KR20060003351A - 화합물 - Google Patents

화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060003351A
KR20060003351A KR1020057019633A KR20057019633A KR20060003351A KR 20060003351 A KR20060003351 A KR 20060003351A KR 1020057019633 A KR1020057019633 A KR 1020057019633A KR 20057019633 A KR20057019633 A KR 20057019633A KR 20060003351 A KR20060003351 A KR 20060003351A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
pyrazol
acetamide
alkyl
propoxy
Prior art date
Application number
KR1020057019633A
Other languages
English (en)
Inventor
니컬러 머독 히런
조지 르네 파스케
앤드류 어스틴 머틀럭
프레데릭 앙리 ??
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20060003351A publication Critical patent/KR20060003351A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

본 발명은 암과 같은 증식성 질환의 치료에서 그리고 증식성 질환의 치료에사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법 및 활성 성분으로서 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005058203557-PCT00045
상기 화학식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R19는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 질병, 특히 암과 같은 증식성 질병의 치료 및 증식성 질병 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 퀴나졸린 유도체, 및 그것의 제조 방법, 또한 활성 성분으로서 그것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 (및 기타 과증식성 질병)은 제어되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 이 세포 증식의 정상 조절의 실패는 흔히 세포 주기를 통해 조절이 진행되는 세포 경로에 유전적 손상의 결과로서 발생하는 것으로 보인다.
진핵 생물에서, 단백질 인산화의 순차적 캐스케이드(cascade)는 세포 주기를 조절하는 것으로 간주된다. 이 캐스케이드에서 중요한 역할을 수행하는 단백질 키나제의 몇가지 패밀리(family)가 이미 확인되었다. 정상 조직에 비하여 인간의 종양에서 수많은 키나제의 활성이 증가되어 있다. 이는 단백질의 증가된 발현 수준 (예컨대 유전자 증폭의 결과로서)에 의해, 또는 공활성제 (co activator) 또는 억제성 단백질의 발현의 변화에 의해 발생할 수 있다.
이 세포 주기 조절자의 최초로 확인된, 그리고 가장 널리 연구된 것이 사이클린 의존성 키나제 (CDK)이다. 특정 시간에 특정 CDK의 활성은 세포 주기를 통해 개시 및 조절되는 진행에 필수적이다. 예컨대, CDK4 단백질은 망막아세포종 유전자 생성물 pRb를 인산화함으로써 세포 주기 (GO-G1-S 전이) 내로의 진입을 조절하는 것으로 보인다. 이는 pRb로부터 전사 인자 E2F의 방출을 자극하고, 이후 S기내로 진입하기 위해 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 작용을 한다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질, 사이클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 주기 사이의 직접 연결에 대한 최초의 설명 중 하나는 다수의 인간의 종양에서 사이클린 D1 유전자가 증폭되었으며 (및 따라서 CDK4의 활성은 증가되었고) 사이클린 D 단백질 수준이 증가한 것을 관찰하여 이루어졌다 [문헌: Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72에서 연구]. 다른 연구 (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)에서는 이 키나제의 부적절한 활성화를 유발하는 것에 대해 인간 종양에서 CDK 기능의 음성 조절자가 흔히 하향 조절되거나 또는 결실되는 것을 보여 주었다.
더 최근에는, CDK 계통으로부터 구조적으로 별개인 단백질 키나제가 확인되었으며, 그것은 세포 주기를 조절하는 데 중요한 역할을 수행하며 또한 종양 신생(oncogenesis)에서 중요한 것으로 보인다. 이는 새롭게 확인된 Drosophila 오로라 및 S.cerevisiae Ipl1 단백질의 인간 동족체를 포함한다. 이 유전자 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C (또한 각각 오로라2, 오로라1 및 오로라3으로 공지)의 3개의 인간 동족체는 세포 주기를 조절하는 세린-트레오닌 단백질 키나제 를 암호화한다. 문헌 [Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11 (2): 49-54에 요약됨]. 이는 G2 및 유사 분열을 통한 발현 및 키나제 활성의 피크를 보인다. 몇가지 관찰은 암에서 인간 오로라 단백질의 개입을 관련시킨다. 이 증거는 특히 오로라-A에 대해 강하다. 오로라-A 유전자는 염색체 20q13으로 매핑(mapping)되는데, 이 영역은 유방 종양 및 결장 종양을 다 포함하는 인간 종양에서 흔히 증폭되는 영역이다. 원발성 인간 결장직장암에서 오로라-A DNA가 증폭되며 mRNA가 50% 이상으로 과발현되기 때문에, 오로라-A는 이 앰플리콘의 주된 타겟 유전자일 수 있다. 이 종양에서 오로라-A 단백질 수준은 인접한 정상 조직에 비해 상당히 상승된 것으로 보인다. 게다가, 인간 오로라-A로 설치류 섬유아세포의 형질 감염은, 형질 전환을 일으켜서, 연질 아가(soft agar)에서 성장하고 누드 마우스에서 종양을 형성할 수 있는 능력을 부여하게 된다 (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052- 3065). 다른 연구 (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20 (2): 189-93)는 오로라-A의 인공적 과발현이 암의 진행에 공지된 현상인, 중심체 수의 증가 및 이수성염색체의 증가를 유발하는 것을 보여 주었다. 추가의 연구는 정상 세포에 비하여 종양 세포에서 오로라-B (Adams et al., 2001, Chromsoma. 110 (2): 65-74) 및 오로라-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274 (11): 7334-40)의 과발현의 증가를 보여 주었다.
중요하게는, 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리에 의한 오로라-A 발현 및 기능의 정지는 (WO 97/22702 및 WO 99/37788) 이 종양 세포주에서 세포 주기 저지를 유발하며 항 증식성 효과를 발휘한다는 것이 또한 설명되었다. 부가적으로, 오로라-A 및 오로라-B의 소분자 억제제가 siRNA 처리에 의해 오로라-B 단독 발현의 선택적 폐기성을 지녀서(Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology, 161(2):267-280), 인간 종양 세포에서 항증식성 효과를 갖는다는 것이 설명되었다 (Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting). 이는 오로라-A 및/또는 오로라-B의 기능의 억제가 인간 종양 및 다른 과증식성 질병의 치료에 유용할 수 있는 항증식성 효과를 가질 것임을 의미한다. 나아가, 이런 질병에 대한 치료적 접근으로서 오로라 키나제의 억제는 세포 주기의 신호 전달 경로 업스트림(upstream)을 표적화하는 것에 대해 명백한 장점을 가질 수 있다 (예컨대, 성장 인자 수용체 타이로신 키나제, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 다른 수용체에 의해 활성화되는 것). 세포 주기는 이런 분화된 신호 전달 현상 모두의 궁극적인 다운스트림(downstream)이므로, 오로라 키나제의 억제와 같은 세포 주기 지향 치료는 모든 증식하는 종양 세포에 대해 활성이 될 것으로 예상할 수 있지만, 한편 특정 신호 전달 분자 (예컨대 EGFR)에 대한 접근이 그런 수용체를 발현하는 종양 세포의 단지 부분 집합에 대해서만 활성이 예상된다. 한 성분의 억제가 다른 것에 의해 보상될 수 있다는 것을 의미하는 이런 신호 전달 경로 사이에 명백한 "교차 대화 (cross talk)"가 존재한다는 것으로 또한 여겨진다.
오로라 키나제의 억제에 사용하기 위한 다수의 퀴나졸린 유도체가 이제까지 제안되었다. 예컨대, WO 01/21594, WO 01/21595 및 WO 01/215968은 증식성 질병의 치료에 유용할 수 있는, 오로라-A 키나제 억제제로서 특정 페닐-퀴나졸린 화합물의 사용을 기재하며, WO 00/21597은 오로라-A 키나제 억제제로서 다른 퀴나졸린 유도체를 개시한다. 또한, WO 02/00649는 5-원 헤테로 방향족 고리를 포함하는 퀴나졸 린 유도체를 개시하며 여기서 그 고리는, 특히, 치환된 티아졸 또는 치환된 티오펜이다. 그러나 WO 02/00649의 화합물에도 불구하고 거기에는 오로라 키나제 억제 성질을 갖는 다른 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 또한 질병의 치료용으로 적합한 물리적 및 약리학적 성질을 가지는 억제제가 요구된다.
본 발명자들은, 오로라 키나제, 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 효과를 억제하며 따라서 암과 같은 증식성 질병의 치료에 사용되는 신규한 일련의 화합물을 발견하는 데 성공하였다. 상기 암은 고형암 또는 혈액성 종양으로서 발생할 수 있으며, 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종을 포함한다. 또한 본 발명의 특정 양태는 질병 치료용 의약 제형에서 유용하게는 유리한 용해도 특성을 지니는 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112005058203557-PCT00001
상기 화학식에서,
X는 O 또는 NR6이며;
R6는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이고;
X1은 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이며;
R11은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, -NR9R10, -C(O)R9, -C(O)NR9R10 및 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이며;
X2는 직접 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-이고;
R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이 고, 상기 기는 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 선택되며;
R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이고;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이며;
R13은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로 알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, -C(O)NHR17, -NHC(O)R18 -SR17, -S(O)R17 및 -S(O)OR17로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R9, R10, R15 및 R16은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R9 및 R10는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미 노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R17 및 R18는 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
R19는 수소, 히드록시C1-4알킬, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NHC(O)R20 또는 -NHC(O)OR20이고;
R20 및 R21은 수소, C1-4알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물, 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112005058203557-PCT00002
상기 화학식에서, X, X1, X2, X3, R4, R5 및 R19는 상기 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고,
R1'은 수소, 할로, 또는 -X1R11'이고,
R11'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, -NR9'R10', -C(O)R9', -C(O)NR9'R10' 및 -C(O)OR9'로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R2'는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12'이며;
R12'는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R3'는 수소, 할로 또는 -X3R13'이고;
R13'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알 킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R9', R10', R15' 및 R16'은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R9' 및 R10'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
단, 화학식 IA의 화합물은 1 이상의 포스포노옥시기를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 화학식 IA의 화합물은 단 하나의 포스포노옥시기를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 하기에서 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르 또는 전구약물 또는 화학식 IA의 화합물 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005058203557-PCT00003
상기 화학식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
R6는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이고;
X1은 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R11은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기, 헤테로시클릴 또는 수소이며, 상기 기는 헤테로시클릴, 할로, 히드록시, C1-4알콕시 또는 -NR9R10로 임의로 치환되고 ;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이며;
X2는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R12는 아릴, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기, 헤테로시클릴 또는 수소이며, 상기 기는 아릴, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시 또는 -NR15R16로 임의로 치환되며;
R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이고;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R13은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알케닐로부터 선택된 기, 헤테로시클릴 또는 수소이고, 상기 기는 -NR7R8, 헤테로시클릴, 할로, 히드록시 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-3알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-3알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬C1-3알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-3알킬아미노C1-6알킬 및 디(C1-3알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C(O)NHR17, NHC(O)R18 및 S(O)pR19로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이며;
R9, R10, R15 및 R16은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 및 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R17, R18 및 R19는 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다:
화학식 IA
Figure 112005058203557-PCT00004
상기 화학식에서, X, R1, R2, R4 및 R5 는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고;
R3'는 수소, 할로 또는 -X3'R13'이고;
X3'은 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R13'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알케닐로 부터 선택된 기이며, 상기 기는 -NR7'R8'으로 치환되며;
R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-3알콕시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-3알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬, C1-3알콕시C3-6시클로알킬C1-3알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-3알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-3알킬아미노C1-6알킬 및 디(C1-3알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되나; 단 R7'및 R8'중 1 이상은 포스포노옥시 치환체를 지니며; 또는
R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시C1-4알킬 및 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 탄소 또는 질소 상에서 치환되며, 여기서 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환된다.
본 명세서에서, 단독으로 사용하거나 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 용어 알킬이라는 것은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 포화 구조체를 의미한다. 알킬기의 구체적인 예로서 프로필기는 직쇄기만을 의미하며, t-부틸과 같은 분지쇄 알킬기는 분지쇄기만을 의미한다. 알케닐 및 알키닐과 같은 기타의 일반명에도 유사한 규칙이 적용된다.
시클로알킬은 단일환 알킬기이며, 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 단일환 알케닐 및 알키닐기 각각을 의미한다.
Cm-n알킬 및 기타의 용어 (여기서 m 및 n은 정수임) 에서의 접두어 Cm-n는 이들 기에 존재하는 탄소 원자 범위를 나타내는 것으로서, 예를 들면 C1-3알킬은 C1알킬 (메틸), C2알킬 (에틸) 및 C3알킬 (프로필 또는 이소프로필) 등이 있다.
용어 Cm-n알콕시는 -O-Cm-n알킬기를 포함한다.
용어 할로의 예로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 등이 있다.
아릴기는 단일환 또는 이중환일 수 있는 방향족 탄소환을 의미한다.
특별한 언급이 없는 한, 헤테로아릴기는 5∼10 개의 고리 원자를 포함하는 단일환 또는 이중환 방향족 고리로서, 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 여기서 고리 질소 또는 황은 산화될 수 있다.
헤테로시클릴은 4∼7 개의 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단일환 또는 이중환으로서, 1, 2 또는 3 개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 여기서 상기 고리 -CH2- 기는 임의로 -C(O)기로 치환될 수 있으며, 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)를 형성하며; 여기서 고리 -NH-는 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 임의로 치환되며; 상기 고리는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시 및 할로C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 임의로 치환된다. 본 발명의 한 구체예에서, R1, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로시클릴은 4∼7 개의 고리 원자를 포함하는 포화 단일환 고리이며, 여기서 1 개의 고리 원자는 질소이며, 또다른 고리 원자는 임의로 질소 또는 산소이며, 이때 고리는 C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시로 임의로 치환된다..
한 구체예에서, 포스포노옥시는 화학식 -OP(O)(OH)2의 기이다. 그러나, 용어 포스포노옥시는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 이온으로 형성된 것과 같은 염을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 여러 가지의 복합 명칭은 1 초과의 작용기를 갖는 기가 될 수 있다. 이러한 용어는 당분야에서 주지되어 있는 바와 같이 해석되어야만 한다. 예를 들면 Cm-n시클로알킬Cm-n알킬은 Cm-n시클로알킬로 치환된 Cm-n알킬을 포함하며, 헤테로시클릴Cm-n알킬은 헤테로시클릴로 치환된 Cm-n알킬을 포함한다.
할로Cm-n알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체로 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게, 할로Cm-n시클로알킬 및 할로Cm-n시클로알킬Cm-n알킬기는 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체를 포함할 수 있다.
히드록시Cm-n알킬은 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체로 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게, 히드록시Cm-n시클로알킬 및 히드록시Cm-n시클로알킬Cm-n알킬기는 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체를 포함할 수 있다.
Cm-n알콕시Cm-n알킬은 1, 2 또는 3개의 Cm-n알콕시 치환체로 치환된 Cm-n알킬기이다. 유사하게, Cm-n알콕시Cm-n시클로알킬 및 Cm-n알콕시Cm-n시클로알킬Cm-n알킬기는 1, 2 또는 3 개의 Cm-n알콕시 치환체를 포함할 수 있다.
임의의 치환체가 1 또는 2 개 또는 1, 2 또는 3 개의 기 또는 치환체로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택된 모든 치환체를 포함하며, 즉 모든 치환체는 동일하거나 또는 치환체는 명시된 기 중 2 이상으로부터 선택되고, 즉 치환체는 동일하지 않을 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
특별한 언급이 없는한, 기의 결합 원자는 기의 임의의 원자가 될 수 있으며, 예를 들면 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACD/Name 버젼 6.6 또는 ACD Name 배취 버젼 6.0)을 사용하여 명명한다.
임의의 R기 또는 이러한 기의 임의의 부분 또는 치환체의 적절한 예는 하기로부터 선택될 수 있다:
C1-4알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸;
C1-6알킬: C1-4알킬, 펜틸, 네오펜틸, 1,3-디메틸부틸 및 헥실;
C2-4알케닐: 비닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
C2-6알케닐: C2-4알케닐, 3-메틸부트-2-에닐 및 3-메틸펜트-2-에닐;
C2-4알키닐: 에티닐, 프로파르길 및 프로프-1-이닐;
C2-6알키닐: C2-4알키닐, 펜트-4-이닐 및 2-메틸펜트-4-이닐;
C3-6시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알케닐: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥스-1,4-디에닐;
C3-6시클로알킬C1-4알킬: 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로프로필에틸 및 시클로부틸에틸;
C1-4알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 t-부톡시;
C1-4알콕시C1-4알킬: 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필 및 2-에톡시에틸;
C1-4알콕시C1-6알킬: C1-4알콕시C1-4알킬, 4-메톡시부틸 및 2-에톡시부틸;
C1-4알콕시C3-6시클로알킬: 메톡시시클로부틸, 메톡시시클로펜틸 및 에톡시시클로펜틸;
C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 메톡시시클로부틸메틸 및 메톡시시클로펜틸 메틸;
C1-4알콕시C1-4알콕시: 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시 및 2-에톡시에톡시;
히드록시C1-4알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시프로필, 2-히드록시-1-메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸;
히드록시C1-6알킬: 히드록시C1-4알킬, 3-히드록시펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필 및 6-히드록시헥실;
히드록시C3-6시클로알킬: 2-히드록시시클로프로필, 2-히드록시시클로부틸, 2-히드록시시클로펜틸 및 4-히드록시시클로헥실;
히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 2-히드록시시클로프로필메틸 및 2-히드록시시클로부틸메틸;
히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬: 1-(히드록시메틸)시클로펜틸 및 2-(히드록시메틸)시클로헥실;
히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬: 1-(히드록시메틸)시클로프로필메틸;
히드록시C1-4알콕시C1-4알킬: 2-(2-히드록시에톡시)에틸;
C1-4알킬카르보닐: 아세틸, 에틸카르보닐 및 이소프로필카르보닐;
C1-4알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐;
C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐: 메톡시메틸카르보닐 및 t-부틸메틸카르보닐;
히드록시C1-4알킬카르보닐: 글리콜로일 (히드록시메틸카르보닐);
할로C1-6알킬: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 트리플루오로메틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필;
할로C3-6시클로알킬: 2-클로로시클로프로필 및 2-클로로시클로부틸;
할로C3-6시클로알킬C-1-4알킬: 2-클로로시클로프로필메틸 및 2-클로로시클로부틸메틸;
시아노C1-4알킬: 시아노메틸 및 2-시아노에틸;
아미노C1-4알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필 및 4-아미노부틸;
아미노C1-6알킬: 아미노C1-4알킬 및 6-아미노헥실;
C1-4알킬아미노C1-4알킬: 2-(메틸아미노)에틸 및 3-(에틸아미노프로필);
C1-4알킬아미노C1-6알킬: C1-4알킬아미노C1-4알킬 및 2-(메틸아미노)헥실;
비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬: 2-(디메틸아미노)에틸, 2-[메틸(에틸)아미노]에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸;
비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬: 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬 및 2-[메틸(에틸) 아미노]펜틸;
C1-4알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 이소프로필아미노;
비스(C1-4알킬)아미노: 디메틸아민, 메틸(에틸)아미노 및 디에틸아미노;
아미노C1-4알킬카르보닐: 글리실 (아미노메틸카르보닐);
C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐: N-메틸글리실;
비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐: N,N-디메틸글리실;
C1-4알카노일아미노: 아세틸아미노
아릴: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬: 벤질, 2-페닐에틸;
아릴C2-4알케닐: 3-페닐알릴;
아릴C2-4알키닐: 3-페닐프로프-2-이닐;
헤테로아릴: 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐 및 퀴놀리닐;
헤테로시클릴: 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 피리딜, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 푸라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 이속사졸릴, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소피페라지닐 및 4-옥소피 페리디닐;
헤테로시클릴C1-4알킬: 피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐에틸, 2-모르폴리닐에틸, 3-모르폴리닐프로필, 테트라히드로푸라닐메틸, 2-(2-옥소피롤리디닐)에틸 및 3-(3-옥소피페라지닐)프로필;
헤테로시클릴C2-4알케닐: 3-피롤리디닐알릴;
헤테로시클릴C2-4알키닐: 3-피롤리디닐프로프-2-이닐;
C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬: 5-메틸이속사졸-3-일메틸;
포스포노옥시C1-4알킬: 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸 및 3-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시-1-메틸에틸, 2-히드록시-3-히드록시프로필, 2-포스포노옥시-3-히드록시프로필 및 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸;
포스포노옥시C1-6알킬: 포스포노옥시C1-4알킬 및 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시, 3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필, 1-포스포노옥시메틸-2-메틸프로필 및 6-포스포노옥시헥실;
포스포노옥시C3-6시클로알킬: 2-포스포노옥시시클로프로필, 2-포스포노옥시시클로부틸, 2-포스포노옥시시클로펜틸 및 4-포스포노옥시시클로헥실;
포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬: 2-포스포노옥시시클로프로필메틸 및 2-포스포노옥시시클로부틸메틸;
포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬: 1-(포스포노옥시메틸)시클로펜틸 및 2-(히드록시메틸)시클로헥실;
포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬: 2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸;
포스포노옥시C1-4알킬카르보닐: 포스포노옥시메틸카르보닐.
본 발명에서는 본 명세서에서 정의한 화학식 I 또는 화학식 IA의 특정의 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 또는 황 원자에 의하여 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재하는 한, 본 발명은 오로라 키나제 억제 활성 및 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제 억제 활성을 가지는 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태도 포함하는 것으로 이해한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업자에게 주지된 유기 화학의 표준 기법, 예를 들면 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하여 또는 라세미 형태의 분해에 의하여 수행될 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 본 명세서에서 언급된 표준 실험실 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명에서, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염은 호변이성체 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서에서의 화학식 도식은 가능한 호변이성체 형태중에서 1 가지만 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 오로라 키나제 억제 활성 및, 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나제 억제 활성을 갖는 임의의 호변이성체 형태를 포함하며, 화학식 도식에서 사용된 임의의 하나의 호변이성체 형태에 단순히 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다.
화학식 I 또는 화학식 IA의 임의의 화합물 및 그것의 염은 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라 용매화된 형태, 예컨대, 수화된 형태로도 존재할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 본 발명은 오로라 키나제 억제 활성 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나제 억제 활성을 갖는 모든 그런 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해한다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 게다가 그것의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 기타의 염도 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물 및 그것의 약학적 허용 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용 염은 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 산 부가 염 등이 있다. 이러한 산 부가염의 예로는 푸마르산염, 메탄설폰산염, 염산염, 브롬산염, 시트르산염, 말레산염 및, 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물이 충분히 산성인 경우, 염은 염기염이며, 이의 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘, 유기 아민염 예컨대 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산, 예컨대 라이신일 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물은 에스테르, 특히 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 포함하는 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들면 인체 또는 동물 체내에서 분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 가능 에스테르가 있다. 이러한 에스테르는 예를 들면 테스트 동물에게 테스트 화합물을 정맥내 투여하고, 차후의 동물의 체액을 검사하여 확인할 수 있다.
카르복시에 대한 적절한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥소렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물에서 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 대한 적절한 약학적 허용 가능한 에스테르의 예로는 무기 에스테르, 예컨대 인산염 에스테르 (포스포르아미드성 고리형 에스테르) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및, 에스테르가 생체내 가수분해되어 모 히드록시기를 제공하는 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해될 수 있는 에스테르 형성 기의 선택은 C1-10알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, C1-10알콕시카르보닐 (알킬 탄산염 에스테르 제공), 예컨대 에톡시카르보닐, 디C1-4알킬카르바모일 및 N-(디C1-4알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르밤산염 제공), 디 C1-4알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일상의 고리 치환체의 예로는 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 메틸렌 결합기를 통하여 고리 질소 원자로부터 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노, C1-4알킬아미노메틸 및 디 (C1-4알킬)아미노메틸 등이 있다. 기타의 해당 생체내 가수분해성 에스테르의 예로는 RAC(O)OC1-6알킬-CO-이 있으며, 여기서 RA는 예를 들면 벤질옥시-C1-4알킬 또는 페닐이다. 페닐기상의 적절한 체환체의 예로는 4-C1-4피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬 등이 있다.
화학식 I의 화합물은 인체 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 산출하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르를 들 수 있다. 전구약물의 각종 형태는 당업계에서 공지되어 있다. 이러한 전구약물의 예로는 하기의 문헌을 참고한다:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 편저 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편저, Chapter 5, "Design and Application of Prodrug", H. Bundgaard 편저 p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
화학식 I의 화합물에 대한 X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R19의 바람직한 예로는 하기와 같은 것이 있다. 이러한 예는 본 명세서에서 정의된 정의, 청구의 범위, 구체예로 적절히 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, X는 NR6이다. 또다른 구체예에서, X는 NH이다.
본 발명의 한 구체예에서, R6는 수소 또는 메틸이다. 또다른 구체예에서, R6는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R1은 수소, 할로 또는 -OR11이다. 추가의 구체예에서, R1은 수소 또는 -OR11이다. 또다른 구체예에서, R1은 수소, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시, 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시 또는 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시이다. 또다른 구체예에서, R1은 수소, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시 또는 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시이다. 또다른 구체예에서, R1은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, X1은 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이다. 또다른 구체예에서, X1은 직접 결합 또는 -O-이다. 또다른 구체예에서, X1은 직접 결합이다. 또다른 구체예에서, X1은 -O-이다.
본 발명의 한 구체예에서, R11은 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히 드록시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이거나 또는, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일에틸, 2-옥소피롤리딘-1-일프로필, 3-옥소피롤리딘-1-일메틸, 3-옥소피롤리딘-1-일에틸, 3-옥소피롤리딘-1-일프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페리디닐프로필, 2-옥소피페리디닐메틸, 2-옥소피페리디닐에틸, 2-옥소피페리디닐프로필, 3-옥소피페리디닐메틸, 3-옥소피페리디닐에틸, 3-옥소피페리디닐프로필, 4-옥소피페리디닐메틸, 4-옥소피페리디닐에틸, 4-옥소피페리디닐프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 피페라지닐프로필, 2-옥소피페라지닐메틸, 2-옥소피페라지닐에틸, 2-옥소피페라지닐프로필, 3-옥소피페라지닐메틸, 3-옥소피페라지닐에틸 및 3-옥소피페라지닐프로필로부터 선택된 기이고, 상기 기는 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, t-부톡시카르보닐, 글리콜로일, 글리실, N-메틸글리실 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 피롤리디닐메틸이며, 여기서 피롤리디닐메틸은 2-히드록시에틸, 글리콜로일 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환되거나 또는 R11은 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환된 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-옥소피페라진-1-일)에틸, 3-(2-옥소피페라진-1-일)프 로필, 2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸 또는 3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필이다. 또다른 구체예에서, R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 피롤리디닐메틸이며, 상기 피롤리디닐메틸은 2-히드록시에틸, 글리콜로일 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 추가의 구체예에서, R11은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R2는 수소, 할로, -OR12 또는 -OC(O)R12이다. 추가의 구체예에서, R2는 수소, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 벤조일옥시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 3-모르폴린-4-일프로폭시 또는 1-메틸피롤리딘-2-일옥시이다. 또다른 구체예에서, R2는 수소 또는 메톡시이다. 추가의 구체예에서, R2는 수소이다. 추가의 구체예에서, R2는 메톡시이다.
본 발명의 한 구체예에서, X2는 직접 결합, -O- 또는 -OC(O)-이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, X2는 직접 결합 또는 -O-이다.
본 발명의 한 구체예에서, R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R12는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R12는 메틸, 2-모르폴리닐에틸, 3-모르폴리닐프로필, 2-메톡시에틸 및 피롤리디닐로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 메틸로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R12는 수소 또는 C1-4알킬이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R12는 수소이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R12는 메틸이다.
