JP7117323B2 - フェノキシキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

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Description

本明細書は一般に、置換されたフェノキシキナゾリン化合物及びその薬学的に許容され得る塩に関する。これらの化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、野生型ＫＩＴ並びに一次及び二次ＫＩＴ突然変異を含むＫＩＴを選択的に調節し、従って、本明細書はまた、癌を含むＫＩＴ媒介疾患を処置又は予防するためのこのような化合物及びその塩の使用に関する。本明細書は更に、置換されたフェノキシキナゾリン化合物及びその薬学的に許容され得る塩の結晶形態；このような化合物及び塩を含む医薬組成物；このような化合物及び塩を含むキット；このような化合物及び塩の製造方法；並びにこのような化合物及び塩を使用する、癌を含むＫＩＴ媒介疾患を処置する方法に関する。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、増幅、突然変異若しくは融合事象のような遺伝的異常に起因して、又は過剰発現を介して、癌における発癌性ドライバーであり得る（Ｍ．Ａ．Ｌｅｍｍｏｎ、Ｋ．Ｍ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、Ｃｅｌｌ １３０、２１３（２００７））。ＲＴＫにおける殆どの異常は、レセプターのリガンド非依存性活性化、及び細胞成長及び増殖を促進する下流シグナル伝達の活性化、並びに生存の増加を生じる。ＫＩＴ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）α及びβ、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）並びにＦｍｓ様チロシンキナーゼ３受容体（ＦＬＴ３）を含むクラスＩＩＩ ＲＴＫは、様々なヒト癌に関与している（Ｋ．Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ、Ｓ．Ｎ．Ｓａｖｖｉｄｅｓ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２、７５３（２０１２））。
ＫＩＴをコードする遺伝子はＣｈｒ ４上に位置し、２１個のエクソンを含む（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＫＩＴタンパク質の９７６アミノ酸は、重要なドメイン：細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン（ＪＭ）、及び中央のキナーゼ挿入物（ＫＩＤ）によって分離されたキナーゼドメインに分けられる。成熟タンパク質はＮグリコシル化後約１４５ＫＤａであり、細胞表面で発現される。幹細胞因子（ＳＣＦ）結合に続いて、二量体化はＪＭドメイン（Ｙ５４７、Ｙ５５３、Ｙ５６８及びＹ５７０）中の固有キナーゼ活性リン酸化チロシン残基を増加させ、続いてＫＩＤ（Ｙ７０３、Ｙ７２１、Ｙ７２９／７３０）中でリン酸化し、最後に活性化ループ（Ｙ８２３）を増加させる（Ｊ．Ｐ．ＤｉＮｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７、６０１（２０１０））。ＫＩＴ上のいくつかのリン酸化部位は、活性化シグナルを伝播するアダプター及び下流エフェクターのための重要なドッキング部位である。ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ及びＭＡＰＫは、ＫＩＴの下流で活性化される重要なシグナル伝達経路である。ＫＩＴシグナル伝達の調節には、受容体の内在化及びその後の分解、Ｓｅｒ ７４１及び７４６のリン酸化、並びにＳＨＰ１等のホスファターゼによるチロシン残基の脱リン酸化が含まれる。
ＫＩＴ駆動シグナル伝達は、Ｃａｊａｌの間質細胞（ＩＣＣ）、メラニン細胞、肥満細胞、生殖細胞及びいくつかの造血幹細胞を含む特定の細胞型において重要な役割を果たす（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＫＩＴの異常は、これらの細胞型に由来する悪性腫瘍において観察される。例えば、ＫＩＴ突然変異は、胃腸間質腫瘍（ＩＣＣに由来する）、肥満細胞症及び黒色腫において報告されている。
癌におけるＫＩＴの突然変異は、ＪＭ及びキナーゼドメインにおいて観察されるホットスポット突然変異を有する複数のエクソンに影響を及ぼす（Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎ、Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ．９２、１６１９（２０１２））。ＪＭドメインにおける突然変異は、ＪＭドメインとキナーゼドメインとの自己阻害相互作用を除去すると考えられる（Ｊ．Ｐ．ＤｉＮｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４７、６０１（２０１０））。より低い頻度の突然変異がエクソン９（細胞外Ｉｇドメイン５）及び１３（ＡＴＰ結合ポケット及びゲートキーパー）に存在する。ＪＭドメインにおける突然変異はＧＩＳＴにおいて観察されるが、キナーゼドメイン、特にＡループに影響を及ぼす突然変異は肥満細胞症においてしばしば観察される。同様に、ＧＩＳＴにおけるＰＤＧＦＲ突然変異は、ＪＭドメイン及びキナーゼドメインの両方に影響を及ぼす（Ｃ．Ｂａｈｌａｗａｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｓｉｇｎａｌ．１３、２１（２０１５））。
胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は、胃腸管に最もよくみられる間葉性腫瘍である（Ｃ．Ｍ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｌ．Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２７、８７１（２０１３））。ＧＩＳＴは、最も一般的には胃及び小腸において見出される。腫瘍性ＧＩＳＴはＩＣＣと同じ前駆細胞に由来し、ＧＩＳＴの大部分は、最初にＣＤ１１７と呼ばれるＫＩＴタンパク質を発現する。エクソン１１に影響を及ぼすＫＩＴ突然変異は、１９９８年にＧＩＳＴにおいて最初に同定された（Ｓ．Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９、５７７（１９９８））。同じ刊行物はまた、Ｂａ／Ｆ３細胞において異所的に発現されたＫＩＴ突然変異の発癌性及びそれらの構成的キナーゼ活性化を報告した。７５～８０％のＧＩＳＴは、ＫＩＴ突然変異及び約１０％のＰＤＧＦＲ突然変異を有する（Ｊ．Ａ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６、６１４０（２０１６））。ＢＲＡＦ、ＮＦ１及びＳＤＨにおけるまれな異常は、ＷＴ ＫＩＴと呼ばれるものを説明している（Ｃ．Ｍ．Ｂａｒｎｅｔｔ、Ｃ．Ｌ．Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２７、８７１（２０１３））。
イマチニブは、ＧＩＳＴにおいて試験された最初のＫＩＴ阻害剤であり、進行したＧＩＳＴを有する患者において顕著な活性を実証した（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４７、４７２（２００２）、Ｊ．Ｖｅｒｗｅｉｊ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ ３６４、１１２７（２００４）、Ｃ．Ｄ．Ｂｌａｎｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６．６２６（２００８））。２件の大規模臨床試験のメタアナリシスにより、ＫＩＴ又は他の突然変異におけるエクソン９突然変異を有する患者は、エクソン１１突然変異を有する患者よりも予後が悪いと結論付けられた（Ｍｅｔａｇｉｓｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８、１２４７（２０１０））。加えて、高用量イマチニブ（８００ｍｇ）は、標準用量（４００ｍｇ）と比較して、エクソン９突然変異を有する患者において無増悪生存を改善しなかった。イマチニブに対する臨床的耐性は２００５年に最初に報告されたが（Ｃ．Ｒ．Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１、４１８２（２００５））、ＰｈＩＩ研究Ｂ２２２２の一部としてイマチニブで処置された患者に続くより大きな研究は、イマチニブから最初に利益を受けた患者が再発した場合に、ＫＩＴ及びＫＩＴシグナル伝達の再活性化を示した（Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４、４７６４（２００６））。二次耐性突然変異が重要な残基で認められた：ＡＴＰ結合ポケットのＶ６５４Ａ、ゲートキーパー残基のＴ６７０Ｉ及びＡループ（Ｄ８１６Ｘ、Ｄ８２０Ｘ、Ｎ８２２Ｋ、Ｙ８２３Ｄ）。加えて、イマチニブに対するいわゆる「一次耐性」は主に、エクソン９突然変異を有する患者において観察された。全体として、患者の５０％が２年以内に耐性を発現した（Ｃ．Ｄ．Ｂｌａｎｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６、６２６（２００８））。
スニチニブは、ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲを含むマルチキナーゼ阻害剤である。スニチニブはイマチニブの増悪後にＧＩＳＴ患者において臨床活性を示した（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ ３６８、１３２９（２００６））。スニチニブの臨床的有益性は、原発性エクソン９突然変異を有する患者において観察された。加えて、エクソン１３及び１４に影響を及ぼす二次突然変異を有する患者は、Ａループに影響を及ぼす二次突然変異を有する患者と比較して、より長い無進行及び全生存を有した（Ｍ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６、５３５２（２００８））。スニトニブ（ｓｕｎｉｔｎｉｂ）による臨床的進行は、処置の１年以内に観察された。ＣＨＯ細胞における一次及び二次突然変異を伴うＫＩＴの異所性発現は、ＫＩＴ異常がＡＴＰ結合ポケット又はゲートキーパーに影響を及ぼした場合、スニチニブがＫＩＴリン酸化を優先的に減少させることを示した。
別のマルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブは、イマチニブ及びスニチニブへの再発後のＧＩＳＴ患者において臨床活性を示している（Ｇ．Ｄ．Ｄｅｍｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ ３８１、２９５（２０１３））。ＰｈＩＩＩ試験のＰＦＳ中央値は４．８ヵ月であった。
従って、特に既存の処置が二次突然変異に対して効果がないため、そのような二次ＫＩＴ突然変異を阻害し、更に、ＫＤＲに対して選択的であるＫＩＴ阻害剤が必要とされている。一次ＫＩＴ突然変異及び野生型ＫＩＴを阻害するＫＩＴ阻害剤も必要とされている。
本開示の化合物は強力な抗腫瘍活性を有し、Ｖ６５４Ａ、Ｄ８１６Ｈ及びＴ６７０Ｉを含む一連の二次ＫＩＴ突然変異、並びに一次突然変異及び野生型ＫＩＴを阻害するのに有用であり、更にＫＤＲに対して選択的であることが見出された。本開示の化合物は、必要とされる医薬特性、例えば良好なＰＫ特性を有する。
簡潔には、本明細書は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007117323000001
 又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する（式中：
Ｒ１は、Ｃ２～３アルキル又はシクロプロピル基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルコキシ及び－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）から選択される基で場合により置換されたＣ１～３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４～６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素又はメトキシである）。
本明細書はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物を部分的に記載する。
本明細書はまた、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
本明細書はまた、癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
本明細書はまた、癌の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を部分的に記載する。
本明細書はまた、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法を部分的に記載し、該方法は、温血動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
図Ａは、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ、実施例１）の形態ＡについてのＸＲＰＤを示す。 図Ｂは、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ、実施例１）の形態ＡについてのＤＳＣを示す。 図Ｃは、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ、実施例１）の形態ＢについてのＸＲＰＤを示す。 図Ｄは、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（化合物Ａ、実施例１）の形態ＢについてのＤＳＣを示す。
本発明の多くの実施形態は、本明細書全体を通して詳述されており、当業者の読者には明らかであろう。本発明は、その特定の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。
第１の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007117323000002
 又はその薬学的に許容され得る塩が提供される（式中：
Ｒ１は、Ｃ２～３アルキル又はシクロプロピル基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又は－ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されたＣ１～３アルキル（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）；又は１個の酸素原子を含む４～６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、水素又はメトキシである）。
