuesto 210 en la tabla 7 (0,195 g, 57% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,27 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,50 (m (parcialmente oscurecida por DMSO), 2H), 2,40 (t, 2H), 1,91 (quintete, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,81 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 558 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 211
Preparación del compuesto 211 en la tabla 7 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero partiendo de (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,310 g, 3,06 mmoles), produjo el compuesto 211 en la tabla 7 (0,324 g, 57% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 212
Preparación del compuesto 212 en la tabla 7 - 2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la del ejemplo 209, pero partiendo de 2-(ciclopentilamino)etanol (0,237 g, 1,83 mmoles), produjo el compuesto 212 en la tabla 7 (0,241 g, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,28 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,28 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,06 (quintete, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,92 (quintete, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 584 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 213
Preparación del compuesto 213 en la tabla 8 - 2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de yoduro de sodio (9,9 mg, 0,66 mmoles), 2,2'-iminodietanol (60 \mul, 0,66 mmoles) y 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (117 mg, 0,22 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 213 en la tabla 8 (28 mg, 21% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 9,82 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,86 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 2,67 (m, 8H), 2,00 (t, 2H), 1,60 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 600 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 598 (M-H)^{-}
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Ejemplo 214
Preparación del compuesto 214 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 213, pero partiendo de (2R)-pirrolin-2-ilmetanol (30 \mul, 0,30 mmoles), produjo el compuesto 214 en la tabla 8 (135 mg, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (m, 6H), 1,50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 594 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 215
Preparación del compuesto 215 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 213, pero partiendo de N-(2-hidroxietil)piperazina (0,17 ml, 1,41 mmoles), produjo el compuesto 215 en la tabla 8 (40 mg, 23% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,20 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,99 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,05 (quintete, 2H), 1,50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 625 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 623 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 216
Preparación del compuesto 216 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 213, pero partiendo de piperazina (97 mg, 1,13 mmoles), produjo el compuesto 216 en la tabla 8 (60 mg, 27% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,98 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,90 (septete, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,00 (m, 10H), 2,60 (t, 2H), 1,50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 581 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 579 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 217
Preparación del compuesto 217 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 213, pero partiendo de (2S)-pirrolin-2-ilmetanol (0,17 ml, 1,9 mmoles), produjo el compuesto 217 en la tabla 8 (150 mg, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 10,01 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (septete, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 2,10 (m, 6H), 1,50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 596 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 594 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 218
Preparación del compuesto 218 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 213, pero partiendo de etanolamina (0,11 ml, 1,9 mmoles), produjo el compuesto 218 en la tabla 8 (282 mg, 80% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,93 (septete, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,02 (quintete, 2H), 1,52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 556 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 554 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 219
Preparación del compuesto 219 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una mezcla de ácido glicólico (5 mg, 0,07 mmoles), di-iso-propiletilamina (0,02 ml, 0,14 mmoles) y N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida (40 mg, 0,07 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (30 mg, 0,08 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 219 en la tabla 8 (30 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,98 (br s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (septete, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,35 (s. apar., 2H), 3,02 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 639 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 638 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 220
Preparación del compuesto 220 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de yoduro de potasio (0,120 g, 0,8 mmoles), (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,080 ml, 0,8 mmoles) y 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,200 g, 0,4 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 220 en la tabla 8 (0,070 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,20 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,15 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 221
Preparación del compuesto 221 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió cloruro de fosforilo (1 ml, 10,8 mmoles) a una disolución de 5,7-dimetoxiquinazolin-4-ol (0,653 g, 3,17 mmoles) y di-iso-propiletilamina (3,75 ml, 21,6 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (20 ml) y después se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,799 g, 3,17 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto 221 en la tabla 8 (1,1 g, 79% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 441 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 222
Preparación del compuesto 222 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió hidrocloruro de piridina (0,027 g, 0,23 mmoles) a una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,100 g, 0,23 mmoles) en piridina (2 ml), y la reacción se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 222 en la tabla 8 (0,050 g, 32% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 427 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 223
Preparación del compuesto 223 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una mezcla de (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,430 g, 0,70 mmoles) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se trituró entonces con éter dietílico para dar el compuesto 223 en la tabla 8 (0,370 g, 100% de rendimiento) como la sal del ácido di-trifluoroacético:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,95 (br s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 510 (M+H)^{+}.
El (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,70 g, 8,6 mmoles) a una disolución de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (véase el documento WO 01/094341, 3,0 g, 7,8 mmoles) y PS-trifenilfosfina (1,5 mmoles/g, 7,2 g, 4,2 mmoles) en diclorometano (120 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y después se añadió, gota a gota, una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,3 mmoles) en diclorometano (15 ml) durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 36% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,78 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,15 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,38 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)^{+}.
b)
Se añadieron formiato de amonio (1,80 g, 28 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (0,180 g) a una disolución de (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,58 g, 2,8 mmoles) en acetato de etilo (30 ml), y la mezcla se agitó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 52% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,05 (m, 4H),1,40 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 476 (M+H)^{+}.