본 발명의 한 구체예에서, R3는 수소 또는 -X3R13이다. 또다른 구체예에서, R3는 수소, 히드록시, 메톡시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1- 일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시, 3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시)프로프-2-인-1-일아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,2-디메틸프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-아제티딘-1-일프로폭시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 2-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시, 2-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸 에틸)아미노]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 2-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시, 2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시, 2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시, 2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시, 2-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시, 2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-모르폴린-4-일프로폭시, 3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시, 3-(프로필아미노)프로폭시, 3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시, 3-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시, 3-[{1?,5?,6?)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시, 3-{[2-히드록시프로필]아미노}프로폭시, 3-{[2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시, 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시, 3-(알릴아미노)프로폭시, 3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시, 3-{[(5-메틸이속 사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시, 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시, 3-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-아미노프로폭시, 3-[-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-(시클로프로필아미노)에톡시, 2-(시클로부틸아미노)에톡시, 2-(시클로펜틸아미노)에톡시, 2-[{2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시, 3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, [1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시, [1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시, 피롤리딘-3-일메톡시, [1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시, (1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, (2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(2-히드록시메틸모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(글 리콜로일아미노)프로폭시 또는 3-(4-히드록시메틸피페라진-1-일)프로폭시이다. 추가의 구체예에서, R3는 3-클로로프로폭시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로파르길)아미노]프로폭시, 3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시, 3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2- 히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시)프로파르길아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)네오펜틸아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-아제티딘-1-일프로폭시, 3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시 및 3-(디메틸아미노)프로폭시로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, R3는 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시 및 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이다. 또다른 구체예에서, X3는 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이다. 또다른 구체예에서, X3는 직접 결합 또는 -O-이다. 또다른 구체예에서, X3는 -O-이다.
본 발명의 한 구체예에서, R13은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필이며, 여기서 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 -NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 1 또는 2 개의 할로, 히드록시 또는 C1-4알콕시 치환체로 임의로 치환되며, 상기 헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필은 히드록시, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 히드록시C1-4알킬카르보닐로 헤테로시클릴상에서 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 피페리디닐이며, 여기서 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 클로로, 1 또는 2 개의 히드록시, 1 또는 2 개의 메톡시, -NR7R8 또는, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환되며, 여기서 헤테로시클릴은 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 글리콜로일로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R13은 에틸 또는 프로필이며, 이들 모두는 -NR7R8, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된다. 추가의 구체예에서, R13은 피롤리디닐, 피페리 디닐, 피페라지닐, 디아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, -NR7R8 또는 클로로로 치환된 프로필이고, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R13은 클로로 또는 -NR7R8로 치환된 에틸 또는 프로필이다. 또다른 구체예에서, R13은 -NR7R8로 치환된 에틸 또는 프로필이다. 추가의 구체예에서, R13은 -NR7R8로 치환된 프로필이다.
본 발명의 한 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선 택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 임의로 NH이고, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기에 의하여 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-시아노에틸, 알릴, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(프로필아미노)프로필 및 글리콜로일로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판 또는 1,4-디아제판으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 메틸, 히드록시, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 글리콜로일, 아세틸, 메톡시메틸 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-시아노에틸, 알릴, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(프로필아미노)프로필 및 글리콜로일로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 구체예에서, R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판, 아자비시클로[3.1.0]헥산 4-메틸피페라진, 4-메틸-1,4-디아제판, 4-히드록시피페리딘, 3-히드록시피페리딘, 2-히드록시메틸피롤리딘, 3-히드록시메틸피롤리딘, 2-히드록시메틸피페리딘, 3-히드록시메틸피페리딘, 4-히드록시메틸피페리딘, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘, 4-(2-히드록시에틸)피페라진, 4-(3-히드록시프로필)피페라진, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진, 4-글리콜로일피페라진, 4-아실피페라진, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라진, 2-히드록시메틸모르핀, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라진, 3-메톡시메틸-4-메틸피페라진, 4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진 또는 (1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아조비시클로[3.1.0]헥산, 4-히드록시-2-히드록시메틸피롤리딘, 5-히드록시메틸-2-옥소피롤리딘, 6-히드록시메틸-2-옥소피페라진 또는 5-히드록시메틸-3-옥소피페라진을 형성한다. 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 알릴, 프로파르길, 2-(디메틸아미노)에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지 닐, 디아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R7 및 R8은 수소, 에틸, 프로필, 이소부틸, 3-히드록시-1,1-디메틸, 2-메톡시에틸, 시클로부틸 및 시클로프로필메틸로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 구체예에서, R4는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 1 또는 2 개의 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환된 페닐이다. 추가의 구체예에서, R5는 1 또는 2 개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐 이다. 또다른 구체예에서, R5는 2,3-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이다. 또다른 구체예에서, R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐이다.
본 발명의 한 구체예에서, R9은 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 아미노C1-4 알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬 또는 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬이다. 추가의 구체예에서, R9은 히드록시C1-4알킬 또는 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬이다.
본 발명의 한 구체예에서, R19는 수소, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-4알카노일아미노이다. 또다른 구체예에서, R19는 수소, 히드록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노이다. 또다른 구체예에서, R19는 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R10, R15, R16, R17, R18, R20 및 R21는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 IA의 화합물에 대한 R1', R2' 및 R3'의 바람직한 예는 하기와 같으며, 화학식 IA의 화합물에 대한 X, X1, X2, X3, R4, R5 및 R19의 바람직한 예로는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다. 이러한 예는 본 명세서에서 정의된 정의, 청구의 범위, 구체예로 적절히 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, R1'은 수소, 할로 또는 -OR11'이다. 추가의 구체예에서, R1'은 수소 또는 -OR11'이다. 또다른 구체예에서, R1'은 수소, 플루오로, 히드록시, 포스포노옥시, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시 에틸)피롤리딘-2-일메톡시, -(2-포스포노옥시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시, 1-포스포노옥시메틸카르보닐피롤리딘-2-일메톡시, 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시 또는 3-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시이다. 또다른 구체예에서, R1'은 수소, 플루오로, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-포스포노옥시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시, 1-포스포노옥시메틸카르보닐피롤리딘-2-일메톡시 또는 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시이다. 또다른 구체예에서, R1은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R11'은 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알 킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R11'은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11'은 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일에틸, 2-옥소피롤리딘-1-일프로필, 3-옥소피롤리딘-1-일메틸, 3-옥소피롤리딘-1-일에틸, 3-옥소피롤리딘-1-일프로필, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페리디닐프로필, 2-옥소피페리디닐메틸, 2-옥소피페리디닐에틸, 2-옥소피페리디닐프로필, 3-옥소피페리디닐메틸, 3-옥소피페리디닐에틸, 3-옥소피페리디닐프로필, 4-옥소피페리디닐메틸, 4-옥소피페리디닐에틸, 4-옥소피페리디닐프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 피페라지닐프로필, 2-옥소피페라지닐메틸, 2-옥소피페라지닐에틸, 2-옥소피페라지닐프로필, 3-옥소피페 라지닐메틸, 3-옥소피페라지닐에틸 및 3-옥소피페라지닐프로필로부터 선택된 기, 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, t-부톡시카르보닐, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐, 글리실, N-메틸글리실 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R11은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 피롤리디닐메틸이고, 상기 피롤리디닐메틸은 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환되거나 또는, R11은 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-포스포노옥시에틸로 임의로 치환된 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-옥소피페라진-1-일)에틸, 3-(2-옥소피페라진-1-일)프로필, 2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸 또는 3-(3-옥소피페라진-1-일)프로필이다. 또다른 구체예에서, R11'은 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피페리디닐메틸 및 피페리디닐에틸로부터 선택된 기, 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, t-부톡시카르보닐, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐, 글리실, N-메틸글리실 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R11'은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 피롤리디닐메틸이고, 상기 피롤리디닐메틸은 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐 또는 N,N-디메틸글리실로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R11'은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이다. 추가의 구체예에서, R11'은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R2'는 수소, 할로, -OR12' 또는 -OC(O)R12'이다. 추가의 구체예에서, R2'은 수소, 플루오로, 히드록시, 포스포노옥시, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 벤조일옥시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 3-모르폴린-4-일프로폭시 또는 1-메틸피롤리딘-2-일옥시이다. 또다른 구체예에서, R2'은 수소, 메톡시, 포스포노옥시 또는 플루오로이다. 또다른 구체예에서, R2'은 수소 또는 메톡시이다. 추가의 구체예에서, R2'은 수소이다. 또다른 구체예에서, R2'은 메톡시이다.
본 발명의 한 구체예에서, R12'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15'R16', -NHC(O)NR15'R16', -C(O)R15' 및 -C(O)OR15'로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R12'는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체에 의하여 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R12'는 메틸, 2-모르폴리닐에틸, 3-모르폴리닐프로폭시, 2-메톡시에틸 및 피롤리디닐로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 메틸로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R12'는 수소 또는 C1-4알킬이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R12'는 수소이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R12'는 메틸이다.
본 발명의 한 구체예에서, R3'는 수소, 포스포노옥시 또는 -X3R13'이다.
또다른 구체예에서, R3'은 수소, 히드록시, 포스포노옥시, 메톡시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[2-(포스포노옥시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[2-포스포노옥시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-(4-포스포노옥시피페 리딘-1-일)프로폭시, 3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[2-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시, 3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-(3-포스포노옥시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(포스포노옥시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로 폭시, 3-[시클로프로필메틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)프로프-2-인-1-일아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)프로프-2-인-1-일아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,2-디메틸프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,2-디메틸프로필(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-아제티딘-1-일프로폭시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 2-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-포스포노옥시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시, 2-{4-[2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시, 2-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[2-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[2-(포스포노옥시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 2-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 2-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시, 2-[(4-포스포노옥시시클로헥실)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[3-(포스포노옥시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시, 2-{[1-{포스포노옥시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시, 2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시, 2-[4-(3-포스포 노옥시프로필)피페라진-1-일]에톡시, 2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로헥실(2-포스포노옥시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시, 2-[(2-포스포노옥시에틸)(프로필)아미노]에톡시, 2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시, 2-[(3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시, 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시, 2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로부틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 2-[(2-포스포노옥시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로펜틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-모르폴린-4-일프로폭시, 3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-포스포노옥시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-포스포노옥시프로필)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-포스포모옥시프로필)(에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-포스포노옥시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시, 3-(프로필아미노)프로폭시, 3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시, 3-[포스포노옥시메틸카르보닐(프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-글리콜로일피페라진-1-일) 프로폭시, 3-(4-포스포노옥시메틸카르보닐피페라진-1-일)프로폭시, 3-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시, 3-{[2-(포스포노옥시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시, 3-[{1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시, 3-[{1α,5α,6α)-6-(포스포노옥시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시, 3-{[2-히드록시프로필]아미노}프로폭시, 3-{[2-포스포노옥시프로필]아미노}프로폭시, 3-{[2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시, 3-{[2-포스포노옥시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시, 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스폰옥시-3-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시-3-포스포노옥시프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시, 3-{[2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸]아미노}프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시, 3-(알릴아미노)프로폭시, 3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시, 3-{[1-(포스포노옥시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시, 3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시, 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시, 3-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[3-(포스포노옥시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-아미노프로폭시, 3-[-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[-4-포스포노옥시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[-4-히드록시-2-(포스포노옥시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-(시클로프로필아미노)에톡시, 2-(시클로부틸아미노)에톡시, 2-(시클로펜틸아미노)에톡시, 2-[{2-히드록시에틸)(테트라히드 로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 2-[{2-포스포노옥시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(2-포스포노옥시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로프로필(2-포스포노옥시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(3-포스포노옥시프로필)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(포스포노옥시메틸카르보닐)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[3-(포스포노옥시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[2-(포스포노옥시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[4-(포스포노옥시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[4-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-포스포노옥시에틸)아미노]에톡시, 2-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시, 2-{[2-(포스포노옥시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시, 3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, [1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시, [1-(2-포스포노옥시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시, [1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시, [1-포스포노옥시메틸카르보닐피롤리딘-2-일]메톡시, 피롤리딘-3-일메톡시, [1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시, [1-(2-포스포노옥시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시, (1-글리콜로일피 롤리딘-3-일)메톡시, (1-포스포노옥시메틸카르보닐피롤리딘-3-일)메톡시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-포스포노옥시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, (2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, (2-포스포노옥시에틸)아미노]프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(3-포스포노옥시메틸-4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(2-히드록시메틸모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(2-포스포노옥시모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(글리콜로일아미노)프로폭시, 3-(포스포노옥시메틸카르보닐아미노)프로폭시, 3-(4-히드록시메틸피페라진-1-일)프로폭시 또는 3-(4-포스포노옥시메틸피페라진-1-일)프로폭시이다.
본 발명의 한 구체예에서, R13'은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며 , 상기 기는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R13'은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 헤테로시클릴 또는 1 또는 2 개의 할로, 히드록시, 포스포노옥시 또는 C1-4알콕시 치환체로 임의로 치환되며, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 또는 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R13'은 클로로, 1 또는 2 개의 히드록시, 1 개의 포스포노옥시, 1 또는 2 개의 메톡시, -NR7'R8'로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 또는, 피롤리디닐 및 피페리디닐 로부터 선택된 헤테로시클릴이며, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 포스포노옥시, 메틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 글리콜로일 또는 포스포노옥시메틸카르보닐로 임의로 치환된다. 본 발명의 추가의 구체예에서, R13'은 에틸 또는 프로필이며, 이들 모두는 -NR7'R8', 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R13'은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, -NR7'R8' 또는 클로로로 치환된 프로필이고, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 포스포노옥시, 메틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-포스포노옥시에틸로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R13'은 -NR7'R8' 또는 클로로로 치환된 에틸 또는 프로필이다. 또다른 구체예에서, R13'은 -NR7'R8'로 치환된 에틸 또는 프로필이다. 추가의 구체예에서, R13'은 -NR7'R8'로 치환된 프로필이다.
본 발명의 한 구체예에서, R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥 산으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 임의로 NH이고, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 및 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기로 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)로 임의로 치환된다. 추 가의 구체예에서, R7' 및 R8'은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시프로필, 3-포스포노옥시프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 2-히드록시프로필, 2-포스포노옥시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-3-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시-3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 1-포스포노옥시메틸-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 4-포스포노옥시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 1-포스포노옥시메틸시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로헥실, 2-포스포노옥시메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-시아노에틸, 알릴, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(프로필아미노)프로필, 글리콜로일 및 포스포노옥시메틸카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판 또는 1,4-디아제판으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 메틸, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 3-히드록시프로필, 3-포스포노옥시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-포스포노옥시에틸)에틸, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐, 아세틸, 메톡시메틸 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다. 추가의 구체예에서, R7' 및 R8'은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시프로필, 3-포스포노옥시프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 2-히드록시프로필, 2-포스포노옥시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-3-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시-3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 1-포스포노옥시메틸-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 4-포스포노옥시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 1-포스포노옥시메틸시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로헥실, 2-포스포노옥시메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-시아노에틸, 알릴, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(프로필아미노)프로필, 글리콜로일 및 포스포노옥시메틸카르보닐 로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 구체예에서, R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 4-메틸피페라진, 4-메틸-1,4-디아제판, 4-히드록시피페리딘, 4-포스포노옥시피페리딘, 3-히드록시피페리딘, 3-포스포노옥시피페리딘, 2-히드록시메틸피롤리딘, 2-포스포노옥시메틸피롤리딘, 3-히드록시메틸피롤리딘, 3-포스포노옥시메틸피롤리딘, 2-히드록시메틸피페리딘, 2-포스포노옥시메틸피페리딘, 3-히드록시메틸피페리딘, 3-포스포노옥시메틸피페리딘, 4-히드록시메틸피페리딘, 4-포스포노옥시메틸피페리딘, 2-(2-히드록시에틸)피페리딘, 2-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘, 4-(2-히드록시에틸)피페리딘, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페리딘, 4-(2-히드록시에틸)피페라진, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페라진, 4-(3-히드록시프로필)피페라진, 4-(3-포스포노옥시프로필)피페라진, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진, 4-[2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸]피페라진, 4-글리콜로일피페라진, 4-포스포노옥시메틸카르보닐피페라진, 4-아실피페라진, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라진, 3-포스포노옥시메틸-4-메틸피페라진, 2-히드록시메틸모르핀, 2-포스포노옥시 메틸모르핀, 3-히드록시메틸-4-메틸피페라진, 3-메톡시메틸-4-메틸피페라진, 4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진, 4-(2-포스포노옥시에틸)-3-옥소피페라진, (1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아조비시클로[3.1.0]헥산, (1α,5α,6α)-6-(포스포노옥시메틸)-3-아조비시클로[3.1.0]헥산, 4-히드록시-2-히드록시메틸피롤리딘, 4-포스포노옥시-2-히드록시메틸피롤리딘, 4-히드록시-2-포스포노옥시메틸피롤리딘, 5-히드록시메틸-2-옥소피롤리딘, 6-히드록시메틸-2-옥소피페라진 또는 5-히드록시메틸-3-옥소피페라진을 형성한 다. 또다른 구체예에서, R7' 및 R8'은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-포스포노옥시에틸, 2-포스포노옥시프로필, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 2-메톡시에틸, 포스포노옥시메틸카르보닐 및 테트라히드로-2H-푸란-4-일로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 2-포스포노옥시메틸피롤리딘, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페라진 또는 4-(포스포노옥시메틸카르보닐)피페라진을 형성한다.
본 발명의 한 구체예에서, R9'은 수소, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬 또는 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬이다. 추가의 구체예에서, R9'은 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬 또는 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬이다.
본 발명의 한 구체예에서, R10', R15' 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
바람직한 유형은
X는 NR6이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이고;
X1은 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이며;
R11은 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이고;
X2는 직접 결합, -O- 또는 -OC(O)-이며;
R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 수소 또는 -X3R13이고;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R13은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환 체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이며;
R15 및 R16는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R19는 수소, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-4알카노일아미노인 화학식 I의 화합물이다.
또다른 화합물의 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1은 수소, 할로 또는 -OR11이며;
R11은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며 , 상기 기는 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R2는 수소, 할로, -OR12 또는 -OC(O)R12이며;
R12는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 수소 또는 -X3R13이고;
X3는 직접 결합 또는 -O-이며;
R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 피페리디닐이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 클로로, 1 또는 2 개의 히드록시, 1 또는 2 개의 메톡시, -NR7R8 또는, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환되며, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 글리콜로일로 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 임의로 NH이고, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기로 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 1 또는 2 개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이며; 그리고
R19는 수소, 히드록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 추가로 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1은 수소, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시, 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시 또는 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시이며;
R2는 수소, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 벤조일옥시, 2-모 르폴린-4-일에톡시, 3-모르폴린-4-일프로폭시 또는 1-메틸피롤리딘-2-일옥시이고;
R3는 수소, 히드록시, 메톡시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 3-[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시, 3-피페리딘-1-일프로폭시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시, 3-(시클로프로필아미노)프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시, 3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시, 3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시, 3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시, 3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸(프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노}프로폭시, 3-{[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노}프로폭시, 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로프로필메틸 (2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[시클로부틸메틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시)프로프-2-인-1-일아미노]프로폭시, 3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,2-디메틸프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시, 3-아제티딘-1-일프로폭시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 2-[(2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시, 2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시, 2-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시, 2-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시, 2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시, 2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시, 2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시, 2-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시, 2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-모르폴린-4-일프로폭시, 3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시, 3-[(3-히드록시프로필)(에틸)아미노]프로폭시, 3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시, 3-(프로필아미노)프로폭시, 3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시, 3-(4-글리콜로일 피페라진-1-일)프로폭시, 3-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시, 3-[{1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시, 3-{[2-히드록시프로필]아미노}프로폭시, 3-{[2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시, 3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시, 3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시, 3-(알릴아미노)프로폭시, 3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시, 3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시, 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시, 3-[3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 3-아미노프로폭시, 3-[-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-(시클로프로필아미노)에톡시, 2-(시클로부틸아미노)에톡시, 2-(시클로펜틸아미노)에톡시, 2-[{2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시, 2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시, 2-[3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시, 2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시, 2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시, 2-{[2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시, 3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, [1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시, [1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시, 피롤리딘-3-일메톡시, [1-(2- 히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시, (1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시, 3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시, (2-히드록시에틸)아미노]프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(2-히드록시메틸모르폴린-4-일)프로폭시, 3-(글리콜로일아미노)프로폭시 또는 3-(4-히드록시메틸피페라진-1-일)프로폭시이며;
R4는 수소이고;
R5는 2,3-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이고; 그리고
R19는 수소, 히드록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 바람직한 유형은
X는 NR6이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R1은 수소, 할로 또는 -OR11이고;
R11은 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬, 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 수소이며;
R2는 수소 또는 -OR12이고;
R12는 수소, C1-4알킬 (헤테로시클릴로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴이고;
R3는 -X3R13이고;
X3는 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이고;
R13은 -NR7R8, 헤테로시클릴 또는 할로로 치환된 C1-6알킬이고;
R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-3알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬 및 비스(C1-3알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 임의로 NH이고, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 선택된 기로 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물이다.
화합물의 추가로 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 메톡시이고;
R3는 -X3R13이고;
X3는 -O-이고;
R13은 클로로 또는 -NR7R8로 치환된 프로필이고;
R7 및 R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 알릴, 프로파르길, 2-(디메틸아미노)에틸 및 2-(디에틸아미노)에틸로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'는 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제파닐 및 아제티디닐로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시, 메틸, 히드록시메틸 또는 2-히드록시에틸로 임의로 치환되고;
R4는 수소이고;
R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐인 것인 화학식 I의 화합물이다..
화합물의 바람직한 유형은
X는 NR6이고;
R6는 수소 또는 메틸이고;
R1'은 수소, 할로, 또는 -X1R11'이고;
X1은 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이고;
R11'은 C1-6알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 아 미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알콕시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R2'는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12'이고;
X2는 직접 결합, -O- 또는 -OC(O)-이고;
R12'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고; 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15'R16', -NHC(O)NR15'R16', -C(O)R15' 및 -C(O)OR15'로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환되고;
R3'는 수소, 포스포노옥시 또는 -X3R13'이고;
X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
R13'은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로 부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥산로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시 C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴이고;
R15' 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R19는 수소, 히드록시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 C1-4알카노일아미노이고, 단 화학식 IA의 화합물은 하나의 포스포노옥시를 포함하여야 하는 것인 화학식 IA의 화합물이다.
또다른 화합물의 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1'은 수소, 할로 또는 -OR11'이고;
R11'은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며; 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아 미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R2'은 수소, 할로, -OR12' 또는 -OC(O)R12'이고;
R12'은 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며; 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며;
R3'은 수소, 포스포노옥시 또는 -X3R13'이고;
X3는 직접 결합 또는 -O-이며;
R13'은 클로로, 1 또는 2 개의 히드록시, 1 개의 포스포노옥시, 1 또는 2 개의 메톡시, -NR7'R8' 또는, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이며, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 포스포노옥시, 메틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 글리콜로일 또는 포스포노옥시메틸카르보닐로 임의로 치환되며;
R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 임의로 NH이고, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소상에서 임의로 치환되며, 여기서 상기 고리 -CH2-는 -C(O)로 임의로 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 1 또는 2 개의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이며;
R19는 수소, 히드록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노이고;
단, 화학식 IA의 화합물은 하나의 포스포노옥시기를 지녀야 하는 것인 화학식 IA의 화합물이다.
추가의 화합물의 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1'은 수소, 플루오로, 히드록시, 포스포노옥시, 메톡시, 이소프로폭시, 피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-(2-포스포노옥시에틸)피롤리딘-2-일메톡시, 1-글리콜로일피롤리딘-2-일메톡시, 1-포스포노옥시메틸카르보닐피롤리딘-2-일메톡시, 1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일메톡시, 2-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 3-(5-포스포노옥시메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(6-히드록시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 3-(6-포스포노옥시메틸-2-옥소-피페라진-1-일)프로폭시, 2-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 2-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)에톡시, 3-(5-히드록시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시 또는 3-(5-포스포노옥시메틸-3-옥소-피페라진-1-일)프로폭시이고;
R2'은 수소, 플루오로, 히드록시, 포스포노옥시, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 벤조일옥시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 3-모르폴린-4-일프로폭시 또는 1-메틸피롤리딘-2-일옥시이고;
R3는 수소, 포스포노옥시 또는 -X3R13'이며;
X3는 직접 결합 또는 -O-이고;
R13'은 클로로, 1 또는 2 개의 히드록시, 1 개의 포스포노옥시, 1 또는 2 개 의 메톡시, -NR7'R8' 또는, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 상기 헤테로시클릴은 히드록시, 포스포노옥시, 메틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 글리콜로일 또는 포스포노옥시메틸카르보닐로 임의로 치환되며;
R7' 및 R8'은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 3-히드록시프로필, 3-포스포노옥시프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 2-히드록시프로필, 2-포스포노옥시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-3-포스포노옥시프로필, 2-포스포노옥시-3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-메틸프로필, 1-포스포노옥시메틸-2-메틸프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 4-포스포노옥시시클로헥실, 1-히드록시메틸시클로펜틸, 1-포스포노옥시메틸시클로펜틸, 2-히드록시메틸시클로헥실, 2-포스포노옥시메틸시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-시아노에틸, 알릴, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 메톡시메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-포스포노옥시에톡시)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-아미노프로필, 3-(프로필아미노)프로필, 글리콜로일 및 포스포노옥시메틸카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판 또는 1,4-디아제판로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 메틸, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시메틸, 포스포노옥시메틸, 2-히드록시에틸, 2-포스포노옥시에틸, 3-히드록시프로필, 3-포스포노옥시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸, 2-(2-포스포노옥시에틸)에틸, 글리콜로일, 포스포노옥시메틸카르보닐, 아세틸, 메톡시메틸 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 수소이고;
R5는 2,3-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이며;
R19는 수소, 히드록시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노이며;
단, 화학식 IA의 화합물은 하나의 포스포노옥시를 포함하는 것인 화학식 IA의 화합물이다.
화합물의 바람직한 유형은
X는 NR6이고;
R6는 수소 또는 메틸이고;
R1은 수소 또는 -OR11이고;
R11은 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 비스(C1-4알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-4알킬 피페리디닐 또는 피롤리디닐로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 수소이고;
R2는 수소 또는 -OR12이고;
R12는 수소, C1-4알킬 (헤테로시클릴로 임의로 치환됨) 또는 헤테로시클릴이며;
R3'는 -X3'R13'이고;
X3'은 -CH2=CH2-, -O- 또는 -NH-이며;
R13'은 -NR7'R8'로 치환된 C1-6알킬이며;
R7'은 수소, 헤테로시클릴, C1-6알킬, C1-3알콕시C1-6알킬, 시아노C1-4알킬 및 C3-6시클로알킬로부터 선택되며 ;
R8'은 포스포노옥시C1-4알킬 또는 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬이고; 또 는
R7'및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸 및 2-포스포노옥시에틸로부터 선택된 기로 탄소 또는 질소상에서 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는1 또는 2 개의 할로로 임의로 치환된 아릴인 것인 화학식 IA의 화합물이다.
화합물의 바람직한 유형은
X는 NH이고;
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 메톡시이고;
R3는 -X3'R13'이고;
X3'은 -O-이고;
R13'은 -NR7'R8'로 치환된 프로필이며;
R7'은 에틸, 프로필, 시클로부틸 또는 2-메톡시에틸이며;
R8'은 2-포스포노옥시에틸 또는 1,1-디메틸-3-포스포노옥시프로필이고; 또는
R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸 및 2-포스포노옥시에틸로부터 선택된 기로 탄소 또는 질소상에서 치환되며;
R4는 수소이고;
R5는 2,3-디플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐인 것인 화학식 IA의 화합물이다.
화학식 I의 특정의 화합물은 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일) -N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2,2-디메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
에틸 4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
2-(3-(아세틸아미노)-4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(퀴나졸린-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로 폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭 시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로 폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
- 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로 필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노] 에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프 로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(알릴아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-아미노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸) 피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아 미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실] 아미노}에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일] 프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(글리콜로일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미 노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]- 1H-피라졸-1-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
N-(2,6-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일] 프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[5-이소프로폭시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-메톡시-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡 시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-(4-{[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미 노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-((6-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
2-{3-(아세틸아미노)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산;
이의 염, 에스테르 또는 전구약물, 특히 약학적 허용 가능 염 등이 있다.
화학식 I의 특정의 화합물은 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프 로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭 시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프 로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루 오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-(4-{[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-((6-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡 시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
이의 염, 에스테르 또는 전구약물, 특히 약학적 허용 가능 염 등이 있다.