１個の酸素原子を含む好適な４～６員ヘテロシクリル環には、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環及びオキサニル環が含まれる。
用語「オキセタニル」環はオキセタン－３－イルを含み、その構造は以下に示される：
Figure 0007117323000003
 オキセタン－３－イル。
用語「テトラヒドロフラニル」はテトラヒドロフラン－３－イルを含み、その構造は以下に示される：
Figure 0007117323000004
 テトラヒドロフラン－３－イル。
用語「オキサニル環」はオキサン－３－イル及びオキサン－４－イル基を含み、その構造は以下に示される：
Figure 0007117323000005
 オキサン－３－イル、
Figure 0007117323000006
 オキサン－４－イル。
上記の構造において、破線は、関連する基の結合位置を示す。
オキサニル環はまた、テトラヒドロピラニル環と呼ばれてもよい。同様に、オキサン－４－イル環はテトラヒドロピラン－４－イル環と呼ぶことができ、オキサン－３－イル環はテトラヒドロピラン－３－イル環と呼ぶことができる。
Ｃｐ－ｑアルキル及び他の用語（ｐ及びｑは整数である）における接頭語Ｃｐ－ｑは、基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１～３アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）及びＣ３アルキル（ｎ－プロピル及びイソプロピルとしてのプロピル）を含む。
Ｃｐ－ｑアルコキシという語は、－Ｏ－Ｃｐ－ｑアルキル基を含む。
用語「場合により」が使用される場合、後続の特徴が生じても生じなくてもよいことが意図される。従って、用語「場合により」の使用は、特徴が存在する場合、及び特徴が存在しない場合も含む。例えば、「１つのメトキシ基によって場合により置換された」基は、メトキシ置換基を有する基及び有さない基を含む。
用語「置換された」は、指定された基上の１個以上の水素（例えば、１個若しくは２個の水素、又は代替的に１個の水素）が示された置換基（例えば、１個若しくは２個の置換基、又は代替的に１個の置換基）によって置換されていることを意味する（ただし、置換基を有する任意の原子が許容される原子価を維持することを条件とする）。置換基の組み合わせは、安定な化合物及び安定な合成中間体のみを包含する。「安定な」は、関連する化合物又は中間体が単離されるのに十分に強固であり、合成中間体として、又は潜在的な治療的有用性を有する薬剤としてのいずれかで有用性を有することを意味する。基が「置換された」又は「場合により置換された」と記載されていない場合、それは、置換されていない（即ち、指定された基上の水素のいずれも置換されていない）とみなされるべきである。
用語「薬学的に許容され得る」は、対象（例えば、塩、剤形、希釈剤又は担体）が患者における使用に好適であることを特定するために使用される。薬学的に許容され得る塩の例のリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２に見出すことができる。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容され得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当業者に公知の条件下で、化合物を好適な無機又は有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される無機酸を用いて形成され得る。また、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を用いて酸付加塩を形成してもよい。
更なる実施形態は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３からなる群から選択される１つ以上の特定の実施例（例えば、１つ、２つ、又は３つの特定の実施例）が個々に放棄されることを条件として、本明細書で定義される実施形態のいずれか（例えば、請求項１の実施形態）を提供する。
一実施形態では、Ｒ１は、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシル、メトキシル、－ＮＲ５Ｒ６から選択される基で場合により置換されたＣ１－３アルキル（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）；並びにオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びオキサニル環から選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、２－（ジメチルアミノ）エチル、２－（ピロリジン－１－イル）エチル）、２－メトキシエチル、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル及びオキサン－４－イルから選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシエチルである。
一実施形態では、Ｒ２は、２－（ジメチルアミノ）エチルである。一実施形態では、Ｒ２は、２－（ピロリジン－１－イル）エチル）である。一実施形態では、Ｒ２は、２－メトキシエチルである。一実施形態では、Ｒ２は、オキセタン－３－イルである。一実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロフラン－３－イルである。一実施形態では、Ｒ２は、オキサン－４－イルである。
一実施形態では、Ｒ３は、水素である。一実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。
一実施形態では、Ｒ４は、水素である。一実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。
一実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３及びＲ４は、両方とも、独立して水素である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（７－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（オキセタン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－［４－（７－イソプロポキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イル）オキシフェニル］－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；及び
（Ｓ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、化合物は、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（化合物Ａとも呼ばれる）である。
本明細書に記載の化合物及び塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得る。例えば、溶媒和形態は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物又はその代替量等の水和形態であってもよい。本発明は式（Ｉ）の化合物の全てのこのような溶媒和及び非溶媒和形態を、特に、このような形態が、例えば本明細書に記載される試験を用いて測定してＫＩＴ阻害活性を有する程度まで、包含する。
本明細書に記載される化合物及び塩の原子は、それらの同位体として存在し得る。原子がその同位体の１つ以上によって置換されている式（Ｉ）の全ての化合物（例えば、１つ以上の炭素原子が１１Ｃ若しくは１３Ｃ炭素同位体である、又は１つ以上の水素原子が２Ｈ若しくは３Ｈ同位体である、又は１つ以上の窒素原子が１５Ｎ同位体である、又は１つ以上の酸素原子が１７Ｏ若しくは１８Ｏ同位体である式（Ｉ）の化合物）を包含する。
本明細書に記載される化合物及び塩は、１個以上の不斉炭素原子に起因して、光学活性又はラセミ形態で存在し得る。本発明は、例えば本明細書に記載の試験を用いて測定してＫＩＴ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の任意の光学活性又はラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準的技術によって、例えば、光学活性材料を使用する合成によって、又はラセミ形態の分割によって実施することができる。
従って、一実施形態では、≧９５％、≧９８％又は≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅ．ｅ．）にある単一の光学異性体である式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。一実施形態では、単一の光学異性体は≧９９％のエナンチオマー過剰率（％ｅ．ｅ．）で存在する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、結晶性であってもよく、２つ以上の結晶形態を有する可能性がある。本発明は、ＫＩＴ阻害活性において有用な特性を有する、任意の結晶又は非晶質形態、又はそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。結晶又は非晶質形態の有効性を、以下に記載される標準試験によって決定する方法は周知である。
結晶性材料は、例えば、Ｘ線粉末回折（以下、ＸＲＰＤ）分析及び示差走査熱量測定（以下、ＤＳＣ）のような従来の技術を用いて分析され得ることが一般に知られている。
例として、実施例１の化合物は結晶化度を示し、２つの結晶形態、形態Ａ及び形態Ｂが同定されている。
従って、本発明の更なる態様は、化合物Ａの形態Ａ（実施例１）である。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．７°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝８．９°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＰＲＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．７°及び８．９°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．７、７．６、８．９、１１．９、１５．３、１５．９、２０．０、２０．５、２２．９及び２３．３°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、図Ａに示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明の更なる態様によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．７°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝８．９°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．７°及び８．９°±０．２°２θに少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．７、７．６、８．９、１１．９、１５．３、１５．９、２０．０、２０．５、２２．９及び２３．３°±０．２°２θに特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ａが提供される。
化合物Ａの形態ＡのＤＳＣ分析を図Ｂに示す。
従って、本発明の更なる態様は、化合物Ａの形態Ｂである。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．３°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝１６．６°に少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．３°及び１６．６°に少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２θ＝４．３、７．７、９．１、１１．８、１２．８、１５．９、１６．６、１８．２、２０．５、２３．４°に特定のピークを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、図Ｃに示されるＸＲＰＤと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明の更なる態様によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．３°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝１６．６°±０．２°２θに少なくとも１つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．３°及び１６．６°±０．２°２θに少なくとも２つの特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供される。
本発明によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．３、７．７、９．１、１１．８、１２．８、１５．９、１６．６、１８．２、２０．５、２３．４°±０．２°２θに特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａの結晶形態、形態Ｂが提供さる。
化合物Ａ、形態ＢのＤＳＣ分析は、２１８．３℃の開始及び２２０．３℃のピークを有する融解吸熱を示す（図Ｄ）。
従って、ＤＳＣ分析は化合物Ａ、形態Ｂが、約２１８．３℃で融解開始し、約２２０．３℃でピークを有する高融点固体であることを示す。
本発明が化合物Ａ、形態Ａ若しくは形態Ｂの結晶形態に関すると述べられている場合、結晶化度は、好都合には約６０％を超え、より好都合には約８０％を超え、好ましくは約９０％を超え、より好ましくは約９５％を超える。最も好ましくは、結晶化度は約９８％を超える。
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機械ごとに、又はサンプルごとに僅かに変化し得ることが理解され、従って、引用される値は、絶対であると解釈されるべきではない。