c)
Se añadió carbonato de potasio (1,60 g, 12,6 mmoles) a una disolución de (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetil-propanoil)oxi]metil}-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, 3,2 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (0,6 ml, 6,3 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante otros 5 minutos y después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metil}-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]-metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 48% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
d)
Se agitó (2R)-2-{[(3-{[(2,2-dimetilpropanoil)-oxi]metil}-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,750 g, 1,5 mmoles) en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (250 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar (2R)-2-{[(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,560 g, 100% de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
e)
Se añadió cloruro de fosforilo (0,27 ml, 2,94 mmoles) a una disolución de (2R)-2-{[(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,550 g, 1,47 mmoles) y di-iso-propiletilamina (1,02 ml, 5,88 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (10 ml) y después se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,370 g, 1,47 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se agitó en una disolución 7 N de amoníaco en metanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo que se agitó en agua (50 ml) durante 1 hora y después se filtró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,400 g, 44% de rendimiento durante 3 etapas):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,35 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,05 (m, 4H),1,40 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 610 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 224
Preparación del compuesto 224 en la tabla 8 -N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de ácido glicólico (0,049 g, 0,16 mmoles), di-iso-propiletilamina (0,08 ml, 0,48 mmoles) y N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (ejemplo 223 en la tabla 8, 0,100 g, 0,16 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,068 g, 0,18 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 224 en la tabla 8 (0,030 g, 33% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,65 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 225
Preparación del compuesto 225 en la tabla 8 -N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de N,N-dimetilglicina (0,019 g, 0,18 mmoles), di-iso-propiletilamina (0,08 ml, 0,48 mmoles) y N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino}-1H-pirazol-1-il]acetamida (ejemplo 223 en la tabla 8, 0,100 g, 0,16 mmoles) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,068 g, 0,18 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol (que contiene 10% de amoníaco 7 N en metanol) en diclorometano, para dar el compuesto 225 en la tabla 8 (0,040 g, 42% de rendimiento):
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 595 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 226
Preparación del compuesto 226 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una mezcla de hidroxiacetaldehído (0,009 g, 0,14 mmoles), N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino}-1H-pirazol-1-il]acetamida (ejemplo 223 en la tabla 8, 0,070 g, 0,14 mmoles), ácido acético (0,010 ml, 0,14 mmoles) y MP-cianoborohidruro (2 mmoles/g, 0,100 g, 0,21 mmoles) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó entonces mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con ácido trifluoroacético acuoso al 0,2% en acetonitrilo, usando un gradiente de 5 hasta 50% durante 25 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentraron a presión reducida y después se basificaron con carbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 226 en la tabla 8 (0,024 g, 31% de rendi-
miento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,00 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) 8,58 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,15 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 227
Preparación del compuesto 227 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió cloruro de fosforilo (0,5 ml, 5,3 mmoles) a una disolución de 5-metoxiquinazolin-4-ol (véase el documento WO 96/09294, 0,300 g, 1,7 mmoles) y di-iso-propiletilamina (2,20 ml, 12,9 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se suspendió en dimetilacetamida (20 ml) y después se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,428 g, 1,7 mmoles), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 10% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto 227 en la tabla 8 (0,080 g, 11% de rendi-
miento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,15 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 411 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 228
Preparación del compuesto 228 en la tabla 8 - N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Se añadió 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (1,5 g, 6 mmoles) a una disolución de 4-cloro-5-fluoroquinazolina (véase el documento WO 01/094341, 1,0 g, 5,5 mmoles) en isopropanol (40 ml), y la mezcla se calentó entonces a 80ºC durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y después se lavó con isopropanol para dar el compuesto 228 en la tabla 8 (1,95 g, 89% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,70 (br s, 1H), 10,48 (br s, 1H) 8,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 399 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 229
Preparación del compuesto 229 en la tabla 9 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (120 mg, 0,35 mmoles), 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (83 mg, 0,35 mmoles) y cloruro de hidrógeno (100 ul de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en dimetilacetamida (2,0 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto 229 en la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (222 mg) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,07 (s, 1H), 10,84 (br s), 1H), 10,76 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 2H parcialmente oscurecida por H_{2}O), 3,16 (m, 2H), 2,33 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 536 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,26 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (1,20 g, 5,70 mmoles), 3-morfolin-4-ilpropan-1-ol (0,91 g, 6,27 mmoles) y trifenilfosfina (1,8 g, 6,87 mmoles) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después, la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 5% de metanol en diclorometano, para dar 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolina (1,28 g, 67% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,86 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,13 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 338 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 230
Preparación del compuesto 230 en la tabla 9 - N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 229, pero partiendo de 4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina (120 mg, 0,41 mmoles), produjo el compuesto 230 en la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (221 mg) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 12,52(s) y 12,28(s) (1H), 11,10(s) y 10,55(s) (1H), 10,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,89(s) y 8,74 (s) (1 H), 8,51(s) y 8,49(s) (1H), 8,22(s) y 8,16(s) (1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,58 (m) y 6,50(m) (1 H), 5,14 (s, 2H), 4,24(m) y 3,84(m) (1H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,32 (m) y 2,16(m) (1H);
MS (+ve ESI): 492 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (793 mg, 4,56 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (800 mg, 3,80 mmoles), 1-metilpirrolidin-3-ol (422 mg, 4,18 mmoles) y trifenilfosfina (1,3 g, 4,96 mmoles) en diclorometano (16 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se añadieron otra porción de azodicarboxilato de dietilo (360 ul) y trifenilfosfina (0,65 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora, y la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0-10% de metanol en diclorometano para dar 4-cloro-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina (330 mg, 28% de rendimiento) como un sólido de color bronce:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,87 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,88 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 294 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 231
Preparación del compuesto 231 en la tabla 9 - N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 229, pero partiendo de 4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina (120 mg, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 231 en la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (211 mg) como un sólido de color amarillo pálido:
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,13 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,78 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (m, 4H), 3,70 (t, 2H), 3,35 (m, 4H, parcialmente oscurecida por H_{2}O);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)^{+}.