특정의 화학식 I의 화합물의 예는 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2,2-디메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
에틸 4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
2-(3-(아세틸아미노)-4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피 라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(퀴나졸린-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프 로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4- 일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-l)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-[4-({7-[3-(알릴아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
2-(4-{[7-(3-아미노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
178 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일] 프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(글리콜로일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일) 아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로 폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
N-(2,6-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[5-이소프로폭시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5- 이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸 -1-일}아세트아미드;
2-{3-(아세틸아미노)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산;
이의 염, 에스테르 또는 전구약물, 또는 특히 약학적 허용 가능 염.
또다른 구체예에서, 화학식 IA의 특정의 화합물은 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아 미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}프로필 이수소 포스페이트;
2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-플루오로퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
이의 염, 에스테르, 또는 특히 약학적 허용 가능 염.
화학식 IA의 특정의 화합물은 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-플루오로퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
이의 염, 에스테르 또는 특히 약학적 허용 가능 염.
화학식 IA의 특정의 화합물은 하기 중 임의의 것이 될 수 있다:
{(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4- 일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}프로필 이수소 포스페이트;
2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4- 일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
{(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
이의 염, 에스테르 또는 특히 약학적 허용 가능 염.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 또는 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 이의 염, 에스테르 또는 전구약물이며, 여기서 이러한 화합물은 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 방법으로 생성할 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트 또는 2-[[2-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트 또는 이의 염, 에스테르 등이 있으며, 여기서 이러한 화합물은 본 명세서에서 설명된 것과 유사한 방법으로 생성할 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 마우스, 래트 또는 사람 혈청중에서 안정한 것이고, 바람직하게는 사람 혈청 중에서 안정한 것이다.
또한, 본 발명은 디옥산중의 염산의 존재하에서 불활성 대기하에서 하기 화 학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 그후, 필요할 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키고; 및/또는
ii) 임의의 보호기를 제거하고; 및/또는
iii) 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 에스테르 또는 전구약물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005058203557-PCT00005
Figure 112005058203557-PCT00006
상기 화학식에서, L은 적절한 이탈기, 예를 들면 클로로, 브로모, SMe 등이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R3가 -X3R13인 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005058203557-PCT00007
L1-R13
상기 화학식에서, L1은 적절한 이탈기, 예를 들면 클로로이거나 또는 L1은 PPh3와 같은 시약에 의하여 적절히 활성화될 수 있는 -OH이다.
화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌에서 명백하게 제시된 통상의 방법에 의하여 당업계에서 공지된 기타의 화합물로부터 유도될 수 있다. R1이 -X1R11이고 및/또는 R2는 -X2R12 및/또는 R4는 -X4R14인 경우 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 유사한 방법이 존재한다.
이러한 방법은 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005058203557-PCT00008
R5-NH2
이러한 반응은 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로메탄 (DCM)과 같은 유기 용매중에서, 0℃∼25℃의 온도에서 예컨대 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 불활성 대기하에서 1∼3 시간 동안 수행하는 것이 적절하다.
또한, 본 발명은 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적절한 유기 용매중에서 불활성 대기중에서 화학식 I의 화합물 및 테트라졸을 디-t-부틸 디에틸포스포르마이디트와 반응시킨 후, (1∼5 시간후) 과산화수소 및 메타중아황산나트륨을 첨가하는 것을 포함하는 화학식 I의 적절한 화합물의 포스포릴화 반응을 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 포스페이트기의 탈보호에 의하여 화학식 IA의 화합물을 얻는다. 탈보호 반응은 디옥산 또는 디클로로메탄 (DCM)중에서 상온에서 6∼30 시간 동안 염산을 사용하여 실시하는 것이 적절하다.
적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환기중 임의의 것은, 상기 언급한 방법에 앞서 또는 실시 직후에, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나 또는 종래의 작용기 변형에 의하여 생성될 수 있으며 및 그와 같은 것은 본 발명의 방법 태양에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 그런 반응 및 변형은, 예컨대, 방향족 치환 반응을 수단으로 하는 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그런 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에서 공 지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프트 (Friedel Crafts) 조건하에서, 예컨대, 아실 할리드 및 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로리드)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건하에서, 알킬 할리드 및 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로리드)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 니트로기의 아미노기로의 환원, 예컨대, 염산의 존재하에서 가열하면서 니켈 촉매를 이용한 촉매적 수소화 또는 철 처리; 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 알킬티오의 산화를 포함한다.
본원에 언급한 몇가지 반응에서 화합물에서 필요에 의해/바람직하게는 어떤 민감한 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다/바람직하다는 것이 또한 이해되어야 한다. 포호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 및 보호하기 위한 적절한 방법은 본 기술 분야에서 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기는 표준 실시법에 따라 사용될 수 있다. 문헌 [설명은 T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley And Sons, 1991 참조]. 따라서, 만약 반응물이 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시기를 포함한다면 그 기는 본원에 언급된 몇가지 반응에서 보호되는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일 또는 알콕 시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬 또는 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아실기 예컨대 t-부톡시카르보닐기는, 예컨대, 적절한 산 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며 아릴메톡시카르보닐기 예컨대 벤질옥시카르보닐기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상팔라듐 상에서 수소화에 의해, 또는 루이스산 예컨대 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안적 보호기는, 예컨대, 프탈로일기이며 그것은 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 아실기, 예컨대 알카노일기 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예컨대, 적절한 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬 또는 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 아릴메틸기 예컨대 벤질기는, 예컨대, 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는, 예컨대, 에스테르화기, 예컨대 메틸 또는 에틸기 (예컨대, 염기 예컨대 수산화 나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는), 또는 예컨대 t-부틸기 (예컨대, 산, 예컨대 유기산 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는), 또는 예컨대 벤질기 (예컨대, 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는)이다.
화학 분야에서 공지된 종래의 기술을 이용하여, 보호기는 합성에서 어떤 용이한 단계에서도 제거될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합되어 본원에 정의된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합되어 본원에 정의된, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구적 사용 (예컨대 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캅셀, 수계 또는 오일계 현탁액, 유제, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소적 사용 (예컨대 크림, 연고, 젤, 또는 수계 또는 오일계 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여 (예컨대 미세하게 분쇄된 분말 또는 액체 에어로졸), 인서플레이션(insufflation)에 의한 투여 (예컨대 미세하게 분쇄된 분말) 또는 장관외 투여 (예컨대 정맥내, 피하, 근육내 또는 직장 투여하기 위한 무균 수용액 또는 오일용액, 또는 직장 투여를 위한 좌제 또는 분산 제형)에 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에 공지된 종래의 약학적 부형제를 이용하는 종래의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구적 사용하기 위한 것으로 의도되는 조성물은, 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제 제제를 위한 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 예컨대, 비활성 희석제 예컨대 락토즈, 탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘, 과립화제 및 붕해제 예컨대 옥수수 전분 또는 알젠산; 결합제 예컨대 전분; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석; 보존제 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 그것의 붕해 및 이어지는 위장관 내에서 활성 성분의 흡수를 변형하거나, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해 피복되지 않거나 또는 피복될 수 있으며, 각 경우, 본 기술 분야에 공지된 피복제 및 방법을 사용한다.
경구적 사용을 위한 조성물은 활성 성분이 비활성의 고체 희석제, 예컨대, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 조합되는 경질 젤라틴 캅셀, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 대두유, 코코넛유, 또는 바람직하게는 올리브유, 또는 어떤 다른 가능한 비이클(vehicle)과 혼합되는 연질 캅셀의 형태일 수 있다.
수계 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁제와 함께 미세한 분말형의 활성 성분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르 비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다. 수계 현탁액은 하나 이상의 보존제 (예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대 아스코르브산), 착색제, 방향제, 및/또는 감미제 (예컨대 수크로즈, 사카린 또는 아스파르탐)을 또한 포함할 수 있다.
오일계 현탁액은 활성 성분을 식물유 (예컨대 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유)에서 또는 광물유 (예컨대 액체 파라핀)에서 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일계 현탁액은 농후제 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 또한 포함할 수 있다. 상기에 언급한 것과 같은 감미제 및 방향제는 맛이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수계 현탁액 또는 수용액의 제제에 적절한 분산되거나 또는 동결 건조된 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제, 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것에 의해 예시되었다. 추가적 부형제 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유 유제의 형태일 수 있다. 오일상은, 예컨 대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들 어느것의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는, 예컨대, 천연 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대 소르비탄 모노올리에이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유제는 감미제, 방향제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로즈로 제제화될 수 있으며, 완화제, 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 또한 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 무균 주사용 수계 또는 오일계 현탁액, 용액, 유제 또는 특정 시스템일 수 있으며, 이는 상기 언급되었던 하나 이상의 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로-허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액에서의 무균 주사용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌제는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제제화될 수 있다. 적절한 부형제는, 예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소용 제제, 예컨대 크림, 연고, 젤 및 수계 또는 오일계 용액 또는 현탁액 은, 일반적으로 본 기술 분야에서 공지된 종래의 방법을 사용하여 활성 성분을 종래의, 국소용으로 허용되는, 비이클 또는 희석제와 제제화함으로써 얻어질 수 있다.
인서플레이션에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경이, 예컨대, 30 ㎛ 또는 더 이하 바람직하게는 5 ㎛ 또는 이하 및 더 바람직하게는 5 ㎛와 1 ㎛ 사이인 입자를 포함하는 미세하게 분쇄된 분말의 형태일 수 있으며, 그 분말 자체는 단독으로 또는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체 예컨대 락토즈로 희석된 활성 성분을 포함한다. 인서플레이션하기 위한 분말은 이후, 예컨대, 터보-흡입기 장치에 사용하기 위한 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함하는 캅셀 내에서 용이하게 유지되며, 공지된 인서플레이션제로서 나트륨 크로모글리케이트와 같은 것이 사용된다.
흡입에 의해 투여하기 위한 조성물은 미세하게 분쇄된 고체 또는 액적을 포함하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 압축된 에어로졸의 형태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제제에 대한 또다른 정보에 대해 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry, (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990의 Volume 5, Chapter 25.2]에 언급되었다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서 치료용의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다. 또한 치료용의 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 제공된다.
약제로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공되며, 또한 약제로서의 사용을 위한 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 제공된다.
추가적으로 온혈 동물, 예컨대, 그런 치료가 필요한 인간의 치료 방법에서 사용을 위해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다. 온혈 동물, 예컨대, 그런 치료가 필요한 인간의 치료 방법에서 사용을 위해 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 또한 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병의 치료용 약제의 제조에서의 사용을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다. 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병의 치료용 약제의 제조에서의 사용을 위한, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다. 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 억제 역시 유익할 수 있다고 생각된다.
본 발명의 다른 양태에서, 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료를 위한 의약 제조용의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다. 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료를 위한 의약 제조용의, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 또한 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병의 치료용 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도가 제공된다. 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병의 치료용 약제의 제조에서의, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 또한 제공된다. 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 억제 역시 유익할 수 있다고 생각된다.
본 발명의 다른 양태에서, 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료를 위한 의약 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물의 용도가 제공된다. 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종의 치료를 위한 의약 제조에서의, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 또한 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병으로 고생하는 인간의 치료 방법에서의 사용을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공되며, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물 을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병으로 고생하는 인간의 치료 방법에서의 사용을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르가 추가로 제공되며, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르를 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 억제 역시 유익할 수 있다고 생각된다.
암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종으로 고생하는 인간의 치료 방법에서의 사용을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 추가로 제공되며, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종으로 고생하는 인간의 치료 방법에서의 사용을 위한, 화학식 IA의 화합물이 또한 제공되며, 치료적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르를 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병으로 고생하는 인간의 치료 방법이 또한 제공된다. 치료적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염, 에스테르를 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나제의 억제가 유익한 질병으로 고생하는 인간의 치료 방법이 또한 제공된다. 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 억제 역시 유익할 수 있다고 생각된다.
추가로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종으로 고생하는 인간의 치료 방법이 제공된다. 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 치료가 필요한 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 암과 같은 과증식성 질병 특히 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 임파종으로 고생하는 인간의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료적 용도에 있어서 투여량은 사용된 화합물, 투여 경로, 목적하는 치료, 확인된 장애 및 동물 또는 환자의 연령 및 성에 따라 다양할 것이다. 따라서, 투여량의 크기는 잘 공지된 의약의 원칙에 따라 계산될 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위한 화학식 I, 화학식 IA의 화합물의 사용에서 1일 투약량은, 예컨대, 체중 1 ㎏당 0.05 ㎎ 내지 50 ㎎의 범위가 받아들여지도록 일반적으로 투여될 것이지만, 만약 필요하다면 나누어 투여할 수 있다. 비경구적 경로로 투여될 때 일반적으로 더 낮은 투약량이 투여될 것이다. 따라서, 예컨대, 정맥 내 투여를 위해, 예컨대, 체중 1 ㎏당 0.05 ㎎ 내지 25 ㎎의 범위의 투약량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여하기 위해, 예컨대, 체중 1 ㎏당 0.05 ㎎ 내지 25 ㎎의 범위의 투약량이 사용될 것이다.
상기에 정의된 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있으며 또는 본 발명의 화합물에 부가하여 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그런 화학요법은 항종양제로서 하기의 카테고리를 1 또는 그 이상 포함할 수 있다:
(i) 항증식성/항신생물성 약물 및 그것의 조합물, 의학 종양학에서 사용되는 것으로서, 예컨대 알킬화제 (예컨대 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사제 (예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아와 같은 항엽산제; 항종양 항생제 (예컨대 안트라시클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 마이토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항세포분열제 (예컨대 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테레); 및 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제 예컨대 항에스트로젠 (예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로젠 수용체 하향 조절자(예컨대 풀베스라트란트), 에스트로젠 수용체 항안드로젠 (예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입 억제제 (예컨대 메탈로프로티나제 억제제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 그런 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예컨대 항-erbb2 항체 트라스투주마브 [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린-트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예컨대 EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예컨대 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함한다;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항맥관신생제, (예컨대 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 [AvastinTM], 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예컨대 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 치료법, 예컨대 상기 나열된, 항-ras 안티센스, 예컨대 ISIS 2503을 타겟으로 하는 것;
(viii) 유전자 치료 접근, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT와 같은 비정상 유전자를 대신하기 위한 접근, 사이토신 데아미나제, 타이미딘 키나제 또는 박테리아니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 접근 및 다중-약물 내성 유전자 치료와 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키기 위한 접근을 포함하는 것: 및
(ix) 면역요법 접근, 예컨대 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로의 형질감염, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근, 사이토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 이용하는 접근, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근 및 항-이디오타이픽(idiotypic) 항체를 이용하는 접근을 포함하는 것.
추가로 본 발명의 화합물은 하나 이상의 세포 주기 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 특히 bub1, bubR1 또는 CDK 를 억제하는 세포 주기 억제제와 같이 사용될 수 있다.
그런 병행 치료는 그 치료의 개별 성분을 동시적, 연속적 또는 분리적으로 투약하는 방식에 의해 얻어질 수 있다. 그런 조합 생성물은 상기 기재된 투약 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성제를 그것의 승인된 투약 범위 내에서 사용한다.
치료적 의학에서 그것의 사용에 덧붙여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 에스테르 또는 전구약물 또는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르가, 실험실 동물 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 세포 주기 활성의 억제제의 효과의 평가를 위해, 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 대한 약리학적 도구로서, 신규한 치료제 검색의 일부로서, 또한 유용하다.
본원에 기술된 상기 본 발명의 화합물의 다른 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성, 대안적이며 바람직한 구체예가 또한 적용된다.
본 발명의 화합물은 오로라 키나제 및 특히 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제의 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하며 따라서 세포 주기 및 세포 증식을 억제한다. 이런 성질은 예컨대 하나 이상의 하기에 기재된 방법을 사용하여 평가될 수 있다:
(a) 시험관내 오로라-A 키나제 억제 시험
이 평가는 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 오로라-A를 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성 (total gene synthesis) 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 이후 적절한 발현 시스템에서 발현될 수 있으며 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻게 된다. 오로라-A의 경우, 코딩 서열이 폴리머라제 체인 반응 (PCR)에 의해 cDNA로부터 분리되었으며 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 부위 내로 클론되었다. 5' PCR 프라이머(primer)는 오로라-A 코딩 서열에서 제한 엔도뉴클레아제 BamH1 5'에 대한 인식 서열에 포함되었다. 이는 6 히스티딘 잔기, 스페이서(spacer) 영역 및 pFastBac HTc 벡터에 의해 암호화되는 rTEV 프로테아제 절단 부위로 된 프레임에서 오로라-A 유전자의 삽입을 허용한다. 3' PCR 프라이머는 부가적 코딩 서열로 제한 엔도뉴클레아제 Not1에 대한 스탑 코돈 및 인식 서열에 의해 이어지는 오로라-A 스탑 코돈으로 대치된다. 이 부가적 코딩 서열 (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS이 되도록 암호화된다. 인플루엔자 헤마클루틴 단백질로주터 유도된 이 서열은, 특정 모노클로날 항체를 이용하여 동정될 수 있는 태그(tag) 에피토프 서열로 흔히 사용된다. 재조합 pFastBac 벡터는 이후 N-말단으로 6 his 태그된, C 말단으로 인플루엔자 헤마클루틴 에피토프 태그된 오로라-A 단백질이 되도록 암호화된다. 재조합 DNA 분자 어셈블리를 위한 방법의 상세한 설명은 표준 텍스트, 예컨대 문헌 [Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press 및 Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley And Sons Inc.]에서 찾을 수 있다.
재조합 바이러스의 제조는 GibcoBRL로부터 제조업자의 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 요약하면, 오로라-A 유전자를 운반하는 pFastBac-1 벡터는 바큘로바이 러스 게놈 (바크미드 DNA)을 포함하는 대장균 (E.coli) DH1OBac 세포 내로 형질 전환되며 세포에서 형질 전이 이벤트를 경유하여, 겐타마이신 내성 유전자를 포함하는 pFastBac 벡터의 영역 및 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 오로라-A 유전자가 직접 바크미드 DNA 내로 형질 전이된다. 겐타마이신, 카나마이신, 테트라사이클린 및 X-gal에 대한 선택에 의해, 제조된 백색 콜로니는 재조합 바크미드 DNA 암호화 오로라-A를 포함하여야 한다. 바크미드 DNA는 몇가지 BH1OBac 백색 콜로니의 소규모 배양으로부터 추출되었으며 제조업자의 지시에 따라 10% 혈청을 포함하는 TC100 배지 (GibcoBRL)에서 성장된 Spodoptera frugiperda Sf21 세포 내로 CellFECTIN 시약 (GibcoBRL)을 이용하여 형질 감염되었다. 형질 감염 72시간 후에 바이러스 입자는 세포 배양 배지를 수집함으로써 수확되었다. 1 × 107 세포/㎖를 포함하는 Sf21의 현탁액 배양물 100 ㎖를 감염시키는데 배지 0.5 ㎖가 사용되었다. 세포 배양 배지는 감염 48 시간 후에 수확되었으며 표준 플라크(plaque) 평가 방법을 사용하여 바이러스 역가가 측정되었다. 재조합 오로라-A 단백질의 발현을 확인하기 위해 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염 다중도 (MOI) 3으로 감염시키는 데 바이러스 스탁이 사용되었다.
오로라-A 키나제 활성의 대규모 발현을 위해서, Sf21 곤충 세포가 28℃에서 Wheaton 롤러 리그 (roller rig)에서 3 r.p.m으로 10% 송아지 태아 혈청 (Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic (Sigma)으로 공급된 TC100 배지에서 성장되었다. 세포 밀도가 1.2 × 106 세포/㎖인 때 그것은 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스로 감염 다중도 1로 감염되었으며 48 시간 후에 수확되었다. 이후의 모든 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0 × 108 세포를 포함하는 냉동된 곤충 세포 펠렛이 해동되었으며 4℃에서 pH 7.4 용혈 완충액 (25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]), 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오리드), 2 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1 ㎍/㎖ 아프로티닌, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴, 1 ㎍/㎖ 류펩틴)으로 3 × 107 세포당 1.0 ㎖를 사용하여 희석되었다. 다운스 호모게나이저 (dounce homogeniser)를 사용하여 용혈이 얻어졌으며, 이어서 용혈물을 41,000g에서 35분 동안 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용혈 완충액에서 평형되었던 500 ㎕ Ni NTA (니트릴로-트리-아세트산) 아가로스 (Qiagen, product no. 30250)를 포함하는 5 mm 직경 크로마토그래피 칼럼 상에 펌핑시켰다. 칼럼을 12 ㎖의 용혈 완충액으로 이어서 7 ㎖의 세척 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)으로 세척한 후에 용리물에 대한 UV 흡광도가 기저 수준에 도달하였다. 용리 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)을 이용하여 결합된 오로라-A 단백질이 칼럼으로부터 용리되었다. UV 흡광도 피크에 대응하는 용리 분율 (2.5 ㎖)을 수집하였다. 활성 오로라-A 키나제를 포함하는 용리 분율은, 투석 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 45% 글리세롤 (v/v), 100 mM KCl, 0.25% Nonidet P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 격렬하게 투석시켰다.
평가에서 오로라-A 효소의 각각 새로운 배치(batch)가 효소 희석제 (25mM 트 리스-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)로 희석에 의하여 적정되었다. 통상의 배치에 대해, 스탁 효소가 효소 희석제로 666에서 1로 희석되었으며 & 희석 효소의 20 ㎕가 각각의 평가 웰에 대해 사용되었다. 시험 화합물 (디메틸설폭시드 (DMSO)에서 lOmM)이 물로 희석되었으며 & 평가 플레이트에서 lO㎕의 희석된 화합물이 웰로 전달되었다. "토탈" & "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 포함한다. 신선하게 희석된 효소 20 ㎕가 "블랭크" 웰을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 효소 희석제 20 ㎕가 "블랭크" 웰에 첨가되었다. 0.2μCi [γ33P] ATP (Amersham Pharmacia, 특이 활성 > 2500Ci/mmol)를 포함하는 반응 혼합물 (25mM 트리스-HCl, 78.4mM KCl, 2.5mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 6.25mM ATP, 7.5μM 펩티드 기질 [비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20㎕가 이후 모든 시험 웰에 첨가되어 반응이 시작되었다. 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었다 (incubated). 반응을 정지시키기 위해 lOO㎕ 20% v/v 오르소 인산이 모든 웰에 첨가되었다. 양-하전된 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (Whatman) 상에서 96-웰 플레이트 하비스터(harvester) (TomTek)를 사용하여 펩티드 기질이 캡쳐되었으며 & 이후 베타 플레이트 카운터로 33P의 도입에 대해 평가하였다. 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데 "블랭크" (효소가 없는) 및 "토탈" (화합물이 없는) 대조군 값이 사용되었다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 1000 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 특히 표 2의 화합물 27은 34 nM의 농도에서 효소 활성 의 50% 억제를 제공하였으며 표 3의 화합물 60은 10 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였고 표 5의 화합물 187은 0.5 μM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였다.
(b) 시험관내 오로라-B 키나제 억제 시험
이 평가는 시험 화합물의 세린-트레오닌 키나제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. 오로라-B를 암호화하는 DNA는 총 유전자 합성에 의해 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 이후 적절한 발현 시스템에서 발현되어 세린-트레오닌 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻게 된다. 오로라-B의 경우, 코딩 서열니 cDNA로부터 폴리머라제 체인 반응 (PCR)에 의해서 분리되었으며 오로라-A (즉, 6-히스티딘 태그된 오로라-B 단백질의 직접 발현)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 pFastBac 시스템 내로 클론되었다.
오로라-B 키나제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포가 28℃에서 Wheaton 롤러 리그에서 3 r.p.m으로 10% 송아지 태아 혈청 (Viralex) 및 0.2% F68 Pluronic (Sigma)으로 공급된 TC100 배지에서 성장되었다. 세포 밀도가 1.2 × 106 cells㎖-1인 때 그것은 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스로 감염 다중도 1로 감염되었으며 48시간 후에 수확되었다. 모든 이후의 정제 단계는 4℃에서 수행되었다. 총 2.0 × 108 세포를 포함하는 냉동된 곤충 세포 펠렛이 해동되었으며 4℃에서 pH 7.4 용혈 완충액 (25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2- 에탄설폰 산]), 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오리드), 1 mM 디티오트레이톨, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 펩스타틴, 1㎍/㎖ 류펩틴)으로 2 × 107 세포당 1.0 ㎖를 사용하여 희석되었다. 초음파 호모게나이저 (homogeniser)를 사용하여 용혈이 얻어졌으며, 이어서 용혈물을 41,000g에서 35분 동안 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용혈 완충액에서 평형되었던 1.0 ㎖ CM 세파로스 패스트 플로우 (Fast Flow) (Amersham Pharmacia Biotech)를 포함하는 5 mm 직경 크로마토그래피 칼럼 상에 펌핑시켰다. 칼럼을 12 ㎖의 용혈 완충액으로 이어서 7 ㎖의 세척 완충액 (50 mM HEPES pH7.4 at 4℃, 100 mM KCl, 1 mM 디티오트레이톨)으로 세척한 후에 용리물에 대한 UV 흡광도가 기저 수준에 도달하였다. 용리 완충액 (4℃에서 50 mM HEPES pH7.4, 0.6 M NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 0% 용리 완충액으로부터 100% 용리 완충액까지 유속 0.5 ㎖/분으로 15분에 걸쳐 작동)의 기울기를 이용하여 결합된 오로라-B B 단백질이 칼럼으로부터 용리되었다. UV 흡광도 피크에 대응하는 용리 분율 (1.0 ㎖)을 수집하였다. 용리 분율은 투석 완충액 (4℃에서 25 mM HEPES pH7.4, 45% 글리세롤 (v/v), 100 mM KCl, 0.05% IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 격렬하게 투석시켰다. 투석된 분율은 오로라-B 키나제 활성에 대해 평가되었다.
평가에서 오로라-B 효소의 각각 새로운 배치가 효소 희석제 (25mM 트리스-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)로 희석에 의하여 적정되었다. 통상의 배치에 대해, 스탁 효소가 효소 희석제로 40에서 1로 희석되었으며 & 희석 효소의 20 ㎕가 각각의 평가 웰에 대해 사용되었다. 시험 화합물 (디메틸설폭시드 (DMSO)에서 lOmM)이 물로 희석되었으며 & 평가 플레이트에서 lO㎕의 희석된 화합물이 웰로 전달되었다. "토탈" & "블랭크" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5% DMSO를 포함한다. 신선하게 희석된 효소 20 ㎕가 "블랭크" 웰을 제외한 모든 웰에 첨가되었다. 효소 희석제 20 ㎕가 "블랭크" 웰에 첨가되었다. 0.2μCi [γ33P] ATP (Amersham Pharmacia, 특이 활성 > 2500Ci/mmol)를 포함하는 반응 혼합물 (25mM 트리스-HCl, 78.4mM KCl, 2.5mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 37.5mM ATP, 25μM 펩티드 기질 [비오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) 20㎕가 이후 모든 시험 웰에 첨가되어 반응이 시작되었다. 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었다. 반응을 정지시키기 위해 100 ㎕ 20% v/v 오르소 인산이 모든 웰에 첨가되었다. 양-하전된 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (Whatman) 상에서 96-웰 플레이트 하비스터 (TomTek)를 사용하여 펩티드 기질이 캡쳐되었으며 & 이후 베타 플레이트 카운터로 33P의 도입에 대해 평가하였다. 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데 "블랭크" (효소가 없는) 및 "토탈" (화합물이 없는) 대조군 값이 사용되었다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 1000 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 특히 표 2의 화합물 27은 5 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 표 3의 화합물 60은 8 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였고 표 5의 화합물 187은 9 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였다.