測定条件（使用される装置又は機械等）に応じて１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンを得ることができることが知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件によって変動し得ることが一般に知られている。従って、本発明の化合物Ａ、形態Ａ及び形態Ｂは、本発明の範囲内に含まれる、図Ａ及びＣに示されるＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンを提供する結晶、並びに図Ａ及びＣに示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供する任意の結晶に限定されないことを理解するべきである。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判断することができる。
Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。（Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ、Ｒ．Ｌ．「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９６；Ｂｕｎｎ、Ｃ．Ｗ．（１９４８）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ、Ｈ．Ｐ．＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｅ．（１９７４）、Ｘ－Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
一般に、粉末Ｘ線回折図形における回折角の測定誤差は約±０．２°２θであり、このような測定誤差の程度は、図Ａ及びＣにおける粉末Ｘ線回折パターンを考慮する場合、及び表Ａ及びＢを読む場合に考慮されるべきである（実施例１参照）。更に、強度は、実験条件及びサンプル調製（好ましい配向）に依存して変動し得ることが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。本明細書の構造又は化学名がキラリティーを示さない限り、構造又は名称はその構造又は名称に対応する任意の単一の立体異性体（即ち、任意の単一のキラル異性体）、並びに立体異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ体）を包含することが意図される。このような光学活性形態をどのように調製することができるかは、当技術分野で周知である。例えば、単一の立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）から単離することによって得ることができる。別の実施形態では、単一の立体異性体は、例えば、キラル出発物質からの直接合成によって得られる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
Figure 0007117323000007
 （式中、Ｒ２は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）、又は保護形態を、
式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007117323000008
 又はその塩（式中、Ｒ１は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）、又はその保護形態と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、カップリング剤（例えば（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））の存在下で、及び塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下で、好適な温度（例えば、２０～５０ｏＣの範囲内が典型的な温度であろう）で都合よく行われる。
従って、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物及びその塩は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、更なる実施形態を提供する。
式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその塩が言及される実施形態のいずれにおいても、そのような塩は、薬学的に許容され得る塩である必要はないことが理解されるべきである。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007117323000009
 （式中、Ｒ２は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）を４－アミノフェノールと反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な溶媒（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））中、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、好適な温度、例えば室温で都合よく行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物：
Figure 0007117323000010
 （式中、Ｒ１は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）の反応によって調製することができる。この反応は、水及び好適な溶媒（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の混合物中、弱塩基（例えば水酸化リチウム）の存在下、好適な温度、例えば室温で都合よく行われる。
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 0007117323000011
 を、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、金属ハロゲン化物（例えばヨウ化銅（Ｉ））及び塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、
Figure 0007117323000012
 と反応させることによって調製することができる（式中、Ｒ１は本明細書中の実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）。この反応は、バッチ中で、好適な温度（例えば２０℃）で好適な時間（例えば１６時間）で行うことができる。この反応はまたフロー条件下で、好適な温度（例えば１２０℃）で好適な時間（例えば５分間）で行うこともできる。フローにおいては、大量の材料の処理に有用な反応速度を達成するために、より高い温度が必要である。中間体は高エネルギー化合物であるが、任意の時間に少量のみが反応するため、危険性は最小限である。次いで、アジドを次の工程のために１５～４０℃に冷却する。
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、２－ブロモ酢酸エチルを、イソプロピルアルコールの存在下で無機アジド（例えばアジ化ナトリウム）と反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導入され得るか、又は上記のプロセスの前若しくは直後のいずれかで従来の官能基修飾によって生成され得、そしてそれ自体本発明のプロセスの態様に含まれることが理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によって、又は従来の官能基修飾によって、式（Ｉ）の更なる化合物に変換することができる。このような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術分野で周知である。
本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも理解されるであろう。保護が必要であるか、又は望ましい場合、及び保護のための好適な方法は、当業者に公知である。従来の保護基は、標準的な慣行に従って使用され得る（例示についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照されたい）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて基を保護することが望ましいことがある。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、並びにこれらを作製するために使用される任意の中間体は、実施例のセクションに示されるものと同様の方法によって調製され得る。
生物学的アッセイ
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の活性を測定した。
Ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔからのエクソン１１欠失（５５７－５５８）及び二次突然変異（Ｖ６５４Ａ、Ｔ６７０Ｉ、Ｄ８１６Ｈ）をコードする３種類の異なるＫＩＴ ｃＤＮＡをｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ Ｐｕｒｏベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にクローニングした。レンチウイルス粒子は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からのＴｒａｎｓ－ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦパッケージングキット（ＴＬＰ ５９１８）を用いて、ＨＥＫ２９３－Ｔ／１７細胞中で、製造者の指示に従って生成した。
Ｔｅｌ－ＫＤＲ ｍｙｃをレトロウイルスベクターであるｐＢＣＳ２００４にクローニングし、ここでＫＤＲ（Ｋ７９０－Ｖ１３５６）をＴｅｌのＣ末端に融合させた。レトロウイルス粒子は、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞において生成された。Ｔｅｌ－ＫＤＲプラスミドを、リン酸カルシウムを用いてヘルパーウイルス（ｇａｇ－Ｐｏｌ及びＶＳＶ－Ｇ）でＨＥＫ２９３Ｔ細胞に同時トランスフェクトし、トランスフェクションの７２時間後にウイルスを回収した。
指数関数的に増殖させたＢａ／Ｆ３細胞（２ｍｌ培地中の１．５Ｘ１０６細胞）を、ｍＩＬ－３（１０ｎｇ／ｍｌ）及びポリブレン（４μｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の存在下で、６ウェルプレート中の２ｍｌのウイルス懸濁液に感染させ、２４時間インキュベートした。２４時間後、細胞を遠心分離し、ウイルス上清を廃棄した。次いで、細胞を新鮮な培地中に再懸濁させ、次の日まで回収させた。翌日、マウスＩＬ－３を含まない完全培地に細胞を播種した。１週間又は２週間後、細胞が増殖し始めたとき、ピューロマイシン濃度を０．５ｕｇ／ｍｌに徐々に増加させることによって選択を行った。細胞がピューロマイシン中で指数関数的に増殖したら、細胞のバッチをバンキングのために凍結した。
ＫＩＴ突然変異を発現するＢａ／Ｆ３の生存率に対するＫＩＴ阻害剤の影響を、増殖及び細胞毒性アッセイにおける生存細胞の比色感受性定量であるＭＴＳアッセイを用いて決定した。ＭＴＳアッセイでは、フェナジンメト硫酸（ＰＭＳ）の存在下で３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を用いた。ミトコンドリアレダクターゼは４９０ｎｍで吸収するホルマザンを形成する。指数増殖期の細胞を、予め分注された化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（最高濃度１０ｕＭ、１０点曲線）。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした。７２時間後、ＭＴＳ試薬をプレートに加え、３７℃で更に２時間インキュベートした後、Ｍａｇｅｌｌａｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｔｅｃａｎ Ｔｒａｄｉｎｇ ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いてＴｅｃａｎマイクロプレートリーダーで４９０ｎｍでの吸光度を測定した。
吸光度を以下のように正規化した：（読み取り－０日目対照）／（３日目対照－０日目対照）＊１００。ＧＩ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ；Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を用いて生成した。上部及び下部の制約が１００から－１００の間であり、ヒル係数に対する制約がない非線形回帰を使用して、ＧＩ５０値を生成した。以下に報告されるＧＩ５０値は、試験した全ての細胞ラインに亘る少なくとも３つの生物学的反復の計算された平均結果である。
以下のデータを実施例について生成した：
Figure 0007117323000013
データは、本発明の化合物が一次及び二次ＫＩＴ突然変異の両方を同時に有するＫＩＴを阻害し、更に、ＫＤＲに対して選択的であることを示す。
化合物は、当技術分野で公知の技術によって測定することができ、治療的又は予防的適用のための化合物の評価又は選択に使用することができる、更なる生物学的又は物理的特性に基づいて更に選択することができる。
それらのＫＩＴ阻害活性の結果として、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、治療において有用であると予想される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、野生型ＫＩＴ及びＫＩＴ変異体の両方の阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明者らはまた、式（Ｉ）の化合物が、免疫腫瘍薬として部分的に作用し得ることを見出した。
用語「治療」は、その症状の１つ、いくつか若しくは全てを完全に若しくは部分的に軽減するために、又は基礎となる病理を矯正若しくは補償するために、疾患を扱うその通常の意味を有することが意図される。用語「治療」はまた、特定の反対の指示がない限り、「予防」も含む。用語「治療的」及び「治療的に」は、対応するように解釈するべきである。
用語「予防」は、その通常の意味を有することを意図し、疾患の発症を予防するための一次予防と、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪若しくは悪化又は疾患に関連する新たな症状の発症に対して一時的又は永続的に保護される二次予防とを含む。
用語「処置」は、「治療」と同義的に使用される。同様に、「処置する」という用語は「治療を適用する」と見なすことができ、ここで「治療」は本明細書で定義される通りである。