La 4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,26 mmoles), en porciones, a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (1,20 g, 5,70 mmoles), 2-morfolin-4-iletanol (0,82 g, 6,26 mmoles) y trifenilfosfina (1,8 g, 6,87 mmoles) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después la disolución naranja resultante se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 3% de metanol en diclorometano y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre alúmina neutra eluyendo con una mezcla de 3% de metanol en diclorometano, para dar 4-cloro-7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)quinazolina (1,40 g, 76% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 8,86 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,64 (m, 4H).
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Ejemplo 232
Preparación del compuesto 232 en la tabla 9 - 2-(4-{[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida
Una mezcla de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (152 mg, 0,6 mmoles) y 4-cloro-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina (véase el documento WO 96/15118, 180 mg, 0,6 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 80ºC durante 15 minutos y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y se lavó con metanol para dar el compuesto 232 en la tabla 9 (248 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,54 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,27 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 529 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 527 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 233
Preparación del compuesto 233 en la tabla 9 - N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
Una disolución de 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (véase el documento WO 03/064413, 0,119 g, 0,57 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,132 g, 0,56 mmoles) en dimetilacetamida (5 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas y después a 120ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (25 ml) y después se filtró para proporcionar el compuesto 233 en la tabla 9 como la sal de hidrocloruro (0,119 g, 48% de rendimiento) como un sólido amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,27 (br s, 1H), 10,74 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,01 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 234
Preparación del compuesto 234 en la tabla 9 - benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo
Una disolución de benzoato de 4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,250 g, 0,55 mmoles) y 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (0,140 g, 0,55 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) se agitó a 35ºC durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con dimetilacetamida y después se secó a vacío (25ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar el compuesto 234 en la tabla 9 (0,323 g, 67% de rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 10,50 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,99 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,29 (d, 0,2H), y 4,07 (d, 0,8H), 3,31 (d, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 628 (M+H)^{+}.
El benzoato de 4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolina (véase Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 1300-12, 9,8 g, 30 mmoles), D,L-metionina (7,15 g, 48 mmoles) y ácido metanosulfónico (50 ml) se calentó a 150ºC durante 32 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 8 con hidróxido de sodio acuoso, después con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, y se concentró hasta la mitad del volumen original. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, y después se secó durante 16 horas a 60ºC para dar 7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4,6-diol (6,16 g, 71% de rendimiento).
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,0 (d, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,0-1,65 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 290 (M+H)^{+}
MS (-VE ESI): 288 (M-H)^{-}.
b)
Una mezcla de 7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4,6-diol (6,16 g, 21,3 mmoles), anhídrido benzoico (6,24 g, 27,7 mmoles) y éter difenílico (60 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 50ºC y después se añadieron éter dietílico y hexano para dar un sólido que se filtró y se lavó con éter dietílico y hexano. El producto se absorbió sobre alúmina y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre alúmina eluyendo con un gradiente de 5-20% de metanol en diclorometano, para dar benzoato de 4-hidroxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-6-ilo (7,16 g, 86% de rendimiento).
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 8,10 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,0 (d, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,30-1,10 (m, 2H);
MS (+VE ESI: 394 (M+H)^{+}.
MS (-VE ESI): 392 (M-H)^{-}.
