JP7117323B2 - フェノキシキナゾリン化合物及び癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1は、C2~3アルキル又はシクロプロピル基であり;
R2は、ヒドロキシル、C1~3アルコキシ及び-NR5R6(R5及びR6は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はR5及びR6は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員ヘテロシクリル環を形成する)から選択される基で場合により置換されたC1~3アルキル;又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメトキシである)。
R1は、C2~3アルキル又はシクロプロピル基であり;
R2は、ヒドロキシル、C1~C3アルコキシ、又は-NR5R6から選択される基で場合により置換されたC1~3アルキル(R5及びR6は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はR5及びR6は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員ヘテロシクリル環を形成する);又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメトキシである)。
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-[4-(7-イソプロポキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)オキシフェニル]-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;及び
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド。
式(III)の化合物:
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の活性を測定した。
a)第1の単位剤形における式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩;
b)更なる単位剤形における更なる追加の抗腫瘍物質;
c)前記第1の単位剤形及び更なる単位剤形を収容するための容器手段;及び場合により
d)使用説明書。
(i)全ての合成は特に断らない限り、周囲温度、即ち17~25℃の範囲で、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行った。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
e.e. エナンチオマー過剰率
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NMP N-メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
tR 保持時間
X線粉末回折図は、Bruker単シリコン結晶(SSC)ウェーハマウント上に結晶性材料のサンプルをマウントし、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層に広げることによって決定した。サンプルを30回転/分(計数統計を改善するため)で回転させ、1.5418オングストロームの波長を有する40kV及び40mAで操作される銅長細焦点管によって生成されたX線を照射した。コリメートされたX線源を、V20に設定された自動可変発散スリットに通し、反射された放射線を、5.89mmの散乱防止スリット及び9.55mmの検出器スリットに通した。サンプルは、0.02°増分当たり公称0.12秒の露光で、2°~40°2θの走査範囲に亘ってθ-2θ構成で反射幾何学的形状で測定された。機器は、位置感知検出器(Lynxeye)を備えていた。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、30ミクロンを超えるサイズの粒子及び非単一アスペクト比によって影響され得、これはサンプルの分析に影響し得ることを理解するであろう。当業者はまた、反射の位置が、サンプルが回折計内に位置する正確な高さ及び回折計のゼロ較正によって影響され得ることを理解するであろう。また、サンプルの表面平坦性は、小さな効果を有し得る。従って、提示された回折パターンデータは、絶対値として取られるべきではない。
典型的には、蓋を取り付けた標準的なアルミニウムパンに含まれる3mg未満の材料を、10℃/分の一定の加熱速度で25℃~300℃の温度範囲に亘って加熱した。窒素を使用するパージガスを使用し、流速は50ml/分であった。熱データは標準的なソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS(登録商標)からのUniversal v.4.5Aを使用して分析した。
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)アニリンの調製
60%水素下ナトリウム分散液(2g、49mmol)を22℃で窒素下でDMSO(80mL)に滴加した。得られたスラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-アミノフェノール(5.3g、49mmol)を、22~28℃で窒素下で混合物に加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(10g、44.5mmol)を22~28℃で窒素下で混合物に加え、得られた赤色スラリーを周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を撹拌している水(1200ml)に注いだ。得られた沈殿を濾過により収集し、水(2x400ml)、次いでヘプタン(400ml)で洗浄し、風乾して表題化合物(12.6g、95%)をベージュ色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO、27℃)δ 3.95(3H、s)、3.96(3H、s)、5.05(2H、s)、6.61(2H、d)、6.91(2H、d)、7.34(1H、s)、7.51(1H、s)、8.50(1H、s)。m/z:ES+ [M+H]+ 298。
DCM(19.5g、45.4mmol)中の30%2-アジド酢酸エチルを、アセトニトリル(27mL)中の溶液として、周囲温度で、ヨウ化銅(I)(0.17g、0.9mmol)、3-メチルブタ-1-イン(5.1mL、49.9mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.91mmol)のアセトニトリル(27ml)中懸濁液に5分間かけて加えた。混合物を周囲温度で3日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水(150ml)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、抽出物を有機層と合わせた。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配30~50%酢酸エチル/ヘプタンにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を白色結晶性固体(8.1g、90%)として得た。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.21(3H,t),1.22(6H,d),2.98(1H,hept),4.16(2H,q),5.30(2H,s),7.82(1H,d);m/z:ES+ [M+H]+ 198.