一実施形態では、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。
一実施形態では、医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。
一実施形態において、ＫＩＴによって媒介される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。ＧＩＳＴは、胃腸管、最も一般的には胃又は小腸に生じる腫瘍の一種である。
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供される。
一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。一実施形態では、ＫＩＴによって媒介される疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。
一実施形態において、癌の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用が提供される。
一実施形態では、ＫＩＴの阻害が有益である疾患の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法であって、前記温血動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患は癌である。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。
用語「治療有効量」は、対象において「治療」を提供するために、又は対象において疾患若しくは障害を「処置」するために有効な、本明細書の実施形態のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合、治療有効量は、上記の「治療」、「処置」及び「予防」の定義に記載されるように、対象において観察可能又は測定可能な変化のいずれかを引き起こし得る。例えば、有効量は、癌又は腫瘍細胞の数を減少させ；全体的な腫瘍サイズを減少させ；例えば、軟部組織及び骨を含む末梢器官への腫瘍細胞浸潤を阻害又は停止させ；腫瘍転移を阻害及び停止させ；腫瘍増殖を阻害及び停止させ；癌に関連する症状の１つ以上をある程度軽減させ；罹患率及び死亡率を減少させ；生活の質を改善し；又はそのような効果の組み合わせを可能にする。有効量は、ＫＩＴ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。癌治療について、インビボでの効力は、例えば、生存期間、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）、応答速度（ＲＲ）、応答期間、及び／又は生活の質を評価することによって測定され得る。当業者によって認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤との併用に依存して変化し得る。例えば、併用療法が使用される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容され得る塩の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、併用される場合、動物患者における標的障害を処置するために共同して有効である。この文脈において、組み合わされた量は、それらが組み合わされた場合、上記のようなＫＩＴ活性の阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分である場合、「治療有効量」である。典型的には、このような量は、当業者によって、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩についての本明細書に記載される用量範囲、及び他の薬学的に活性な化合物の承認された又は公表された用量範囲から開始することによって決定され得る。
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行うための方法であって、前記温血動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
一実施形態では、癌は、胃腸間質腫瘍である。
本明細書に記載される抗癌処置は、単独の治療として有用であり得るか、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の投与に加えて、従来の手術、放射線療法若しくは化学療法；又はそのような追加の治療の組み合わせを含み得る。このような従来の手術、放射線療法又は化学療法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩での処置と同時に、連続して、又は別々に投与され得る。
併用療法が「同時に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び追加の抗癌物質の両方を含む単一の剤形（例えば、錠剤）での患者の処置；並びに各々の併用パートナーの１つを各々別々に含む別々の剤形の同時投薬も含む。
組み合わせ療法が「連続して」又は「別々に」投与される場合、これは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む第１の剤形（例えば、錠剤）で患者を処置し、続いて、追加の抗癌物質を含む第２の剤形で同じ患者を処置すること；又は特定の抗癌物質を含む単一の剤形（例えば、錠剤）で患者を処置し、続いて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む第２の剤形で同じ患者を処置することを含む。連続又は別々の用量の間の間隔は、この明細書の情報を参照して、熟練した専門家によって判断されてもよい。
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、手術前に投与される。
癌を完全に又は部分的に除去するための手術前の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の投与は、「ネオアジュバント療法」と呼ばれ得る。そのようなシナリオにおいて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与する目標は、一般に、切除が成功する機会を増加させるために標的腫瘍のサイズを減少させることである。従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の手術前の投入時間の長さは、この明細書の情報を参照して、熟練した専門家によって判断されてもよい。
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、手術後に投与される。
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも１つの追加の抗癌物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも１つの追加の抗癌物質と同時に、連続して、又は別々に投与される。そのような抗癌物質は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１つ以上を含み得る。
（ｉ）成長因子機能の阻害剤及びそれらの下流シグナル伝達経路：Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５、５４、ｐｐ１１－２９）によって概説される、任意の成長因子又は成長因子受容体標的のＡｂモジュレーターが含まれる；そのような標的の小分子阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤－例には、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、及び上皮成長因子ファミリー受容体（ＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ１）チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ又はエルロチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、及び混合ｅｒｂ１／２阻害剤、例えばアファタニブも含まれる；同様の戦略が他のクラスの成長因子及びそれらの受容体に利用可能であり、例えば、ｃ－ｍｅｔ及びｒｏｎを含む肝細胞成長因子ファミリー又はその受容体の阻害剤；インスリン及びインスリン成長因子ファミリー又はそれらの受容体（ＩＧＦＲ、ＩＲ）の阻害剤、血小板由来成長因子ファミリー又はそれらの受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤、並びにｃ－ｋｉｔ、ＡｎＬＫ、及びＣＳＦ－１Ｒ等の他の受容体チロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達の阻害剤が含まれ；ＰＩ３－キナーゼシグナル伝達経路におけるシグナル伝達タンパク質を標的とするモジュレーター、例えば、ＰＩ３キナーゼイソ型、例えばＰＩ３Ｋ－α／β／γ、及びｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、例えばＡＫＴ、ｍＴＯＲ（例えばＡＺＤ２０１４）、ＰＤＫ、ＳＧＫ、ＰＩ４Ｋ又はＰＩＰ５Ｋの阻害剤も含まれ；上記に列挙したセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、例えばベムラフェニブのようなｒａｆ阻害剤、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）のようなＭＥＫ阻害剤、イマチニブ又はニロチニブのようなＡｂｌ阻害剤、イブルチニブのようなＢｔｋ阻害剤、ホスタマチニブのようなＳｙｋ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２）、他のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼの阻害剤、例えばＪＡＫ、ＳＴＡＴ及びＩＲＡＫ４、並びにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９及びＣＤＫ４／６、例えばパルボシクリブも含まれる。
（ｉｉ）Ｂｃｌファミリーモジュレーター等のアポトーシス及び細胞死経路のモジュレーター（例えば、ＡＢＴ－２６３／ナビトクラックス、ＡＢＴ－１９９）。
（ｉｉｉ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカイン－トランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン－トランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。具体的な例としては、ＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＢＭＳ－９３６５５８）又はＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ及びトレメリムマブ）が挙げられる。
従って、一実施形態において、癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。一実施形態では、１つの追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、２つの追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施形態では、３つ以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
一実施形態では、癌の同時、別々、又は連続処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施形態では、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩が提供され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、追加の抗腫瘍物質と同時に、別々に、又は連続して投与される。
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行う方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び追加の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果を生じるのに共同して有効である方法が提供される。
一実施形態では、癌の処置を、そのような処置を必要とする温血動物において行う方法であって、前記温血動物に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、同時に、別々に、又は連続して少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質とを前記温血動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び追加の抗腫瘍物質の量は、抗癌効果を生じるのに共同して有効である方法が提供される。
任意の実施形態では、追加の抗腫瘍物質は、上記の点（ｉ）～（ｉｉｉ）の下に列挙される抗腫瘍物質のうちの１つ以上からなる群から選択される。
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの追加の抗腫瘍物質を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む。一実施形態では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍剤である。
更なる実施形態によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）更なる単位剤形における更なる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形及び更なる単位剤形を収容するための容器手段；及び場合により
ｄ）使用説明書。
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物として投与され得る。
従って、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、微粉として）、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として）、又は直腸投与のための坐剤として好適な形態であり得る。組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含有する可能性がある。