c)
Una mezcla de benzoato de 4-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,215 g, 0,55 mmoles), cloruro de tionilo (2 ml) y dimetilformamida (0,05 ml) se puso a reflujo durante 15 minutos. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar benzoato de 4-cloro-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,250 g, 94% de rendimiento) como la sal de hidrocloruro:
MS (+ve ESI): 412 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 235
Preparación del compuesto 235 en la tabla 9 - N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida
Se disolvió benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo (0,220 g, 0,33 mmoles) en metanol (25 ml) y se añadió amoníaco 7 M en metanol (5 ml), y la disolución se calentó a 50ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se colocó en una columna SCX, y el producto se eluyó con amoníaco 0,5 M hasta 2,0 M en metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 235 en la tabla 9 (0,146 g, 80% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,25 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,80 (d, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,85 (m, 5H), 1,35 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 236
Preparación del compuesto 236 en la tabla 10 - 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Una mezcla de 4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida (152 mg, 0,25 mmoles), 2-((2-metoxietil)amino)etanol (90 mg, 0,75 mmoles) y yoduro de potasio (83 mg) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución, primero con una disolución al 4% de metanol en diclorometano y después con una mezcla de 4 hasta 7% de metanol (que contiene amoníaco 7 N) en diclorometano, produjo el compuesto 236 en la tabla 10 (54 mg, 35% de rendimiento) como un sólido blanque-
cino:
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,46 (m, 6H), 3,34 (s, 3H), 2,29 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 611,26 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 237
Preparación del compuesto 237 en la tabla 10 - 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 236, pero partiendo de (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol (74 \mul, 0,75 mmoles), produjo el compuesto 237 en la tabla 10 (75 mg, 50% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,79 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 593,24 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 238
Preparación del compuesto 238 en la tabla 10 - 2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 236, pero partiendo de 2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida (0,12 g, 0,25 mmoles) y (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina (0,074 ml, 0,75 mmoles), produjo el compuesto 238 en la tabla 10 (0,095 g, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,98 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,87 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77 (m, 1H);
MS (+ ve ESI): 577,28 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 239
Preparación del compuesto 239 en la tabla 10 - 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,179 g, 0,3 mmoles) y (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,0910 g, 0,9 mmoles) y yoduro de potasio (0,0996 g, 0,6 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) se calentó a 80ºC durante 3 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción bruta se purificó directamente mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 0 hasta 6% de metanol en diclorometano, para proporcionar el compuesto 239 en la tabla 10 (0,133 g, 75% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 8,99 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (q, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,17 (t, 3H);
MS (+ ve ESI): 592,28 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 240
Preparación del compuesto 240 en la tabla 10 - ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico
Una disolución de hidróxido de litio (0,0164 g, 0,068 mmoles) en agua (0,39 ml) se añadió a una mezcla de 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,0769 g, 0,13 mmoles) en metanol (10 ml) y agua (2 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó directamente mediante LCMS preparativa en una columna Thermo Hyersil Beta Basic-18, eluyendo con un gradiente de agua en acetonitrilo, para dar el compuesto 240 en la tabla 10 (0,058 g, 79% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} TFA): 9,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,93 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 3,79 (d, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,81 (m, 1H);
MS (+ ve ESI): 564,29 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 241
Preparación del compuesto 241 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (1,42 ml, 5,7 mmoles) se añadió a una disolución de fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (720 mg, 0,95 mmoles) en diclorometano (7 ml) y dioxano (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. El precipitado se filtró, se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar el compuesto 241 en la tabla 11 (720 mg, 99,5% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 650,5 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo usado como material de partida, se obtuvo según lo siguiente:
a)
Se añadió lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (486 mg, 1,95 mmoles) a una disolución de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (740 mg, 1,3 mmoles) y tetrazol (228 mg, 3,25 mmoles) en dimetilformamida (7,4 ml) en argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió peróxido de hidrógeno (9 N, 288 \mul, 2,6 mmoles) a 0ºC, y la reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional de peróxido de hidrógeno (72 \mul, 0,65 mmoles) a la disolución hasta completar la oxidación. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una disolución saturada de metabisulfito de sodio (388 mg, 2 ml) lentamente con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 7 con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) seguido de diclorometano:amoníaco metanólico (3 N) (9:1) produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (720 mg, 67% de rendimiento):
\newpage
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 0,95 (t, 3H), 1,44 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 762,8 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 242
Preparación del compuesto 242 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (502 mg, 0,66 mmoles), produjo el compuesto 242 en la tabla 11 (462 mg, 88% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,86 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 648,0 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (1,08 g, 1,9 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-[{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (512 mg, 35% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,32 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,36 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 243
Preparación del compuesto 243 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (605 mg, 0,96 mmoles), produjo el compuesto 243 en la tabla 11 (595 mg, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}COOD): 8,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 530,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguien-
te:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (1,12 g, 2,04 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (618 mg, 41% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,56 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 742,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 244
Preparación del compuesto 244 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (610 mg, 0,84 mmoles), produjo el compuesto 244 en la tabla 11 (589 mg, 89% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 618,1 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (645 mg, 1,2 mmoles), produjo fosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (620 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 1,38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245
Preparación del compuesto 245 en tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (477 mg, 0,64 mmoles), produjo el compuesto 245 en la tabla 11 (430 mg, 90% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 630,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (588 mg, 1,07 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (367 mg, 46% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,56 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 742,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 246
Preparación del compuesto 246 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo (540 mg, 0,69 mmoles), produjo el compuesto 246 en la tabla 11 (462 mg, 90% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}COOD): 8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 666,0 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguien-
te:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (640 mg, 1,09 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo (550 mg, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 778,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 247
Preparación del compuesto 247 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (593 mg, 0,81 mmoles), produjo el compuesto 247 en la tabla 11 (559 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,00 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8:01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 618,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (698 mg, 1,3 mmoles), produjo fosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (665 mg, 70% de rendimien- to):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730,6 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 248
Preparación del compuesto 248 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de ((2R)-1-[3-((4-[(1-(2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (651 mg, 0,89 mmoles), produjo el compuesto 248 en la tabla 11 (608 mg, 97% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,84 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 618,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a), pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (688 mg, 1,3 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (665 mg, 70% de rendi- miento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249
Preparación del compuesto 249 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (840 mg, 1,1 mmoles), produjo el compuesto 249 en la tabla 11 (742 mg, 90% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,60 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 648,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (777 mg, 1,37 mmoles), produjo fosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo y di-terc-butilo (0,84 g, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 2H),1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H),1,62 (m, 1H), 1,36 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760,6 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 250
Preparación del compuesto 250 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo y di-terc-butilo (773 mg, 0,97 mmoles), produjo el compuesto 250 en la tabla 11 (693 mg, 98% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 636,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (790 mg, 1,42 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo y di-terc-butilo (780 mg, 78% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,38 (s, 18H), 0,97 (t, 3H), 1,50 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 748,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251
Preparación del compuesto 251 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (510 mg, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 251 en la tabla 11 (460 mg, 95% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 0,92 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 620,2 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (377 mg, 0,7 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo (310 mg, 61% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 1,45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 732,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252
Preparación del compuesto 252 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (500 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 252 en la tabla 11 (450 mg, 95% de rendimiento):
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,65 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 662,4 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (740 mg, 1,27 mmoles), produjo fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (657 mg, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 9,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 774,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253
Preparación del compuesto 253 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (530 mg, 0,7 mmoles), produjo el compuesto 253 en la tabla 11 (540 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 644,3 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (524 mg, 0,93 mmoles), produjo fosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo y di-terc-butilo (535 mg, 76% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,38 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 756,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254
Preparación del compuesto 254 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241, pero partiendo de (325 mg, 0,43 mmoles), produjo el compuesto 254 en la tabla 11 (329 mg, 100% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,37 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 648,7(M+H)^{+}.
El fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se obtuvo según lo siguiente:
a)
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 241a, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (444 mg, 0,78 mmoles), produjo fosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo y di-terc-butilo (325 mg, 55% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255
Preparación del compuesto 255 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo
Se añadió lentamente dietilfosforamidito de di-terc-butilo (747 mg, 3 mmoles) a una disolución de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (390 mg, 0,75 mmoles) y tetrazol (158 mg, 2,25 mmoles) en dimetilacetamida (4 ml) en nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (383 \mul, 3,38 mmol, disolución acuosa al 30%) a 0ºC, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una porción adicional de peróxido de hidrógeno (42 \mul, 0,37 mmoles) a la disolución hasta completar la oxidación. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió lentamente una disolución saturada de metabisulfito de sodio (7 ml de una disolución 0,53 M) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con agua, y el pH se ajustó hasta 7 con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml), y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano seguido del incremento de la polaridad hasta diclorometano:metanol:amoníaco (20:1:0,1 hasta 20:3:0,2) dio fosfito de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo y di-terc-butilo como un aceite amarillo pálido. Este intermedio se disolvió en dioxano (10 ml), y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4,0 N en dioxano (1,12 ml, 4,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se filtró, se lavó con diclorometano y éter dietílico y se secó a vacío durante 18 horas (50ºC, 0,1 mm Hg) para proporcionar el compuesto 255 en la tabla 11 como la sal de dihidrocloruro (375 mg, 70% de
rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,93 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,93 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 602 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 256
Preparación del compuesto 256 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (363 mg, 0,64 mmoles), produjo el compuesto 256 en la tabla 11 (442 mg, 91% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,94 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,72 (m, 8H), 3,51 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,33 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 647 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 257
Preparación del compuesto 257 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de 2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida (362 mg, 0,71 mmoles), produjo el compuesto 257 en la tabla 11 (246 mg, 50% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,92 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,28 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 588 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 258
Preparación del compuesto 258 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (368 mg, 0,70 mmoles), produjo el compuesto 258 en la tabla 11 (313 mg, 63% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,91 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,27 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 606 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 259
Preparación del compuesto 259 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (379 mg, 0,72 mmoles), produjo el compuesto 259 en la tabla 11 (365 mg, 71% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,91 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,34 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 602 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 260
Preparación del compuesto 260 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (353 mg, 0,65 mmoles), produjo el compuesto 260 en la tabla 11 (310 mg, 65% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 9,14 (m, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 5,23 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,36 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 261
Preparación del compuesto 261 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (397 mg, 0,76 mmoles), produjo el compuesto 261 en la tabla 11 (429 mg, 79% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, CD_{3}CO_{2}D): 8,92 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 600 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 262
Preparación del compuesto 262 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (430 mg, 0,79 mmoles), produjo el compuesto 262 en la tabla 11 (352 mg, 61% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,83 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,35 (m, 12H), 2,25 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 629 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 263
Preparación del compuesto 263 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (270 mg, 0,53 mmoles), produjo el compuesto 263 en la tabla 11 (140 mg, 38% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,98 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,15 (s. apar., 2H), 3,05 (s. apar., 2H), 2,30 (quintete, 2H), 2,05 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 592 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 264
Preparación del compuesto 264 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (280 mg, 0,5 mmoles), produjo el compuesto 264 en la tabla 11 (180 mg, 47% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,96 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,15 (br q, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,20 (br quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 578 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 265
Preparación del compuesto 265 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (483 mg, 0,9 mmoles), produjo el compuesto 265 en la tabla 11 (520 mg, 82% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}, TFA): 9,01 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 618,22 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 266
Preparación del compuesto 266 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (200 mg, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 266 en la tabla 11 (155 mg, 57% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,75 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 620 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 267
Preparación del compuesto 267 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]propilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (150 mg, 0,27 mmoles), produjo el compuesto 267 en la tabla 11 (60 mg; 30% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,75 (br s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,84 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,01 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 268
Preparación del compuesto 268 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,23 g, 0,416 mmoles), produjo el compuesto 268 en la tabla 11 (0,141 g, 46% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,90 (br s, 1H), 10,43 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,27 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,52 (t, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 269
Preparación del compuesto 269 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida (0,18 g, 0,30 mmoles), produjo el compuesto 269 en la tabla 11 (0,125 g, 52% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,71 (br s, 1H), 10,07(s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,57 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,95 (br s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (m, 6H), 2,37 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 661 (M+H)^{+}
MS (-ve ESI): 659 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 270
Preparación del compuesto 270 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,205 g, 0,37 mmoles), produjo el compuesto 270 en la tabla 11 (0,183 g, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 11,74 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,5 (m, 1H).