(c) 시험관내 세포 증식 평가
점착성의 포유 동물 세포주, 예컨대 인간 종양 세포주 SW620 (ATCC CCL-227)의 성장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 데 이것 및 다른 평가가 사용될 수 있다. 이 평가는 세포성 DNA 내로 타이미딘 유사, 5'-브로모-2'-데옥시-유리딘 (BrdU)의 도입을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 96 웰 조직 배양 처리된 96 웰 플레이트 (Costar)에서, 5% 송아지 태아 혈청, 1% L-글루타민 (100㎕/웰)이 첨가된 L-15 배지 (GIBCO)에서 웰 당 1 × 105 세포로 SW620 또는 다른 점착성 세포가 통상적으로 접종되었으며 밤새 점착이 허용되었다. 다음 날 세포에 화합물 (DMSO에서 lOmM 스탁으로부터 L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)를 이용하여 희석된)을 투약하였다. 처리되지 않은 대조군 웰 및 BrdU 도입의 100% 억제를 제공하는 것으로 공지된 화합물을 포함하는 웰이 각 플레이트 상에 포함되었다. 48시간 후에 시험 화합물의 존재/부재에서 BrdU를 도입하는 세포의 능력이 2시간 라벨링 기간에 걸쳐 베링거 (Roche) 세포 증식 BrdU ELISA 킷트 (cat. No. 1 647 229)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 측정되었다. 요약하면, 15 ㎕의 BrdU 라벨링 시약 (배지- L-15, 5% FCS, 1% L-글루타민에서 1:100 희석된)이 각 웰에 첨가되었으며 플레이트를 가습된 (＋ 5% C02) 37℃ 인큐베이터로 2시간 동안 반환시켰다. 2시간 후에 상청액을 버리고, 종이 타올 상에 플레이트를 탭핑 (tapping) 함으로써 라벨링 시약을 제거하였다. FixDenat 용액 (웰 당 50㎕)을 첨가하였으며 플레이트를 실온에서 45 분 동안 진동시키면서 배양시켰다. FixDenat 용액을 디캔팅 및 종이 타올 상에 반전된 플레이트를 탭핑함으로써 라벨링 시약을 제거하였다. 이후 플레이트를 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 1회 세척하였으며 항-BrdU-POD 항체 용액 (항체 희석 완충액에서 1:100 희석된)의 100 ㎕/웰이 첨가되었다. 이후 플레이트를 실온에서 90 분 동안 진동시키면서 배양시켰다. 건조 블로팅되기 이전에 디캔팅 및 PBS로 플레이트를 4회 세척함으로써 결합되지 않은 항-BrdU-POD 항체가 제거되었다. TMB 기질 용액이 첨가되었으며 (100 ㎕/웰) 실온에서 대략 10분 동안 색 변화가 명백할 때까지 진동시키면서 배양되었다. 이후 Titertek 멀티스캔 (Multiscan) 플레이트 판독기를 사용하여 690 nm 파장에서 웰의 광학 밀도가 측정되었다. BrdU 도입의 50% 억제를 제공하는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데, 화합물 처리된, 처리되지 않은 및 100% 억제 대조군으로부터의 값이 사용되었다. 이 시험에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 100 μM의 농도에서 일반적으로 활성이었으며 특히 표 2의 화합물 27은 10 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 표 3의 화합물 60은 1 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였고 표 5의 화합물 187은 1 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였다.
(d) 시험관내 세포 주기 분석 평가
이 평가는 세포 주기의 특정 기에서 시험 화합물이 세포를 공격하는 능력을 측정한다. 이 평가에서 많은 상이한 포유 동물의 세포주가 사용되었으며 SW620 세포가 예로서 여기에 포함된다. SW620 세포가 5 ㎖ L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)에 서 T25 플라스크 (Costar)당 7 ×105 세포로 접종되었다. 이후 플라스크는 5% CO2로 가습된 37℃ 인큐베이터에서 배양되었다. 다음 날, DMSO에 용해화된 시험 화합물의 적정 농도를 운반하는 5 ㎕의 L-15 (5% FCS, 1% L-글루타민)가 플라스크에 첨가되었다. 화합물이 없는 대조군 처리가 또한 포함되었다 (0.5% DMSO). 이후 세포는 지정된 시간 (24 시간) 동안 화합물로 배양되었다. 이 시간 후에 배지가 세포로부터 흡인되었으며 그것은 예열된(37℃) 무균 PBSA로 세척하였으며, 이후 트립신으로 간단한 배양에 의해 이어서 무균 PBSA에서 5 ㎖의 1% 소 혈청 알부민 (BSA, Sigma-Aldrich Co.)으로 재현탁함으로써 플라스크로부터 고립시켰다. 이후 시료를 2,200 rpm으로 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡인시켜 200 ㎕의 PBS/BSA 용액을 남겼다. 이 200 ㎕의 용액에서 10 배 피펫팅 함으로써 펠렛을 재현탁시켜서 단일 세포 현탁액을 생성하였다. 1 ㎖의 얼음-냉각된 80% 에탄올이 천천히 각 세포 현탁액에 첨가되었으며 시료를 -20℃에서 밤새 또는 스테이닝(staining)이 요구될 때까지 저장하였다. 세포는 원심분리에 의해 펠렛화되었으며, 에탄올 흡인되었으며 펠렛은 100㎍/㎖ RNAse (Sigma Aldrich) & 10 ㎍/㎖ 프로피듐 요오드 (Sigma Aldrich)를 포함하는 200 ㎕ PBS에서 재현탁되었다. 세포 현탁액을 37℃에서 30분 동안 배양하였으며, 추가 200 ㎕ PBS를 첨가하였으며 시료를 어두운 곳에서 4℃로 밤새 저장하였다.
이후 각 시료를 21-게이지 니들을 사용하여 10회 시린징하였다(syringed). 이후 시료를 LPS 튜브로 전달하였으며 FACScan 플로우 사이토미터 (flow cytometer) (Becton dickinson)를 사용하여 형광 활성화 세포 선별 (fluorescence activated cell sorting, FACS)에 의해 세포 당 DNA 함량이 분석되었다. 통상적으로 30,000 이벤트가 계수되었으며 CellQuest v1.1 소프트웨어 (Verity Software)를 이용하여 기록되었다. 그 파퓰레이션(population)의 세포 주기 분포가 Modfit 소프트웨어 (Verity Software)를 사용하여 계산되었으며 2N (GO/G1), 2N-4N (S 기) 및 4N (G2/M) DNA 함량으로 세포의 퍼센트로 표현되었다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 10 μM의 농도에서 일반적으로 활성이었으며 특히 표 2의 화합물 27은 7 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였으며 표 3의 화합물 60은 3 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였고 표 5의 화합물 187은 21 nM의 농도에서 효소 활성의 50% 억제를 제공하였다.
이제, 본 발명은 숙련된 화학자에게 공지된 표준 기술인 하기의 비제한적인 실시예를 설명할 것이며, 그리고 이들 실시예에 기재된 것과 유사한 기술은 적절한 경우 및 달리 언급이 없는 경우에 사용될 수 있다:
(i) 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 수행되었으며 워크업 방법은 잔류 고체 예컨대 여과에 의한 건조제를 제거한 후에 수행되었다;
(ii) 작동은 실온, 통상적으로 18-25℃의 범위에서, 달리 언급이 없다면 또는 만약 숙련된 사람이 비활성 기체 예컨대 아르곤의 대기 하에서 작동하는 경우가 아니라면 공기중에서 수행되었다;
(iii) 칼럼 크로마토그래피 (플래시(flash) 방법에 의한) 및 매질 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)가 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385)상에서 수행되었다;
(iv) 수율은 단지 설명을 위한 것이며 반드시 최대값을 얻을 수 있어야 하는 것은 아니다;
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 (일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의하여 일반적으로 확인되었다; 양성자 자기 공명 화학적 이동값은 중수소화된 디메틸 설폭시드 (DMSO d6)에서 (달리 언급이 없다면) 델타 스케일 (테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드)로 다음 4 장비의 하나를 이용하여 측정되었다
- 300 MHz의 장력(field strength)으로 작동되는 Varian Gemini 2000 스펙트로미터
- 300 MHz의 장력으로 작동되는 Bruker DPX300 스펙트로미터
- 400 MHz의 장력으로 작동되는 JEOL EX 400 스펙트로미터
- 500 MHz의 장력으로 작동되는 Bruker Avance 500 스펙트로미터
피크 다중도는 하기에 나타내었다: s, 단일선(singlet); d, 이중선(doublet); dd, 이겹 이중선; t, 삼중선(triplet); q, 사중선(quartet); qu, 오중선(quintet); m, 다중선(multiplet); br s, 광폭 단일선(broad singlet);
(vi) Zymate XP 로봇를 사용하여, 25℃에서 Zymate Master Laboratory Station으로 용액을 첨가하면서 로봇 합성이 수행되었으며 Stem RS5000 Reacto-Station으로 교반하였다;
(vii) 로봇 합성으로부터 반응 혼합물의 워크업 및 정제는 다음과 같이 수행되었다: 증발은 진공에서 Genevac HT 4를 사용하여 수행되었다; 칼럼 크로마토그래 피는 Merck 실리카 (60 ㎛, 25g)로 충전된 27 mm 직경 칼럼을 사용하는 Anachem Sympur MPLC 시스템을 사용하여 실리카 상에서 수행되었다; 최종 생성물의 구조는 하기의 조건을 사용하는 Waters 2890/ZMD 마이크로중량(micromass) 시스템 상에서 LCMS에 의해 확인되었으며 체류 시간 (RT)은 분으로 인용되었다:
칼럼: waters symmetry C18 3.5 ㎛ 4.6 ×50 mm
용매 A: H20
용매 B: CH3CN
용매 C: MeOH + 5% HCOOH
유속: 2.5 ㎖/min
작동 시간: 0부터 - 100% C까지 4.5 분 기울기로 5 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
질량 검출기: ZMD 마이크로중량
주입 부피 0.005 ㎖
(viii) 로봇 합성에 의해 제조되지 않은 화합물에 대한 분석적 LCMS는 하기의 조건을 사용하는 Waters Alliance HT 시스템 상에서 수행되었으며 체류 시간 (RT)은 분으로 인용되었다:
칼럼: 2.0 mm × 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올/1% 포름산 또는 물/1% 포름산
유속: 1.1 ㎖/분
작동 시간: 0부터 - 95% B까지 4.5 분 기울기 + 일정 5% 용매 C로 5 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 0.005 ㎖
질량 검출기: 마이크로중량 ZMD
(ix) 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 - Waters 예비적 LCMS 장비 상에서 수행되었으며, 체류 시간 (RT)은 분으로 측정되었다:
칼럼: β-basic Hypercil (21 ×100 mm) 5 ㎛
용매 A: 물/0.1 % 탄산 암모늄
용매 B: 아세토니트릴
유속: 25 ㎖/분
작동 시간: 0부터 - 100% B까지 7.5 분 기울기로 10 분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 1 - 1.5 ㎖
질량 검출기: 마이크로중량 ZMD
- Gilson 예비적 HPLC 장비, 체류 시간 (RT)은 분으로 측정되었다:
칼럼: 21 mm × 15 cm Phenomenex Luna2 C18
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오르아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오르아세트산
유속: 21 ㎖/분
작동 시간: 5부터 - 100% B까지 다양한 10 분 기울기로 20분
파장: 254 nm, 밴드 폭 10 nm
주입 부피 0.1 - 4.0 ㎖
(x) 중간체는 일반적으로 완전히 확인되지 않았으며 박막 크로마토그래피 (TLC), HPLC, 적외선 (IR), MS 또는 NMR 분석에 의하여 순도가 조사되었다.
표 1
Figure 112005058203557-PCT00009
Figure 112005058203557-PCT00010
표 2
Figure 112005058203557-PCT00011
Figure 112005058203557-PCT00012
Figure 112005058203557-PCT00013
표 3
Figure 112005058203557-PCT00014
Figure 112005058203557-PCT00015
Figure 112005058203557-PCT00016
Figure 112005058203557-PCT00017
표 4
Figure 112005058203557-PCT00018
Figure 112005058203557-PCT00019
Figure 112005058203557-PCT00020
Figure 112005058203557-PCT00021
표 5
Figure 112005058203557-PCT00022
Figure 112005058203557-PCT00023
표 6
Figure 112005058203557-PCT00024
Figure 112005058203557-PCT00025
표 7
Figure 112005058203557-PCT00026
Figure 112005058203557-PCT00027
표 8
Figure 112005058203557-PCT00028
Figure 112005058203557-PCT00029
Figure 112005058203557-PCT00030
표 9
Figure 112005058203557-PCT00031
Figure 112005058203557-PCT00032
표 10
Figure 112005058203557-PCT00033
Figure 112005058203557-PCT00034
표 11
Figure 112005058203557-PCT00035
Figure 112005058203557-PCT00036
Figure 112005058203557-PCT00037
Figure 112005058203557-PCT00038
Figure 112005058203557-PCT00039
Figure 112005058203557-PCT00040
실시예1 - 표 1의 화합물 1 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디옥산 (250 ㎕) 중의 4.0 N 염산 용액을 디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (234 ㎎, 1 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 (287 ㎎, 1 mmol) 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤하에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (16 ㎖)으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 고형물을 디클로로메탄, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표 1의 화합물 1 (495 ㎎, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.32 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 485.1, 487.2 (M+H)+
출발 물질로서 사용한 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 중의 옥시염화인 (668 ㎎, 4.40 mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 (4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트산 (684 ㎎, 4.00 mmol), 3-플루오로아닐린 (500 ㎎, 4.5 mmol) 및 피리딘 (1.26 g, 16 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액 (20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 더 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 디에틸 에테르:석유 에테르 (1:1)로 분쇄하여 N-(3-플루오로페닐)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (695 ㎎, 65% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.17 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 265.2 (M+H)+.
b) 에탄올:에틸 아세테이트 (1:4, 50 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (634 ㎎, 2.40 mmol) 및 산화백금 (126 ㎎)의 용액을 수소 대기하에서 (80 psi) 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (9:1∼8:2)에 이어서 디클로로메탄:메탄올성 암모니아 (3 N) (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (350 ㎎, 62% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 7.57 (d, 1H), 7.35 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.82 (br s, 2H).
MS (+ve ESI): 235.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린을 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 탄소상 팔라듐 (3.3 g의 10% 혼합물)을 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(20 g, 71 mmol) (문헌: J. Med. Chem. 1999, 42, 5369-5389에 의하여 제조함)의 용액에 첨가하고, 이를 디메틸포름아미드 (530 ㎖)에 현탁시켰다. 포름산암모늄(45 g, 710 mmol)을 일부분씩 1.25 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 0.5 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과로 제거하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(8.65 g, 64% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
b) 7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(8.0 g, 41.6 mmol), 피리딘 (7.5 ㎖) 및 아세트산 무수물 (63 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 4.5 시간 동안 가열하고, 이를 상온으로 18 시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음/물 (400 ㎖)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 건조시켰다. 분석에 의하면, 퀴나졸린의 4 위치에서의 아세테이트기의 가수분해가 불완전한 것으로 밝혀졌다. 그리하여, 혼합물을 물 (150 ㎖) 및 피리딘 (0.5 ㎖)으로 90℃에서 15 분 동안 처리하였다. 반응물을 냉각하고, 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 7-(아세톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온(7.4 g, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
c) 디메틸포름아미드 (0.5 ㎖)를 염화티오닐 (32 ㎖) 중의 7-(아세톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-(3H)-온 (2.0 g, 8.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시키자마자, 염화티오닐을 진공하에서 제거하고, 톨루엔과 함께 2회 공비증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 ㎖)으로 희석하고, 메탄올 (80 ㎖) 중의 10% 암모니아 용액을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 10 분간 가열하였다. 상온으로 냉각시키자마자, 용매를 거의 무수 상태로 증발시키고, 물을 첨가하고, 묽은 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 35℃에서 18 시간 동안 건조시켜 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 (1.65 g, 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.81 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
d) 트리페닐포스핀 (2.6 g, 10.1 mmol) 및 3-클로로프로판올 (0.69 ㎖, 8.2 mmol)을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 4-클로로-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 (1.65 g, 7.8 mmol) 현탁액에 아르곤하에서 첨가하였다. 플라스크를 20℃ 수조에 넣고, 디-tert부틸 아조디카르복실레이트 (2.30 g, 10.1 mmol)를 일부분씩 수분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 용액을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 직접 가하였다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (3:7)로 용출시키는 크로마토그래피 컬럼에 직접 가하여 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 (2.0 g, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.31 (m, 2H).
실시예 2 - 표 1의 화합물 2 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 디-tert부틸 아조디카르복실레이트 (805 ㎎, 3.50 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오 로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (554 ㎎, 1.40 mmol), 트리페닐 포스핀 (917 ㎎, 3.5 mmol) 및 3-클로로-1-프로판올 (172 ㎎, 1.82 mmol)의 혼합물에 상온에서 아르곤하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 디옥산 (2 ㎖) 중의 4.0 N 염산을 첨가하였다. 디에틸 에테르 (10 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 회수하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×15 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켜 표 1의 화합물 2 (400 ㎎, 60% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.30 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 473 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 2-아미노-4-플루오로벤조산 (7.75 g, 50 mmol)을 포름아미드 (50 ㎖)중에서 150℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 물 (50 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과로 회수하고, 물로 세정하고, 진공하에서 (50℃, 0.1 mmHg) 건조시켜 7-플루오로퀴나졸린-4-(3H)-온(7.3 g, 89% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.21 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
b) 나트륨 (10.3 g, 0.45 mol)을 벤질 알콜 (200 ㎖, 1.94 mol)에 아르곤하에서 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4-(3H)-온(15 g, 90 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 120℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 (800 ㎖)에 붓고, 염산 (2 N, 150 ㎖)을 사용하여 pH를 4로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물, 펜탄 및 디에틸 에테르로 세정하여 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-(3H)-온(22.3 g, 98% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.26 (s, 2H).
c) 디메틸포름아미드 (0.5 ㎖)를 염화티오닐 (50 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-(3H)-온 (5.04 g, 20 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 염화티오닐을 진공하에서 제거하고, 잔류 오일을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖)에 서서히 첨가하고, 유기상을 회수하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켜 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린 (4.68 g, 86.5% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.32 (s, 2H).
d) 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (504 ㎎, 2 mmol)를 디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린 (541 ㎎, 2 mmol)의 용액에 아르곤하에서 첨가하였다. 디옥산 (500 ㎕, 2 mmol) 중의 4.0 N 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 회수하였다. 고형물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (850 ㎎, 81% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.25 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 487.1 (M+H)+.
e) 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (836 ㎎, 1.60 mmol)를 트리플루오로아세트산 (8 ㎖)에 용해시키고, 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류 오일을 메탄올에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 고형물을 여과로 회수하고, 진공하에서 건조시켜 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (633 ㎎, 100% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.22 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 출발 물질로서 2,3-디플루오로아닐린 (1.55 g, 120 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (1.13 g, 40% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.43 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).
b) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (5.22 g, 185 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1b에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (4.2 g, 90% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 7.68 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H).
MS (+ve ESI):253 (M+H)+.
실시예 3 - 표 1의 화합물 3 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디옥산 (250 ㎕, 1 mmol) 중의 4 N 염산을 디메틸아세트아미드 (8 ㎖) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (293 ㎎, 1 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 (287 ㎎, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에서 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄 (20 ㎖)으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 회수하였다. 고형물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표 1의 화합물 3 (480 ㎎, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 2.32 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 503 (M+H)+.
실시예 4 - 표 1의 화합물 4 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (312 ㎎, 1.34 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (344 ㎎, 1.34 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 3에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 1의 화합물 4 (624 ㎎, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.84 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.28 (t, 2H).
MS (+ve ESI):455 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 포름아미딘 아세테이트 (20.13 g, 193.4 mmol)를 2-메톡시에탄올 (97 ㎖) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산 (15 g, 96.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 수성 수산화암모늄 (0.01 M, 250 ㎖)중에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세정하고, 오산화인상에서 건조시켜 회백색 고형물인 7-플루오로퀴나졸린-4-올 (10.35 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (m, 1H).
19F-NMR (DMSO d6): -105 (m)
MS (-ve ESI): 163 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 165 (M+H)+.
b) 수소화나트륨 (14.6 g, 365 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (70 ㎖)중의 1,3-프로판디올 (27.8 g, 365 mmol) 용액에 첨가하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4-올 (10 g, 60.9 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 가열한 후, 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물 (280 ㎖)로 종결시키고, pH 5.9로 조절하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세정한 후, 디에틸 에테르로 세정하고, 오산화인상에서 건조시켜 백색 분말인 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-올 (12.41 g, 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
c) 디메틸포름아미드 (1 ㎖)를 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-올 (10.5 g, 47.7 mmol) 및 염화티오닐 (100 ㎖, 137 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 무수 상태로 증발시켰다. 모든 염화티오닐이 제거될 때까지 이를 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 건조(황산마그네슘)시키 고, 농축시켜 황색 고형물을 얻었다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 가용성이 적은 불순물을 제거하고, 디에틸 에테르 여과액을 농축시켜 회백색 고형물인 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (8.5 g, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+.
실시예 5 - 표 1의 화합물 5 - 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (30 ㎖) 중의 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린 (1.65 g, 6.8 mmol), 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.7 g, 6.8 mmol) 및 염화수소 (1,4-디옥산중의 4M 용액 1.57 ㎖, 6.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하여 염산염인 표 1의 화합물 5 (4.3 g, 100% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.74 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.00 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+
MS (-ve ESI): 457 (M-H)-.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다:
a) 수소화나트륨 (오일중의 60%, 7.67 g, 189.6 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (160 ㎖)의 혼합물을 얼음조내에서 질소 대기하에서 냉각시킨 후, 에틸렌 글리콜 (18.2 g, 284 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 10 분간 가온시킨 후, 7-플루오로퀴나졸린-4-올 (7.75 g, 47.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 16 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 농축시켜 부피를 대략 절반으로 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 묽은 염산을 사용하여 용액의 pH를 5로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 65℃에서 16 시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 회백색 고형물인 7-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린-4-올 (4.4 g)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다:
MS (+ve ESI): 207 (M+H)+
MS (-ve ESI): 205 (M-H)-.
b) 7-(2-히드록시에톡시)퀴나졸린-4-올 (4.4 g, ~21 mmol), 염화티오닐 (40 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (0.4 ㎖)의 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 2회 공증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 암모니아 수용액 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 황산마 그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 0∼8%의 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린 (4 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.95 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.93 (t, 2H).
MS (+ve ESI): 243, 244, 246(M+H)+.
실시예 6 - 표 1의 화합물 6 - 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸 아세트아미드 (50 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-올 (5.0 g, 24 mmol), 탄산칼륨 (9.94 g, 72 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (7.98 ㎖, 96 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 20∼80%의 이소헥산중의 에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인 3:1의 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린:4-클로로-7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린의 혼합물 (4.77 g, 73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린에 대한 DMSO d6 데 이타): 8.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.02 (s, 3H).
MS (+ve ESI, 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린에 대한 데이타): 273, 275, 277 (M+H)+
b) 디메틸 아세트아미드 (20 ㎖) 중의 4-클로로-7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린:4-클로로-7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린의 3:1 혼합물 (1.3 g, 4.5 mmol), 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.4 g, 5.5 mmol) 및 염화수소 (1,4-디옥산중의 4M 용액 1.06 ㎖)를 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 표 1의 화합물 6인 염산염인 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드:2-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 2:1 혼합물 (2.5 g)을 얻었다.
MS (2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드에 대한 +ve ESI 데이타): 489, 491 (M+H)+.
실시예 7 - 표 1의 화합물 7 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2,2-디메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 (1.3 ㎖, 11.0 mmol)을 106℃로 가열된 디메틸아세트아미드 (35 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (4.37 g, 10.5 mmol), 탄산세슘 (13.21 g, 40.5 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.86 g, 11.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산 용액 (2M, 27.5 ㎖)을 첨가하여 pH 7로 하였다. 용액을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여과된 고형물을 물 (2×30 ㎖)로 세정한 후, 디에틸에테르 (2×50 ㎖)로 세정하여 표 1의 화합물 7 (1.76 g, 34% 수율)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.37 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 485 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.977 g, 1.87 mmol) 용액을 환류하에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 트리플루오로아세테이트 염인 N- (2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.944 g, 99% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.43 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.21 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
실시예 8 - 표 1의 화합물 8 - 4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 (327 ㎎, 1 mmol) 및 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (280 ㎎, 1 mmol) 용액 및 디옥산 (4M, 0.25 ㎖) 중의 염화수소 용액을 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물 디클로로메탄 및 디에틸에테르로 분쇄한 후, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 표 1의 화합물 8 (580 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.72 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 528.06 (M+H)+ .
출발 물질로서 사용한 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 에틸 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (741 ㎎, 4 mmol)를 90℃에서 진한 암모니아 수용액 (28%, 20 ㎖)과 함께 밀폐된 용기내에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.54 g, 86% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H);
MS (+ve ESI): 157.13 (M+H)+ .
b) 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.65 g, 3.46 mmol), 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.54 g, 3.46 mmol) 및 탄산칼륨 (0.57 g, 4.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 세정, 건조시키고, 농축시켜 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (730 ㎎, 69% 수율)를 얻었다
1HNMR (DMSO d6): 10.68 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.15 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 308.08 (M+H)+.
c) 히드라진 수화물 (0.4 ㎖, 8.26 mmol)을 에탄올 (40 ㎖) 중의 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (580 ㎎, 1.89 mmol) 및 Raney 니켈 (0.25 g) 혼합물에 50℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 혼합물에 첨가하여 침전된 고형물을 가용화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하여 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (430 ㎎, 81% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.49 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 278.19 (M+H)+.
실시예 9 - 표 1의 화합물 9 - 에틸 4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
디메틸 아세트아미드 (2 ㎖) 중의 에틸 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.123 g, 0.4 mmol) 및 4-클로로- 7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (0.102 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 이를 디에틸 에테르:디클로로메탄 1:1의 혼합물로 세정하여 표 1의 화합물 9 (0.219 g, 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 9.0 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.2 (t, 3H).
MS (+ ve ESI): 527.22 (M+H)+
출발 물질로서 사용한 에틸 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 디메틸 포름아미드 (10 ㎖) 중의 에틸 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.685 g, 3.7 mmol) 및 2-클로로-N-(3-플루오로페닐) 아세트아미드 (0.694 g, 3.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.613 g, 4.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 8∼10% 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.920 g, 74% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 9.02 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (q, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.38 (q, 2H), 1.31 (t, 3H);
MS (+ ve ESI): 337.17 (M+H)+.
b) 에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.168 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 메탄올 (6 ㎖) 및 디클로로메탄 (3 ㎖)의 혼합물중의 10% 탄소상 팔라듐 (0.034 g)상에서 3 시간 동안 수소화 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 증발시켜 에틸 4-아미노-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.135 g, 88% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.57 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
MS (+ ve ESI): 307.27 (M+H)+
실시예 10 - 표 1의 화합물 10 - 2-(3-(아세틸아미노)-4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
2-[3-(아세틸아미노)-4-아미노-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.160 g, 0.55 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (0.141 g, 0.55 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (2 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산 염산 (4 M, 0.055 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 표 1의 화합물 10 (0.280 g, 89% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 512.25, 514.25 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-[3-(아세틸아미노)-4-아미노-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) N-1H-피라졸-3-일아세트아미드 (문헌: Liebigs annalen der chemie., 1967, 707, 147; 0.500 g, 4.0 mmol)의 용액을 질산 (d = 1.52, 0.2 ㎖, 4.8 mmol) 및 황산 (d = 1.83, 2 ㎖)의 혼합물중에서 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 디에틸 에테르:메탄올의 2:1 혼합물로 세정한 후, 디에틸 에테르로 세정하였다. 잔류물을 진공하에서 건조시켜 N-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (0.44 g, 65% 수율)를 얻었 다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 8.33 (s, 1H), 2.18 (s, 3H);
MS (- ve ESI): 169.2 (M-H)-.
b) 디메틸 포름아미드 (10 ㎖) 중의 N-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)아세트아미드 (0.380 g, 2.25 mmol), 2-클로로-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.420 g, 2.25 mmol) 및 탄산칼륨 (00.370 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올의 혼합물로 분쇄한 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 2-[3-(아세틸아미노)-4-니트로-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.400 g, 55% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 8.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.06 (s, 3H);
MS (+ ve ESI): 322.21 (M+H)+.
c) 히드라진 수화물 (43.6 ㎕, 0.9 mmol)을 10% 탄소상 팔라듐 (0.030 g)의 존재하에서 디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖)의 혼합물중의 2-[3-(아세틸아미노)-4-니트로-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.145 g, 0.45 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 20 분간 교반한 후, 이를 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세정하 였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:디에틸 에테르의 1:2 혼합물로 분쇄하여 2-[3-(아세틸아미노)-4-아미노-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.125 g, 95% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.09 (s, 3H);
MS (+ ve ESI): 292.27 (M+H)+.