水中の水酸化リチウム水和物(10.2g、242.5mmol)(540mL)を、THF(180mL)中のエチル2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセテート(15.9g、80.8mmol)の溶液に加えた。混合物を90分間撹拌した後、有機溶媒が除去されている容積まで濃縮した。得られた水溶液を2M HClでpH5に酸性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。水層を蒸発乾固させて、LiCl(28.2g、100%、48%濃度)を含有する白色固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,DMSO,27℃)δ 1.20(6H,d),2.92(1H,hept),4.59(2H,s),7.62(1H,d);m/z:ES+ [M+H]+ 170.
最終生成物、N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミドをXRPD及びDSCにより分析し、結晶性であることを見出した。この物質のサンプルのXRPDは、図Aに示すような回折パターンを生じさせた。N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、形態Aは、CuKα放射線を用いて測定して、2θ値が4.7°又は8.9°の少なくとも1つのピークを特徴とする。XRPDの10個の最も顕著なピークを表Aに示す。
形態Bの材料は、N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド、形態Aを室温で水中でスラリー化することによって製造した。約10mgの材料を、マグネチックスターラーバーを有する1.5mlのガラスバイアルに入れ、約0.5mlの水を加えた。次いでバイアルをキャップでしっかりと密封し、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。約3日後、サンプルをプレートから取り出し、キャップを外し、スラリーを周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、DSC及びTGAによって分析した。得られた物質(形態B)は、XRPDによって結晶性であると決定された。この物質は、203.8℃(開始)の融点を有していた。この物質は、25℃から200℃に加熱した後に重量が0.4%減少し、形態Bが非晶質であることを示唆する。
2-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
60%水素下ナトリウム分散液(0.11g、2.7mmol)をDMSO(3mL)に22℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で5分間撹拌した。4-アミノ-3-メトキシフェノール(0.37g、2.7mmol)を混合物に22~28℃で窒素下で加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で5分間撹拌した。4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.5g、2.2mmol)を混合物に22~28℃で窒素下で加えた。得られた暗色混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度で3時間撹拌した。水(40mL)を混合物に加えた。得られた沈殿を濾過により収集し、水(2x10mL)で洗浄した。固体をメタノール(5mL)で処理し、蒸発させて表題化合物を灰色固体(0.54g、75%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、DMSO、27℃)δ 3.74(3H、s)、3.96(6H、d)、4.67(2H、s)、6.59(1H、dd)、6.67(1H、d)、6.76(1H、d)、7.35(1H、s)、7.51(1H、s)、8.51(1H、s)。m/z:ES+ [M+H]+ 328。
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
水素化ナトリウム(60mg、2.5mmol)を、DMSO(8mL)中の4-アミノ-2-フルオロフェノール(200mg、1.6mmol)及び4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(424mg、1.9mmol)の混合物に窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配1~10%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、表題化合物を黒色油(320mg、65%)として得た。1H NMR(DMSO-d6、300MHz)δ 3.99(6H、d)、5.42(2H、s)、6.33-6.57(2H、m)、7.06(1H、t)、7.40(1H、s)、7.54(1H、s)、8.56(1H、s);m/z:ES+ [M+H]+ 316。
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
60%水素下ナトリウム分散液(0.04g、1mmol)をDMSO(2mL)に22℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-アミノフェノール(0.11g、1mmol)を、22~25℃で窒素下で混合物に加えた。得られた灰色スラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(Journal of Medicinal Chemistry、1999、42(26)、5369-5389に記載されているように調製、化合物56、0.25g、0.93mmol)を、22~25℃で窒素下で混合物に加えた。得られた赤色スラリーを90℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。水(20mL)を加え、反応物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を茶色ゴム状物(0.1g、32%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3、27℃)δ 3.48(3H、s)、3.77(2H、s)、3.83-3.92(2H、m)、4.02(3H、s)、4.31-4.39(2H、m)、6.73-6.78(2H、m)、6.98-7.06(2H、m)、7.30(1H、d)、7.54(1H、s)、8.62(1H、s)。m/z:ES+ [M+H]+ 342。
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