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Ejemplo 271
Preparación del compuesto 271 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida (0,075 g, 0,14 mmoles), produjo el compuesto 271 en la tabla 11 (0,045 g, 46% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6} + ácido acético d_{4}): 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,05 (m, 3H), 1,60 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 604 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272
Preparación del compuesto 272 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,200 g, 0,34 mmoles), produjo el compuesto 272 en la tabla 11 (0,150 g, 57% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,08 (m, 6H), 1,55 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 676 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 273
Preparación del compuesto 273 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,086 g, 0,14 mmoles), produjo el compuesto 273 en la tabla 11 (0,075 g, 67% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,70 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (septete, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 705 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274
Preparación del compuesto 274 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,181 g, 0,33 mmoles), produjo el compuesto 274 en la tabla 11 (0,170 g, 70% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,60 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,99 (septete, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 636 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275
Preparación del compuesto 275 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida (0,120 g, 0,21 mmoles), produjo el compuesto 275 en la tabla 11 (0,100 g, 66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO d_{6}): 10,40 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,18 (dd, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,45 (m, 5H), 2,15 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 648 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276
Preparación del compuesto 276 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida dio el compuesto 276 en la tabla 11 (83% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,12 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 277
Preparación del compuesto 277 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida dio el compuesto 277 en la tabla 11 (66% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,12 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278
Preparación del compuesto 278 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida dio el compuesto 278 en la tabla 11 (81% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,10 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 678 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279
Preparación del compuesto 279 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo
Se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas fosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo y di-terc-butilo (210 mg, 0,27 mmoles) y cloruro de hidrógeno (0,5 ml de una disolución 4 M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (3,0 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico y después se filtró para dar el compuesto 279 en la tabla 11 (206 mg, 98%) como un sólido incoloro:
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,32 (quintete, 2H);
MS (+ve ESI): 661 (M+H)^{+}.
El fosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo y di-terc-butilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
a)
Se agitaron y se pusieron a reflujo durante 4 h fosfato de tetra-n-butilamonio y di-terc-butilo (4,0 g, 8,87 mmoles) y 1,2-dibromoetano (5,0 g, 26,7 mmoles) en dimetoxietano (20 ml). Después se enfriaron hasta temperatura ambiente y se filtraron. El filtrado se concentró, se diluyó con éter dietílico, se lavó con disolución acuosa al 20% de carbonato de potasio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 20-50% de acetato de etilo en iso-hexano para dar fosfato de 2-bromoetilo y di-terc-butilo (1,3 g, 46% de rendimiento) como un aceite incoloro:
RMNH (CDCl_{3}): 4,22 (q, 2H), 3,53 (t, 2H), 1,49 (s, 18H).
b)
Se añadió fosfato de 2-bromoetilo y di-terc-butilo (298 mg, 0,94 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 ml) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,85 mmoles), hidróxido de potasio en polvo (57 mg, 1,0 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (55 mg, 0,17 mmoles) en THF (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos y después se filtró a través de Celite, y el filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de 2-5% de metanol en diclorometano, para dar 4-{2-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]etil}-3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (220 mg, 55% de rendimiento) como un aceite incoloro:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 7,34 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 1,47 (s, 18H).
c)
Se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas 4-{2-[(di-terc-butoxifosforil)oxi]etil}-3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (1,20 g, 2,55 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (100 mg) en metanol (25 ml) y después se filtraron a través de Celite. El filtrado se evaporó para dar fosfato de 2-(2-oxopiperazin-1-il)etilo y di-terc-butilo como un aceite incoloro que se disolvió en dimetilacetamida (4,0 ml) que contiene hidrocloruro de 2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida (326 mg, 0,64 mmoles) y yoduro de potasio (213 mg, 1,28 mmoles), y la mezcla se calentó entonces a 90ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en disolución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con una disolución de 10% de isopropanol en diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó para dar un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano que contiene 0-4% de amoníaco 7 N en metanol para dar fosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo y di-terc-butilo (211 mg, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido:
MS (+ve ESI): 773 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 280
Preparación del compuesto 280 en la tabla 11 - dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo
Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 255, pero partiendo de N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida dio el compuesto 280 en la tabla 11 (2% de rendimiento):
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): 12,08 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 648 (M+H)^{+}.