실시예 11 - 표 1의 화합물 11 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(퀴나졸린-4- 일아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
염화티오닐 (3 ㎖) 중의 퀴나졸린-4(3H)-온(0.146 g, 1.0 mmol) 및 1 방울의 디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 (5 ㎖)에 현탁시켰다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.252 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 (20 ㎖)을 첨가하고, 생성된 고형물을 여과하여 표 1의 화합물 11 (0.220 g, 58% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.82 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 381 (M+H)+.
실시예 12 - 표 1의 화합물 12 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
1-브로모-3-클로로프로판 (0.6 ㎖, 6 mmol)을 디메틸아세트아미드 (60 ㎖)중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (2.7 g, 6.0 mmol) 및 탄산칼륨 (0.90 g, 6.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (10% 메탄올중의 7N의 암모니아 함유)의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표 1의 화합물 12 (1.5 g, 46% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.68 (br s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (septet, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.42 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 532 (M+H)+
MS (-ve ESI): 529 (M-H)-.
출발 물질로서 사용한 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 이소프로판올 (1.5 ㎖, 18.7 mmol)을 디클로로메탄 (300 ㎖) 중의 [7-(벤질옥시)-5-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트 (WO01/094341 참조, 6.5 g, 17.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.2 g, 23.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 디-t-부틸아조디카르복실레이트 (4.7 g, 20.4 mmol) 용액을 30 분간 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 미정제 [7-(벤질옥시)-5-이소프로폭시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트를 얻었으며, 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다.
b) [7-(벤질옥시)-5-이소프로폭시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트를 메탄올 (250 ㎖) 중의 7N 암모니아 용액중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 7-(벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온(4.6 g, 2 단계에 의한 수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.63 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 (septet, 1H), 1.26 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 311 (M+H)+
MS (-ve ESI): 309 (M-H)-.
c) 포름산암모늄(9.5 g, 150 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (500 ㎎)을 디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온(4.6 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 중에서 30 분간 교반한 후, 여과하고, 물 (25 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 백색 고형물인 7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온 (3.3 g, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.47 (br s, 1H), 10.29 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.56 (septet, 1H), 1.26 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+
MS (-ve ESI): 219 (M-H)- .
d) 피리딘 (0.18 ㎖, 1.5 mmol)을 아세트산 무수물 (10 ㎖, 75 mmol) 중의 7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린-4(3H)-온(3.3 g, 15 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔류물을 물 (50 ㎖)중에서 75℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 상온으로 냉각시키고, 여과하여 백색 고형물인 5-이소프로폭시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일 아세테이트 (2.6 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.85 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.62 (septet, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.28 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 263 (M+H)+
MS (-ve ESI): 261 (M-H)-.
e) 염화포스포릴 (3.7 ㎖, 40 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (75 ㎖) 중의 5-이소프로폭시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일 아세테이트 (2.6 g, 10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (14 ㎖, 80 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 (30 ㎖)에 현탁시켰다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (2.5 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (100 ㎖) 중의 7N 암모니아 용액중에서 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었으며, 이를 물 (50 ㎖)에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (2.7 g, 60% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (septet, 1H), 1.42 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 455 (M+H)+
MS (-ve ESI): 453 (M-H)-.
실시예 13 - 표 1의 화합물 13 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
염화포스포릴 (0.21 ㎖, 2.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (10 ㎖) 중의 7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.180 g, 0.67 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 ㎖, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10 ㎖)에 현탁시켰다. 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.169 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 표 1의 화합물 13 (0.250 g, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.20 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 503 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 하기와 같이 제조하였다:
a) 탄산칼륨 (5.4 g, 41.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중의 [7-(벤 질옥시)-5-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트 (WO01/094341 참조, 4.0 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5 분간 교반하였다. 디메틸 설페이트 (2.0 ㎖, 20.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 5 분간 교반한 후, 이를 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 용해시키고, 물(2×50 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 7-(벤질옥시)-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트를 얻었고, 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다.
b) 트리플루오로아세트산 (50 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트를 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하여 백색 고형물인 7-히드록시-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (1.68 g, 2 단계의 수율 53%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.82 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.15 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 307 (M+H)+.
c) 1-브로모-3-클로로프로판 (0.44 ㎖, 4.4 mmol)을 디메틸아세트아미드 (40 ㎖) 중의 7-히드록시-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트 (1.68 g, 4.4 mmol) 및 탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5∼50%의 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시킨 후, 이를 수성 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하여 7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트 (0.380 g, 36% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.35 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.15 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 383 (M+H)+.
d) 7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트 (0.380 g, 1.0 mmol)를 메탄올 (50 ㎖) 중의 7N 암모니아 용액중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시키고, 수성 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하여 7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.180 g, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.35 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.15 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 383 (M+H)+.
실시예 14 - 표 1의 화합물 14 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (1.89 g, 3.58 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (0.68 g, 4.32 mmol) 및 탄산세슘 (2.5 g, 7.67 mmol)의 혼합물을 70℃에서 90 분간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 표 1의 화합물 14 (1.59 g, 90% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 491 (M+H)+ .
출발 물질로서 사용한 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 벤질 알콜 (4.27 g, 39.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중의 수소화나트륨 (1.6 g의 60% 광유중 분산액, 40.0 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 60℃로 2 시간 동안 가열하자마자, 6,7-디플루오로퀴나졸린- 4(1H)-온(3.60 g, 19.8 mmol)의 첨가전에 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물 (200 ㎖)에 붓고, 생성된 고형물을 흡인 여과로 수집하였다. 고형물을 진공하에서 건조시켜 담갈색 고형물인 7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4(1H)-온 (4.45 g, 83% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6):12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H).
b) 7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4(1H)-온 (2.00 g, 7.41 mmol)을 옥시염화인 (20 ㎖)에서 취하고, 반응물을 환류하에서 90 분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 톨루엔 (2×50 ㎖)과 함께 공비 증류시키고, 디클로로메탄 (5 ㎖)에서 취하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 이를 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 진공하에서 고형물을 건조시켜 담황색 고형물인 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (1.50 g, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3):8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, 2H).
c) 이소프로판올 (20 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (1.20 g, 4.16 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.05 g, 4.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10 분간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 황색 고형물인 2-(4- {[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (1.96 g, 87% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 11.80 (s,1H), 10.40 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 505 (M+H)+.
d) 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (1.90 g, 3.51 mmol)의 용액을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황색 고형물인 트리플루오로아세트산 염인 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.89 g, 100% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 415 (M+H)+.
실시예 15 - 표 1의 화합물 15 - 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중의 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (0.496 g, 0.97 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (0.184 g, 1.17 mmol) 및 탄산세 슘 (0.634 g, 1.94 mmol)의 혼합물을 90℃에서 30 분간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 담갈색 고형물인 표 1의 화합물 15 (0.402 g, 88% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 10.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.29 (quintet, 2H).
출발 물질로서 사용한 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 이소프로판올 (5 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (0.288 g, 1.0 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.234 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10 분간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 고형물을 여과하여 황색 고형물인 2-(4-{[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.499 g, 95% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 487 (M+H)+.
b) 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(벤질옥시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.499 g, 1.18 mmol) 용액을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시 키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황색 고형물인 트리플루오로아세테이트 염인 2-{4-[(6-플루오로-7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.496 g, 97% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 397 (M+H)+.
실시예 16 - 표 2의 화합물 16 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
(2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (80 ㎎, 0.8 mmol)를 디메틸아세트아미드 (0.5 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (104 ㎎, 0.2 mmol) 및 요오드화칼륨 (66 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물 아르곤하에서 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (Waters 대칭 5 ㎕ 컬럼, 19×100 mm)에 의하여 정제하여 표 2의 화합물 16 (100 ㎎, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.81 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550.3 (M+H)+.
실시예 17 - 표 2의 화합물 17 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(이소부틸 아미노)에탄올 (94 ㎎, 0.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 17 (75 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.10 (t, 1H), 1.01 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
실시예 18 - 표 2의 화합물 18 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로필아미노)에탄올 (82 ㎎, 0.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 18 (85 ㎎, 77% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 0.95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 552.2 (M+H)+.
실시예 19 - 표 2의 화합물 19 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘 (55 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 19 (78 ㎎, 73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534.2 (M+H)+.
실시예 20 - 표 2의 화합물 20 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 (46 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 20 (71 ㎎, 69% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.69 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 520.2 (M+H)+.
실시예 21 - 표 2의 화합물 21 - 2-[4-({7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 디에틸 아민 (48 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 21 (62 ㎎, 59% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 0.95 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 522.1 (M+H)+.
실시예 22 - 표 2의 화합물 22 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페라진 (56 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 22 (54 ㎎, 51% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 535.1 (M+H)+.
실시예 23 - 표 2의 화합물 23 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(메틸아미노)에탄올 (49 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 23 (67 ㎎, 64% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524.1 (M+H)+.
실시예 24 - 표 2의 화합물 24 - 2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 시클로프로필아민 (37 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 24 (51 ㎎, 51% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 0.23 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 506.1 (M+H)+.
실시예 25 - 표 2의 화합물 25 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오 로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 25 (49 ㎎, 45% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 551.1 (M+H)+.
실시예 26 - 표 2의 화합물 26 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-메틸피페라진 (65 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 26 (80 ㎎, 73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.11- 2.60 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549.1 (M+H)+.
실시예 27 - 표 2의 화합물 27 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 27 (74 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.56 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 28 - 표 2의 화합물 28 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 4-피페리딘올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 28 (110 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.04 (t, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.61 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 29 - 표 2의 화합물 29 - 2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2,2'-이미노디에탄올 (68 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 29 (53 ㎎, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554.2 (M+H)+.
실시예 30 - 표 2의 화합물 30 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 에틸(메틸)아민 (38 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 30 (67 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.36 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 0.98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 508.1 (M+H)+.
실시예 31 - 표 2의 화합물 31 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (58 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 31 (63 ㎎, 58% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 0.96 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 538.1 (M+H)+.
실시예 32 - 표 2의 화합물 32 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (76 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 32 (33 ㎎, 29% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 0.95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 565.1 (M+H)+.
실시예 33 - 표 2의 화합물 33 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1- 일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페리딘-2-일에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 33 (67 ㎎, 58% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578.2 (M+H)+.
실시예 34 - 표 2의 화합물 34 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페라진-1-일에탄올 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 34 (85 ㎎, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 12H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 579.2 (M+H)+.
실시예 35 - 표 2의 화합물 35 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (시클로프로필메틸)아민 (46 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 35 (53 ㎎, 51% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.39 (d, 2H), 1.93 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.11 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 520.1 (M+H)+.
실시예 36 - 표 2의 화합물 36 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페리딘-4-일에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제 외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 36 (101 ㎎, 88% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.61 (d, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578.1 (M+H)+.
실시예 37 - 표 2의 화합물 37 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N-메틸프로프-2-인-1-아민 (45 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 37 (58 ㎎, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.17 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 518.1 (M+H)+.
실시예 38 - 표 2의 화합물 38 - 2-{4-[(7-{3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N-메틸프로프-2-엔-1-아민 (46 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 38 (79 ㎎, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 520.1 (M+H)+.
실시예 39 - 표 2의 화합물 39 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 이소부틸(메틸)아민 (57 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 39 (64 ㎎, 60% 수 율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.82 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 536.2 (M+H)+.
실시예 40 - 표 2의 화합물 40 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-3-올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 40 (78 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 41 - 표 2의 화합물 41 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-일메탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 41 (88 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564.2 (M+H)+.
실시예 42 - 표 2의 화합물 42 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 메틸(프로필)아민 (48 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 42 (68 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 522.1 (M+H)+.
실시예 43 - 표 2의 화합물 43 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (시클로프로필메틸)프로필아민 (74 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 43 (3 ㎎, 3% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (m, 4H), 0.40 (m, 2H), 0.06 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 562.2 (M+H)+.
실시예 44 - 표 2의 화합물 44 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메 틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 44 (83 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.41 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.90 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 579.2 (M+H)+.
실시예 45 - 표 2의 화합물 45 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N,N'-트리에틸에탄-1,2-디아민 (94 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 45 (70 ㎎, 59% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 10H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 0.91 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 593.2 (M+H)+.
실시예 46 - 표 2의 화합물 46 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-메틸-1,4-디아제판 (74 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 46 (55 ㎎, 49% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 563.2 (M+H)+.
실시예 47 - 표 2의 화합물 47 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(이소프로필아미노)에탄올 (67 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것 을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 47 (82 ㎎, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.92 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 552.2 (M+H)+.
실시예 48 - 표 2의 화합물 48 - 2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로프로필아미노)에탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 48 (73 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 49 - 표 2의 화합물 49 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (77 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 49 (97 ㎎, 85% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.53 (t, 2H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568.1 (M+H)+.
실시예 50 - 표 2의 화합물 50 - 2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것 을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 50 (106 ㎎, 94% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.56 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564.1 (M+H)+.
실시예 51 - 표 2의 화합물 51 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 51 (75 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 564.1 (M+H)+.
실시예 52 - 표 2의 화합물 52 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 52 (90 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.93 (m, 3H), 1.89 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 578.2 (M+H)+.
실시예 53 - 표 2의 화합물 53 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (64 ㎎, 0.65 mmol)을 사 용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 53 (69 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.09 (t, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 548.1 (M+H)+.
실시예 54 - 표 2의 화합물 54 - 2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(알릴아미노)에탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 54 (100 ㎎, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 550.1 (M+H)+.
실시예 55 - 표 2의 화합물 55 - 2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 55 (85 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.83 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 580.2 (M+H)+.
실시예 56 - 표 2의 화합물 56 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올 (102 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 56 (80 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 606.3 (M+H)+.
실시예 57 - 표 2의 화합물 57 - 2-(4-{[7-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 아제티딘 (37 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 2의 화합물 57 (13 ㎎, 13% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 2.51 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 506.1 (M+H)+.
실시예 58 - 표 2의 화합물 58 - 2-{4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.246 g, 1.05 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (0.224 g, 1.0 mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에서 건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄 및 수산화나트륨 용액 (1 M)의 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 표 2의 화합물 58 (0.115 g, 27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.54 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 423 (M+H)+.
실시예 59 - 표 2의 화합물 59 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
메탄올 (10 ㎖) 중의 4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일 아세테이트 (0.358 g, ~0.8 mmol) 및 탄 산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (10 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)의 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리하고, 진한 염산을 첨가하여 산성으로 만들고, 생성된 침전물을 여과하였다. 고형물을 메탄올로 세정하고, 마지막으로 디에틸 에테르로 세정한 후 질소하에서 건조시켜 염산염인 표 2의 화합물 59 (0.225 g, 69% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 14.65 (br s, 1H), 11.61 (s, 1H), 11.53 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일 아세테이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.246 g, 1.05 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일 아세테이트 (WO96/15118 참조, 0.252 g, 1.0 mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에서 건조시켜 15% N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드와의 혼합물인 4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4- 일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일 아세테이트 (0.358 g, 78% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.04 (br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 451 (M+H)+.
실시예 60 - 표 3의 화합물 60 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (129 ㎎, 0.23 mmol) 및 2-(이소부틸아미노)에탄올 (146 ㎎, 0.93 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 16에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 60 (95 ㎎, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.81 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 584.2 (M+H)+.
실시예 61 - 표 3의 화합물 61 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3- [(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (98 ㎕, 1 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 61 (105 ㎎, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 568.1 (M+H)+.
실시예 62 - 표 3의 화합물 62 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로필아미노)에탄올 (82 ㎎, 0.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 62 (88 ㎎, 77% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 0.95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)+.
실시예 63 - 표 3의 화합물 63 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 디메틸아민 (29 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 63 (51 ㎎, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.93 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 512.1 (M+H)+.
실시예 64 - 표 3의 화합물 64 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘 (55 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시 예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 64 (68 ㎎, 69% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552.2 (M+H)+.
실시예 65 - 표 3의 화합물 65 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 (46 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 65 (65 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.69 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 538.1 (M+H)+.
실시예 66 - 표 3의 화합물 66 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페라진 (56 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 66 (67 ㎎, 68% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 553.1 (M+H)+.
실시예 67 - 표 3의 화합물 67 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(메틸아미노)에탄올 (49 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 67 (66 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.36 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 542.1 (M+H)+.
실시예 68 - 표 3의 화합물 68 - 2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 시클로프로필아민 (37 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 68 (67 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 0.21 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524.1 (M+H)+.
실시예 69 - 표 3의 화합물 69 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 69 (43 ㎎, 42% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 569.2 (M+H)+.
실시예 70 - 표 3의 화합물 70 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-메틸피페라진 (65 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 70 (85 ㎎, 84% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.32 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 567.2 (M+H)+.
실시예 71 - 표 3의 화합물 71 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)피롤리딘-2-일메탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 71 (80 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 568.1 (M+H)+.
실시예 72 - 표 3의 화합물 72 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 72 (102 ㎎, 100% 수율) 을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 73 - 표 3의 화합물 73 - 2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2,2'-이미노디에탄올 (68 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 73 (95 ㎎, 93% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 572.1 (M+H)+.
실시예 74 - 표 3의 화합물 74 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸 (메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 에틸(메틸)아민 (38 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 74 (58 ㎎, 61% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.36 (q, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 0.98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 526.1 (M+H)+.
실시예 75 - 표 3의 화합물 75 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (58 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 75 (91 ㎎, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.95 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 556.1 (M+H)+.
실시예 76 - 표 3의 화합물 76 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (76 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 76 (29 ㎎, 27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.08 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.26 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 583.2 (M+H)+.
실시예 77 - 표 3의 화합물 77 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페리딘-2-일에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제 외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 77 (86 ㎎, 80% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 78 - 표 3의 화합물 78 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페라진-1-일에탄올 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 78 (75 ㎎, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.41 (m, 8H), 2.36 (m, 2H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 597.2 (M+H)+.
실시예 79 - 표 3의 화합물 79 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (시클로프로필메틸)아민 (46 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 79 (66 ㎎, 68% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.31 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.39 (d, 2H), 1.92 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.09 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538.1 (M+H)+.
실시예 80 - 표 3의 화합물 80 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페리딘-4-일에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 80 (102 ㎎, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.56 (t, 2H), 1.33 (d, 2H), 1.06 (m, 3H), 0.86 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 81 - 표 3의 화합물 81 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N-메틸프로프-2-인-1-아민 (45 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 81 (55 ㎎, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.93 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 536.1 (M+H)+.
실시예 82 - 표 3의 화합물 82 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소 부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,2-디메틸프로판-1-아민 (57 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 82 (29 ㎎, 29% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 0.82 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 554.2 (M+H)+.
실시예 83 - 표 3의 화합물 83 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-3-올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 83 (102 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.07 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 84 - 표 3의 화합물 84 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-일메탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 84 (85 ㎎, 81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.41 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.33 (m, 1H), 1.13 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
실시예 85 - 표 3의 화합물 85 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트 아미드의 제조
출발 물질로서 메틸(프로필)아민 (48 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 85 (71 ㎎, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540.2 (M+H)+.
실시예 86 - 표 3의 화합물 86 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (시클로프로필메틸)프로필아민 (74 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 86 (85 ㎎, 82% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.83 (t, 3H), 0.81 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.06 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 580.2 (M+H)+.
실시예 87 - 표 3의 화합물 87 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 87 (55 ㎎, 51% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.41 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.90 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 597.3 (M+H)+.
실시예 88 - 표 3의 화합물 88 - 2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N,N,N'-트리에틸에탄-1,2-디아민 (94 ㎎, 0.65 mmol)을 사용 한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 88 (9 ㎎, 8% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.43 (m, 10H), 1.89 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), 0.91 (t, 6H);
MS (+ve ESI): 611.2 (M+H)+.
실시예 89 - 표 3의 화합물 89 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-메틸-1,4-디아제판 (74 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 89 (52 ㎎, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 581.2 (M+H)+.
실시예 90 - 표 3의 화합물 90 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(이소프로필아미노)에탄올 (67 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 90 (59 ㎎, 58% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.92 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 570.3 (M+H)+.
실시예 91 - 표 3의 화합물 91 - 2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로프로필아미노)에탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 91 (58 ㎎, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 92 - 표 3의 화합물 92 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (77 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 92 (75 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 1.89 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 586.2 (M+H)+.
실시예 93 - 표 3의 화합물 93 - 2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 93 (49 ㎎, 47% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.54 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
실시예 94 - 표 3의 화합물 94 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((시클로프로필메틸)아미노)에탄올 (75 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 94 (66 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.45 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.
실시예 95 - 표 3의 화합물 95 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((시클로부틸메틸)아미노)에탄올 (84 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 95 (70 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.91 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 596.2 (M+H)+.
실시예 96 - 표 3의 화합물 96 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로프-2-인-1-일아미노)에탄올 (64 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 96 (68 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566.2 (M+H)+.
실시예 97 - 표 3의 화합물 97 - 2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(알릴아미노)에탄올 (66 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 97 (73 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.91 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568.2 (M+H)+.
실시예 98 - 표 3의 화합물 98 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3- [(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((2,2-디메틸프로필)아미노)에탄올 (85 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 98 (67 ㎎, 62% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 0.83 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 598.2 (M+H)+.
실시예 99 - 표 3의 화합물 99 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)에탄올 (102 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 60에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 99 (80 ㎎, 72% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.67 (m, 6H), 1.94 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 624.2 (M+H)+.
실시예 100 - 표 3의 화합물 100 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 이염산염인 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드:2-(4-{[7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 2:1 혼합물 (0.15 g, ~0.3 mmol), 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.8 mmol), (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.081 g, 0.8 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.08 g, 0.53 mmol)을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 수방울의 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아) 1∼12% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 얻은 생성물을 아세토니트릴로 분쇄한 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황갈색 고형물인 표 3의 화합물 100 (0.08 g, 54% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 at 373K): 10.18 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 1.95 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
실시예 101 - 표 3의 화합물 101 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(2-피페라진-1-일에톡시)에탄올 (0.09 ㎖, 0.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 101 (0.035 g, 31% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 at 373K): 9.85 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52 (m, 6H), 2.80 (m, 12H);
MS (+ve ESI): 627 (M+H)+
MS (-ve ESI): 625 (M-H)-.
실시예 102 - 표 3의 화합물 102 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-2-일메탄올 (0.08 g, 0.07 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 102 (0.04 g, 31% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 at 373K): 9.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.25 (br s, 1H), 2.50 (m, 5H, under DMSO), 1.42 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+
MS (-ve ESI): 566 (M-H)-.
실시예 103 - 표 3의 화합물 103 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.062 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 103 (0.075 g, 60% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+
MS (-ve ESI): 540 (M-H)-.
실시예 104 - 표 3의 화합물 104 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페라진-1-일에탄올 (0.091 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 104 (0.112 g, 83% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 583 (M+H)+.
실시예 105 - 표 3의 화합물 105 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 trans-4-히드록시시클로헥실 아민 (0.08 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 105 (0.06 g, 46% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+
MS (-ve ESI): 566 (M-H)-.
실시예 106 - 표 3의 화합물 106 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-3-일메탄올 (0.08 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 106 (0.073 g, 56% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+
MS (-ve ESI): 566 (M-H)-.
실시예 107 - 표 3의 화합물 107 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (1-아미노시클로펜틸)메탄올 (0.08 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 107 (0.069 g, 53% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+
MS (-ve ESI): 566 (M-H)-.
실시예 108 - 표 3의 화합물 108 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-피페라진-1-일프로판-1-올 (0.101 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 108 (0.101 g, 74% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 597 (M+H)+
MS (-ve ESI): 595 (M-H)-.
실시예 109 - 표 3의 화합물 109 - 2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로헥실아미노)에탄올 (0.1 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 109 (0.02 g, 15% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 596 (M+H)+.
실시예 110 - 표 3의 화합물 110 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로필아미노)에탄올 (0.072 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 110 (0.032 g, 25% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+
MS (-ve ESI): 554 (M-H)-.
실시예 111 - 표 3의 화합물 111 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]- 1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.072 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 111 (0.11 g, 86% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+
MS (-ve ESI): 554 (M-H)-.
실시예 112 - 표 3의 화합물 112 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.069 g, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 112 (0.107 g, 84% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+
MS (-ve ESI): 552 (M-H)-.
실시예 113 - 표 3의 화합물 113 -2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로부틸아미노)에탄올 (0.15 g, 1.3 mmol)을 사용한 것 을 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 113 (0.086 g, 37% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.26 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (q, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+
MS (-ve ESI): 566 (M-H)-.
실시예 114 - 표 3의 화합물 114 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (0.17 g, 0.31 mmol), 글리콜알데히드 (0.028 g, 0.46 mmol) 및 MP-트리아세톡시붕수소화물 (2 mmol/g, 0.39 g, 0.78 mmol)의 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인 표 3의 화합물 114 (0.045 g, 24% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), 3.39 (m, 4H, under H20), 2.97 (t, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 598 (M+H)+
MS (-ve ESI): 596 (M-H)-.
실시예 115 - 표 3의 화합물 115 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (616 ㎎, 6.10 mmol)을 사용하고, 용출제로서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 구배를 사용하는 C-18 실리카상에서의 역상 크로마토그래피에 의한 정제를 제외하고, 실시예 100에 기재된 것과 유사한 반응으로 담갈색 고형물인 표 3의 화합물 115 (637 ㎎, 75% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s(br.), 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (s (br.), 1H), 4.22 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, (H2O에 의하여 부분적으로 불분명함), 2H), 3.17 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.35 (q, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
실시예 116 - 표 3의 화합물 116 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-[(2R)-피페리딘-2-일]에탄올 (6.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 115에 기재된 것과 유사한 반응으로 담황색 고형물인 표 3의 화합물 116 (604 ㎎, 68% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s (br.), 1H), 4.21 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
실시예 117 - 표 3의 화합물 117 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]- 1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-[(2S)-피페리딘-2-일]에탄올 (6.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 115에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 3의 화합물 117 (564 ㎎, 64% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.39 (s(br.), 1H), 4.21 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.32 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 582 (M+H)+.
실시예 118 - 표 4의 화합물 118 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(프로필아미노)에탄올 (95 ㎎, 0.92 mmol)을 디메틸아세트아미드 (0.5 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (103 ㎎, 0.23 mmol) 및 요오드화칼륨 (76 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (1 ㎖)을 첨가하여 침전이 발생하였다. 고형물을 여과로 회수하고, 디클로로메탄:메탄올 (1:1)에 용해시키고, 용액을 테플론 필터에 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 디클로로메탄:디에틸 에테르 (1:1)로 분쇄하여 표 4의 화합물 118 (70 ㎎, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.01 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 0.94 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540.1 (M+H)+.
실시예 119 - 표 4의 화합물 119 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(이소부틸아미노)에탄올 (107 ㎎, 0.92 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 118에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 119 (85 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.01 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 554.2 (M+H)+.
실시예 120 - 표 4의 화합물 120 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올 (93 ㎎, 0.92 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 118에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 120 (83 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.01 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538.2 (M+H)+.
실시예 121 - 표 4의 화합물 121 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (73 ㎎, 0.72 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 118에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 121 (58 ㎎, 59% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.99 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538.2 (M+H)+.
실시예 122 - 표 4의 화합물 122 - 2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (136 ㎎, 1.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 118에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄:메탄올 (20:1)에 이어서 디클로로메탄: 메탄올:암모니아 (20:1:0.1)로 극성이 점차로 되는 용출로 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에 직접 가하여 표 4의 화합물 122 (75 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+.
실시예 123 - 표 4의 화합물 123 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (178 ㎎, 2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 표 4의 화합물 123 (141 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.66 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.07 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
실시예 124 - 표 4의 화합물 124 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페라진-1-일에탄올 (138 ㎎, 1.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 124 (78 ㎎, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.26 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.38 (m, 12H), 1.92 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
실시예 125 - 표 4의 화합물 125 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-일메탄올 (230 ㎎, 2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 125 (111 ㎎, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.95 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.19 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.39 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)+.
실시예 126 - 표 4의 화합물 126 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-아미노-3-메틸부탄-1-올 (206 ㎎, 2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 126 (89 ㎎, 41% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.65 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76 (t, 2H), 1.26 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+.