一実施形態では、治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、前記癌は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、白血病、精巣癌、及び頭頸部癌からなる群から選択される。肺癌には、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、腺癌及び肺の扁平上皮癌が含まれる。白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び肥満細胞白血病が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物の身体面積当たり２．５～５０００ｍｇ／ｍ２、又は約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これは通常、治療的に有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位用量形態は、通常、例えば０．１～５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。毎日の用量は、処置される宿主、特定の投与経路、同時投与される任意の治療、及び処置される疾病の重症度に依存して必然的に変化するであろう。従って、任意の特定の患者を処置している開業医は、最適な投薬量を決定し得る。
本開示の態様は、本開示の特定の化合物及び中間体の調製、並びに本開示の化合物を使用するための方法を詳細に記載する、以下の非限定的な実施例を参照することによって更に定義することができる。材料及び方法の両方に対する多くの修正が本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
特に断らない限り：
（ｉ）全ての合成は特に断らない限り、周囲温度、即ち１７～２５℃の範囲で、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行った。
（ｉｉ）蒸発は回転蒸発により、Ｇｅｎｅｖａｃ装置又はＢｉｏｔａｇｅ ｖ１０エバポレーターを用いて真空中で実施し、残留固体を濾過により除去した後、後処理手順を実施した。
（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）、逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０ Ｃ１８）、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０～６３μｍシリカ、４～３３０ｇ重量）、Ｇｒａｃｅ ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４～１２０ｇ）、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ １．５ Ｆｌａｓｈカラム、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ高性能Ｇｏｌｄ Ｆｌａｓｈカラム（１５０～４１５ｇ重量）、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８逆相カラム（２０～４０μｍシリカ）の内の１つの上で、手動又はＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム若しくは同様のシステムを用いて自動化して行った。
（ｉｖ）分取逆相ＨＰＬＣは、ＺＭＤ又はＺＱ ＥＳＣｉ質量分析計及びＷａｔｅｒｓ Ｘ－Ｔｅｒｒａ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ又はＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ－１８、５ミクロンシリカ、１９ｍｍ又は５０ｍｍの直径、１００ｍｍの長さ、流速４０ｍｌ／分）を取り付けたＷａｔｅｒｓ機器（６００／２７００又は２５２５）において、溶離液として水（１％アンモニアを含有する）及びアセトニトリルの漸減極性混合物又は水（０．１％ギ酸を含有する）及びアセトニトリルの漸減極性混合物を用いて行った。
（ｖ）キラルＨＰＬＣ法は、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ ＨＰＬＣとＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ（２ｘ２５ｃｍ、５ｕｍ）を用いて実施した；一般的に１０～３５０ｍｌ／分の流速で、検出は典型的な波長２５４ｎｍでのＵＶ吸光度によるものであった。好適な溶媒混合物中、約１～１００ｍｇ／ｍｌのサンプル濃度、０．５～１０ｍｌの注入容量及び１０～１５０分の実行時間及び２５～３５℃の典型的なオーブン温度を用いた；分析キラルＨＰＬＣ法は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣとＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３（５０×４．６ｍｍ ３ｕｍ）又はＤａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３（５０×４．６ｍｍ ３ｕｍ）を使用して実施し；一般に１ｍｌ／分の流速で、検出は、２５４ｎｍの典型的な波長でのＵＶ吸光度によるものであった。エタノールのような好適な溶媒中、約１ｍｇ／ｍｌのサンプル濃度、約１０μｌの注入容量及び１０～６０分の間の実行時間及び２５～３５℃の典型的なオーブン温度を用いた。
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない。
（ｖｉｉ）一般に、式（Ｉ）の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロスコピーにより確認した；ＮＭＲ化学シフト値をデルタスケールで測定した［陽子磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ（３００ ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；特に明記しない限り、測定は周囲温度で行った；以下の略語が使用されている：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、幅広いシグナル。
（ｖｉｉｉ）一般に、式（Ｉ）の化合物は、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）に続く質量分析によっても特徴付けられた；一般に、逆相Ｃ１８シリカを１ｍＬ／分の流速で使用し、検出はエレクトロスプレー質量分析及び２２０～３２０ｎｍの波長範囲を記録するＵＶ吸光度によって行った。分析用ＵＰＬＣを、寸法２．１×５０ｍｍ及び粒径１．７ミクロンのＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８カラムを使用して、ＣＳＨ Ｃ１８逆相シリカで行った。勾配分析は溶離液として漸減極性混合物、例えば溶媒Ａとして水（０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含有する）と溶媒Ｂとしてアセトニトリルの漸減極性混合物を使用して使用した。典型的な２分間分析ＵＰＬＣ法は、溶媒Ａ及びＢの各々９７：３混合物から溶媒Ａ及びＢの３：９７混合物まで、約１ｍＬ／分で１．３分間に亘る溶媒勾配を使用する。報告された分子イオンは特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し、複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ等）を有する分子については、報告された値が、特に明記しない限り、最低同位体質量について得られたものである。
（ｉｘ）イオン交換精製は、一般にＳＣＸ－２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを用いて行った。
（ｘ）反応がマイクロ波の使用に言及する場合、以下のマイクロ波反応器の１つが使用された：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ。
（ｘｉ）中間純度は、薄層クロマトグラフィー、質量分析、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ分析によって評価した。
（ｘｉｉ）以下の略語が使用されている：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ． エナンチオマー過剰率
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｔＲ 保持時間
（ｘｉｉｉ）ＸＲＰＤ分析のために、使用した機器はＢｒｕｋｅｒ Ｄ４であった
Ｘ線粉末回折図は、Ｂｒｕｋｅｒ単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって決定した。サンプルを３０回転／分（計数統計を改善するため）で回転させ、１．５４１８オングストロームの波長を有する４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅長細焦点管によって生成されたＸ線を照射した。コリメートされたＸ線源を、Ｖ２０に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、５．８９ｍｍの散乱防止スリット及び９．５５ｍｍの検出器スリットに通した。サンプルは、０．０２°増分当たり公称０．１２秒の露光で、２°～４０°２θの走査範囲に亘ってθ－２θ構成で反射幾何学的形状で測定された。機器は、位置感知検出器（Ｌｙｎｘｅｙｅ）を備えていた。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。
（ｘｉｖ）示差走査熱量測定のために、使用した機器はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣであった
典型的には、蓋を取り付けた標準的なアルミニウムパンに含まれる３ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で２５℃～３００℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は５０ｍｌ／分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
（ｘｖ）熱重量分析（ＴＧＡ）のために、使用した機器はＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡであった。
典型的には、５ｍｇ未満をアルミニウムサンプルパンに入れ、ＴＧＡ炉に移した。機器を５０ｍＬ／分で窒素でパージし、１０℃／分の一定の加熱速度を用いて、２５℃と化合物の融点の直下との間でデータを収集した。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）からのＵｎｉｖｅｒｓａｌ ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
実施例１
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000014
 ＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液として、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（５．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４５％濃度の２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（７．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．９ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。混合物を超音波処理して溶解性を補助し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（４ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ４００ｍＬ）及び飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配２～４％（１０：１メタノール／濃ＮＨ３（水溶液））／ＤＣＭにより精製した。適切な画分を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、固体が溶液から結晶化を開始するまで真空下で濃縮した（ほぼ２５０ｍＬ容積）。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物をほぼ２５０ｍＬ容積に濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を超音波処理し、５５℃に暖め、撹拌しながら周囲温度に冷却させた。得られた固体を濾過により収集し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、酢酸エチルを含む５．５ｇの純粋な生成物を得た。固体を熱アセトニトリル（約１５０ｍｌ）から再結晶させ、撹拌しながら周囲温度に冷却させた。固体を濾過により収集し、冷アセトニトリルで洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させて表題化合物を白色結晶性固体（３．７ｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｈｅｐｔ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、１０．５５（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９。
実施例１で使用した中間体は、以下のように調製した：
４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンの調製
６０％水素下ナトリウム分散液（２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を２２℃で窒素下でＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に滴加した。得られたスラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－アミノフェノール（５．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、２２～２８℃で窒素下で混合物に加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（１０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を２２～２８℃で窒素下で混合物に加え、得られた赤色スラリーを周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を撹拌している水（１２００ｍｌ）に注いだ。得られた沈殿を濾過により収集し、水（２ｘ４００ｍｌ）、次いでヘプタン（４００ｍｌ）で洗浄し、風乾して表題化合物（１２．６ｇ、９５％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ ３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、６．６１（２Ｈ、ｄ）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８。