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula (I)
37
o una sal o éster del mismo;
en la que:
\quad
X es O o NR^{6};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{1} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11};
\quad
X^{1} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{11} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9}R^{10}, -C(O)R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{10} y -C(O)OR^{9};
\quad
R^{2} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12};
\quad
X^{2} es un enlace directo, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -OC(O)- o -C(O)O-;
\quad
R^{12} es hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquinilo C_{2-4} y heterociclilalquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16},-NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
\quad
R^{3} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13};
\quad
X^{3} es un enlace directo, -CH_{2}=CH_{2}-, -O-, -NH-, -N(alquilo C_{1-6})-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-, -C(O)NH- o -C(O)N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{13} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8}, halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4-}amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
\quad
o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi C_{1-4}-alcoxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halo o -X^{4}R^{14};
\quad
X^{4} es un enlace directo, -O-, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
\quad
R^{14} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6};
\quad
R^{5} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino, bis(alquil C_{1-4})amino, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONHR^{17}, -NHCOR^{18}, -SR^{17}, -S(O)R^{17} y -S(O)OR^{17};
\quad
R^{9}, R^{10}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6};
\quad
o R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
\quad
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4};
\quad
R^{19} es hidrógeno, hidroxi-alquilo C_{1-4}, -C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20}, -CONR^{20}R^{21}, -NHC(O)R^{20} o -NHC(O)OR^{20};
\quad
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y arilo.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
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38 
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o una sal o éster del mismo
en la que X, X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{19} son como se definen en relación con la fórmula (I), y R^{1'} es hidrógeno, halo, o -X^{1}R^{11'};
R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, -NR^{9'}R^{10'}, -C(O)R^{9'}, -C(O)NR^{9'}R^{10'} y -C(O)OR^{9'};
R^{2'} es hidrógeno, halo, nitro, ciano o -X^{2}R^{12'};
R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -NR^{15}R^{16},-NHC(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15} y -C(O)OR^{15};
R^{3'} es hidrógeno, halo o -X^{3}R^{13'};
R^{13'} es hidrógeno, fosfonooxi, o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, aril-alquinilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, heterociclil-alquenilo C_{2-4} y heterociclil-alquinilo C_{2-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-4}-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, halo-alquilo C_{1-6}, halo-cicloalquilo C_{3-6}, halo-cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-4-}amino-alquilo C_{1-6}, bis(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo;
o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monociclito o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
R^{9'}, R^{10'}, R^{15'} y R^{16'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6} y bis(alquil C_{1-6}) amino-alquilo C_{1-6};
o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico, anillo el cual es monocíclico o bicíclico y comprende de 4 a 7 átomos anulares, de los cuales uno es nitrógeno y de los cuales otro se selecciona opcionalmente de N, NH, O, S, SO y SO_{2}, y anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4-}carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-;
con la condición de que un compuesto de fórmula (IA) contenga al menos un grupo fosfonooxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal o éster del mismo, que contiene sólo un grupo fosfonooxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno, halo o -OR^{11}, y R^{11} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-alquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno o -OR^{11}, y R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo o pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo el cual está opcionalmente sustituido con 2-hidroxietilo, glicoloilo o N,N-dimetilglicilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 4, o una sal o éster del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, metoxi, isopropoxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-glicoloilpirrolidin-2-ilmetoxi o 1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-ilmetoxi.
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7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 ó 6, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2} es hidrógeno, halo, -OR^{12} o -OC(O)R^{12}, y R^{12} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2} es hidrógeno o metoxi.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2} es metoxi.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, o una sal o éster del mismo, en el que R^{3} es hidrógeno o -X^{3}R^{13}, y R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, heterociclilo, heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituidos con -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8} o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y grupos heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo los cuales están opcionalmente sustituidos en el heterociclilo con hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, o una sal o éster del mismo, en el que X^{3} es -O-, y R^{13} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, heterociclilo, heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo, grupos metilo, etilo o propilo los cuales están opcionalmente sustituido con -NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}R^{8} o 1 ó 2 sustituyentes halo, hidroxi o alcoxi C_{1-4}, y grupos heterociclilmetilo, heterocicliletilo o heterociclilpropilo los cuales están opcionalmente sustituidos en el heterociclilo con hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4} o hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, o una sal o éster del mismo, en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4-}alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7} y R^{8}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo e hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-.
14. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal o éster del mismo, en el que R^{1'} es hidrógeno, halo o -OR^{11'}, y R^{11'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fosfonooxi, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, amino-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-aminoalquil C_{1-4}-carbonilo y bis(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}-carbonilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 2 o la reivindicación 14, o una sal o éster del mismo, en el que R^{2'} es hidrógeno, halo, -OR^{12'} o -OC(O)R^{12'}, y R^{12'} es hidrógeno, fosfonooxi o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 14 ó 15, o una sal o éster del mismo, en el que R^{3'} es hidrógeno, fosfonooxi o -X^{3}R^{13'}, y R^{13'} es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo y heterociclil-alquilo C_{1-4}, grupo el cual está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -NR^{7'}R^{8'}, -C(O)NR^{7'}R^{8'}, halo, hidroxi, fosfonooxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y alquil C_{1-4}-carbonilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, o una sal o éster del mismo, en el que R^{7'} y R^{8'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-heterociclil-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, fosfonooxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxicicloalquilo C_{3-6}, hidroxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, fosfonooxi-alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, bis(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo; o R^{7'} y R^{8'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico seleccionado de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, diazepano, 1,4-diazepano y azabiciclo[3.1.0]hexano, anillo el cual está opcionalmente sustituido en el carbono o en el nitrógeno con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, hidroxi, fosfonooxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, fosfonooxi-alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo, hidroxi-alquil C_{1-4}-carbonilo y fosfonooxi-alquil C_{1-4}-carbonilo, y en el que un -CH_{2}- anular está opcionalmente sustituido con -C(O)-.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que X es NH.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que R^{4} es hidrógeno.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que R^{5} es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halo.