실시예 127 - 표 4의 화합물 127 - 2-{4-[(7-{3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로판니트릴 (문헌: Bell, J. A.; Kenworthy, C. Synthesis, 1971, 12, 650-652, 0.258 g, 2.00 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 127 (0.076 g, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (1H, s), 9.89 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.33 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.19 (3H, m), 7.14 (1H, s), 5.13 (2H, s), 4.37 (1H, t), 4.19 (2H, t), 3.48 (2H, m), 2.79 (2H, t), 2.69 (2H, t), 2.58 (3H, m), 1.90 (2H, m);
MS (+ve ESI): 551 (M+H)+
MS (-ve ESI): 549 (M-H)-.
실시예 128 - 표 4의 화합물 128 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
모르폴린 (20 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.060 g, 0.13 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 고형물을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표 4의 화합물 128 (0.055 g, 81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.75 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
실시예 129 - 표 4의 화합물 129 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (438 ㎎, 4.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 백색 고형물인 표 4 의 화합물 129 (290 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.00 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-.
실시예 130 - 표 4의 화합물 130 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-아미노프로판-1-올 (0.33 ㎖, 4.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 130 (320 ㎎, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.02 (quintet, 2H), 1.65 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+
MS (-ve ESI): 510 (M-H)-.
실시예 131 - 표 4의 화합물 131 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
메탄올 (4 ㎖)중의 프로피온알데히드 (0.020 ㎖, 0.31 mmol), N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.160 g, 0.31 mmol), 아세트산 (0.020 ㎖, 0.31 mmol) 및 MP-시아노붕수소화물 (2 mmol/g, 0.024 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4의 화합물 131 (0.085 g, 49% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.32 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.60 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 0.84 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
실시예 132 - 표 4의 화합물 132 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
메탄올 (8 ㎖)중의 아세트알데히드 (0.034 g, 0.78 mmol), N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.400 g, 0.78 mmol), 아세트산 (0.040 ㎖, 0.78 mmol) 및 MP-시아노붕수소화물 (2mmol/g, 0.586 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4의 화합물 132 (0.250 g, 60% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.29 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.62 (m, 6H), 1.95 (t, 2H), 1.60 (quintet, 2H), 1.02 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 540 (M+H)+
MS (-ve ESI): 538 (M-H)-.
실시예 133 - 표 4의 화합물 133 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4- (2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-(2-히드록시에틸)피페라진-2-온 (0.226 g, 1.57 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 담오렌지색 고형물인 표 4의 화합물 133 (0.186 g, 82% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.29 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 2H, H2O에 의하여 부분적으로 불분명함), 3.17 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 1-(2-히드록시에틸)피페라진-2-온을 하기와 같이 제조하였다:
a) 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 (2-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란 (4.71 g, 19.7 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 t-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (3.94 g, 19.7 mmol), 분말 수산화칼륨 (1.32 g, 23.6 mmol) 및 브롬화테트라부틸암모늄 (1.27 g, 3.94 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켜 무색의 점성 오일을 얻었으며, 용출제로서 메틸 t-부틸 에테르로 용출시키는 실리 카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 t-부틸 4-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (3.42 g, 45% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.08 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
b) 1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 t-부틸 4-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (3.4 g, 9.50 mmol) 및 염화수소 (1,4-디옥산중의 4M 용액 15 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ㎖)중의 5% 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 메탄올중의 암모니아의 7N 용액으로 염기성으로 만든 후, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올중의 0∼5% 7M 암모니아를 포함하는 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일인 1-(2-히드록시에틸)피페라진-2-온(0.708 g, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.80 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.52 (br s, 2H).
실시예 134 - 표 4의 화합물 134 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 프로필아민 (0.73 ㎖, 8.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 표 4의 화합물 134 (0.54 g, 62% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.89 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 496 (M+H)+
MS (-ve ESI): 494 (M-H)-.
실시예 135 - 표 4의 화합물 135 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
피페라진 (0.761 g, 8.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 백색 고형물인 표 4의 화합물 135 (0.68 g, 74% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.80 (s, 8H), 2.42 (m, 2H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 523 (M+H)+
MS (-ve ESI): 521 (M-H)-.
실시예 136 - 표 4의 화합물 136 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[글 리콜로일(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸 아세트아미드 (8 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (0.52 g, 1.05 mmol), 글리콜산 (0.08 g, 1.05 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.6 g, 1.58 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.55 ㎖, 3.15 mmol)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄의 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 3∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인표 4의 화합물 136 (0.29 g, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.22 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (br s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.82 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+
MS (-ve ESI): 552 (M-H)-.
실시예 137 - 표 4의 화합물 137 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (0.68 g, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 136에 기재된 것과 유사한 반응으로 백색 고형물인 표 4의 화합물 137 (0.232 g, 31% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.50 (t, 2H under DMSO), 2.38 (br s, 4H), 1.95 (m, 2H);
MS (-ve ESI): 579 (M-H)-.
실시예 138 - 표 4의 화합물 138 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.25 g, 0.49 mmol), trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실아민 염산염 (0.242 g, 1.5 mmol) 디이소프로필에틸아민 (0.44 ㎖, 2.5 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.249 g, 1.5 mmol) 의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 125℃ 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중의 5∼95% 아세토니트릴 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유) 의 혼합물로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 합하고, 이를 거의 1/1의 부피로 증발시켜 수용액을 진한 수산화나트륨을 적가하여 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 공기중에서 건조시켜 표 4의 화합물 138 (0.142 g, 51% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.26 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 3H), 0.80-1.35 (m, 5H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+.
실시예 139 - 표 4의 화합물 139 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.738 g, 1.45 mmol), (1α,5α,6α)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-메탄올 (문헌: Synlett, 1996, 11, 1097-1099 참조, 0.149 g, 1.32 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.51 ㎖, 2.9 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.241 g, 1.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 디이소프로필에틸아민 (0.25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7M 암모니아) 의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 표 4의 화합물 139 (0.320 g, 44% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 3H);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)+.
실시예 140 - 표 4의 화합물 140 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-1-아미노프로판-2-올 (0.150 g, 2.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하였다. 크로마토그래피후 얻은 고형물을 고온의 아세토니트릴로 분쇄한 후, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표 4의 화합물 140 (0.035 g, 14% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 + 아세트산 d4): 8.54 (s, 1H), 8.30-8.40 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65-7.77 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.03-3.14 (t, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 2H), 1.11 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+.
실시예 141 - 표 4의 화합물 141 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-2-아미노프로판-1-올 (0.150 g, 2.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 140에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 141 (0.090 g, 35% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 + 아세트산 d4): 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.20 (d, 3H);
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+.
실시예 142 - 표 4의 화합물 142 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸- 1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.25 g, 0.49 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.171 ㎖, 0.98 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판올 (0.13 g, 1.47 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.16 g, 0.98 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 3 ㎖)의 혼합물로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 적절한 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에 증발시켜 크림색 고형물인 표 4의 화합물 142 (0.23 g, 90% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 4H) DMSO하에서, 1.95 (m, 2H), 1.0 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+
MS (-ve ESI): 524 (M-H)-.
실시예 143 - 표 4의 화합물 143 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3- [(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (+/-)-3-아미노-1,2-프로판디올 (0.16 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 142에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 143 (0.05 g, 19% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.6 (m, 1H), 1.90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 528 (M+H)+
MS (-ve ESI): 526 (M-H)-.
실시예 144 - 표 4의 화합물 144 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (3 ㎖)중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.25 g, 0.49 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.171 ㎖, 0.98 mmol), 2-(2-아미노에톡시)-에탄올 (0.155 g, 1.47 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.16 g, 0.98 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 3 ㎖)로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 적절한 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에소 60℃에서 건조시켜 백색 고형물인 표 4의 화합물 144 (0.195 g, 73% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 542 (M+H)+
MS (-ve ESI): 540 (M-H)-.
실시예 145 - 표 4의 화합물 145 - 2-[4-({7-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 1-아세틸피페라진 (0.188 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 145 (0.25 g, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 565 (M+H)+
MS (-ve ESI): 563 (M-H)-.
실시예 146 - 표 4의 화합물 146 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (테트라히드로푸란-2-일메틸)아민 (0.152 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 146 (0.19 g, 73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.0 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-.
실시예 147 - 표 4의 화합물 147 - 2-[4-({7-[3-(알릴아미노)프로폭시]퀴나 졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 알릴아민 (0.084 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 142에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 147 (0.117 g, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.0 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 2H).;
MS (+ve ESI): 494 (M+H)+
MS (-ve ESI): 492 (M-H)-.
실시예 148 - 표 4의 화합물 148 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (+/-) 발리놀 (0.152 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 148 (0.137 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.35 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.50 (br s, 1H), 0.85 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 540(M+H)+.
실시예 149 - 표 4의 화합물 149 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 [(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아민 (0.166 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 149 (0.124 g, 46% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.90 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)+
MS (-ve ESI): 547 (M-H)-.
실시예 150 - 표 4의 화합물 150 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.150 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 150 (0.149 g, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.20 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-.
실시예 151 및 152 - 표 4의 화합물 151 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 및 표 4의 화합물 152 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (3S)-피롤리딘-3-일메탄올 (0.150 g, 1.47 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 1차 용출로 표 4의 화합물 151 (0.075 g, 28% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.40 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+
MS (-ve ESI): 536 (M-H)-.
2차 용출로 표 4의 화합물 152 (0.027 g, 12% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.95 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 455 (M+H)+
MS (-ve ESI): 453 (M-H)-.
출발 물질로서 사용한 (3S)-피롤리딘-3-일메탄올을 하기와 같이 제조하였다:
a) t-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.9 g, 4.48 mmol)를 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 ㎖)에 용해시키고, 거대다공성 탄산염 (3 g)을 첨가하고, 불균질 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하여 pH 9 혼합물을 얻었다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축 시켜 오일인 (3S)-피롤리딘-3-일메탄올을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다:
1H-NMR (DMSO d6): 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 101 (M+H)+.
실시예 153 - 표 4의 화합물 153 - 2-(4-{[7-(3-아미노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (0.214 g, 0.37 mmol)을 에탄올 (10 ㎖)에 용해하였다. 히드라진 수화물 (2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 3 ㎖) 의 혼합물로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜 백색 고형물인 표 4의 화합물 153 (0.086 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 454 (M+H)+
MS (-ve ESI): 452(M-H)-.
출발 물질로서 사용한 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.25 g, 0.49 mmol), 칼륨 프탈이미드 (0.109 g, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (0.081 g, 0.59 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.098 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 탄산수소나트륨을 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물, 아세토니트릴에 이어서 디에틸 에테르로 세정하여 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (0.214 g, 75% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.15 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 584 (M+H)+
MS (-ve ESI): 582(M-H)-.
실시예 154 - 표 4의 화합물 154 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (3R,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-올 (0.150 g, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 144에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 154 (0.138 g, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+
MS (-ve ESI): 552(M-H)-.
실시예 155 - 표 4의 화합물 155 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.20 g, 0.38m mmol), 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.13 mmol), 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (0.117 g, 1.13 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.126 g, 0.76 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유)의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 얻은 생성물을 아세토니트릴로 분쇄한 후, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 크림색 고형물인 표 4의 화합물 155 (0.089 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.50 (s, 2H under DMSO), 0.97 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+
MS (-ve ESI): 524 (M-H)-.
실시예 156 - 표 4의 화합물 156 - 2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로헥실아미노)에탄올 (0.162 g, 1.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 156 (0.045 g, 21% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (373K에서의 DMSO d6): 9.89 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.08 (t, 물에서 2H), 2.82 (s, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.65 (d, 1H), 1.32 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+
MS (-ve ESI): 564 (M-H)-.
실시예 157 - 표 4의 화합물 157 - 2-[4-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 시클로프로필 아민 (0.4 g, 6.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 157 (0.18 g, 44% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 0.70 (d, 4H);
MS (+ve ESI) 480 (M+H)+
MS (-ve ESI): 478 (M-H)-.
실시예 158 - 표 4의 화합물 158 - 2-[4-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 시클로부틸 아민 (0.5 g, 6.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 158 (0.225 g, 54% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 494 (M+H)+
MS (-ve ESI): 492 (M-H)-.
실시예 159 - 표 4의 화합물 159 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 4-아미노테트라히드로-2H-피란 (0.68 g, 6.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 159 (0.078 g, 18% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.34 (수중 2H), 3.00 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.28 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)+
MS (-ve ESI): 522 (M-H)-.
실시예 160 - 표 4의 화합물 160 - 2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 시클로펜틸 아민 (1.9 g, 22.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 160 (0.640 g, 45% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 3.34 (1H under 물), 3.13 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 4H);
MS (+ve ESI) 508 (M+H)+
MS (-ve ESI): 506 (M-H)-.
실시예 161 - 표 4의 화합물 161 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에탄올 (0.569 g, 3.93 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 155에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 161 (0.391 g, 53% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에탄올을 하기와 같이 제조하였다:
a) 에탄올 (30 ㎖) 중의 에탄올아민 (1.76 ㎖, 0.029 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온(3.5 g, 0.035 mmol)의 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각시킨 후, 붕수소화나트륨 (1.33 g, 0.035 mmol)을 20 분간 서서 히 첨가하였다. 혼합물을 추가의 15 분간 교반하고, 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 0∼15% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일인 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에탄올 (1.25 g, 30% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.00 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 146 (M+H)+.
실시예 162 - 표 4의 화합물 162 - 2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.25 g, 0.47 mmol), 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.41 mmol), 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (0.121 g, 0.094 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.156 g, 0.94 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디메틸아세트아미드로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유) 중의 아세토니트릴 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유) 5∼95% 혼합물로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하 여 직접 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 1/2의 부피로 농축시킨 후, 탄산나트륨 (1.5 g)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 회백색 고형물인 표 4의 화합물 162 (0.027 g, 10% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 1H under 물), 2.91 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.34 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552(M+H)+
MS (-ve ESI): 550 (M-H)-.
　출발 물질로서 사용한 2-(시클로펜틸아미노)에탄올을 하기와 같이 제조하였다:
a) 에탄올 (60 ㎖) 중의 에탄올아민 (4 ㎖, 0.066 mmol) 및 시클로펜타논 (6.85 ㎖, 0.08 mmol)의 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각시킨 후, 붕수소화나트륨 (3.04 g, 0.08 mmol)을 20 분간 서서히 첨가하였다. 물 (10 ㎖)의 첨가전에 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물 디클로로메탄에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 진공 증류에 의하여 정제하여 맑은 오일인 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (3 g, 35% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.63 (t, 2H), 3.07 (quintet, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
실시예 163 - 표 4의 화합물 163 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.16 g, 1.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 162에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 163 (0.105 g, 37% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 + CD3COOH): 8.90 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.66 (m, 7H), 1.92 (m, 4H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)+
MS (-ve ESI): 522 (M-H)-.
실시예 164 - 표 4의 화합물 164 - 2-{4-[(7-{2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 중의 2-[4-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.15 g, 0.31 mmol), 글리콜알데히드 (0.028 g, 0.46 mmol) 및 MP-트리아세톡시붕수소화물 (2 mmol/g, 0.39 g, 0.78 mmol)의 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0∼ 10% 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고형물인 표 4의 화합물 164 (0.065 g, 40% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.37 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 524 (M+H)+.
실시예 165 - 표 4의 화합물 165 - 2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-[4-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.13 g, 0.26 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 164에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 165 (0.072 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (1H under 물), 2.88 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 538 (M+H)+.
실시예 166 - 표 4의 화합물 166 - 2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.15 g, 0.296 mmol), 탄산칼륨 (0.121 g, 0.88 mmol), 3-클로로프로판올 (0.075 ㎖, 0.088 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.098 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 수방울의 메탄올로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄중의 0∼10% 메탄올 (10% 7N 암모니아 함유)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 얻은 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고형물인 표 4의 화합물 166 (0.022 g, 13% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.26 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.91 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.34 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 566(M+H)+
MS (-ve ESI): 564 (M-H)-.
실시예 167 - 표 4의 화합물 167 - 2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.15 g, 0.3 mmol), 글리콜산 (0.023 g, 0.3 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.171 g, 0.45 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.156 ㎖, 0.9 mmol)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄 중의 메탄올 (10% 7N 암모니아 함유) 의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 1차 정제한 후, 물 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유)중의 아세토니트릴 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유)의 5∼95% 혼합물로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표 4의 화합물 167 (0.038 g, 22% 수율)을 얻는다:
1H-NMR (373K에서의 DMSO d6): 9.86 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.20 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.20 (1H under 물), 1.87 (m, 2H), 1.74(m, 4H), 1.56 (m, 2H);
MS (+ve ESI) 566 (M+H)+
MS (-ve ESI): 564 (M-H)-.
실시예 168 - 표 4의 화합물 168 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
MP-시아노붕수소화나트륨 (2.0 mmol/g, 0.363 g, 0.726 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (0.202 g, 0.46 mmol), 아세트산 (0.039 ㎖, 0.68 mmol), [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 (0.089 g, 0.68 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 (0.049 g, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물 중합체를 메탄올로 깨끗이 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올중의 7N 암모니아의 3∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4의 화합물 168 (0.086 g, 34% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.25-3.43 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.96 (t, 1H);
MS (+ve ESI): 553 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올을 하기와 같이 제조하였다:
a) 테트라히드로푸란 (1M, 22.0 ㎖, 22.0 mmol)중의 수소화리튬알루미늄 용액을 -15℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (20 ㎖)중의 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (미국 특허 제5,348,955호 참조, 1.007 g, 4.38 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 15℃로 1.5 시간 동안 가온한 후, 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시킨 후, 물 (0.4 ㎖)을 적가한 후, 묽은 수산화나트륨 용액 (1M, 0.4 ㎖) 및 추가의 물 (1.2 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 밤새 정치시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7M 암모니아)의 10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 (0.3802 g, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.88 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.96 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3): 43.1, 46.3, 49.0, 56.2, 61.6, 63.6.
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 출발 물질로서 사용한, 을 하기와 같이 제조하였다:
a) 염산 (1M, 1 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖)의 묽은 용액중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2,2-디메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (0.104 g, 0.21 mmol)의 용액을 환류하에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과한 고형물을 테트라히드로푸란으로 분쇄한 후, 진공하에서 건조시켜 알데히드:헤미아세탈 (0.080 g, 87% 수율)의 대략 1:1 혼합물인 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-옥소에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다:
MS (+ve ESI): 457 (M+H2O+H)+.
실시예 169 - 표 4의 화합물 169 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘 (0.016 g, 0.158 mmol)을 사 용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 169 (0.0395 g, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
실시예 170 - 표 4의 화합물 170 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 [(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올 (Synlett., 1996, 143-144, 0.089 g, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 170 (0.050 g, 20% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.20-3.45 (under H2O), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 2.20-2.49 (under DMSO), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 553 (M+H)+.
실시예 171 - 표 4의 화합물 171 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-일메탄올 (0.079 g, 0.69 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 171 (0.040 g, 16% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.06-1.19 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
실시예 172 - 표 4의 화합물 172- N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페리딘-4-일에탄올 (0.088 g, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 172 (0.098 g, 39% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.07-1.21 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)+.
실시예 173 - 표 4의 화합물 173 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-아미노에탄올 (0.042 g, 0.69 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 173 (0.011 g, 5% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.68 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 484 (M+H)+.
실시예 174 - 표 4의 화합물 174 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실아민 염산염 (0.113 g, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 168에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 174 (0.041 g, 16% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 2.28 (td, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 3H), 0.80-1.38 (m, 5H);
MS (+ve ESI): 552 (M+H)+.
실시예 175 - 표 4의 화합물 175 -N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 에탄올아민 (0.15 ㎖, 1.90 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 175 (0.125 g, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.62 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.50 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.98 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 498 (M+H)+.
실시예 176 - 표 4의 화합물 176 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피롤리딘 (0.059 g, 0.39 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 4의 화합물 176 (0.110 g, 56% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.15 (m, 10H), 2.08 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 507 (M+H)+.
실시예 177 - 표 4의 화합물 177 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 탄산세슘 (0.122 g, 0.38 mmol), N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.150 g, 0.38 mmol) 및 요오드화메틸 (0.054 g, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하여 황색 고형물을 얻었으며, 이를 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하여 표 4의 화합물 177 (0.026 g, 17% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.64 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 412 (M+H)+.
실시예 178 - 표 4의 화합물 178 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 salt (0.5g 0.98 mmol), N-N-디이소프로필에틸아민 (0.342 ㎖, 1.97 mmol), 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에탄올 (0.285 g, 1.97 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.326 g, 1.97 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 3 ㎖)로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 용출제를 감압하에서 농축시키고, 이를 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 여과하고, 세정하고, 디에틸에테르로 분쇄하여 크림색 고형물인 표 4의 화합물 178 (0.308 g, 54% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.30 (t, 2H), 2.75-2.60 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 582 (M+H)+
MS (-VE ESI): 580 (M-H)-.
실시예 179 - 표 4의 화합물 179 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.5g 0.98 mmol), N-N-디이소프로필에틸아민 (1.37 ㎖, 7.86 mmol), 2-[(2R)-피페리딘-2-일]에탄올 염산염 (0.57 g, 3.94 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.652 g, 3.94 mmol)의 혼합물을 80℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 6 ㎖)로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 용출제를 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 오븐내에서 40℃에서 16 시간 동안 건조시켜 크림색 고형물인 표 4의 화합물 179 (0.228 g, 41% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 566 (M+H)+.
실시예 180 - 표 4의 화합물 180 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-[(2S)-피페리딘-2-일]에탄올 염산염 (0.0.57 g, 3.94 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 179에 기재된 것과 유사한 반응으로 크림색 고형물인 표 4의 화합물 180 (0.280 g, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 566 (M+H)+.
실시예 181 - 표 4의 화합물 181 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 [(2R)-4-메틸피페라진-2-일]메탄올 (0.216 g, 1.66 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 179에 기재된 것과 유사한 반응으로 크림색 고형물인 표 4의 화합물 181 (0.161 g, 34% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.80 (m, 3H);
MS (+VE ESI): 567 (M+H)+
MS (-VE ESI): 565 (M-H)-.
실시예 182 - 표 4의 화합물 182 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.550 g, 1.08 mmol), N-N-디이소프로필에틸아민 (0.376 ㎖, 2.16 mmol), [(2S)-1-메틸피페라진-2-일]메탄올 (0.281 g, 2.16 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.356 g, 2.16 mmol)의 환합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 6 ㎖)로 희석하고, 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 용출제를 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고형물인 표 4의 화합물 182 (0.466 g, 76% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.10 (bs, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 1H);
MS (-VE ESI): 565 (M-H)-.
실시예 183 - 표 4의 화합물 183 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-모르폴린-2-일메탄올 (0.200 g, 1.71 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 179에 기재된 것과 유사한 반응으로 크림색 고형물인 표 4의 화합물 183 (0.161 g, 34% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.75 (m, 1H);
MS (-VE ESI): 552 (M-H)-.
실시예 184 - 표 4의 화합물 184 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (3S)-모르폴린-3-일메탄올 (0.567 g, 4.84 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 179에 기재된 것과 유사한 반응으로 백색 고형물인 표 4의 화합물 184 (0.292 g, 27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25-7.04 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.50 (4H, DMSO하에서 m), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.0-1.80 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 554 (M+H)+
MS (-VE ESI): 552 (M-H)-.
실시예 185 - 표 4의 화합물 185 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(글리콜로일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-아미노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.15 g, 0.33 mmol), 히드록시아세트산 (0.033 g, 0.43 mmol), N-N-디이소프로필에틸아민 (0.115 ㎖, 0.66 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.164 g, 1.97 mmol)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸설폭시드:아세토니트릴:물 (7:2:1, 3 ㎖)로 희석하고, 5∼70% 구배로 아세토니트릴중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 용출제를 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 디에틸에테르로 분쇄하여 크림색 고형물인 4의 화합물 185 (0.055 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.30-7.05 (m, 4H), 5.50 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.0 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 512 (M+H)+
MS (-VE ESI): 510 (M-H)-.
실시예 186 - 표 5의 화합물 186 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로필아미노)에탄올 (129 ㎎, 1.25 mmol) 및 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (113 ㎎, 0.25 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 122에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 186 (60 ㎎, 46% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.81 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
실시예 187 - 표 5의 화합물 187 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (111 ㎎, 1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 187 (40 ㎎, 32% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.58 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 0.98 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 508 (M+H)+.
실시예 188 - 표 5의 화합물 188 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (126 ㎎, 1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 188 (101 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.92 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
실시예 189 - 표 5의 화합물 189 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페리딘-4-일메탄올 (144 ㎎, 1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 189 (122 ㎎, 92% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (br s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.30 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 534 (M+H)+.
실시예 190 - 표 5의 화합물 190 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 3-아미노-3-메틸부탄-1-올 (129 ㎎, 1.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 190 (105 ㎎, 81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.51 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (t, 2H), 1.22 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
실시예 191 - 표 5의 화합물 191 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(2-히드록시에틸)피페리딘 (0.258 g, 2.00 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 191 (0.150 g, 77% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, 373K): 10.19 (1H, s), 9.63 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.27 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.33 (2H, m), 7.18 (2H, m), 6.86 (1H, m), 5.02 (2H, s), 4.21 (2H, t), 3.50 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.54 (1H, m), 2.01 (3H, m), 1.84 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (5H, m), 1.39 (2H, m);
MS (+ve ESI): 548 (M+H)+
MS (-ve ESI): 546 (M-H)-.
실시예 192 - 표 5의 화합물 192 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-피페라진-1-일에탄올 (0.26 ㎖, 2.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 5의 화합물 192 (0.214 g, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.35 (m, 16H);
MS (+ve ESI): 549 (M+H)+.
실시예 193 - 표 5의 화합물 193 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-{4-[(7-{3-[(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.110 g, 0.16 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 질소 대기하에서 용해시킨 후, 테트라히드로푸란 (1M 용액, 0.8 ㎖, 0.8 mmol) 중의 불소화테트라-N-부틸암모늄을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반후, 추가의 테트라히드로푸란 (1M 용액, 0.64 ㎖, 0.64 mmol) 중의 불소화테트라-N-부틸암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올중의 2% 7N 암모니아를 포함하는 디클로로메탄중의 0∼10% 메탄올의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 생성물을 아세토니트릴로 분쇄하여 표 5의 화합물 193 (0.028 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.51 (1H, s), 9.90 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.33 (2H, d), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.34 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.90 (1H, t), 5.05 (2H, s), 4.37 (1H, t), 4.18 (2H, t), 3.81 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.45 (4H, m), 2.62 (3H, m), 1.92 (3H, m), 1.72 (1H, m);
MS (+ve ESI): 550 (M+H)+
MS (-ve ESI): 548 (M-H)-.
출발 물질로서 사용한 2-{4-[(7-{3-[(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 메탄올 및 테트라히드로푸란 (60 ㎖)의 1:3 혼합물 중의 테트라히드로푸란-3-아민 (WO98/08855 참조, 0.500 g, 4.04 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.331 g, 4.04 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 여기에 (t-부틸-디메틸실라닐옥시)아세트알데히드 (2.112 g, 12.12 mmol)에 이어서 빙초산 (1.456 g, 24.24 mmol), 그후 트리아세톡시붕수소화나트륨 (2.568 g, 12.12 mmol)을 5 부분으로 나누어 3 분간 첨가하고, (주의: 심한 기포 발생), 생성된 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 짙은 갈색 페이스트를 얻고, 이를 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 여기에 메탄올 (7M 용액, 25 ㎖)중의 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 감압하에 증발시켜 오렌지색 페이스트를 얻고, 이를 디클로로메탄 (50 ㎖)로 분쇄하고, 셀라이트로 여과하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 껌을 얻고, 메틸 t-부틸 에테르 (3 ㎖)에 용해시킨 후, 용출제로서 메틸 t-부틸 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 N-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)테트라히드로푸란-3-아민 (0.446 g, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.68 (8H, m), 2.68 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.73 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s).
b) 출발 물질로서 N-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)테트라히드로푸란-3-아민 (0.446 g, 1.81 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-{4-[(7-{3-[(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.112 g, 39% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 11.01 (1H, br s), 9.79 (1H, br s), 8.70 (1H, d), 8.63 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.24 (1H, m), 6.78 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.33 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.96 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.34 (1H, br s), 3.13 (2H, m), 2.32 (5H, m), 0.92 (9H, s), 0.11 (6H, s);
MS (+ve ESI): 664 (M+H)+
MS (-ve ESI): 662 (M-H)-.