トの調製
ＤＣＭ（１９．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）中の３０％２－アジド酢酸エチルを、アセトニトリル（２７ｍＬ）中の溶液として、周囲温度で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、３－メチルブタ－１－イン（５．１ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍｌ）中懸濁液に５分間かけて加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配３０～５０％酢酸エチル／ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体（８．１ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ １．２１（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｄ），２．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ），４．１６（２Ｈ，ｑ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９８．
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の調製
水中の水酸化リチウム水和物（１０．２ｇ、２４２．５ｍｍｏｌ）（５４０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチル２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（１５．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０分間撹拌した後、有機溶媒が除去されている容積まで濃縮した。得られた水溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を蒸発乾固させて、ＬｉＣｌ（２８．２ｇ、１００％、４８％濃度）を含有する白色固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，２７℃）δ １．２０（６Ｈ，ｄ），２．９２（１Ｈ，ｈｅｐｔ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７０．
形態Ａ
最終生成物、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドをＸＲＰＤ及びＤＳＣにより分析し、結晶性であることを見出した。この物質のサンプルのＸＲＰＤは、図Ａに示すような回折パターンを生じさせた。Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ値が４．７°又は８．９°の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ａに示す。
Figure 0007117323000015
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド、形態ＡのＤＳＣのトレースを図Ｂに示す。
形態Ｂ
形態Ｂの材料は、Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド、形態Ａを室温で水中でスラリー化することによって製造した。約１０ｍｇの材料を、マグネチックスターラーバーを有する１．５ｍｌのガラスバイアルに入れ、約０．５ｍｌの水を加えた。次いでバイアルをキャップでしっかりと密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。約３日後、サンプルをプレートから取り出し、キャップを外し、スラリーを周囲条件下で乾燥させた後、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって分析した。得られた物質（形態Ｂ）は、ＸＲＰＤによって結晶性であると決定された。この物質は、２０３．８℃（開始）の融点を有していた。この物質は、２５℃から２００℃に加熱した後に重量が０．４％減少し、形態Ｂが非晶質であることを示唆する。
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド、形態ＢのＤＳＣのトレースを図Ｄに示す。
この物質のサンプルのＸＲＰＤは、図Ｃに示すような回折パターンを生じさせた。Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド、形態Ｂは、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ値が４．３°又は１６．６°の少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０個の最も顕著なピークを表Ｂに示す。
Figure 0007117323000016
実施例２
２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000017
 ＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配２～４％（１０：１メタノール／濃ＮＨ３（水溶液））／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して表題化合物を白色結晶性固体（１８１ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ ０．６９－０．７５（２Ｈ、ｍ）、０．８７－０．９４（２Ｈ、ｍ）、１．９７（１Ｈ、ｔｔ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、５．２５（２Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、１０．５３（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７。
実施例３
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000018
 ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシアニリン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。混合物を２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配１～６％（メタノール中１Ｍ ＮＨ３）／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題化合物を黄色半結晶性固体（０．０８ｇ、５５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２４（６Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄｑ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、９．７４（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９。
４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシアニリンの調製
６０％水素下ナトリウム分散液（０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に２２℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で５分間撹拌した。４－アミノ－３－メトキシフェノール（０．３７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に２２～２８℃で窒素下で加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で５分間撹拌した。４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に２２～２８℃で窒素下で加えた。得られた暗色混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度で３時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿を濾過により収集し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。固体をメタノール（５ｍＬ）で処理し、蒸発させて表題化合物を灰色固体（０．５４ｇ、７５％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ ３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（６Ｈ、ｄ）、４．６７（２Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２８。
実施例４
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000019
 ＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２１°）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、３．００（１Ｈ、ｐ）、３．９８（６Ｈ、ｄ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、７．３１－７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．７８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７。
４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロアニリンの調製
水素化ナトリウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６，７－ジメトキシキナゾリン（４２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配１～１０％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黒色油（３２０ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）δ ３．９９（６Ｈ、ｄ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、６．３３－６．５７（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｔ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６。
実施例５
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000020
 ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（０．０６５ｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、２．９５－３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．７３－３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、４．２５－４．３６（２Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．１９－７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６２－７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、１０．５６（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３。
４－（（６－Ｍエトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンの調製
６０％水素下ナトリウム分散液（０．０４ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に２２℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－アミノフェノール（０．１１ｇ、１ｍｍｏｌ）を、２２～２５℃で窒素下で混合物に加えた。得られた灰色スラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－クロロ－６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、４２（２６）、５３６９－５３８９に記載されているように調製、化合物５６、０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、２２～２５℃で窒素下で混合物に加えた。得られた赤色スラリーを９０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を茶色ゴム状物（０．１ｇ、３２％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２７℃）δ ３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、３．８３－３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、４．３１－４．３９（２Ｈ、ｍ）、６．７３－６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．９８－７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２。
実施例６
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000021
 ＨＡＴＵ（４２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（２４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた抽出物を水（３ｘ８０ｍＬ）及び飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配３～６％（１０：１メタノール／濃ＮＨ３（水溶液））／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、残留物をアセトニトリルから結晶化させて、表題化合物を白色結晶性固体（１１９ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、１．６５－１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．５３－２．６（４Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、３．００（１Ｈ、ｈｅｐｔ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、４．２８（２Ｈ、ｔ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、１０．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２。
４－（（６－Ｍエトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンの調製
６０％水素下ナトリウム分散液（０．０７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２２℃で窒素下でＤＭＳＯ（４ｍＬ）に滴加した。得られたスラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－アミノフェノール（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を２２～２５℃で窒素下で混合物に加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－クロロ－６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン（米国特許第６２６５４１１号明細書、２００１年、実施例２８に記載されているように調製、０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２２～２５℃で窒素下で混合物に加え、得られた赤色スラリーを９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物をベージュ色のゴム状物（０．３８ｇ、６２％）として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２７℃）δ １．７９－１．８７（４Ｈ、ｍ）、２．６６－２．７３（４Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｔ）、６．７２－６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．９７－７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．２７－７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８１。
実施例７
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000022
 炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（１２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の懸濁液に２－（ジメチルアミノ）エチルメタンスルホネート（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１８時間加熱した。追加の２－（ジメチルアミノ）エチルメタンスルホネート（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体（２１ｍｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、２７℃）δ １．３５（６Ｈ、ｄ）、２．３９（６Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｔ）、３．１０－３．２０（１Ｈ、ｍ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｔ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、７．１９－７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．５８－７．６３（２Ｈ、ｍ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）。ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６。
実施例７で使用した中間体は、以下のように調製した：
２－（ジメチルアミノ）エチルメタンスルホネートの調製
２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて粗生成物を得、これを更に精製することなく前進した。
Ｎ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドの調製
活性炭上１０％パラジウム（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に窒素下で加えた。次いで、混合物を周囲温度で水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し；Ｃｅｌｉｔｅをメタノール（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶液をｐＨ７～８に調整した。生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて表題化合物を白色固体（０．１３ｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、２．９４－３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．２３－７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．６３－７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、１０．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．７２（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５。
Ｎ－（４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドの調製
ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）、４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリン（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０～４％メタノール／ＤＣＭにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題化合物をベージュ色固体（０．２５ｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、２．８７－３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、７．０４－７．３（２Ｈ、ｍ）、７．３１－７．４（１Ｈ、ｍ）、７．４１－７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．４５－７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６３－７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、１０．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２５。
４－（（７－（ベンジルオキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）アニリンの調製
６０％水素下ナトリウム分散液（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に２２℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。４－アミノフェノール（０．３４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、２２～２５℃で窒素下で混合物に加えた。得られた灰色スラリーを周囲温度で１０分間撹拌した。７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メトキシキナゾリン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、４２（２６）、５３６９－５３８９に記載されているように調製、化合物４１、０．８５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、２２～２５℃で窒素下で混合物に加えた。得られた赤色スラリーを９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、撹拌している水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して表題化合物（０．９５ｇ、９１％）をベージュ色固体として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ ３．９７（３Ｈ、ｓ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．５５－６．６５（２Ｈ、ｍ）、６．８７－６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．３４－７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４０－７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．４８－７．５６（３Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４。
実施例８
Ｎ－（４－（（７－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000023
 活性炭上１０％パラジウム（３９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）の溶液に窒素流下で加えた。次いで混合物を周囲温度で水素雰囲気下で１６時間撹拌した。追加の活性炭上１０％パラジウム（３９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で更に２４時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し；Ｃｅｌｉｔｅをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ、８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、２７℃）δ １．２５（６Ｈ、ｄ）、２．９４－３．０５（１Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｑ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、４．１５－４．２５（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｔ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、７．２３－７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６３－７．７０（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、１０．５５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９。
Ｎ－（４－（（７－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドの調製
２－（ベンジルオキシ）エタン－１－オール（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１．７ｍＬのこの溶液を、炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の懸濁液に加え、反応物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．２１ｇ、１００％）を黄色液体として得、これを更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５６９。
実施例９
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000024
 炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体（１２４ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（６Ｈ、ｄ）、１．６１－１．７５（２Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、ｄ）、２．９５－３．０７（１Ｈ、ｍ）、３．５７－３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．８６－３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、４．９４－４．９６（１Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２５－７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．６４－７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、１０．５９（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９。