60%水素下ナトリウム分散液(0.07g、1.8mmol)を22℃で窒素下でDMSO(4mL)に滴加した。得られたスラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-アミノフェノール(0.2g、1.8mmol)を22~25℃で窒素下で混合物に加え、得られた灰色スラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン(米国特許第6265411号明細書、2001年、実施例28に記載されているように調製、0.5g、1.6mmol)を22~25℃で窒素下で混合物に加え、得られた赤色スラリーを90℃で1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(20mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物をベージュ色のゴム状物(0.38g、62%)として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3、27℃)δ 1.79-1.87(4H、m)、2.66-2.73(4H、m)、3.06(2H、t)、3.77(2H、s)、4.01(3H、s)、4.32(2H、t)、6.72-6.78(2H、m)、6.97-7.05(2H、m)、7.27-7.31(1H、m)、7.54(1H、s)、8.62(1H、s);m/z:ES+ [M+H]+ 381。
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
2-(ジメチルアミノ)エチルメタンスルホネートの調製
2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール(0.03mL、0.3mmol)のDCM(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、1mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.4mmol)を0℃で加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて粗生成物を得、これを更に精製することなく前進した。
活性炭上10%パラジウム(0.05g、0.5mmol)を、N-(4-((7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド(0.25g、0.5mmol)のエタノール(20mL)及びNMP(2mL)の溶液に窒素下で加えた。次いで、混合物を周囲温度で水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応物をCeliteを通して濾過し;Celiteをメタノール(60mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶液をpH7~8に調整した。生成物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて表題化合物を白色固体(0.13g、61%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO、27℃)δ 1.25(6H、d)、2.94-3.05(1H、m)、3.97(3H、s)、5.28(2H、s)、7.21(1H、s)、7.23-7.32(2H、m)、7.54(1H、s)、7.63-7.72(2H、m)、7.87(1H、d)、8.45(1H、s)、10.55(1H、s)、10.72(1H、s);m/z:ES+ [M+H]+ 435。
DIPEA(0.58mL、3.4mmol)を、2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)酢酸(0.38g、1mmol)、4-((7-(ベンジルオキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)アニリン(0.25g、0.7mmol)及びHATU(0.43g、1.1mmol)のDMF(5mL)溶液に加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0~4%メタノール/DCMにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて表題化合物をベージュ色固体(0.25g、72%)として得た。1H NMR(500MHz、DMSO、27℃)δ 1.25(6H、d)、2.87-3.05(1H、m)、3.97(3H、s)、5.28(2H、s)、5.34(2H、s)、7.04-7.3(2H、m)、7.31-7.4(1H、m)、7.41-7.47(2H、m)、7.45-7.55(3H、m)、7.57(1H、s)、7.63-7.73(2H、m)、7.87(1H、d)、8.52(1H、s)、10.55(1H、s);m/z:ES+ [M+H]+ 525。
60%水素下ナトリウム分散液(0.12g、3.1mmol)をDMSO(6mL)に22℃で窒素下で滴加した。得られたスラリーを周囲温度で10分間撹拌した。4-アミノフェノール(0.34g、3.1mmol)を、22~25℃で窒素下で混合物に加えた。得られた灰色スラリーを周囲温度で10分間撹拌した。7-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(Journal of Medicinal Chemistry、1999、42(26)、5369-5389に記載されているように調製、化合物41、0.85g、2.8mmol)を、22~25℃で窒素下で混合物に加えた。得られた赤色スラリーを90℃で1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、撹拌している水(50mL)に注いだ。沈殿を濾過により収集し、水(2x20mL)で洗浄し、風乾して表題化合物(0.95g、91%)をベージュ色固体として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR(500MHz、DMSO、27℃)δ 3.97(3H、s)、5.06(2H、s)、5.34(2H、s)、6.55-6.65(2H、m)、6.87-6.96(2H、m)、7.34-7.40(1H、m)、7.40-7.47(3H、m)、7.48-7.56(3H、m)、8.50(1H、s);m/z:ES+ [M+H]+ 374。
N-(4-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
2-(ベンジルオキシ)エタン-1-オール(0.19mL、1.3mmol)のDCM(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.12mL、1.6mmol)を0℃で加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残留物をDMF(3mL)に溶解し、1.7mLのこの溶液を、炭酸カリウム(153mg、1.1mmol)及びN-(4-((7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド(160mg、0.4mmol)のDMF(2.3mL)中の懸濁液に加え、反応物を90℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物(0.21g、100%)を黄色液体として得、これを更に精製することなく使用した。m/z:ES+[M+H]+569。
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
N-[4-(7-イソプロポキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)オキシフェニル]-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド及び(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(I)の化合物:
R 1 は、C 2~3 アルキル又はシクロプロピル基であり;
R 2 は、ヒドロキシル、C 1~3 アルコキシル及び-NR 5 R 6 (R 5 及びR 6 は、各々独立して、水素若しくはメチルであり、又はR 5 及びR 6 は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員ヘテロシクリル環を形成する)から選択される基で場合により置換されたC 1~3 アルキル;又は1個の酸素原子を含む4~6員ヘテロシクリルであり;
R 3 は、水素又はフルオロであり;
R 4 は、水素又はメトキシである)。
[態様2]
R 1 がイソプロピルである、態様1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様3]
R 2 がメチルである、態様1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様4]
R 3 及びR 4 が両方とも水素である、態様1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様5]
式(I)の前記化合物が、以下:
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-[4-(7-イソプロポキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)オキシフェニル]-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;及び
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
からなる群から選択される、態様1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様6]
前記化合物がN-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミドである、態様1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様7]
前記化合物が遊離塩基形態である、態様1~6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
[態様8]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Aに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様6に記載の式(I)としての化合物。
[態様9]
CuKα放射線を用いて測定して、実質的に図Bに示すようなXRPDを有する結晶形態である、態様6に記載の式(I)としての化合物。
[態様10]
態様1~9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
[態様11]
治療に使用するための、態様1~9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様12]
癌の処置に使用するための、態様1~9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
[態様13]
癌の処置のための医薬の製造のための、態様1~9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
[態様14]
治療有効量の、態様1~9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を温血動物に投与することを含む、癌の処置を、そのような処置を必要とする前記温血動物において行う方法。
Claims (11)
- R1がイソプロピルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- R2がメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- R3及びR4が両方とも水素である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- 式(I)の前記化合物が、以下:
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
N-(4-((7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(4-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-(オキセタン-3-イルオキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;
N-[4-(7-イソプロポキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)オキシフェニル]-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミド;
(R)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド;及び
(S)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N-(4-((6-メトキシ-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 前記化合物がN-(4-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-2-(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセトアミドである、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
- 前記化合物が遊離塩基形態である、請求項1~6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=4.7°±0.2°、7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、11.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、20.0°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°及び23.3°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項6に記載の式(I)としての化合物。
- CuKα放射線を用いて測定して、2θ=4.3°±0.2°、7.7°±0.2°、9.1°±0.2°、11.8°±0.2°、12.8°±0.2°、15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、20.5°±0.2°及び23.4°±0.2°に特定のピークを有するXRPDパターンを有する結晶形態である、請求項6に記載の式(I)としての化合物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容され得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む、癌処置用医薬。
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