실시예 194 - 표 5의 화합물 194 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
모르폴린 (20 ㎖)중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.060 g, 0.13 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 고형물을 얻고, 이를 물로 세정하고, 건조시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물인 표 5의 화합물 194 (0.052 g, 76% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.72 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.35 (quintet, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+
MS (-ve ESI): 504 (M-H)- .
실시예 195 - 표 5의 화합물 195 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 중의 t-부틸 (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.332 g, 0.59 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 디-트리플루오로아세테이트 염인 표 5의 화합물 195 (0.355 g, 87% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.17 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.91 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.03 (br m, 1H), 3.28 (br m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 462 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 t-부틸 (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 염화메탄 설포닐 (0.11 ㎖, 1.4 mmol)을 디클로로메탄 (5 ㎖)중의 t-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 1.24 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.167 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.051 g, 0.42 mmol) 및 염화메탄 설포닐 (0.033 ㎖, 0.42 mmol)을 처가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 3:1∼1:1의 이소헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 t-부틸 (2S)-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.325 g, 94% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.28 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.92 (m, 4H).
b) 디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.590 g, 0.97 mmol), 탄산세슘 (1.95 g, 5.98 mmol) 및 t-부틸 (2S)-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.325 g, 1.16 mmol)의 용액을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 5∼7% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고형물인 t-부틸 (2S)-2-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.332 g, 61% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.30 (m, 2H under 물), 1.97 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
실시예 196 - 표 5의 화합물 196 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
불소화테트라-부틸암모늄 (테트라히드로푸란중의 1 M, 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.055 g, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 막을 얻었으며, 이를 5∼10% 메탄올에 이어서 7M 암모니아를 포함하는 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 막인 표제 화합물을 얻고, 이를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 염화수소 용액 (1M, 0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 이염산염인 표 5의 화합물 196 (0.027 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.06 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 8.96 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.89 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페 닐)아세트아미드를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.11 g, 0.52 mmol)을 접촉량의 아세트산을 포함하는 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (0.20 g, 0.29 mmol) 및 (t-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.10 ㎖, 0.52 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.22 g, 1.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.22 g, 1.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액 (1M, 50 ㎖)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 디클로로메탄 중의 5∼10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.055 g, 31% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+.
실시예 197 - 표 5의 화합물 197 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
염화아세톡시아세틸 (0.017 ㎖, 0.16 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖)중의 N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (0.112 g, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ㎖, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (2M, 0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ㎖)중에서 음파 처리한 후, 여과하였다. 고형물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 표 5의 화합물 197 (0.029 g, 35% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 및 4.37 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H under 물), 1.98 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
실시예 198 - 표 5의 화합물 198 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 중의 t-부틸 3-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.435 g, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (25 ㎖)중에서 교반한 후, 여과하 고, 질소하에서 건조시켜 표 5의 화합물 198 (0.537 g, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.43 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.97 (br s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.83 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 462 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 t-부틸 3-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 염화메탄 설포닐 (0.39 ㎖, 5.0 mmol)을 디클로로메탄 (15 ㎖)중의 t-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 2.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.61 g, 5.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 농축시켜 부피를 1/2로 줄이고, 3:1∼1:1 이소헥산:에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.16 (m, 2H), 3.28-3.61 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
b) 디메틸 아세트아미드 (10 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.59 g, 1.2 mmol), 탄산세슘 (1.95 g, 6.0 mmol) 및 t-부틸 3-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 mmol로 가정함)의 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 4∼7% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 3-[({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.435 g, 65% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 562 (M+H)+.
실시예 199 - 표 5의 화합물 199 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.23 g, 1.1 mmol)을 접촉량의 아세트산을 포함하는 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖)중의 N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (0.30 g, 0.44 mmol) 및 (t-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (0.20 ㎖, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 용액 (1M)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 3∼6% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-{4-[(7-{[1-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 얻었다.
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+.
불소화 테트라-부틸암모늄 용액 (테트라히드로푸란 중의 1 M, 0.6 ㎖, 0.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 2-{4-[(7-{[1-(2-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하여 용액을 산성으로 만들고, 메탄올중의 암모니아 용액 (7M, 1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 5∼10% 메탄올에 이어서 7M 암모니아를 포함하는 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 막인 표제 화합물을 얻고, 이를 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 염화수소 용액 (4M, 0.5 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 밝은 황색 고형물을 얻고, 이를 역상 크로마토그래피로 정제하여 표 5의 화합물 199 (0.041 g, 2 단계의 19% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.52 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 506 (M+H)+.
실시예 200 - 표 5의 화합물 200 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
염화아세톡시아세틸 (0.025 ㎖, 0.23 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (0.161 g, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (2M, 0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ㎖)중에서 음파 처리하고, 여과하였다. 고형물을 물 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유) 중의 5∼95% 아세토니트릴 (0.2% 트리플루오로아세트산 함유)의 혼합물로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표 5의 화합물 200 (0.026 g, 22% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
실시예 201 - 표 5의 화합물 201 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (0.931 g, 2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 담황색 고형물인 표 5의 화합물 201 (0.533 g, 49% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.88 (t, 2H);
MS (+ve ESI): 538.19 (M+H)+.
실시예 202 - 표 5의 화합물 202 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
트리플루오로아세트산 (4 ㎖)중의 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (0.30 g, 0.59 mmol)의 용액을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 트리플루오로아세테이트 염인 표 5의 화합물 202 (0.295 g, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.57 (br s, 1H), 11.38 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (dt, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.11 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 379 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 벤질 알콜 (12.6 ㎖, 122 mmol)을 얼음조내에서 냉각시킨 디메틸아세트아미드 (100 ㎖) 중의 수소화나트륨 (광유중의 60% 분산액, 7.6 g, 190 mmol)의 슬러리에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (WO03/055491에 기재된 바와 같이 하여 제조함) (10.0 g, 61 mmol)을 15 분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 60℃에서 15 시간 동안 가열하고, 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (600 ㎖)에 붓고, 진한 염산을 첨가하여 산성 (pH ~ 6)으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 무색 고형물인 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4(3H)-온 (11.5 g, 75% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.07 (br s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.27 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 253 (M+H)+.
b) 접촉량의 디메틸포름아미드를 포함하는 염화티오닐 (40 ㎖) 중의 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(5.0 g, 19.8 mmol) 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 농축시키고, 유상 잔류물을 톨루엔 (2×100 ㎖)과 함께 공증발시켜 황색 고형물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 담황색 고형물인 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린 (4.79 g, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.96 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 3H), 5.36 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 271 (M+H)+.
c) 디메틸아세트아미드 (25 ㎖)중의 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린 (1.94 g, 7.17 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.66 g, 7.09 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하고, 여과하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 황색 고형물인 2-(4-{[7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (2.92 g, 82% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.76 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.39 (m, 7H), 6.90 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
MS (+ve ESI): 469 (M+H)+
실시예 203 - 표 6의 화합물 203 - N-(2-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (0.240 g, 0.53 mmol) 및 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.201 g, 1.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 186에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 6의 화합물 203 (0.193 g, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.04 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (s(br.), 1H), 4.21 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (DMSO에 의하여 부분적으로 불분명한 m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 톨루엔 (40 ㎖)중의 (4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트산 (2.0 g, 11.7 mmol)의 용액을 80℃로 가열한 후, N,N-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (7.0 g, 34.5 mmol)를 1 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 추가의 20 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 및 잔류물을 이소헥산중의 50% 메틸 t-부틸 에테르로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고형물인 t-부틸 (4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (2.21 g, 83% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
b) 메탄올 (20 ㎖) 중의 t-부틸 (4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (1.0 g, 4.40 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.100 g)를 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 증발시켜 짙은 오렌지색 점성 오일인 t-부틸 (아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.860 g, 99% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.20 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
c) 이소프로판올 (8 ㎖) 중의 t-부틸 (4-아미노-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.305 g, 1.55 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (0.398 g, 1.55 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5 분간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 염산염인 t-부틸 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (0.674 g, 96% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.28 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 418 (M+H)+.
d) 트리플루오로아세트산 (60 ㎖) 중의 t-부틸 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세테이트 염산염 (7.33 g, 16.1 mmol)의 용액을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (120 ㎖)에 현탁시키고, 40% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 염기성으로 만든 후, 2N 수성 염산으로 pH 4.8로 다시 산성화시켜 크림색 고형물인 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트산 (5.74 g, 98% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.26 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 362 (M+H)+.
e) 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (0.325 g, 1.16 mmol)를 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 중의 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.300 g, 0.83 mmol) 및 피리딘 (0.092 g, 1.16 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 적가하였다. 5 분간 교반후, 2-플루오로아닐린 (0.184 g, 1.66 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.2N 수성 염산 (25 ㎖)에 부어 크림색 고형물인 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드를 얻었다.
MS (+ve ESI): 455 (M+H)+.
실시예 204 - 표 6의 화합물 204 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (0.177 g, 1.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 203에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 6의 화합물 204 (0.178 g, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.05 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (s(br.), 1H), 4.20 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.00 9t, 3H);
MS (+ve ESI): 508 (M+H)+.
실시예 205 - 표 6의 화합물 205 - 2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-페닐아세트아미드 (0.240 g, 0.55 mmol) 및 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.166 g, 1.64 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 203에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 6의 화합물 205 (0.201 g, 73% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (m H2O에 의하여 부분적으로 불분명함, 5H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.63 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-페닐아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (0.867 g, 3.10 mmol)를 디메틸포름아미드 (8 ㎖)중의 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.800 g, 2.21 mmol) 및 피리딘 (0.245 g, 3.10 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 적가하였다. 5 분간 교반한 후, 아닐린 (0.412 g, 4.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염산 (0.2N, 25 ㎖)에 붓고, 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 수용액 중에서 교반하고, 여과하고, 잔류물을 물, 메탄올 및 디에틸에테르로 연속 적으로 세정하여 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-페닐아세트아미드 (0.520 g, 54% 수율)을 얻었다.
MS (+ve ESI): 437 (M+H)+.
실시예 206 - 표 6의 화합물 206 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(에틸아미노)에탄올 (0.147 g, 1.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 205에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 6의 화합물 206 (0.184 g, 68% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.40 ( s(br.), 1H), 4.20 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.65 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.03 T, 3H);
MS (+ve ESI): 490 (M+H)+.
실시예 207 - 표 6의 화합물 207 - N-(2,6-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.280 g, 0.59 mmol) 및 (2R)-피롤 리딘-2-일메탄올 (0.180 g, 1.78 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 203에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 6의 화합물 207 (0.208 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.33 (s(br.), 1H), 4.20 (t,2H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.50 (DMSO에 의하여 부분적으로 불분명한 m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.57 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 538 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 염화4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (0.391 g, 1.32 mmol)을 한꺼번에 실온에서 디메틸포름아미드 (7 ㎖)중의 (4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트산 (0.400 g, 1.11 mmol) 및 2,6-디플루오로아닐린 (0.171 g, 1.32 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물 (30 ㎖)에 붓고, 생성된 고형물을 여과하여 담갈색 고형물인2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.403 g, 77% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 473 (M+H).
실시예 208 - 표 7의 화합물 208 - 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미 노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.300 g, 0.63 mmol), 2-(에틸아미노)에탄올 (0.169 g, 1.90 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.211 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 90℃에서 90 분간 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 메탄올중의 0∼4% 7N 암모니아를 포함하는 디클로로메탄 중의 10% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 담황색 고형물인 표 7의 화합물 208 (0.203 g, 61% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.52 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.25 (H2O에 의하여 부분적으로 불분명한 m), 6H), 2.22 (m, 2H), 1.23 (m, 3H);
MS (+ve ESI): 526 (M+H)+.
실시예 209 - 표 7의 화합물 209 - 2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미 노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.300 g, 0.61 mmol) 및 2-[(시클로프로필메틸)아미노]에탄올 (0.211 g, 1.83 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 208에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 7의 화합물 209 (0.210 g, 60% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.71 (t,2H), 2.61 (t, 2H), 2.37 (d, 2H), 1.94 (quintet, 2H), 0.85 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 570 (M+H)+.
실시예 210 - 표 7의 화합물 210 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(프로필아미노)에탄올 (0.189 g, 1.83 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 209에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 7의 화합물 210 (0.195 g, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.27 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.50 (m (DMSO에 의하 여 부분적으로 불분명함), 2H), 2.40 (t, 2H), 1.91 (quintet, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.81 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 558 (M+H)+.
실시예 211 - 표 7의 화합물 211 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.310 g, 3.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 209에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 7의 화합물 211 (0.324 g, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.55 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+.
실시예 212 - 표 7의 화합물 212 - 2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(시클로펜틸아미노)에탄올 (0.237 g, 1.83 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 209에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 7의 화합물 212 (0.241 g, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.06 (quintet, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.92 (quintet, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 584 (M+H)+.
실시예 213 - 표 8의 화합물 213 - 2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖)중의 요오드화나트륨 (9.9 ㎎, 0.66 mmol), 2,2'-이미노디에탄올 (60 ㎖, 0.66 mmol) 및 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (117 ㎎, 0.22 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표 8의 화합물 213 (28 ㎎, 21% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 9.82 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.86 (septet, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.67 (m, 8H), 2.00 (t, 2H), 1.60 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 600 (M+H)+
MS (-ve ESI): 598 (M-H)-.
실시예 214 - 표 8의 화합물 214 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2R)-피롤린-2-일메탄올 (30 ㎖, 0.30 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 213에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 8의 화합물 214 (135 ㎎, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (septet, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (m, 6H), 1.50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 596 (M+H)+
MS (-ve ESI): 594 (M-H)-.
실시예 215 - 표 8의 화합물 215 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 N-(2-히드록시에틸)피페라진 (0.17 ㎖, 1.41 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 213에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 8의 화합물 215 (40 ㎎, 23% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.99 (septet, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.18 (m,4H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.05 (quintet, 2H), 1.50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 625 (M+H)+
MS (-ve ESI): 623 (M-H)-.
실시예 216 - 표 8의 화합물 216 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[5-이소프로폭시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 피페라진 (97 ㎎, 1.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시 예 213에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 8의 화합물 216 (60 ㎎, 27% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.98 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (septet, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.00 (m, 10H), 2.60 (t, 2H), 1.50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+
MS (-ve ESI): 579 (M-H)-.
실시예 217 - 표 8의 화합물 217 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-피롤린-2-일메탄올 (0.17 ㎖, 1.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 213에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 8의 화합물 217 (150 ㎎, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO- 6): 10.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (septet, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (m, 6H), 1.50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 596 (M+H)+
MS (-ve ESI): 594 (M-H)-.
실시예 218 - 표 8의 화합물 218 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
출발 물질로서 에탄올아민 (0.11 ㎖, 1.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 213에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 8의 화합물 218 (282 ㎎, 80% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.93 (septet, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.02 (quintet, 2H), 1.52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 556 (M+H)+
MS (-ve ESI): 554 (M-H)-.
실시예 219 - 표 8의 화합물 219 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 글리콜산 (5 ㎎, 0.07 mmol), 디이소프로필에틸아 민 (0.02 ㎖, 0.14 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[5-이소프로폭시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (40 ㎎, 0.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (30 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유)의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 8의 화합물 219 (30 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.98 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (septet, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.35 (app.s, 2H), 3.02 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.50 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 639 (M+H)+
MS (-ve ESI): 638 (M-H)-.
실시예 220 - 표 8의 화합물 220 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 요오드화칼륨 (0.120 g, 0.8 mmol), (2R)- 피롤리딘-2-일메탄올 (0.080 ㎖, 0.8 mmol) 및 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.200 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0∼10% 혼합물 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표 8의 화합물 220 (0.070 g, 31% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.15 (m, 10H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.
실시예 221 - 표 8의 화합물 221 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
염화포스포릴 (1 ㎖, 10.8 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (40 ㎖)중의 5,7-디메톡시퀴나졸린-4-올 (0.653 g, 3.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.75 ㎖, 21.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물 디메틸아세트아미드 (20 ㎖)에 현탁시킨 후, 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.799 g, 3.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표 8의 화합물 221 (1.1 g, 79% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.98 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 441 (M+H)+.
실시예 222 - 표 8의 화합물 222 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
피리딘 염산염 (0.027 g, 0.23 mmol)을 피리딘 (2 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.100 g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 120℃ 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하여 표 8의 화합물 222 (0.050 g, 32% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 427 (M+H)+.
실시예 223 - 표 8의 화합물 223 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 t-부틸 (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.430 g, 0.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 디-트리플루오로아세트산 염인 표 8의 화합물 223 (0.370 g, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.95 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 t-부틸 (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) t-부틸 (2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 8.6 mmol)를 디클로로메탄 (120 ㎖)중의 [7-(벤질옥시)-5-히드록시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일]메틸 피발레이트 (WO01/094341 참조, 3.0 g, 7.8 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (1.5 mmol/g, 7.2 g, 4.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (15 ㎖) 중의 디-t-부틸아조디카르복실레이트 (2.1 g, 9.3 mmol)의 용액에 30 분간 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄중의 0∼10% 혼합물 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 (2R)-2-{[(7-(벤질옥시)-3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.58 g, 36% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.38 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 566 (M+H)+.
b) 포름산암모늄(1.80 g, 28 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (0.180 g)을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 중의 t-부틸 (2R)-2-{[(7-(벤질옥시)-3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.58 g, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 t-부틸 (2R)-2-{[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-7-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.750 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 476 (M+H)+.
c) 탄산칼륨 (1.60 g, 12.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 ㎖)중의 t-부틸 (2R)-2-{[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-7-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 3.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5 분간 교반하였다. 디메틸 설페이트 (0.6 ㎖, 6.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 추가의 5 분간 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 물 (2×20 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 t-부틸 (2R)-2-{[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.750 g, 48% 수율)를 얻고, 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다.
d) t-부틸 (2R)-2-{[(3-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.750 g, 1.5 mmol)를 메탄올 (250 ㎖) 중에서 7N 암모니아 용액중에서 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 t-부틸 (2R)-2-{[(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.560 g, 100% 수율)를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 차후의 단계에서 사용하였다.
e) 염화포스포릴 (0.27 ㎖, 2.94 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖)중의 t-부틸 (2R)-2-{[(7-메톡시-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.550 g, 1.47 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.02 ㎖, 5.88 mmol) 용액에 첨가하고, 반응을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 (10 ㎖)에 현탁시키고, 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.370 g, 1.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (100 ㎖) 중의 7N 암모니아 용액중에서 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 황색 고형물을 얻고, 이를 물 (50 ㎖)중에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 (2R)-2-[({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-7-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.400 g, 3 단계에서의 수율 44%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.35 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
MS (+ve ESI): 610 (M+H)+.
실시예 224 - 표 8의 화합물 224 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (5 ㎖)중의 글리콜산 (0.049 g, 0.16 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.08 ㎖, 0.48 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노}-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (표 8에서의 화합물 223, 0.100 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.068 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유) 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 8의 화합물 224 (0.030 g, 33% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.65 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.
실시예 225 - 표 8의 화합물 225 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 N,N-디메틸글리신 (0.019 g, 0.18 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.08 ㎖, 0.48 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노}-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (표 8에서의 화합물 223, 0.100 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.068 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (메탄올중의 10% 7N 암모니아 함유)의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 8의 화합물 225 (0.040 g, 42% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.05 (m, 4H);
MS (+ve ESI): 595 (M+H)+.
실시예 226 - 표 8의 화합물 226 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
메탄올 (10 ㎖) 중의 히드록시아세트알데히드 (0.009 g, 0.14 mmol), N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노}-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (표 8의 화합물 223, 0.070 g, 0.14 mmol), 아세트산 (0.010 ㎖, 0.14 mmol) 및 MP-시아노붕수소화물 (2 mmol/g, 0.100 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 5∼50% 구배로 아세토니트릴 중의 0.2% 수성 트리플루오로아세트산으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 25 분간 정제하였다. 생성물을 포함하는 분액을 감압하에 농축시키고, 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하여 표 8의 화합물 226 (0.024 g, 31% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.00 (s, 1H), 9.78 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.85 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 554 (M+H)+.
실시예 227 - 표 8의 화합물 227 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
염화포스포릴 (0.5 ㎖, 5.3 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 5-메톡시퀴나졸린-4-올 (WO96/09294 참조, 0.300 g, 1.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.20 ㎖, 12.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 (20 ㎖)에 현탁시킨 후, 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.428 g, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 8의 화합물 227 (0.080 g, 11% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 411 (M+H)+.
실시예 228 - 표 8의 화합물 228 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-플루오 로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.5 g, 6 mmol)를 이소프로판올 (40 ㎖) 중의 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린 (WO01/094341 참고, 1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 이소프로판올로 세정하고, 표 8의 화합물 228 (1.95 g, 89% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.70 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H) 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 2H);
MS (+ve ESI): 399 (M+H)+.
실시예 229 - 표 9의 화합물 229 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (2.0 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 (120 ㎎, 0.35 mmol), 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (83 ㎎, 0.35 mmol) 및 염화수소 (100 ㎕의 1,4-디옥산중의 4M 용액)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하여 담황색 고형물인 염산염인 표 9의 화합물 229 (222 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.07 (s, 1H), 10.84 (br s), 1H), 10.76 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.34 (m, H2O에 의하여 부분적으로 불분명한 2H), 3.16 (m, 2H), 2.33 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 536 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다:
a) 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (1.44 g, 6.26 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)중의 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.20 g, 5.70 mmol), 3-모르폴린-4-일프로판-1-올 (0.91 g, 6.27 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.8 g, 6.87 mmol)의 교반된 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 담황색 고형물인 4-클로로-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린 (1.28 g, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.13 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 338 (M+H)+.
실시예 230 - 표 9의 화합물 230 - N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드의 제조
출발 물질로서 4-클로로-7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린 (120 ㎎, 0.41 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 229에 기재된 것과 유사한 반응으로 담황색 고형물인 염산염인 표 9의 화합물 230 (221 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 12.52(s) & 12.28(s) (1H), 11.10(s) & 10.55(s) (1H), 10.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.89(s) & 8.74(s) (1H), 8.51(s) & 8.49(s) (1H), 8.22(s) & 8.16(s) (1H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.58(m) & 6.50(m) (1H), 5.14 (s, 2H), 4.24(m) & 3.84(m) (1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (m) 및 2.16(m) (1H);
MS (+ve ESI): 492 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린 을 하기와 같이 제조하였다:
a) 디에틸 아조디카르복실레이트 (793 ㎎, 4.56 mmol)를 디클로로메탄 (16 ㎖)중의 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (800 ㎎, 3.80 mmol), 1-메틸피롤리딘-3-올 (422 ㎎, 4.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.3 g, 4.96 mmol)의 교반된 현탁액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 디에틸 아조디카르복실레이트 (360 ㎕) 및 트리페닐포스핀 (0.65 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄 중의 메탄올 0∼10% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 황갈색 고형물인 4-클로로-7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린 (330 ㎎, 28% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.87 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 294 (M+H)+.
실시예 231 - 표 9의 화합물 231 - N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 4-클로로-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린 (120 ㎎, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 229에 기재된 것과 유사한 반응으로 담황색 고형물인 염산염인 표 9의 화합물 231 (211 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.13 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.35 (m, 4H, H2O에 의하여 부분적으로 불분명함);
MS (+ve ESI): 522 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린을 하기와 같이 제조하였다:
a) 디-t-부틸 아조디카르복실레이트 (1.44g, 6.26 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖)중의 실온에서 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.20 g, 5.70 mmol), 2-모르폴린-4-일에탄올 (0.82 g, 6.2 6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.8 g, 6.87 mmol)의 교반된 현탁액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 생성된 오렌지색 용액을 디클로로메탄 3% 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제한 후, 디클로로메탄 중의 메탄올의 3% 혼합물로 용출시키는 중성 알루미나상의 크로마토그래피로 추가로 정제하여 담황색 고형물인 4-클로로-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린 (1.40 g, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.64 (m, 4H).
실시예 232 - 표 9의 화합물 232 - 2-(4-{[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (152 ㎎, 0.6 mmol) 및 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (WO96/15118 참조, 180 ㎎, 0.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 메탄올로 세정하여 표 9의 화합물 232 (248 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.54 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.27 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 529 (M+H)+
MS (-ve ESI): 527 (M-H)-.
실시예 233 - 표 9의 화합물 233 - N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (WO03/064413 참조, 0.119 g, 0.57 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.132 g, 0.56 mmol)의 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (25 ㎖)로 희석한 후, 여과하여 황색 고형물인 염산염인 표 9의 화합물 233 (0.119 g, 48% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.27 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.01 (s, 3H);
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
실시예 234 - 표 9의 화합물 234 - 4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트의 제조
디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 중의 4-클로로-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트 (0.250 g, 0.55 mmol) 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (0.140 g, 0.55 mmol)의 용액을 35℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 디메틸아세트아미드로 세정한 후, 진공하에서 (25℃, 0.1 mmHg) 건조시켜 염산염인 표 9의 화합물 234 (0.323 g, 67% 수율)을 얻었다.:
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.99 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.29 (d, 0.2H), 및 4.07 (d, 0.8H), 3.31 (d, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 628 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 4-클로로-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 4-클로로-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린 (문헌: Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 1300-12, 9.8 g, 30 mmol), D,L-메티오닌 (7.15g, 48 mmol) 및 메탄설폰산 (50 ㎖)의 혼합물을 150℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수산화나트륨 및 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8로 조절하고, 초기 부피의 절반으로 농축시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 16 시간 동안 60℃에서 건조시켜 7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4,6-디올 (6.16 g, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.0 (d, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.0-1.65 (m, 5H), 1.45-1.30 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 290 (M+H)+
MS (-VE ESI): 288 (M-H)-.
b) 7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4,6-디올 (6.16 g, 21.3 mmol), 벤조산 무수물 (6.24 g, 27.7 mmol) 및 디페닐 에테르 (60 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하여 고형물을 얻고, 이를 여과하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 세정하였다. 생성물을 알루미나상에서 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 5-20% 메탄올 구배로 용출시키는 알루미나상에서 플래쉬 크로마토그래피 로 정제하여 4-히드록시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-6-일 벤조에이트 (7.16 g, 86% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.10 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.0 (d, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H);
MS (+VE ESI): 394 (M+H)+.
MS (-VE ESI): 392 (M-H)-.
c) 4-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트 (0.215 g, 0.55 mmol), 염화티오닐 (2 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (0.05 ㎖)의 혼합물을 15 분간 환류시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 염산염인 4-클로로-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트 (0.250 g, 94% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 412 (M+H)+.
실시예 235 - 표 9의 화합물 235 - N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-((6-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드의 제조
4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트 (0.220 g, 0.33 mmol)를 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 (5 ㎖)중의 7M 암모니아를 첨가하 고, 용액을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ㎖)에 용해시키고, SCX 컬럼에 가하고, 생성물을 메탄올중의 0.5M∼2.0M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분액을 합하고, 증발시켜 표 9의 화합물 235 (0.146 g, 80% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 ): 10.25 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.80 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (m, 5H), 1.35 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 524 (M+H)+.
실시예 236 - 표 10의 화합물 236 - 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (1 ㎖) 중의 4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (152 ㎎, 0.25 mmol), 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (90 ㎎, 0.75 mmol) 및 요오드화칼륨 (83 ㎎)의 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄중의 메탄올의 4% 용액에 이어서 디클로로메탄 중의 메탄올 (7N 암모니아 함유) 의 4∼7% 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 회백색 고형물인 표 10의 화합물 236 (54 ㎎, 35% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.29 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 611.26 (M+H)+.
실시예 237 - 표 10의 화합물 237 - 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
출발 물질로서 (2S)-피롤리딘-2-일 메탄올 (74 ㎕, 0.75 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 236에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 10의 화합물 237 (75 ㎎, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 593.24 (M+H)+.