実施例１０
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（オキセタン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000025
 炭酸セシウム（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモオキセタン（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体（５６ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（６Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｐ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．６０－４．６８（２Ｈ、ｍ）、５．０５（２Ｈ、ｔ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、５．５６－５．５８（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．６９（２Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、１０．５８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１。
実施例１１
Ｎ－［４－（７－イソプロポキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イル）オキシフェニル］－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド
Figure 0007117323000026
 炭酸セシウム（６７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパン（４２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体（６８ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（６Ｈ、ｔ）、１．３３－１．４２（６Ｈ、ｍ）、２．９６－３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．９３－３．９９（３Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｄ）、５．２６－５．３３（２Ｈ、ｍ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．３５－７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｔ）、７．８９（１Ｈ、ｔ）、８．５２（１Ｈ、ｔ）、１０．５８（１Ｈ、ｄ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７。
実施例１２及び実施例１３
（Ｒ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド及び（Ｓ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007117323000027
 炭酸セシウム（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（（７－ヒドロキシ－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモテトラヒドロフラン（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮してラセミ表題化合物を白色固体（１８０ｍｇ、３９％）として得た。これを分取ＳＦＣ－ＨＰＬＣによって精製した。最初に溶出した所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミドの１つのエナンチオマーを白色固体（６９ｍｇ、３８％、１００％ｅ．ｅ．）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（６Ｈ、ｄ）、２．０６－２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３８－２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０１－３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．７４－４．０３（７Ｈ、ｍ）、５．３１（３Ｈ、ｄ）、７．２６－７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．６４－７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５。これに続いて２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（６７ｍｇ、３７％、１００％ｅ．ｅ．）の他のエナンチオマーを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．２６（６Ｈ、ｄ）、２．０６－２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．３８－２．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０１－３．０３（１Ｈ、ｍ）、３．７４－４．０３（７Ｈ、ｍ）、５．２８－５．３６（３Ｈ、ｍ）、７．２５－７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６４－７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、１０．５７－１０．６３（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ：ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５。
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007117323000028
 又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
Ｒ １ は、Ｃ ２～３ アルキル又はシクロプロピル基であり；
Ｒ ２ は、ヒドロキシル、Ｃ １～３ アルコキシル及び－ＮＲ ５ Ｒ ６ （Ｒ ５ 及びＲ ６ は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ ５ 及びＲ ６ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）から選択される基で場合により置換されたＣ １～３ アルキル；又は１個の酸素原子を含む４～６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ ３ は、水素又はフルオロであり；
Ｒ ４ は、水素又はメトキシである）。
［態様２］
Ｒ １ がイソプロピルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様３］
Ｒ ２ がメチルである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様４］
Ｒ ３ 及びＲ ４ が両方とも水素である、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様５］
式（Ｉ）の前記化合物が、以下：
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（（７－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（オキセタン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－［４－（７－イソプロポキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イル）オキシフェニル］－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；及び
（Ｓ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
からなる群から選択される、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様６］
前記化合物がＮ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドである、態様１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様７］
前記化合物が遊離塩基形態である、態様１～６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
［態様８］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ａに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
［態様９］
ＣｕＫα放射線を用いて測定して、実質的に図Ｂに示すようなＸＲＰＤを有する結晶形態である、態様６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
［態様１０］
態様１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
［態様１１］
治療に使用するための、態様１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１２］
癌の処置に使用するための、態様１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［態様１３］
癌の処置のための医薬の製造のための、態様１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
［態様１４］
治療有効量の、態様１～９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行う方法。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007117323000029
     又はその薬学的に許容され得る塩（式中：
    Ｒ１は、Ｃ２～３アルキル又はシクロプロピル基であり；
    Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルコキシル及び－ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員ヘテロシクリル環を形成する）から選択される基で場合により置換されたＣ１～３アルキル；又は１個の酸素原子を含む４～６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、水素又はフルオロであり；
    Ｒ４は、水素又はメトキシである）。
  2. Ｒ１がイソプロピルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. 式（Ｉ）の前記化合物が、以下：
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    ２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－２－メトキシフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    ２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
    Ｎ－（４－（（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（７－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    ２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（オキセタン－３－イルオキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－［４－（７－イソプロポキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イル）オキシフェニル］－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド；及び
    （Ｓ）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（（６－メトキシ－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. 前記化合物がＮ－（４－（（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセトアミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. 前記化合物が遊離塩基形態である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．７°±０．２°、７．６°±０．２°、８．９°±０．２°、１１．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、２０．０°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．９°±０．２°及び２３．３°±０．２°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
  9. ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２θ＝４．３°±０．２°、７．７°±０．２°、９．１°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°及び２３．４°±０．２°に特定のピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）としての化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
  11. 請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、癌処置用医薬。
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