21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, en el que R^{19} es hidrógeno, hidroxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y acetilamino.
22. Un compuesto según la reivindicación 18, o una sal o éster del mismo, en el que R^{19} es hidrógeno.
23. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(2-cloroetoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2,2-dimetoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-{{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
2-(3-(acetilamino)-4-{[7-(3-cloropropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-(quinazolin-4-ilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-isopropoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-5-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-(4-{[7-(3-cloropropoxi)-6-fluoroquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(dietilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)-acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-(4-{[7-(3-azetidin-1-ilpropoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[6-metoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
\newpage
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)aminol-1H-pirazol-1-il}acetamida
2-[4-({7-[3-(ciclopropilamino)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[[2-(dimetilamino)etil](etil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(7-(3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[isobutil(metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-metoxi-7-{3-[metil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[[2-(dietilamino)etil](etil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isopropil)-amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclobutilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(prop-2-in-1-il)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-dimetilpropil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(3,3,3-trifluoropropil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-piperazin-1-il}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[1-(hidroximetil)ciclopentil]-amino}etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dietilpropil)-amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({6-metoxi-7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]etoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(isobutil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2-cianoetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxipropil)(propil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[etil(3-hidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(propilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[glicoloil(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}-propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]-amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-[4-({7-[3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-[4-({7-[3-(alilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}propoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)propoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-hidroxipropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[7-(3-aminopropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-1]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopropilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclobutilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
2-[4-({7-[2-(ciclopentilamino)etoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclobutil(2-hidroxietil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(3-hidroxipropil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{2-[ciclopentil(glicoloil)amino]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(hidroximetil)-ciclohexil]amino}etoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(glicoloilamino)propoxi]-quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(propil)amino]-propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(tetrahidrofuran-3-il)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetami- da;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{[1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-[(1-glicoloilpirrolidin-3-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(2-metoxietil)-amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(7-hidroxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2-fluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-fenilacetamida;
N-(2,6-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[(ciclopropilmetil)(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(6-fluoro-7-{3-[(2-hidroxietil)-(propil)amino]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-[(6-fluoro-7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
2-{4-[(7-{3-[ciclopentil(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
2-{4-[(7-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-{[5-isopropoxi-7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)amino]propoxi}-5-isopropoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-[3-(4-glicoloilpiperazin-1-il)propoxi]-5-isopropoxiquinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-il]propoxi}-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-{([(2R)-1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiquinazolin-4-il}amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(2,3-difluorofenil)-2-{4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-[4-({7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolin-4-il}amino)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-(4-{[7-metoxi-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)acetamida;
2-(4-{[6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-N-(2,3-difluorofenil)acetamida;
N-(3-fluorofenil)-2-{4-[(6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}acetamida;
benzoato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidn-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
N-(2,3-difluorofenil)-2-(4-((6-hidroxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(2-metoxietil)amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-{3-(acetilamino)-4-[(7-{(3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-1-il}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo; y
ácido 1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}quinazolin-4-il)amino]-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una sal o éster de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto de fórmula (IA) seleccionado de:
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](propil)-amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{ciclobutil[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-(propil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{etil[3-({4-(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]-(etil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}-3-metilbutilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}propilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](2-metoxietil)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](etil)amino]propilo;
dihidrogenofosfato de 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]propilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil](propil)amino]-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}-2-oxoetilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-fluoroquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 4-((1-(2-((2,3-difluorofenil)amino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolin-6-ilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]piperazin-1-il}etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]amino}etilo;
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-5-metoxiquinazolin-7-il}oxi)propil]pirrolidin-2-il}metilo;
\global\parskip0.930000\baselineskip
dihidrogenofosfato de {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil]pirrolidin-2-il}metilo;
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)etil](tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
dihidrogenofosfato de 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]qinazolin-7-il}oxi)propil]-2-oxopiperazin-1-il}etilo; y
dihidrogenofosfato de 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-difluorofenil)amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-4-il)amino]quinazolin-7-il}oxi)etil]-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]etilo;
o una sal o éster del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o éster del mismo, para uso como medicamento.
26. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal o éster del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, renal o pancreático, o leucemia y linfoma.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
39
en la que L es un grupo saliente adecuado, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
40
en la que R^{5} y R^{19} son como se definen en la reivindicación 1
\global\parskip1.000000\baselineskip
en presencia de ácido clorhídrico en dioxano en una atmósfera inerte, y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores; y/o
iii)
formar una sal o éster del mismo.
31. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual comprende fosforilar un compuesto según la reivindicación 1, seguido de la desprotección del grupo fosfato para dar un compuesto según la reivindicación 2.
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