실시예 238- 표 10의 화합물 238 - 2-{3-(아세틸아미노)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N- (3-플루오로페닐)아세트아미드의 제조
출발 물질로서 2-(3-(아세틸아미노)-4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.12 g, 0.25 mmol) 및 (2R)-2-(히드록시메틸) 피롤리딘 (0.074 ㎖, 0.75 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 236에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 10의 화합물 238 (0.095 g, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 8.98 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 1H);
MS (+ ve ESI): 577.28 (M+H)+.
실시예 239 - 표 10의 화합물 239 - 에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
1-메틸-2-피롤리디논 (2 ㎖) 중의 에틸 4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.179 g, 0.3 mmol) 및 (2R)-피롤리딘-2-일메탄올 (0.0910 g, 0.9 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.0996 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 아르곤 대기 하에서 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄 중의 0∼6% 메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 표 10의 화합물 239 (0.133 g, 75% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (q, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.17 (t, 3H);
MS (+ ve ESI): 592.28 (M+H)+.
실시예 240 - 표 10의 화합물 240 - 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
물 (0.39 ㎖) 중의 수산화리튬 (0.0164 g, 0.068 mmol) 용액을 메탄올 (10 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 중의 에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.0769 g, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중의 물의 구배로 용출시키는 Thermo Hyersil Beta Basic-18 컬럼상의 정제용 LCMS로 직접 정제하여 표 10의 화합물 240 (0.058 g, 79% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 TFA): 9.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.81 (m, 1H);
MS (+ ve ESI): 564.29 (M+H)+.
실시예 241 - 표 11의 화합물 241 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
디옥산 (1.42 ㎖, 5.7 mmol) 중의 4.0 N 염산 용액을 디클로로메탄 (7 ㎖) 및 디옥산 (20 ㎖) 중의 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트 (720 ㎎, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 23 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 (50℃, 0.1 mmHg) 건조하여 표 11의 화합물 241 (720 ㎎, 99.5% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.96 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 650.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 디-t-부틸 디에틸포스포라미디트 (486 ㎎, 1.95 mmol)를 디메틸포름아미드 (7.4 ㎖) 중의 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (740 ㎎, 1.3 mmol) 및 테트라졸 (228 ㎎, 3.25 mmol)의 용액에 아르곤하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 45 분 동안 교반하였다. 과산화수소 (9 N, 288 ㎕, 2.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가량의 과산화수소 (72 ㎕, 0.65 mmol)를 용액에 첨가하여 산화를 완료하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메타중아황산나트륨 포화 용액 (388 ㎎, 2 ㎖)을 격렬히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20 분간 교반하고, 물로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올 (98:2)에 이어서 디클로로메탄:메탄올성 암모니아 (3 N) (9:1)로 추출하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트 (720 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.97 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.27 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H), 1.44 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 762.8 (M+H)+.
실시예 242 - 표 11의 화합물 242 - {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (502 ㎎, 0.66 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 표 11의 화합물 242 (462 ㎎, 88% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 648.0 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (1.08 g, 1.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (512 ㎎, 35% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.32 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.36 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760.4 (M+H)+.
실시예 243 - 표 11의 화합물 243 - {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로 필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (605 ㎎, 0.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 243 (595 ㎎, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 530.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (1.12 g, 2.04 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥 소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (618 ㎎, 41% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.56 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 742.4 (M+H)+.
실시예 244 - 표 11의 화합물 244 - 2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (610 ㎎, 0.84 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 244 (589 ㎎, 89% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 618.1 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (645 ㎎, 1.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (620 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.97 (t, 3H), 1.38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730.2 (M+H)+.
실시예 245 - 표 11의 화합물 245 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트 의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (477 ㎎, 0.64 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 245 (430 ㎎, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 630.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아 미드 (588 ㎎, 1.07 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (367 ㎎, 46% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.56 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 742.4 (M+H)+.
실시예 246 - 표 11의 화합물 246 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트 (540 ㎎, 0.69 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 246 (462 ㎎, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 666.0 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (640 ㎎, 1.09 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트 (550 ㎎, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 778.4 (M+H)+.
실시예 247 - 표 11의 화합물 247 - {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (593 ㎎, 0.81 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 247 (559 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 618.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메 틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (698 ㎎, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (665 ㎎, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730.6 (M+H)+.
실시예 248 - 표 11의 화합물 248 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (651 ㎎, 0.89 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 248 (608 ㎎, 97% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.01 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 618.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (688 ㎎, 1.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (665 ㎎, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 730.6 (M+H)+.
실시예 249 - 표 11의 화합물 249 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (840 ㎎, 1.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 249 (742 ㎎, 90% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.60 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 648.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페 닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (777 ㎎, 1.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 포스페이트 (0.84 g, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760.6 (M+H)+.
실시예 250 - 표 11의 화합물 250 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아 미노]에틸 포스페이트 (773 ㎎, 0.97 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 250 (693 ㎎, 98% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 1.28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 636.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (790 ㎎, 1.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 출발 물질로서 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트 (780 ㎎, 78% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 18H), 0.97 (t, 3H), 1.50 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 748.5 (M+H)+.
실시예 251 - 표 11의 화합물 251 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트 (510 ㎎, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 251 (460 ㎎, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.98 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 0.92 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 620.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (377 ㎎, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스페이트 (310 ㎎, 61% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), 1.45 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 732.5 (M+H)+.
실시예 252 - 표 11의 화합물 252 - 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (500 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 252 (450 ㎎, 95% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 662.4 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (740 ㎎, 1.27 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (657 ㎎, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 9.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 774.6 (M+H)+.
실시예 253 - 표 11의 화합물 253 - 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (530 ㎎, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 253 (540 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.68 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 644.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭 시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (524 ㎎, 0.93 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (535 ㎎, 76% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 756.1 (M+H)+.
실시예 254 - 표 11의 화합물 254 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 (325 ㎎, 0.43 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 254 (329 ㎎, 100% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 648.7(M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트를 하기와 같이 하여 얻었다.
a) 출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (444 ㎎, 0.78 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 241a에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 포스페이트 (325 ㎎, 55% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H);
MS (+ve ESI): 760.6 (M+H)+.
실시예 255 - 표 11의 화합물 255 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
디-t-부틸 디에틸포스포르마이디트 (747 ㎎, 3 mmol)를 디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 중의 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2 히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (390 ㎎, 0.75 mmol) 및 테트라졸 (158 ㎎, 2.25 mmol)의 용액에 질소하에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 과산화수소 (383 ㎕, 3.38 mmol, 30% 수용액)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가량의 과산화수소 (42 ㎕, 0.37 mmol)를 상기 용액에 첨가하여 산화 반응을 완료하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메타중아황산나트륨 포화 용액 (7 ㎖의 0.53 M 용액)을 격렬히 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 20 분간 교반하고, 물로 희석하고, 탄산수소칼륨 수용액으로 pH를 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄:메탄올:암모니아 (20:1:0.1∼20: 3: 0.2)로 극성을 증가시켜 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일인 디-t-부틸 2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 포스파이트를 얻었다. 이 중간체를 디옥산 (10 ㎖)에 용해시키고, 디옥산 중의 4.0 N 염 산 용액 (1.12 ㎖, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 18 시간 동안 (50℃, 0.1 mmHg) 건조시켜 이염산염인 표 11의 화합물 255 (375 ㎎, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.93 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.29 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.93 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 602 (M+H)+.
실시예 256 - 표 11의 화합물 256 - 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (363 ㎎, 0.64 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 256 (442 ㎎, 91% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.94 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.72 (m, 8H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.33 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
실시예 257 - 표 11의 화합물 257 - 2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (362 ㎎, 0.71 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 257 (246 ㎎, 50% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.92 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.28 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.28 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 588 (M+H)+.
실시예 258 - 표 11의 화합물 258 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (368 ㎎, 0.70 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 258 (313 ㎎, 63% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.91 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.27 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 606 (M+H)+.
실시예 259 - 표 11의 화합물 259 - 3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (379 ㎎, 0.72 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 259 (365 ㎎, 71% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.34 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 602 (M+H)+.
실시예 260 - 표 11의 화합물 260 - 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1 디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (353 ㎎, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 260 (310 ㎎, 65% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 9.14 (m, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.36 (s, 6H);
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+.
실시예 261 - 표 11의 화합물 261 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (397 ㎎, 0.76 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 261 (429 ㎎, 79% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, CD3CO2D): 8.92 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 600 (M+H)+.
실시예 262 - 표 11의 화합물 262 - 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (430 ㎎, 0.79 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 262 (352 ㎎, 61% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.83 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.35 (m, 12H), 2.25 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 629 (M+H)+.
실시예 263 - 표 11의 화합물 263 - 3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}프로필 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (270 ㎎, 0.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 263 (140 ㎎, 38% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.15 (app. s, 2H), 3.05 (app. s, 2H), 2.30 (quintet, 2H), 2.05 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 592 (M+H)+.
실시예 264 - 표 11의 화합물 264 - 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미 노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (280 ㎎, 0.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 264 (180 ㎎, 47% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.96 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.15 (br q, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.20 (br quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 578 (M+H)+.
실시예 265 - 표 11의 화합물 265 -2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (483 ㎎, 0.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 265 (520 ㎎, 82% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.28 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 618.22 (M+H)+.
실시예 266 - 표 11의 화합물 266 - 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (200 ㎎, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 266 (155 ㎎, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.75 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.25 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 620 (M+H)+.
실시예 267 - 표 11의 화합물 267 - 3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로 필)아미노]프로필 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (150 ㎎, 0.27 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 267 (60 ㎎, 30% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.75 (br s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.01 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+.
실시예 268 - 표 11의 화합물 268 - 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.23 g, 0.416 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 268 (0.141 g, 46% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 10.43 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.27 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.83 (t, 3H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+.
실시예 269 - 표 11의 화합물 269 - 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}-2-옥소에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (0.18 g, 0.30 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 269 (0.125 g, 52% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.71 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.31 (m, 6H), 2.37 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+
MS (-ve ESI): 659 (M-H)-.
실시예 270 -표 11의 화합물 270 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-플루오로퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.205 g, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 270 (0.183 g, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.74 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.5 (m, 1H).
실시예 271 - 표 11의 화합물 271 - 4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-((6-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (0.075 g, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 271 (0.045 g, 46% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6 + 아세트산 d4 ): 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.05 (m, 3H), 1.60 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 604 (M+H)+.
실시예 272 - 표 11의 화합물 272 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.200 g, 0.34 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 272 (0.150 g, 57% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.08 (m, 6H), 1.55 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 676 (M+H)+.
실시예 273 - 표 11의 화합물 273 - 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.086 g, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 273 (0.075 g, 67% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.70 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (septet, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 705 (M+H)+.
실시예 274 - 표 11의 화합물 274 - 2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페 닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.181 g, 0.33 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 274 (0.170 g, 70% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.60 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.99 (septet, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.52 (d, 6H);
MS (+ve ESI): 636 (M+H)+.
실시예 275 - 표 11의 화합물 275 - {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드 (0.120 g, 0.21 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 275 (0.100 g, 66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.40 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (m, 5H), 2.15 (m, 6H);
MS (+ve ESI): 648 (M+H)+.
실시예 276 - 표 11의 화합물 276 - {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 276 (83% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.12 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+.
실시예 277 - 표 11의 화합물 277 - {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 277 (66% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.12 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H);
MS (+ve ESI): 634 (M+H)+.
실시예 278 - 표 11의 화합물 278 - 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반 응으로 표 11의 화합물 278 (81% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.10 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 678 (M+H)+.
실시예 279 - 표 11의 화합물 279 - 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트의 제조
1,4-디옥산 (3.0 ㎖) 중의 디-t-부틸 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 포스페이트 (210 ㎎, 0.27 mmol) 및 염화수소 (0.5 ㎖의 4M 1,4-디옥산 용액)를 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 무색 고형물인 표 11의 화합물 279 (206 ㎎, 98%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.32 (quintet, 2H);
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+.
출발 물질로서 사용한 디-t-부틸 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 포스페이트를 하기와 같이 제조하였다:
a) 디메톡시에탄 (20 ㎖) 중의 테트라-n-부틸암모늄 디-t-부틸 포스페이트 (4.0 g, 8.87 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.0 g, 26.7 mmol)을 교반하고, 4 시간 동안 환류시킨 후, 실온을 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 20% 탄산칼륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 에틸 아세테이트 의 20-50% 혼합물 로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 2-브로모에틸 디-t-부틸 포스페이트 (1.3 g, 46% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.22 (q, 2H), 3.53 (t, 2H), 1.49 (s, 18H).
b) 테트라히드로푸란 (1.0 ㎖) 중의 2-브로모에틸 디-t-부틸 포스페이트 (298 ㎎, 0.94 mmol)를 실온에서 THF (2.0 ㎖)중의 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (200 ㎎, 0.85 mmol), 분말 수산화칼륨 (57 ㎎, 1.0 mmol) 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄 (55 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분간 교반한 후, 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 2-5% 혼합물로 용출시키 는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 벤질 4-{2-[(디-t-부톡시포스포릴)옥시]에틸}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (220 ㎎, 55% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.47 (s, 18H).
c) 메탄올 (25 ㎖)중의 벤질 4-{2-[(디-t-부톡시포스포릴)옥시]에틸}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.55 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 (100 ㎎)를 실온에서 수소 대기하에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 무색 오일인 디-t-부틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)에틸 포스페이트를 얻고, 이를 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 염산염 (326 ㎎, 0.64 mmol) 및 요오드화칼륨 (213 ㎎, 1.28 mmol)를 포함하는 디메틸아세트아미드(4.0 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄중의 10% 이소프로판올의 용액으로추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 메탄올중의 0∼4% 7N 암모니아를 포함하는 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 디-t-부틸 2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 포스페이트 (211 ㎎, 43% 수율)를 얻었다.
MS (+ve ESI): 773 (M+H)+.
실시예 280 - 표 11의 화합물 280 - 2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트의 제조
출발 물질로서 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 255에 기재된 것과 유사한 반응으로 표 11의 화합물 280 (2% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 12.08 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.80 (m, 2H);
MS (+ve ESI): 648 (M+H)+.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112005058203557-PCT00041
    상기 화학식에서,
    X는 O 또는 NR6이고;
    R6는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R1은 수소, 할로, 또는 -X1R11이고;
    X1은 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
    R11은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록 시C1-4알킬, -NR9R10, -C(O)R9, -C(O)NR9R10 및 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12이고;
    X2는 직접 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-이고;
    R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R3는 수소, 할로 또는 -X3R13이고;
    X3는 직접 결합, -CH2=CH2-, -O-, -NH-, -N(C1-6알킬)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -N(C1-6알킬)C(O)-, -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고;
    R13은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알 킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기 또는 수소이고, 상기 기는 -NR7R8, -C(O)NR7R8, 할로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는,
    R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 여기서 고 리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
    R4는 수소, 할로 또는 -X4R14로부터 선택되며;
    X4는 직접 결합, -O-, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이고;
    R14는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되며;
    R5는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 비스(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, -CONHR17, -NHCOR18 -SR17, -S(O)R17 및 -S(O)OR17로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R9, R10, R15 및 R16은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R9 및 R10은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 고리는 C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
    R17 및 R18은 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R19는 수소, 히드록시C1-4알킬, -C(O)R20, -C(O)OR20, -CONR20R21, -NHC(O)R20 또는 -NHC(O)OR20이고;
    R20 및 R21은 수소, C1-4알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화학식 IA의 화합물, 이의 염 또는 에스테르:
    화학식 IA
    Figure 112005058203557-PCT00042
    상기 화학식에서, X, X1, X2, X3, R4, R5 및 R19는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
    R1'은 수소, 할로 또는 -X1R11'이고;
    R11'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이며, 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, -NR9'R10', -C(O)R9', -C(O)NR9'R10' 및 -C(O)OR9'로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되며,
    R2'은 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 -X2R12'이고,
    R12'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NR15R16, -NHC(O)NR15R16, -C(O)R15 및 -C(O)OR15로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R3'은 수소, 할로 또는 -X3R13'이고;
    R13'은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴C2-4알케닐, 아릴C2-4알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C2-4알케닐 및 헤테로시클릴C2-4알키닐로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 히드록시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬C1-4알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬, C1-4알콕시C3-6시클로알킬C1-4알킬, 할로C1-6알킬, 할로C3-6시클로알킬, 할로C3-6시클로알킬C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, C1-4알킬아미노C1-6알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-6알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R7' 및 R8'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되며;
    R9', R10', R15' 및 R16'은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-3알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬아미노C1-6알킬 및 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    R9' 및 R10'은 이들이 결합된 질소와 함께 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 단일환 또는 이중환이며, 4∼7 개의 고리 원자를 포함하며, 이중 하나는 질소이며, 다른 하나는 N, NH, O, S, SO 및 SO2로부터 임의로 선택되며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬 카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되나;
    단, 화학식 IA의 화합물은 1 이상의 포스포노옥시기를 포함한다.
  3. 제2항에 있어서, 단 하나의 포스포노옥시기를 포함하는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 수소, 할로 또는 -OR11이고, R11은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 히드록시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 수소, 할로, -OR12 또는 -OC(O)R12이며, R12는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3는 수소 또는 -X3R13이고, R13은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필이며, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 -NR7R8, -C(O)NR7R8 또는 1 또는 2개의 할로, 히드록시 또는 C1-4알콕시 치환체로 임의로 치환되며, 상기 헤테로시클릴메틸, 헤테로시클릴에틸 또는 헤테로시클릴프로필은 헤테로시클릴상에서 히드록시, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 히드록시C1-4알킬카르보닐로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7 및 R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐 및 히드록시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R1'는 수소, 할로 또는 -OR11'이고, R11'은 C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐, 아미노C1-4알킬카르보닐, C1-4알킬아미노C1-4알킬카르보닐 및 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬카르보닐로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R2'은 수소, 할로, -OR12' 또는 -OC(O)R12'이고, R12'는 C1-4알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기, 포스포노옥시 또는 수소이고, 상기 기는 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R3'는 수소, 포스포노옥시 또는 -X3R13'이고, R13'은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-4알킬로부터 선택된 기 또는 수소이며, 상기 기는 -NR7'R8', -C(O)NR7'R8', 할로, 히드록시, 포스포노옥시, C1-4알킬, C1-4알콕시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐, 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R7' 및 R8'은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, C1-4알킬헤테로시클릴C1-4알킬, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 포스포노옥시C1-6알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬C1-4알킬, 히드록시C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 포스포노옥시C1-4알킬C3-6시클로알킬, 할로C1-6알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 시아노C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, 비스(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7' 및 R8'는 이들이 결합된 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제판, 1,4-디아제판 및 아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 선택된 복소환 고리를 형성하며, 상기 고리는 C1-4알킬, 히드록시, 포스포노옥시, 히드록시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 히드록시C1-4알콕시C1-4알킬, 포스포노옥시C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬카르보닐, 히드록시C1-4알킬카르보닐 및 포스포노옥시C1-4알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 탄소 또는 질소 상에서 임의로 치환되며, 상기 고리 -CH2-는 -C(O)-로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 아릴인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, R19는 수소, 히드록시카르 보닐, 에톡시카르보닐, 아미노카르보닐 및 아세틸아미노인 것인 화합물.
  16. 2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2,2-디메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    에틸 4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    2-(3-(아세틸아미노)-4-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(퀴나졸린-4-일아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-클로로프로폭시)-6-플루오로퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-[4-({7-[3-(디에틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[알릴(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H- 피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[6-메톡시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드
    2-[4-({7-[3-(시클로프로필아미노)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노] 프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일) 아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[이소부틸(메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-메톡시-7-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](메틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[[2-(디에틸아미노)에틸](에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일) 프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로부틸메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로프-2-인-1-일)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[알릴(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,2-디메틸프로필)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로 프로필)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(trans-4-히드록시시클로헥실)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]아미노}에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디에틸프로필)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({6-메톡시-7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로 폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(이소부틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(2-시아노에틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일] 아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시프로필)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[에틸(3-히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(프로필아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[글리콜로일(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실] 아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(1α,5α,6α)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-[4-({7-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-[4-({7-[3-(알릴아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-(4-{[7-(3-아미노프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-l]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로헥실(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-[4-({7-[2-(시클로프로필아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-[4-({7-[2-(시클로부틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    2-[4-({7-[2-(시클로펜틸아미노)에톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로부틸(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(3-히드록시프로필)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{2-[시클로펜틸(글리콜로일)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(2-{[trans-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3S)-3-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(글리콜로일아미노)프로폭시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(3-히드록시-1,1-디메틸프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(테트라히드로푸란-3-일)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[(2S)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-(피롤리딘-3-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-[(1-글리콜로일피롤리딘-3-일)메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(7-히드록시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2-플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드
    2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-페닐아세트아미드;
    N-(2,6-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[에틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[(시클로프로필메틸)(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2-히드록시에틸)(프로필)아미노]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(6-플루오로-7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[시클로펜틸(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    2-{4-[(7-{3-[비스(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-{[5-이소프로폭시-7-(3-피페라진-1-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-[3-(4-글리콜로일피페라진-1-일)프로폭시]-5-이소프로폭시퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-5-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-글리콜로일피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-디메틸글리실)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-{[(2R)-1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-{4-[(5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-[4-({7-메톡시-6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]퀴나졸린-4-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-(4-{[7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    2-(4-{[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-1-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-{4-[(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드;
    4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 벤조에이트;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-((6-히드록시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2S)-2-(히드록시메 틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    2-{3-(아세틸아미노)-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-1-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;
    에틸 1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트; 및
    1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-4-[(7-{3-[(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]프로폭시}퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 이의 염, 에스테르 또는 전구약물.
  17. 2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    {(2S)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    2-{시클로부틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
    2-{에틸[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    3-{[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아 미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
    3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}-3-메틸부틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트
    3-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}프로필 이수소 포스페이트;
    2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](2-메톡시에틸)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
    3-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]프로필 이수소 포스페이트;
    2-[[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](프로필)아미노]-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
    2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}-2-옥소에틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-플루오로퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    4-((1-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-6-일 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트;
    2-{[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-이소프로폭시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-5-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    {(2R)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    {(2S)-1-[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸]피롤리딘-2-일}메틸 이수소 포스페이트;
    2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트;
    2-{4-[3-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]-2-옥소피페라진-1-일}에틸 이수소 포스페이트; 및
    2-[[2-({4-[(1-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-4-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)에틸](테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸 이수소 포스페이트로부터 선택된 화학식 IA의 화합물, 이의 염 또는 에스테르.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  19. 1 이상의 오로라 (Aurora) 키나제(들)의 억제가 이로운 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 1 이상의 오로라 키나제(들)는 오로라-A 키나제 및/또는 오로라-B 키나제인 것인 용도.
  21. 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 췌장암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물, 이의 약학적 허용염, 에스테르 또는 전구약물과 함께 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 치료량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환을 앓고 있는 인간의 치료 방법.
  24. 디옥산중의 염산의 존재하에서 불활성 대기하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며, 그후, 필요할 경우,
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키고; 및/또는
    ii) 임의의 보호기를 제거하고; 및/또는
    iii) 이의 염, 에스테르 또는 전구약물을 형성하는 것을 포함하는, 제1항에 의한 화합물 또는 이의 약학적 허용염, 에스테르 또는 전구약물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112005058203557-PCT00043
    화학식 III
    Figure 112005058203557-PCT00044
    상기 화학식에서, L은 적절한 이탈기이며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R19는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  25. 제1항에 의한 화합물의 포스포릴화에 이어서 포스페이트기의 탈보호에 의하여 제2항에 의한 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제2항에 의한 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법.
KR1020057019633A 2003-04-16 2004-04-14 화합물 KR20060003351A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03290951 2003-04-16
EP03290951.7 2003-04-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060003351A true KR20060003351A (ko) 2006-01-10

Family

ID=33305809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057019633A KR20060003351A (ko) 2003-04-16 2004-04-14 화합물

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7691867B2 (ko)
EP (1) EP1613619B1 (ko)
JP (1) JP4709139B2 (ko)
KR (1) KR20060003351A (ko)
CN (1) CN1809557B (ko)
AR (1) AR043875A1 (ko)
AT (1) ATE390422T1 (ko)
AU (1) AU2004232527A1 (ko)
BR (1) BRPI0409427A (ko)
CA (1) CA2522079A1 (ko)
CL (1) CL2004000797A1 (ko)
CO (1) CO5640037A2 (ko)
DE (1) DE602004012725T2 (ko)
ES (1) ES2301981T3 (ko)
HK (1) HK1086573A1 (ko)
IS (1) IS8125A (ko)
MX (1) MXPA05011076A (ko)
NO (1) NO20054842L (ko)
RU (1) RU2005135337A (ko)
TW (1) TW200510392A (ko)
UY (1) UY28271A1 (ko)
WO (1) WO2004094410A1 (ko)
ZA (1) ZA200508372B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1463506T1 (sl) * 2001-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora
SI1578755T1 (sl) * 2002-12-24 2007-12-31 Astrazeneca Ab Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
KR20070084172A (ko) 2004-10-12 2007-08-24 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
JP2008515960A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2008515961A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
DE602005026557D1 (de) 2004-11-17 2011-04-07 Korea Res Inst Chem Tech 1-ä(6-substituiertes alkoxychinoxalinyl) aminocarbonylü-4-(hetero)arylpiperazinderivate
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888572A1 (en) * 2005-05-28 2008-02-20 AstraZeneca AB Quinazolines and their use as aurora kinase inhibitors
US20080269500A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Astrazeneca Ab Process for the Preparation of 4-Aminopyrazole Derivatives
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
EP1994023A1 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2007113565A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
GB0609617D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
FR2908409B1 (fr) 2006-11-10 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Pyrazoles substituees,compositions les contenant,procede de fabrication et utilisation
AR092289A1 (es) * 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN103012428A (zh) * 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
CN103382158B (zh) * 2013-07-29 2015-11-18 张家港市大伟助剂有限公司 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法
RU2016112013A (ru) * 2013-09-19 2017-10-24 Пьер Фабр Медикамент Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов днк-метилтрансферазы

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
TW321649B (ko) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0301236A2 (hu) * 2000-06-28 2003-10-28 Astrazeneca Ab, Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként
SI1463506T1 (sl) 2001-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Substituirani kinazolinski derivati kot inhibitorji kinaz Aurora
JPWO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
ATE412657T1 (de) 2002-12-24 2008-11-15 Astrazeneca Ab Therapeutische quinazolin-derivate
SI1578755T1 (sl) * 2002-12-24 2007-12-31 Astrazeneca Ab Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba
KR20050087863A (ko) * 2002-12-24 2005-08-31 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
US20060135541A1 (en) * 2003-06-02 2006-06-22 Astrazeneca Ab (3-((Quinazolin-4-yl) amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives and related compounds as aurora kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases such as cancer
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE390422T1 (de) 2008-04-15
CL2004000797A1 (es) 2005-05-27
JP4709139B2 (ja) 2011-06-22
US7691867B2 (en) 2010-04-06
CN1809557A (zh) 2006-07-26
MXPA05011076A (es) 2006-01-24
RU2005135337A (ru) 2006-06-10
EP1613619B1 (en) 2008-03-26
AR043875A1 (es) 2005-08-17
UY28271A1 (es) 2004-11-30
HK1086573A1 (en) 2006-09-22
CN1809557B (zh) 2012-07-04
US20060270692A1 (en) 2006-11-30
ZA200508372B (en) 2007-04-25
AU2004232527A1 (en) 2004-11-04
TW200510392A (en) 2005-03-16
IS8125A (is) 2005-11-11
BRPI0409427A (pt) 2006-04-18
JP2006523660A (ja) 2006-10-19
ES2301981T3 (es) 2008-07-01
DE602004012725D1 (de) 2008-05-08
DE602004012725T2 (de) 2009-04-16
EP1613619A1 (en) 2006-01-11
WO2004094410A1 (en) 2004-11-04
CA2522079A1 (en) 2004-11-04
NO20054842L (no) 2005-11-08
CO5640037A2 (es) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20060003351A (ko) 화합물
KR101010299B1 (ko) 포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도
US7402585B2 (en) Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
ES2314271T3 (es) Derivados de quinazolina terapeuticos.
US20060178382A1 (en) Chinazoline derivatives as aurora kinase inhibitors
ES2308182T3 (es) Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid