ES2887261T3 - Compuestos de fenoxiquinazolina y su uso para tratar el cáncer - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es un grupo alquilo C2-3 o ciclopropilo; R2 es un alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxilo C1-3 y - NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno o metilo o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que está unidos forman un anillo heterociclilo de 5 elementos; o un heterociclilo de 4 a 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno; R3 es hidrogeno o fluoro; y R4 es hidrogeno o metoxi.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de fenoxiquinazolina y su uso para tratar el cáncer

Campo de la invención

La memoria descriptiva generalmente se refiere a compuestos de fenoxiquinazolina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables modulan selectivamente KIT, incluyendo KIT de tipo natural y mutaciones primarias y secundarias de KIT, y la memoria descriptiva por tanto también se refiere al uso de dichos compuestos y sus sales para tratar o evitar una enfermedad con mediación de KIT, incluyendo cáncer. La memoria descriptiva además se refiere a formas cristalinas de compuestos de fenoxiquinazolina sustituida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales; estuches que comprenden dichos compuestos y sales; métodos de fabricación de dichos compuestos y sales; y métodos de tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT, que incluye cáncer, usando dichos compuestos y sales.

Antecedentes

Las tirosina quinasas de receptor (RTK) pueden ser conductores oncogénicos en cáncer debido a las aberraciones genéticas tales como episodios de amplificación, mutaciones o fusión o mediante sobreexpresión (M. A. Lemmon, K. M. Ferguson, Cell 130, 213 (2007)). La mayoría de las aberraciones de RTK tienen como resultado la activación independiente de ligando del receptor y la formación de señales aguas abajo que favorecen la diferenciación celular, la proliferación y una mayor supervivencia. La clase RTK III que incluye KIT receptor alfa y beta de factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGFR), receptor de factor 1 de estimulación de colonias (CSF1R) y receptor de tirosina quinasa 3 similar a Fms (FLT3), está implicada en una diversidad de tipos de cáncer en humanos (K. Verstraete, S. N. Savvides, Nat. Rev. Cáncer 12, 753 (2012)).

KIT de codificación génica se encuentra ubicada en el cromosoma 4 y comprende 21 exones (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Los 976 aminoácidos de la proteína KIT se dividen en dominios clave: un dominio extracelular, un dominio de transmembrana, un dominio de yuxtamembrana (JM) y un dominio de quinasa separado por un inserto de quinasa (KID) en el centro. La proteína madura tiene aproximadamente 145 kDa tras la N-glicosilación y se expresa en la superficie celular. Tras la unión del factor de hemocitoblastos (SCF), la dimerización aumenta la actividad intrínseca de quinasa que produce la fosforilación de los residuos de tirosina en el dominio JM (Y547, Y553, Y568 e Y570) seguido de fosforilaciones en KID (Y703, Y721, Y729/730) y finalmente el bucle de activación (Y823) (J. P. DiNitto y col., J. Biochem. 147, 601 (2010)). Algunos sitios de fosforilación de KIT son sitios de entrada claves para los adaptadores y efectores aguas abajo que propagan la señal de activación. PI3K, Src y MAPK son rutas clave de formación de señal activadas aguas abajo de KIT. La regulación de la formación de señal de KIT incluye la internalización y la posterior degradación del receptor, fosforilación de Ser 741 y 746, y desfosforilación de los residuos de tirosina por medio de fosfatasas tales como SHP1.

La formación de señal accionada por KIT juega un papel fundamental en tipos celulares específicos, que incluyen células intersticiales de Cajal (ICCs), melanocitos, mastocitos, células germinativas y algunos hemocitoblastos hematopoyéticos (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Las aberraciones de KIT se aprecian en tipos de cáncer procedentes de estos tipos celulares. Por ejemplo, se han documentado las mutaciones de KIT en tumores de estroma gastrointestinal (que se originan a partir de ICC), mastocitosis y melanomas.

Las mutaciones en KIT en cáncer afectan a múltiples exones con mutaciones de punto de acceso observadas en los dominios de quinasa y JM (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Se piensa que las mutaciones en el dominio JM eliminan la interacción autoinhibidora del dominio JM con el dominio de quinasa (J. P. DiNitto y col. Biochem. 147, 601 (2010)). Mutaciones menos frecuentes están presentes en el exón 9 (dominio 5 de Ig extracelular) y 13 (guardián y cavidad de unión de ATP). Las mutaciones en el dominio JM se aprecian en GIST, mientras que las mutaciones que afectan al dominio de quinasa, en particular al bucle A se aprecian con frecuencia en mastocitosis. De manera similar, las mutaciones de PDGFR en GIST afectan tanto al dominio JM como al dominio de quinasa (C. Bahlawane y col., Cell Commun. Signal. 13, 21 (2015)).

Los tumores de estroma gastrointestinal (GISTs) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal (C. M. Barnetta, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)). Los GISTs se encuentran del modo más común en el estómago e intestino delgado. GIST neoplásico se origina a partir de las mismas células precursoras que ICC y la gran mayoría de GIST expresan la proteína KIT inicialmente denominada CD117. Las mutaciones de KIT que afectan al exón 11 se identificaron por primera vez en GIST en 1998 (S. Hirota y col. Science 279, 577 (1998)). La misma publicación también presenta la naturaleza oncogénica de las mutaciones de KIT expresada ectópicamente en células Ba/F3 y su activación de quinasa constitutiva. Un 75­ 80 % de GIST alberga mutaciones de KIT y aproximadamente un 10 % de mutaciones de PDGFR (J. A. Fletcher, Cancer Res. 76, 6140 (2016)). Las aberraciones raras en BRAF, NF1 y SDH representan lo que se denomina como WT KIT (C. M. Barnetta, C. l. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)).

Imatinib fue el primer inhibidor de KIT sometido a ensayo en GIST, demostrando una actividad reseñable en pacientes con GIST avanzado (G. D. Demetri y col., N. Engl. J. Med. 347, 472 (2002), J. Verweij y col., Lancet 364, 1127 (2004), C. D. Blanke y col, J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)). Un meta-análisis de 2 grandes estudios clínicos concluyó que los pacientes con mutaciones de exón 9 en KIT u otras mutaciones presentaron una peor prognosis que pacientes con mutaciones de exón 11 (Metagist, J. Clin. Oncol. 28, 1247 (2010)). Además, una dosis elevada de imatinib (800 mg) no mejora la supervivencia exenta de evolución en pacientes con mutaciones de exón 9, en comparación con la dosis convencional (400 mg). La resistencia clínica a imatinib se documentó por primera vez en 2005 (C. R. Antonescu y col., Clin. Cáncer Res. 11,4182 (2005)), pero un estudio de mayor tamaño que llevó a cabo un seguimiento de pacientes tratados con imatinib como parte de un estudio B2222 PhII mostró una reactivación de KIT y formación de señal de KIT cuando tuvo lugar la recaída de pacientes que inicialmente se habían beneficiado de imatinib (M. C. Heinrich y col., J. Clin. Oncol. 24, 4764 (2006)). Se apreció que las mutaciones de resistencia secundaria resultaron residuos clave: V654A y cavidad de unión a ATP, T670I en el residuo guardián y en el bucle A (D816X, D820X, N822K, Y823D). Además, la denominada “resistencia primaria” a imatinib se observó principalmente en pacientes con mutaciones de exón 9. Sobre todo, un 50 % de los pacientes desarrolló resistencia en 2 años (C. D. Blanke y col, J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)).

Sunitinib es un inhibidor de multiquinasa que incluye KIT y PDGFR. Sunitinib demostró actividad clínica en pacientes con GIST tras la evolución de imatinib (G. D. Demetri y col., Lancet 368, 1329 (2006)). La ventaja clínica con sunitinib se apreció en pacientes con mutaciones primarias de exón 9. Además, los pacientes con mutaciones secundarias que afectaban a los exones 13 y 14 presentaron una supervivencia total y exenta de evolución más prolongada, en comparación con los pacientes con mutaciones secundarias que afectaban al bucle A (M. C. Heinrich y col., J. Clin. Oncol. 26, 5352 (2008)). La evolución clínica con sunitinib se apreció en el año 1 de tratamiento. La expresión ectópica de KIT con mutaciones primarias y secundarias en células CHO mostró que sunitinib redujo la fosforilación de KIT, preferentemente cuando las aberraciones de KIT afectaron a la cavidad de unión de ATP o el guardián.

Regorafenib, otro inhibidor de multiquinasa, ha mostrado actividad clínica en pacientes con GIST tras la recaída frente a imatinib y sunitinib (G. D. Demestri y col, Lancet 381, 295 (2013)). El estudio PhIII documentó un PFS mediano de 4.8 meses.

El documento WO 2006040520 y PLÉ P. A et al, "Discovery of AZD2932, a new Quinazoline Ether Inhibitor with high affinity for VEGFR-2 and PDGFR tyrosine kinases", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, Vol. 22, n.° 1, 12 de noviembre de 2011 (12-11-2011), págs. 262-266, describe quinazolinas unidas a un fenilo mediante un oxígeno pero sin embargo el fenilo está sustituido en para.

Por consiguiente, existe demanda de inhibidores de KIT que sean capaces de inhibir mutaciones secundarias de KIT, y, además, sean selectivos frente a KDR, en particular, ya que los tratamientos existentes resultan ineficaces frente a dichas mutaciones secundarias. Existe también demanda de inhibidores de KIT que sean capaces de inhibir mutaciones primarias de KIT y KIT de tipo natural.

Sumario

Se ha encontrado que los compuestos de la divulgación poseen una potente actividad antitumoral, resultan útiles en la inhibición de una gama de mutaciones secundarias de KIT, que incluyen V654A, D816H y T670I, así como también mutaciones primarias y KIT de tipo natural, y además son selectivos frente a KDR. Los compuestos de la divulgación presentan las propiedades farmacéuticas requeridas, por ejemplo, buenas propiedades PK.

Brevemente, la presente memoria descriptiva describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es un grupo alquilo C^2-3 o ciclopropilo;

R2 es un alquilo C^1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C^1-3 y -NR⁵R⁶ , donde R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno o metilo o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 elementos; o un heterociclilo de 4 a 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno;

R3 es hidrógeno o fluoro; y

R4 es hidrógeno o metoxi.

La presente memoria descriptiva también describe, en parte, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un método para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que requiere dicho tratamiento, que comprende administrar al animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura A muestra el XRPD de la Forma A de W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (Compuesto A, Ejemplo 1).

La Figura B muestra el DSC de la Forma A de W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1.2.3- triazol-1-il)acetamida (Compuesto A, Ejemplo 1).

La Figura C muestra el XRPD de la Forma B de W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (Compuesto A, Ejemplo 1).

La Figura D muestra el DSC de la Forma B de W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1.2.3- triazol-1-il)acetamida (Compuesto A, Ejemplo 1).

Descripción de las realizaciones ilustrativas

Muchas realizaciones de la invención se detallan a lo largo de la memoria descriptiva y resultarán evidentes para el lector experto en la técnica. La invención no se debe interpretar como limitada a ninguna(s) realización(es) de la misma. En la primera realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es un grupo alquilo C^2-3 o ciclopropilo;

R2 es un alquilo C^1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxi C¹-C³ , o -NR⁵ R⁶ , donde R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno o metilo o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 elementos; o un heterociclilo de 4 a 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno;

R3 es hidrógeno o fluoro; y

R4 es hidrógeno o metoxi.

Los anillos heterociclilo de 4 a 6 miembros apropiados que contienen un átomo de oxígeno incluyen un anillo oxetanilo, un anillo tetrahidrofuranilo y un anillo oxanilo.

El término anillo “oxetanilo” incluye oxetan-3-ilo, cuya estructura se muestra a continuación:

oxetan-3-ilo.

El término “tetrahidrofuranilo” incluye tetrahidrofuran-3-ilo, cuya estructura se muestra a continuación:

tetrahidrofuran-3-ilo.

El término anillo “oxanilo” incluye grupos oxan-3-ilo y oxan-4-ilo, cuyas estructuras se muestran a continuación:

oxan- - o, oxan-4-ilo.

En las estructuras anteriores, la línea discontinua indica la posición de unión del grupo relevante.

Un anillo oxanilo también se puede denominar anillo tetrahidropiranilo. De manera similar, un anillo 4-oxanilo se puede denominar anillo tetrahidropiran-4-ilo, y un anillo oxan-3-ilo se puede denominar anillo tetrahidropiran-3-ilo.

El sufijo C^p-q de alquilo C^p-q y otros términos (donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo, alquilo C^1-3 incluye alquilo C¹ (metilo), alquilo C² (etilo) y alquilo C³ (propilo como n-propilo e isopropilo).

La expresión alcoxi C^p-q comprende grupos alquilo -O-C^p-q.

Cuando se usa el término “opcionalmente”, se pretende que la característica posterior pueda estar presente o no. Como tal, el uso del término “opcionalmente” incluye casos en los que la característica está presente, y también casos en los que la característica no está presente. Por ejemplo, un grupo “opcionalmente sustituido por un grupo metoxi” incluye grupos con y sin un sustituyente metoxi.

El término “sustituido” significa que uno o más hidrógenos (por ejemplo, uno o dos hidrógenos, o alternativamente un hidrógeno) del grupo designado está sustituido por el(los) sustituyente(s) indicado(s) (por ejemplo, uno o dos sustituyentes, o alternativamente un sustituyente), con la condición de cualquier(cualesquiera) átomo(s) que porte(n) un sustituyente mantenga(n) la valencia permitida. Las combinaciones de sustituyente engloban no solo compuestos estables sino también intermedios sintéticos estables. “Estable” significa que el intermedio o compuesto relevante es suficientemente robusto para ser aislado y tener utilidad ya sea como intermedio sintético o como agente que tiene utilidad terapéutica potencial. Si un grupo no se describe como “sustituido” u “opcionalmente sustituido”, se interpreta que no está sustituido (es decir, que uno de los hidrógenos del grupo designado ha sido sustituido).

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se usa para especificar que un objeto (por ejemplo, una sal, forma de dosificación, diluyente o vehículo) resulta apropiado para su uso en pacientes. Un listado a modo de ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables se puede encontrar en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula (I) se puede formar por medio de contacto del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico apropiado en condiciones conocidas por la persona experta. Una sal de adición de ácido, por ejemplo, se puede formar usando un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Una sal de adición de ácido también se puede formar usando un ácido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido para-toluensulfónico.

Una realización adicional proporciona cualesquiera de las realizaciones definidas en la presente memoria (por ejemplo, la realización de la reivindicación 1), con la condición de que se rechaza de forma individual uno o más Ejemplos específicos (por ejemplo, uno, dos o tres Ejemplos específicos) seleccionados entre el grupo que consiste en los Ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y 13.

En una realización, R1 se selecciona entre etilo, isopropilo y ciclopropilo. En una realización R1 es etilo. En una realización R1 es isopropilo. En una realización R1 es ciclopropilo.

En una realización R2 se selecciona entre alquilo C^1-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, metoxilo, -NR⁵ R⁶ en el que R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 elementos; y un oxetanilo, un tetrahidrofuranilo y un anillo oxanilo.

En una realización R2 se selecciona entre metilo, isopropilo, hidroxietilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(pirrolidin-1 -il)etilo, 2-metoxietilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y oxan-4-ilo.

En una realización R2 es metilo. En una realización R2 es isopropilo. En una realización R2 es hidroxietilo.

En una realización R2 es 2-(dimetilamino)etilo. En una realización R2 es 2-(pirrolidin-1-il)etilo. En una realización R2 es 2-metoxietilo. En una realización R2 es oxetan-3-ilo. En una realización R2 es tetrahidrofuran-3-ilo. En una realización R2 es oxan-4-ilo.

En una realización R3 es hidrógeno. En una realización R3 es fluoro.

En una realización R4 es hidrógeno. En una realización R4 es metoxi.

En una realización R1 es isopropilo, R2 es metilo y R3 yR4 son ambos independientemente entre sí hidrógeno.

En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

2-(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida;

W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-2-metoxifenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-W-(4-((6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida

W-(4-((7-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

W-(4-((7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida;

2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; W-[4-(7-isopropoxi-6-metoxi-quinazolin-4-il)oxifenil]-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

(R) -2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; y

(S) -2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida.

En una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (también denominado Compuesto A).

Los compuestos y las sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir en formas solvatadas y formas no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada, tal como un semihidrato, monohidrato, di-hidrato, tri-hidrato o una forma alternativa de los mismos. La invención engloba todas las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos de Fórmula (I), en particular en el sentido de que dichas formas poseen actividad inhibidora KIT, tal como, por ejemplo, se mide usando los ensayos descritos en la presente memoria.

Los átomos de los compuestos y las sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir como sus isótopos. La invención engloba todos los compuestos de Fórmula (I), en los que un átomo está sustituido por uno o más de sus isótopos (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en el que uno o más átomos de carbono es un isótopo de carbono 11C o 13C, o donde uno o más átomos de hidrógeno es un isótopo 2H o 3H, o donde uno o más átomos de nitrógeno es un isótopo 15N o donde uno o más átomos de oxígeno es un isótopo 17O o 18O).

Los compuestos y sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas por medio de uno o más átomos de carbono asimétricos. La invención incluye cualesquiera formas ópticamente activas o forma racémica de un compuesto de Fórmula (I) que posea actividad inhibidora KIT, tal como, por ejemplo, se mide usando los ensayos descritos en la presente memoria. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por medio de técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis usando materiales ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica.

Por tanto, en una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un isómero óptico individual que está en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 95 %, > 98 % o > 99 %. En una realización, el isómero óptico individual está presente en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 99 %.

Algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser cristalinos y pueden tener más de una forma cristalina. Se comprende que la invención engloba cualquier forma cristalina o amorfa, o mezclas de las mismas, que posea propiedades útiles en cuanto a actividad inhibidora KIT. Se conoce bien el modo para determinar la eficacia de una forma cristalina o amorfa por medio de ensayos convencionales descritos a continuación.

Generalmente, se sabe que los materiales cristalinos se pueden analizar usando técnicas convencionales tales como, por ejemplo, análisis de difracción de rayos-X en forma de polvo (en lo sucesivo XRPD) y Calorimetría de Barrido Diferencial (en lo sucesivo DSC).

A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1, presenta cristalinidad y se han identificado dos formas cristalinas, Forma A y Forma B.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es la Forma A del Compuesto A (Ejemplo 1).

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 4.7°, medido usando radiación de CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 8.9°, medido usando radiación de CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4.7° y 8.9°, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4.7, 7.6, 8.9, 11.9, 15.3, 15.9, 20.0, 20.5, 22.9 y 23.3°, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD sustancialmente igual al patrón XRPD mostrado en la Figura A, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 4.7° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 8.9° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 4.7° y 8.9° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto A que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 4.7, 7.6, 8.9, 11.9, 15.3, 15.9, 20.0, 20.5, 22.9 y 23.3° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

El análisis DSC de la Forma A del Compuesto A, se muestra en la Figura B.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es la Forma B del Compuesto A.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 4.3°, medido usando radiación de CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 16.6°, medido usando radiación de CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4.3° y 16.6°, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4.3, 7.7, 9.1, 11.8, 12.8, 15.9, 16.6, 18.2, 20.5, 23.4°, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo que el patrón XRPD mostrado en la Figura C, medido usando radiación de CuKa.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto A que tiene un patrón de XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 4.3° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 16.6° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 4.3° y 16.6°, más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto A, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 4.3, 7.7, 9.1, 11.8, 12.8, 15.9, 16.6, 18.2, 20.5, 23.4° más o menos 0.2° 2-theta, medido usando radiación de CuKa.

El análisis DSC del Compuesto A, Forma B muestra una endoterma de fusión con un comienzo a 218.3 °C y un pico a 220.3 °C (Figura D).

Así, el análisis DSC muestra que el Compuesto A, Forma B es un sólido de alto punto de fusión con un comienzo de fusión a aproximadamente 218.3 °C y un pico a aproximadamente 220.3 °C.

Cuando se afirma que la invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto A, Forma A o Forma B, el grado de cristalinidad, de manera conveniente, es mayor que aproximadamente un 60 %, de manera más conveniente, mayor que aproximadamente un 80 %, preferentemente mayor que aproximadamente un 90 %, y más preferentemente mayor que aproximadamente un 95 %. Lo más preferentemente, el grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente un 98 %. Se comprende que los valores de 2-theta del patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por eso los valores citados no se deben interpretar como absolutos.

Se sabe que es posible obtener un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo o la máquina usada). En particular, generalmente, se sabe que las intensidades del patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo pueden variar dependiendo de las condiciones de medición. Por tanto, se debe comprender que el Compuesto A, Forma A y Forma B, de la invención no están limitados a cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos-X en forma de polvo idénticos al patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo mostrado en las Figuras A y C, y cualesquiera cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos-X sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras A y C se encuentran dentro del alcance de la invención. El experto en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo es capaz de juzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción de rayos-X en forma de polvo.

La persona experta en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo comprende que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por los granos de tamaño superior a 30 micrómetros y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también comprenderá que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura concreta a la cual la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Además, no se deben tomar los datos de patrón de difracción presentados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. “Introduction to X-Ray Power Diffractometry” John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Claredon Press, Londres; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos-X en forma de polvo es aproximadamente más o menos 0.2° 2-theta, y dicho grado de error de medición se debe tener en cuenta considerando el patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo de las Figuras A y C, cuando se aprecian las Tablas A y B (véase Ejemplo 1). Además, se debería comprender que las intensidades podrían variar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de muestra (orientación preferida).

Los compuestos de Fórmula (I) incluyen uno o más centros quirales. En el sentido de que una estructura o nombre químico de la presente memoria descriptiva no indica quiralidad, se pretende que la estructura o nombre engloben cualquiera estereoisómero individual (es decir, cualquier isómero quiral individual) que corresponda a esa estructura o nombre, así como cualquiera mezcla de estereoisómeros (por ejemplo, un racemato). Se conoce bien en la técnica el modo de preparación de dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, se puede obtener un estereoisómero individual por medio de aislamiento del mismo a partir de mezclas de isómeros (por ejemplo, un racemato) usando, por ejemplo, separación cromatográfica quiral. En otras realizaciones, se obtiene un estereoisómero individual a través de síntesis directa a partir, por ejemplo, de un material de partida quiral.

Los compuestos de Fórmula (I), se pueden preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo:

en la que R2 es como se define en cualquiera de las realizaciones de esta memoria, o una forma protegida, con un compuesto de Fórmula (III):

Fórmula (III)

o una sal del mismo donde R1 es como se define en cualquiera de las realizaciones de esta memoria, o una forma protegida del mismo. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxido hexafluorofosfato (HATU)) en un disolvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida (DMF)) y en presencia de una base (por ejemplo diisopropiletilamina (DIPEA)) a una temperatura adecuada (por ejemplo el intervalo de 20-50 °C serían temperaturas típicas).

Los compuestos de Fórmula (II) y (III), y las sales de los mismos, por tanto, resultan útiles como intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I) y proporciona una realización adicional.

Se comprende que en cualesquiera de las realizaciones en las que se menciona un compuesto de Fórmula (II) o (III) o una de sus sales, dichas sales no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de Fórmula (II) se puede preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (IV):

Fórmula (IV)

en la que R2 es como se define en cualquiera de las realizaciones de esta memoria, con 4-aminofenol. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente adecuado (por ejemplo dimetilsulfóxido (DMSO)) en presencia de una base (por ejemplo hidruro sódico) a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

El compuesto de Fórmula (III) se puede preparar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula (V):

Fórmula (V)

donde R1 es como se define en cualquiera de las realizaciones de esta memoria. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en una mezcla de agua y un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano (THF)) en presencia de una base débil (por ejemplo hidróxido de litio) a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.

El compuesto de Fórmula (V) se puede preparar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula (VI):

Fórmula (VI)

en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) con

en presencia de un haluro metálico (por ejemplo yoduro de cobre (I)) y una base (por ejemplo trietilamina), donde R1 es como se define en cualquiera de las realizaciones de esta memoria. Esta reacción se puede llevar a cabo por lotes a una temperatura adecuada (por ejemplo 20 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo 16 h). También se puede llevar a cabo en continuo a una temperatura adecuada (por ejemplo 120 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo 5 minutos). En continuo es necesaria una temperatura más elevada para lograr una velocidad de reacción conveniente para procesar grandes cantidades de material. Los compuestos intermedios son compuestos de alta energía, pero como sólo está reaccionando una pequeña cantidad en cada momento, el riesgo es mínimo. Después la azida se enfría hasta 15-40 °C para la etapa siguiente.

El compuesto de Fórmula (VI) se puede preparar, por ejemplo, por reacción de 2-bromoacetato de etilo con una azida inorgánica (por ejemplo azida sódica) en presencia de isopropilalcohol.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes de anillo de los compuestos de la presente invención se pueden introducir por medio de reacciones convencionales de sustitución aromática o se pueden generar por medio de modificaciones convencionales de grupo funcional, ya sea antes o inmediatamente después del proceso mencionado anteriormente, y que se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de Fórmula (I) por medio de reacciones convencionales de sustitución aromática o por medio de modificaciones convencionales de grupo funcional. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para dichos procedimientos se conocen bien en la técnica química.

También se aprecia que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede resultar necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles de los compuestos. Los ejemplos en los que la protección resulta necesaria o deseable y los métodos apropiados de protección resultan conocidos para los expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede resultar deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria.

Los compuestos de Fórmula (I), (II) y (III), y cualesquiera intermedios usados para la preparación de estos, se pueden preparar por medio de métodos similares a los mostrados en la sección de Ejemplos.

Ensayos Biológicos

Se usó el siguiente ensayo para medir la actividad de los compuestos de la invención.

Se clonaron 3 ADNc de KIT diferentes que codificaban para la eliminación del exón 11 (557-558) y una mutación secundaria (V654A, T670I, D816H) a partir de Genescript en vector pL VX-IRES Puro (Clontech). Se generaron partículas lentivíricas usando un estuche de envoltura ORF (TLP 5918) de Thermo Scientific (Waltham, MA) en células HEK293-T/17, según las instrucciones del fabricante.

Se clonó Tel-KDR myc en pBCS2004, un vector retrovírico, en el que KDR (K790-V1356) se fusionó al extremo-C de Tel. Se generaron partículas retrovíricas en células HEK293T. Se sometió a co-transfección el plásmido Tel-KDR con distintos virus colaboradores (gag-Pol y VSV-G) en células HEK293T usando fosfato de calcio y se recolectó el virus 72 h después de la transfección.

Se infectaron células Ba/F3 sometidas a crecimiento exponencial (1.5x106 células en 2 ml de medio) con 2 ml de suspensión vírica en una placa de 6 pocillos en presencia de mIL-3 (10 ng/ml) y polibreno (4 gg/ml) (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) y se incubaron durante 24 h. Trascurridas 24 h, se centrifugaron las células y se desechó el sobrenadante vírico. A continuación, se re-suspendieron las células en medio nuevo y se permitió la recuperación durante otro día. Al día siguiente, se sembraron las células en medio completo sin IL-3 murino. Tras una semana o dos, las células comenzaron la proliferación, se llevó a cabo una selección aumentando gradualmente la concentración de puromicina hasta 0.5 gg/ml. Una vez que las células crecieron exponencialmente en puromicina, se congelaron lotes de células para la formación de un banco.

Se determinó el impacto de los inhibidores KIT sobre la viabilidad de mutaciones KIT que expresaban Ba/F3 usando un ensayo MTS, que es una cuantificación sensible colorimétrica de células viables en ensayo de citotoxicidad y proliferación. En el ensayo MTS se usó bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) en presencia de metosulfato de fenazina (PMS). La reductasa mitocondrial genera un formazan que absorbe a 490 nm. Se añadieron células en fase de crecimiento exponencial a placas de 384 pocillos que contenían compuestos pre-repartidos (concentración máxima 10 uM, curva de 10 puntos). Se incubaron las células durante 72h a 37 °C y un 5 % de CO². Trascurridas 72h, se añadió un reactivo MTS a las placas y se incubó durante 2 h adicionales a 37 °C antes de medir la absorbancia a 490 nm en un lector de microplaca Tecan usando Magellan Software (Tecan Tradin AG, Suiza).

Se normalizaron las absorbancias como se muestra a continuación: (control Lectura-Día 0)/(control Día 3 - control Día 0)*100. Se generaron valores GI⁵⁰ usando un software Genedata Screener (Genedata; Lexington, MA). Se usó una regresión no lineal con restricciones para la parte superior y la parte inferior entre 100 y -100 y sin restricción para el coeficiente de Hill, con el fin de generar valores de GI⁵⁰. Los valores de GI⁵⁰ presentados a continuación son el resultado medio calculado de al menos 3 réplicas biológicas en las estirpes celulares sometidas a ensayo.

Se generaron los siguientes datos para los Ejemplos:

Los datos muestran que los compuestos de la invención inhiben KIT que porta mutaciones KIT tanto primarias como secundarias de forma simultánea, y además, son selectivos frente a KDR.

Además, los compuestos pueden estar seleccionados sobre la base de propiedades físicas o biológicas adicionales que se pueden medir por medio de técnicas conocidas en la técnica y se pueden usar en la evaluación o selección de los compuestos para aplicación profiláctica o terapéutica.

Como resultado de su actividad inhibidora KIT, cabe esperar que el compuesto de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos sean útiles en terapia.

Los inventores han encontrado que los compuestos de Fórmula (I) poseen potente actividad antitumoral que, se piensa, se obtiene por medio de la inhibición tanto de mutantes de KIT como de KIT de tipo natural. Los inventores también han encontrado que los compuestos de Fórmula (I) pueden actuar parcialmente como fármaco para inmuno-oncología.

Se pretende que el término “terapia” tenga su significado normal de tratamiento de una enfermedad con el fin de aliviar total o parcialmente uno, alguno o todos sus síntomas, o para corregir o compensar la patología subyacente. El término “terapia” también incluye “profilaxis”, a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deberían interpretar de manera correspondiente.

Se pretende que el término “profilaxis” tenga su significado normal e incluya profilaxis primaria para evitar el desarrollo de la enfermedad y profilaxis secundaria de modo que la enfermedad se haya desarrollado y el paciente se encuentre protegido temporal o permanentemente frente a una exacerbación o empeoramiento de la misma o desarrollo de nuevos síntomas asociados a la enfermedad.

El término “tratamiento” se usa de manera sinónima con “terapia”. Similarmente, el término “tratar” puede hacer referencia a “aplicar una terapia”, donde “terapia” es como se ha definido anteriormente en la presente memoria. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT. En una realización, la enfermedad con mediación de KIT es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumor de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos.

En una realización, el cáncer es un tumor de estroma gastrointestinal. GIST es un tipo de tumor que se manifiesta en el tracto gastrointestinal, de la manera más común en el estómago o intestino delgado.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

En una realización, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT. En una realización, la enfermedad con mediación de KIT es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de estroma gastrointestinales (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos. En una realización el cáncer es un tumor de estroma gastrointestinal. En una realización, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibición de KIT resulta beneficiosa en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la enfermedad es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumor de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia de mastocitos.

En una realización, el cáncer es un tumor de estroma gastrointestinal.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” hace referencia a una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, que sea eficaz para proporcionar una “terapia” en un sujeto, o para “tratar” una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz puede provocar cualesquiera cambios observables o mesurables en un sujeto, como se ha descrito anteriormente en la definición de “terapia”, “tratamiento” y “profilaxis”. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células tumorales o de cáncer; reducir el tamaño global del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en los órganos periféricos incluyendo, por ejemplo, el tejido blando y el hueso; inhibir o detener la metástasis tumoral; inhibir o detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierto sentido uno o más de los síntomas asociados al cáncer; reducir la morbilidad y la mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de dichos efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad en respuesta a la inhibición de actividad de KIT. Para la terapia de cáncer, se puede medir la eficacia in vivo, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta la evolución de la enfermedad (TTP), las tasas de respuesta (RR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Como se reconoce por parte de los expertos en la técnica, las cantidades eficaces pueden variar dependiendo de la vía de administración, el uso de excipiente, y la co-utilización de otros agentes. Por ejemplo, cuando se usa una terapia de combinación, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en la presente memoria descriptiva y la cantidad de otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s), cuando se combinan, resulta eficaz de manera conjunta para el tratamiento de un trastorno concreto en el paciente animal. En el presente contexto, las cantidades combinadas están en una “cantidad terapéuticamente eficaz” si, cuando se combinan, resultan suficientes para reducir los síntomas de una enfermedad responsable de la inhibición de actividad de KIT como se ha descrito con anterioridad. Típicamente, dichas cantidades se pueden determinar por parte del experto en la técnica, por ejemplo, comenzando con el intervalo de dosificación descrito en la presente memoria descriptiva para el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un(unos) intervalo(s) de dosificación aprobado(s) o publicado(s) del (de los) otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s).

“Animales de sangre caliente” incluye, por ejemplo, humanos.

En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que requiere dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumor de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia de mastocitos.

En una realización, el cáncer es un tumor de estroma gastrointestinal.

El tratamiento anticáncer descrito en la presente memoria descriptiva puede resultar útil como terapia individual, o puede implicar, además de la administración del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia; o una combinación de dichas terapias adicionales. Dicha cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia se puede administrar de forma simultánea, secuencial o por separado para el tratamiento con el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Cuando se administra terapia de combinación “de forma simultánea”, esto incluye el tratamiento del paciente con una forma de dosificación individual (por ejemplo, un comprimido) que comprende tanto un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una sustancia anticáncer adicional; y también la dosificación simultánea de formas de dosificación por separado que comprenden cada uno de los respectivos constituyentes de combinación.

Cuando se administra una terapia de combinación “de forma secuencial” o “por separado”, ésta incluye el tratamiento de un paciente con una primera dosificación (por ejemplo, un comprimido) que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de tratamiento del mismo paciente con una segunda forma de dosificación que comprende una sustancia anticáncer adicional; o tratamiento de un paciente con una forma de dosificación individual (por ejemplo, un comprimido) que comprende una sustancia anticáncer particular, seguido de tratamiento del mismo paciente con una segunda forma de dosificación que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El intervalo entre las dosis secuenciales o separadas se puede interpretar por parte del facultativo experto con referencia a la información de la presente memoria descriptiva.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, en el que el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la cirugía.

La administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de la cirugía para eliminar total o parcialmente un cáncer se puede denominar “terapia de neo-adyuvante”. En dicho escenario, el objetivo de administrar el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, generalmente consiste en reducir el tamaño del tumor diana con el fin de aumentar las posibilidades de resección exitosa. Como tal, el tiempo durante el cual se dosifica el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de la cirugía se puede interpretar por parte del facultativo experto con referencia a la información de la presente memoria descriptiva.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra tras la cirugía.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con al menos una sustancia anticáncer adicional.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma simultánea, secuencial o por separado con al menos una sustancia anticáncer adicional. Dichas sustancias anticáncer pueden incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i) inhibidores de la función de factor de crecimiento y sus rutas de formación de señal aguas abajo: se incluyen moduladores Ab de cualquier factor de crecimiento o dianas de receptor de factor de crecimiento, revisados por Stern y col. Critical Reviews en Oncology/Haematology, 2005, 54, pp 11-29); también se incluyen inhibidores de moléculas pequeñas de dichas dianas, por ejemplo inhibidores de quinasa - los ejemplos incluyen trastuzumab de anticuerpo anti-erbB2 [HerceptinTM], panitumumab de anticuerpo anti-EGFR, cetuximab de anticuerpo anti-EGFR [Erbitux, C225] e inhibidores de tirosina quinasa que incluyen inhibidores de la familia de receptores erbB, tales como inhibidores de tirosina quinasa de receptor de la familia de factor de crecimiento epidérmico (EGFR/erbB1) tales como gefitinib o erlotinib, inhibidores de tirosina quinasa erbB2, tales como lapatinib, e inhibidores mixtos erb1/2 tales como afatanib; se encuentran disponibles estrategias similares para otras clases de factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito que incluyen c-met y ron; inhibidores de insulina y familia de factor de crecimiento de insulina o sus receptores (IGFR, IR), inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas o sus receptores (PDGFR) e inhibidores de la formación de señal con mediación de otras tirosina quinasas de receptor tales como c-kit, AnLK y CSF-1R; también se incluyen moduladores que se dirigen a dianas de proteínas de formación de señal en la ruta de formación de señal de PI3-quinasa, por ejemplo, inhibidores de isoformas de PI3-quinasa tales como PI3K-a/p/Y y ser/thr quinasas tales como AKT, mTOR (tales como AZD2014), PDK, s Gk , PI4K o PIP5K; también se incluyen inhibidores de serina/treonina quinasas no listados anteriormente, por ejemplo, inhibidores de raf tales como vermurafenib, inhibidores de MEK tales como selumetinib (AZD6244), inhibidores de Abl tales como imatinib o nilotinib, inhibidores de Btk tales como ibrutinib, inhibidores Syk tales como fostamatinib, inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152), inhibidores de otras ser/thr quinasas tales como JAKs, STATs y IRAK4, e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, por ejemplo, inhibidores de CDK1, CDK7, CDK9 y CDK4/6, tales como palbociclib;

(ii) moduladores de rutas de muerte celular y apoptótica tales como moduladores de la familia Bcl (por ejemplo, ABT-263/Navitoclax, ABT-199).

(iii) enfoques de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la naturaleza inmunogénica de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonias de macrófago-granulocito, enfoques para reducir la energía de las células-T, enfoques que utilizan células inmunes sometidas a transfección tales como células dendríticas sometidas a transfección de citoquina, enfoques que utilizan estirpes celulares tumorales sometidas a transfección de citoquina y enfoques que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Los ejemplos específicos incluyen PD-1 de diana de anticuerpos monoclonales (por ejemplo, BMS-936558) o CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab y tremelimumab).

Por tanto, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con una sustancia antitumoral adicional. En una realización, existe una sustancia antitumoral adicional. En una realización, existen dos sustancias antitumorales adicionales. En una realización, existen tres o más sustancias antitumorales adicionales.

En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional para su utilización en el tratamiento de cáncer simultáneo, por separado o secuencial. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma simultánea, por separado o de forma secuencial con una sustancia antitumoral adicional.

En una realización, se proporciona un método de tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que lo necesita, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces, de manera conjunta, en la producción de un efecto anticáncer.

En una realización, se proporciona un método de tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que lo necesita, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar de forma simultánea, por separado o de forma secuencial al menos una sustancia antitumoral adicional a dicho animal de sangre caliente, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces, de manera conjunta, en la producción de un efecto anticáncer.

En cualquier realización, la sustancia antitumoral adicional está seleccionada entre el grupo que consiste en una o más sustancias antitumorales listadas en los puntos (i) -(iii) anteriores.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y al menos una sustancia antitumoral adicional, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, la composición farmacéutica también comprende al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo. En una realización, la sustancia antitumoral es un agente antineoplásico.

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un estuche que comprende:

a) Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;

b) Una sustancia antitumoral adicional en una forma de dosificación unitaria adicional;

c) Un medio de recipiente para contener dichas formas de dosificación unitaria primera y adicional; y opcionalmente

d) Instrucciones de uso.

Los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables o vehículos.

Por tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo. Las composiciones pueden estar en forma apropiada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas o emulsiones y suspensiones oleosas, gránulos o polvos aptos para dispersión, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, cremas, pomadas, geles o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración por medio de inhalación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido o aerosol líquido), para administración por medio de insuflado (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular) o como supositorio para dosificación rectal. Las composiciones se pueden obtener por medio de procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo, para su uso en terapia.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumor de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos.

Normalmente, el compuesto de Fórmula (I) se puede administrar a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 2.5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, o de aproximadamente 0.05-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Normalmente, una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contiene, por ejemplo, 0.1-500 mg de principio activo. La dosis diaria, necesariamente, varía dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, cualesquiera terapias que se coadministren, y la gravedad de la enfermedad objeto de tratamiento. Por consiguiente, el facultativo responsable del tratamiento del paciente particular podrá determinar la dosificación óptima.

Ejemplos

Los aspectos de la presente divulgación se pueden definir de forma adicional en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que describen con detalle la preparación de determinados compuestos e intermedios de la presente divulgación y métodos para la utilización de los compuestos de la presente divulgación. Resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden llevar a la práctica muchas modificaciones, tanto en materiales como en métodos, sin que ello suponga apartarse del alcance de la presente divulgación.

A menos que se afirme lo contrario:

(i) todas las síntesis se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, dentro del intervalo de 17 a 25 °C y bajo una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno, a menos que se especifique lo contrario;

(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por medio de evaporación rotatoria o utilizando un equipo Genevac o un evaporador Biotage v10 a vacío y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo tras la eliminación de los sólidos residuales por medio de filtración;

(iii) se llevó a cabo cromatografía instantánea en columna sobre sílice Merck Kieselgl (Art. 9385) o sobre sílice de fase inversa (gel de sílice Fluka 90 C18) o sobre cartuchos Silicycle (sílice de 40-63 pm, de 4 a 330 g de peso) o sobre cartuchos Grace resolv (4-120 g) o sobre columnas RediSep Rf 1.5 Flash o sobre columnas Gold Flash de alto rendimiento RedsiSep Rf (150-415 g de peso) o sobre columnas de fase inversa RediSep Rf Gold C18 (sílice de 20­ 40 pm), bien de forma manual o automatizada, usando un sistema Isco CombiFlash Companion o sistema similar; (iv) se llevó a cabo HPLC de fase inversa de preparación en un instrumento Waters (600/2700 o 2525) equipado con espectrómetros de masas ZMD o ZQ ESCi y una columna de fase inversa Waters X-Terra o Waters X-Bridge o Waters SunFire (C-18, sílice de 5 micrómetros, diámetro de 19 mm o 50 mm, longitud de 100 mm, caudal de 40 ml/minuto) usando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía 1 % de amoníaco) y acetonitrilo o mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0.1 % de ácido fórmico) y acetonitrilo como eluyentes; (v) los métodos de HPLC quiral se llevaron a cabo usando HPLC Gilson GX-281 y un Daicel CHIRALPAK IC (2x25 cm, 5 um) o Daicel CHIRALPAK IF (2x25 cm, 5 um); en general el caudal fue entre 10-350 ml/minuto y la detección fue por medio de absorbancia UV a una longitud de onda típica de 254 nm. Se usó una concentración de muestra de aproximadamente 1-100 mg/ml en una mezcla de disolvente apropiada con un volumen de inyección de entre 0.5-10 ml y un tiempo de análisis de entre 10-150 minutos y una temperatura típica de horno de 25-35 °C; se llevaron a cabo métodos analíticos de HPLC quiral usando Shimadzu UFLC y Daicel CHIRALPAK IC-3 (50x4.6 mm, 3 um) o Daicel CHIRALPAK IF-3 (50x4.6 mm, 3 um); en general se usó un caudal de 1 ml/minuto y la detección fue por medio de absorbancia UV a una longitud de onda típica de 254 nm. Se usó una concentración de muestra de aproximadamente 1 mg/ml en un disolvente apropiado, tal como EtOH, con un volumen de inyección de aproximadamente 10 pl y un tiempo de operación de entre 10-60 minutos y una temperatura típica de horno de 25-35 °C.

(vi) los rendimientos, cuando estuvieron presentes, no necesariamente fueron los máximos que se pudieron conseguir; (vii) en general, las estructuras de los productos finales de los compuestos de Fórmula (I) se confirmaron por medio de espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN); los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [se determinaron los espectros de resonancia magnética nuclear usando un instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) o Bruker DRX (300 MHz)]; las mediciones se tomaron a temperatura ambiente a menos que se especifique lo contrario; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, tripleta: q, cuartete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; dt, doblete de tripletes; bs, señal ancha;

(viii) en general, los productos finales de Fórmula (I) también se caracterizaron por medio de espectroscopía de masas tras cromatografía de líquidos (LCMS o UPLC); en general, se usó sílice C18 de fase inversa con un caudal de 1 ml/minuto y la detección fue por medio de Espectrometría de Masas de Electropulverización y mediante absorbancia UV registrando en un intervalo de longitud de onda de 220-230 nm. Se llevó a cabo UPLC de análisis en sílice de fase inversa CSH C18, usando una columna Waters XSelect CSH C18 con unas dimensiones de 2.1x50 mm y un tamaño de partícula de 1.7 micrómetros). Se empleó análisis de gradiente usando mezclas cada vez menos polares como eluyente, por ejemplo, mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0.1 % de ácido fórmico o un 0.1 % de amoníaco) como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. Un método analítico UPLC típico de 2 minutos emplea un gradiente de disolvente durante 1.3 minutos, a aproximadamente 1 ml por minuto, a partir de una mezcla 97:3 de disolventes A y B respectivamente hasta una mezcla 3:97 de disolventes A y B. El ion molecular presentado corresponde a [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario; para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl, etc.), el valor presentado es el obtenido para la masa isotópica más baja, a menos que se especifique lo contrario;

(ix) generalmente, la purificación de intercambio iónico se llevó a cabo usando un cartucho SCX-2 (Biotage);

(x) cuando las reacciones se refieren al uso de un microondas, se usó uno de los siguientes reactores: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer;

(xi) se evaluó la pureza de intermedio por medio de análisis por cromatografía en capa fina, espectrometría de masas, LCMS, UPLC/MS, HPLC y/o RMN; y

(xii) se usaron las siguientes abreviaturas:

DCM diclorometano

DIPEA diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

e.e. exceso enantiomérico

HATU 1 -[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3 oxido hexafluorofosfato

HCl ácido clorhídrico

HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento

NMP N-metilpirrolidona

RMN resonancia magnética nuclear

tR tiempo de retención

(xiii) Para el análisis de XRPD el instrumento empleado fue un Bruker D4

Se determinó el difractograma de rayos-X en forma de polvo montando una muestra de material cristalino en un soporte de oblea de cristal de silicio individual (SSC) de Bruker y dispersando la muestra para dar lugar a una capa fina con ayuda de un cubreobjetos de microscopio. Se centrifugó la muestra a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística de conteo) y se irradió con rayos-X generados por un tubo de foco fino-largo de cobre operado a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1.5418 angstrom. Se hizo pasar la fuente de rayos-X colimada a través de una rendija de divergencia variable automática ajustada a V20 y se dirigió la radiación reflejada a través de una rendija anti-dispersión de 5.89 mm y una rendija de detector de 9.55 mm. Se midieron las muestras en geometría de reflexión en una configuración de 0 - 20 a lo largo de un intervalo de 2° a 40° 20 con una exposición nominal de 0.12 segundos por cada incremento de 0.02°. El instrumento estaba equipado con un detector sensible Position (Lynxeye). Los expertos en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo comprenden que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por los granos de tamaño superior a 30 micrómetros y las relaciones de aspecto no unitarias pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también comprenderá que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura precisa a la cual se asiente la muestra en el difractómetro y la calibración cero del mismo. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Además, no se deben tomar los datos de patrón de difracción presentados como valores absolutos;

(xiv) Para la Calorimetría de Barrido Diferencial el instrumento empleado fue un TA Instruments Q2000 DSC Típicamente, se calentó menos de 3 mg de material presente en la cazoleta de aluminio convencional equipada con un borde, en un intervalo de temperatura de 25 °C a 300 °C, con una tasa de calentamiento constante de 10 °C por minuto. Se usó una purga de gas que empleaba nitrógeno - caudal 50 ml por minuto. Se analizaron los datos térmicos usando un software convencional, por ejemplo, Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®;

(xv) Para el Análisis de Termogravimetría (TGA), el instrumento usado fue un TA Instruments Q5000 TGA Típicamente, se colocaron menos de 5 mg en una cazoleta de muestra de aluminio y se transfirieron al horno TGA. El instrumento se purgó con nitrógeno a 50 ml/minuto y los datos se recogieron entre 25 °C y justo por debajo del punto de fusión del compuesto, usando una tasa de calentamiento constante de 10 °C/minuto. Se analizaron los datos térmicos usando un software convencional, por ejemplo, Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®.

Ejemplo 1

W-(4-((6,7-Dimetoxiqumazolm-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida

Se añadió HATU (8.4 g, 22.1 mmol) como una disolución en DMF (30 mL) a una suspensión de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina (5.1 g, 17 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acético al 45 % (7.7 g, 20.4 mmol) y DIPEA (8.9 ml, 51 mmol) en DMF (120 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a ultrasonidos para facilitar la solubilidad y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (1500 mL), se ajustó a pH8 con una disolución de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 mL) y salmuera saturada (250 mL), se secaron, filtraron y evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con sílice ultrarrápida, gradiente de elución 2 a 4 % (10:1 metanol/NH3 (aq.) conc.) en DCM. Las fracciones apropiadas se diluyeron con acetato de etilo (250 mL) y se concentraron a vacío hasta que el sólido empezó a cristalizar a partir de la disolución (aproximadamente un volumen de 250 mL). Se añadió acetato de etilo (200 mL) y la mezcla se concentró hasta aproximadamente un volumen de 250 mL. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y la suspensión resultante se sometió a ultrasonidos, se calentó hasta 55 °C y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se secó dando 5.5 g de producto puro, que contenía acetato de etilo. El sólido se recristalizó a partir de acetonitrilo caliente (~150 ml) y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó a vacío a 50 °C dando el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (3.7 g, 48 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 272C) 5 1.25 (6H, d), 2.99 (1H, hept), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.87 (1H, d), 8.53 (1H, s), 10.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 449.

Los compuestos intermedios usados en el Ejemplo 1 se prepararon como sigue:

Preparación de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina

Se añadió una dispersión de hidruro de sodio al 60 % (2g, 49 mmol) en porciones a DMSO (80 mL) a 22 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-aminofenol (5.3g, 49 mmol) a la mezcla a 22 - 28 °C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión gris resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (10 g, 44.5 mmol) a la mezcla a 22 - 28 °C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión roja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con agitación (1200 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 x 400 ml) después con heptano (400 ml) y se secó al aire dando el compuesto del título (12.6 g, 95 %) en forma de sólido beis. 1HNMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 5 3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.91 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.50 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 298.

Preparación de 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de etilo

Se añadió 2-azidoacetato de etilo al 30 % en DCM (19.5 g, 45.4 mmol) en forma de disolución en acetonitrilo (27 ml) durante 5 minutos a una suspensión de yoduro de cobre (I) (0.17 g, 0.91 mmol), 3-metilbut-1-ino (5.1 ml, 49.9 mmol) y trietilamina (0.13 ml, 0.9 mmol) en acetonitrilo (27 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se separó el residuo entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml) y se combinaron los extractos con la fase orgánica. Se secaron los extractos combinados y se evaporaron a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 30 a un 50 % de acetato de etilo en heptano. Se evaporaron fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido cristalino (8.1 g, 90 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 51.21 (3H, t), 1.22 (6H, d), 2.98 (1H, hept), 4.16 (2H, q), 5.30 (2H, s), 7.82 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 198.

Preparación de ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético

Se añadió hidróxido de litio hidratado (10.2 g, 242.5 mmol) en agua (540 ml) a una disolución de 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo (15.9 g, 80.8 mmol) en THF (180 ml). Se agitó la mezcla durante 90 minutos, posteriormente se concentró hasta un volumen tal que los disolventes orgánicos se habían eliminado. La disolución acuosa resultante se acidificó a pH 5 con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se evaporó la fase acuosa a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco que contenía LiCl (28.2 g, 100 %, 48 % de concentración), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 51.20 (6H, d), 2.92 (1H, hept), 4.59 (2H, s), 7.62 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 170.

Forma A

El producto final, W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida, se analizó mediante XRPD y DSC y se encontró que era cristalino. El XRPD de una muestra del material dio un patrón de difracción como se muestra en la Figura A. La Forma A de W-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida, se caracteriza por al menos un pico a un valor 20 de 4.7° o 8.9°, medido utilizando radiación de CuKa. Los diez picos más prominentes del XRPD se muestran en la Tabla A.

Tabla A: Diez picos más prominentes del XRPD de la Forma A, M-(4-((6.7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1.2.3-triazol-1 -il)acetamida

donde los valores 2-theta son /- 0.2°.

En la Figura B se muestra el trazado del DSC de la Forma A de W-(4-((6.7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida.

Forma B

El material con Forma B se produjo suspendiendo la Forma A de W-(4-((6.7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1.2.3-triazol-1-il)acetamida. en agua a temperatura ambiente. Aproximadamente 10 mg de material se colocaron en un vial de vidrio de 1.5 ml con un agitador magnético. y se añadieron aproximadamente 0.5 ml de agua. Después el vial se selló con un tapón y se dejó agitar en una placa de agitación magnética. Después de aproximadamente 3 días. la muestra se retiró de la placa. se quitó el tapón y se dejó que la suspensión se secara en condiciones ambientales antes de que se analizara mediante XRPD. DSC y TGA. Se determinó que el material resultante (Forma B) era cristalino mediante XRPD. Este material tenía un punto de fusión de 203.8 °C (comienzo). El material mostró un descenso de peso de 0.4 % después de calentar desde 25 °C hasta 200 °C. lo que sugiere que la Forma B es anhidra.

En la Figura D se muestra el trazado del DSC de la Forma B de W-(4-((6.7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1.2.3-triazol-1-il)acetamida.

El XRPD de una muestra del material dio lugar a un patrón de difracción como se muestra en la Figura C. La Forma B de W-(4-((6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acetam¡da, se caracteriza por al menos un pico a un valor de 20 de 4.3° o 16.6°. medido usando radiación de CuKa. Los diez picos más prominentes del XRPD se muestran en la Tabla B.

Tabla B: Diez picos más prominentes del XRPD de la Forma B. M-(4-((6.7-dimetoxi quinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1.2.3-triazol-1 -il)acetamida

donde los valores 2-theta son /- 0.2°.

Ejemplo 2

2-(4-Ciclopropil-1 H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-W-(4-((6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)fenil)acetam¡da

Se añadió HATU (249 mg, 0.7 mmol) a una disolución de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina (150 mg, 0.5 mmol), ácido 2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (93 mg, 0.6 mmol) y DiPEA (0.26 mL, 1.5 mmol) en DMF (7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 mL) y se secaron, filtraron y evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución 2 a 4 % (10:1 metanol/NH³ (aq) conc.) en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad y el residuo se trituró con dietil éter lo que dio lugar al compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (181 mg, 80 %). ¹HNMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 50.69 -0.75 (2H, m), 0.87 - 0.94 (2H, m), 1.97 (1H, tt), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.86 (1H, s), 8.53 (1H, s), 10.53 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 447.

Ejemplo 3

W-(4-((6,7-D¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)-2-metox¡fen¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acetam¡da

Se añadió HATU (0.2 g, 0.5 mmol) a una disolución de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-2-metoxianilina (0.1 g, 0.3 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (0.19 g, 0.5 mmol) y DIPEA (0.16 mL, 0.9 mmol) en DMF (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (5 mL) mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se basificó con K²CO³2M (50 mL) y se extrajo con DCM (70 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL), salmuera (40 mL), se secó y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución 1 a 6 % (1M NH³ en metanol) en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad lo que dio lugar al compuesto del título en forma de sólido semicristalino amarillo (0.08 g, 55 %). ¹H NMR (500 MHz, dMs O, 27 °C) 51.24 (6H, d), 2.99 (1H, dq), 3.85 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.86 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d), 8.55 (1H, s), 9.74 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 479.

Preparac¡ón de 4-((6,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)-2-metox¡an¡l¡na

Se añadió una dispersión de hidruro de sodio al 60 % (0.11 g, 2.7 mmol) en porciones a DMSO (3 mL) a 22 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4­ amino-3-metoxifenol (0.37 g, 2.7 mmol) a la mezcla a 22 - 28 °C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión gris resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.5 g, 2.2 mmol) a la mezcla a 22 - 28 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla oscura resultante se agitó a 60 °C durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (40 mL) a la mezcla. El precipitado resultante se recogió filtrando y lavando con agua (2 x 10 mL). El sólido se trató con metanol (5 mL) y se evaporó para llegar al compuesto del título en forma de sólido gris (0.54 g, 75 %), que se utilizó sin más purificación. ¹H NMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 53.74 (3H, s), 3.96 (6H, d), 4.67 (2H, s), 6.59 (1H, dd), 6.67 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.51 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]⁺ 328.

Ejemplo 4

W-(4-((6,7-D¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorofen¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1 H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acetam¡da

Se añadió HATU (289 mg, 0.8 mmol) a ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (86 mg, 0.5 mmol), 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-3-fluoroanilina (160 mg, 0.5 mmol) y DIPEA (0.18 mL, 1 mmol) en DMF (10 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (85 mg, 36 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO, 21°) 5 1.25 (6H, d), 3.00 (1H, p), 3.98 (6H, d), 5.31 (2H, s), 7.31 - 7.53 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.89 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.78 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 467.

Preparación de 4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-3-fluoroanilina

Se añadió hidruro de sodio (60 mg, 2.5 mmol) a una mezcla de 4-amino-2-fluorofenol (200 mg, 1.6 mmol) y 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (424 mg, 1.9 mmol) en DMSO (8 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora, después se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución 1 a 10 % de metanol en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de aceite negro (320 mg, 65 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 3.99 (6H, d), 5.42 (2H, s), 6.33 - 6.57 (2H, m), 7.06 (1H, t), 7.40 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.56 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 316.

Ejemplo 5

2-(4-Isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida

Se añadió DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol) a una disolución de ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (0.14 g, 0.4 mmol), 4-((6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)oxi)anilina (0.1 g, 0.3 mmol) y HATU (0.19 g, 0.5 mmol) en DMF (2 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) después se lavó con NaHCO³ saturado (25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se secó, filtró y concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.065 g, 45 %). ¹H NMR (500 MHz, DMSO, 272C) 5 1.25 (6H, d), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.73 -3.83 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.25 - 4.36 (2H, m), 5.28 (2H, s), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.62 - 7.73 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.52 (1H, s), 10.56 (1H, s). mlz: ES+ [M+H]+ 493.

Preparación de 4-((6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)oxi)anilina

Se añadió una dispersión de hidruro de sodio 60 % (0.04 g, 1 mmol) en porciones a DMSO (2 mL) a 22 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-aminofenol (0.11 g, 1 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión gris resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina (preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(26), 5369 - 5389, compuesto 56, 0.25 g, 0.93 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión roja resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) y la reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mL), se secó, filtró y concentró a vacío para conseguir el compuesto del título como una goma marrón (0.1 g, 32 %), que se utilizó sin purificación adicional. ¹H NMR (500 MHz, CDCl^a, 27 °C) 53.48 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.83 - 3.92 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.31 - 4.39 (2H, m), 6.73 - 6.78 (2H, m), 6.98 - 7.06 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.62 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 342.

Ejemplo 6

2-(4-Isoprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-W-(4-((6-metox¡-7-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)acetam¡da

Se añadió HATU (421 mg, 1.1 mmol) a una disolución de ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (342 mg, 0.9 mmol), 4-((6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-il)oxi)anilina (248 mg, 0.7 mmol) y DIPEA (0.57 mL, 3.3 mmol) en DMF (10 mL). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (80 mL) y agua (80 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL) y los extractos se combinaron con la capa orgánica. Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 80 mL) y salmuera saturada (80 mL), se secaron, filtraron y concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución 3 a 6 % (10:1 metanol/ NH³ (aq) conc.) en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo para conseguir el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (119 mg, 34 %). 1H NMR (500 MHz, D^m S^o , 27 °C) 5 1.25 (6H, d), 1.65 - 1.72 (4H, m), 2.53 - 2.6 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.00 (1H, hept), 3.96 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.28 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.87 (1H, d), 8.52 (1H, s), 10.55 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 532. Preparac¡ón de 4-((6-metox¡-7-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)an¡l¡na

Se añadió una dispersión de hidruro sódico 60 % (0.07 g, 1.8 mmol) en porciones a DMSO (4 mL) a 22 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-aminofenol (0.2 g, 1.8 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión gris resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina (preparada como se describe en US6265411, 2001, ejemplo 28, 0.5 g, 1.6 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión roja resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL). La fase orgánica se secó, filtró y concentró a vacío para conseguir el compuesto del título como una goma beis (0.38 g, 62 %) que se utilizó sin más purificación. 1HNMR (500 MHz, CDCla, 272C) 5 1.79 - 1.87 (4H, m), 2.66 - 2.73 (4H, m), 3.06 (2H, t), 3.77 (2H, s), 4.01 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.72 - 6.78 (2H, m), 6.97 - 7.05 (2H, m), 7.27 - 7.31 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.62 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 381.

Ejemplo 7

W-(4-((7-(2-(D¡met¡lam¡no)etox¡)-6-metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)ox¡)fen¡l)-2-(4-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acetam¡da

A una suspensión de carbonato potásico (120 mg, 0.9 mmol) y W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (126 mg, 0.3 mmol) en DMF (4 ml) se añadió metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo (49 mg, 0.3 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas. Se añadió 2-(dimetilamino)etil metanosulfonato (97 mg, 0.6 mmol) adicional y la reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una disolución de NaHCO3 saturada (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó, filtró y concentró a vacío. EL producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (21 mg, 14 %). 1HNMR (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 5 1.35 (6H, d), 2.39 (6H, s), 2.90 (2H, t), 3.10 - 3.20 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.29 (2H, t), 5.18 (2H, s), 7.19 - 7.24 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.58 - 7.63 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.58 (1H, s). mlz: ES+ [M+H]+ 506.

Los intermedios usados en el Ejemplo 7 se prepararon como sigue:

Preparación de 2-(dimetilamino)etil metanosulfonato

A una disolución de 2-(dimetilamino)etan-1-ol (0.03 mL, 0.3 mmol) en DCM (2 mL) se añadió trietilamina (0.13 mL, 1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.03 mL, 0.4 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para conseguir el compuesto bruto que se siguió utilizando sin más purificación.

Preparación de W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida

Se añadió paladio al 10 % sobre carbón activado (0.05 g, 0.5 mmol) a una disolución de N-(4-((7-(benziloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (0.25 g, 0.5 mmol) en etanol (20 mL) y NMP (2 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Celite; el Celite se lavó con metanol (60 mL). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y la disolución se ajustó a pH 7-8. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las extracciones combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron, filtraron y evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (0.13 g, 61 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 51.25 (6H, d), 2.94 - 3.05 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.21 (1 H, s), 7.23 - 7.32 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.63 - 7.72 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.45 (1H, s), 10.55 (1H, s), 10.72 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 435.

Preparación de N-(4-((7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida

Se añadió DIPEA (0.58 mL, 3.4 mmol) a una disolución de ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acético (0.38 g, 1 mmol), 4-((7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina (0.25 g, 0.7 mmol) y HATU (0.43 g, 1.1 mmol) en DMF (5 mL). Esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL) después se lavó con NaHCO3 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó, filtró y concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución 0 a 4 % metanol en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para conseguir el compuesto del título en forma de sólido beis (0.25 g, 72 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 5 1.25 (6H, d), 2.87 - 3.05 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.28 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.04 - 7.3 (2H, m), 7.31 - 7.4 (1 H, m), 7.41 - 7.47 (2H, m), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.57 (1 H, s), 7.63 - 7.73 (2H, m), 7.87 (1H, d), 8.52 (1H, s), 10.55 (1 H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 525.

Preparación de 4-((7-(benciloxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina

Se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60 % (0.12 g, 3.1 mmol) en porciones a DMSO (6 mL) a 22 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-aminofenol (0.34 g, 3.1 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión gris resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42(26), 5369 - 5389, compuesto 41, 0.85 g, 2.8 mmol) a la mezcla a 22 - 25 °C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión roja resultante se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua agitada (50 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 20 mL) y se secó al aire para conseguir el compuesto del título (0.95 g, 91 %) en forma de sólido beis, que se utilizó sin más purificación. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 53.97 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.55 - 6.65 (2H, m), 6.87 - 6.96 (2H, m), 7.34 - 7.40 (1H, m), 7.40 - 7.47 (3H, m), 7.48 -7.56 (3H, m), 8.50 (1 H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 374.

Ejemplo 8

W-(4-((7-(2-Hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida

Se añadió paladio sobre carbón activado al 10 % (39 mg, 0.037 mmol) a una disolución de N-(4-((7-(2-(benciloxi)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (0.21 g, 0.37 mmol) en etanol (20 mL) y NMP (2 mL) bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se añadió paladio sobre carbón activado al 10 % adicional (39 mg, 0.037 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas más. La reacción se filtró a través de Celite; el Celite se lavó con metanol (50 mL). Los filtrados combinados se concentraron a vacío y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (15 mg, 8 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27 °C) 51.25 (6H, d), 2.94 - 3.05 (1H, m), 3.81 (2H, q), 3.97 (3H, s), 4.15 - 4.25 (2H, m), 4.96 (1H, t), 5.28 (2H, s), 7.23 - 7.33 (2H, m), 7.38 (1 H, s), 7.55 (1H, s), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.87 (1 H, d), 8.52 (1 H, s), 10.55 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 479.

Preparación de WL(4-((7-(2-(benciloxi)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)acetamida

A una disolución de 2-(benciloxi)etan-1-ol (0.19 mL, 1.3 mmol) en DCM (5 mL) se añadió trietilamina (0.55 mL, 3.9 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.12 mL, 1.6 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en DMF (3 mL) y 1.7 mL de esta disolución se añadió a una suspensión de carbonato potásico (153 mg, 1.1 mmol) y W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (160 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.3 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó, filtró y concentró a vacío para conseguir el compuesto del título (0.21 g, 100 %) en forma de líquido amarillo, que se utilizó sin más purificación. m/z: ES+ [M+H]+ 569.

Ejemplo 9

2-(4-Isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida

Se añadió carbonato de cesio (450 mg, 1.4 mmol) a una disolución de W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamide (200 mg, 0.5 mmol) y 4-bromotetrahidro-2H-pirano (456 mg, 2.8 mmol) en DMF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 horas. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a vacío para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (124 mg, 52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 1.26 (6H, d), 1.61 - 1.75 (2H, m), 2.09 (2H, d), 2.95 - 3.07 (1H, m), 3.57 -3.59 (2H, m), 3.86 - 3.95 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.94 - 4.96 (1H, m), 5.30 (2H, s), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.55 (2H, d), 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.90 (1 H, d), 8.54 (1H, s), 10.59 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 519.

Ejemplo 10

2-(4-Isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((6-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida

Se añadió carbonato de cesio (450 mg, 1.4 mmol) a una disolución de W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (200 mg, 0.5 mmol) y 3-bromooxetano (315 mg, 2.3 mmol) en DMF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 4 horas. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron a vacío para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (56 mg, 25 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 51.26 (6H, d), 3.01 (1H, p), 4.01 (3H, s), 4.60 - 4.68 (2H, m), 5.05 (2H, t), 5.29 (2H, s), 5.56-5.58 (1 H, m), 7.03 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.69 (2H, d), 7.89 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.58 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 491.

Ejemplo 11

W-[4-(7-Isopropoxi-6-metoxi-quinazolin-4-il)oxifenil]-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida

Se añadió carbonato de cesio (675 mg, 2.1 mmol) a una disolución de W-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (300 mg, 0.7 mmol) y 2-bromopropano (425 mg, 3.5 mmol) en DMF (5 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron a vacío para conseguir el compuesto del título en forma de sólido blanco (68 mg, 21 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 51.26 (6H, t), 1.33 - 1.42 (6H, m), 2.96 - 3.06 (1H, m), 3.93 - 3.99 (3H, m), 4.94 (1H, d), 5.26 - 5.33 (2H, m), 7.29 (2H, d), 7.35 - 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.68 (2H, t), 7.89 (1H, t), 8.52 (1H, t), 10.58 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 477.

Ejemplo 12 y Ejemplo 13

(fí)-2-(4-isopropii-1HL1,2,3-triazoi-1-ii)-W-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-ii)oxi)quinazoiin-4-il)oxi)fenil)acetamida y (S)-2-(4-isopropii-1H-1,2,3-triazoi-1-ii)-M-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-ii)oxi)quinazoiin-4-ii)oxi)fenii)acetamida

Se añadió carbonato de cesio (0.9 g, 2.8 mmol) a una disolución de N-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (0.4 g, 0.9 mmol) y 3-bromotetrahidrofurano (0.7 g, 4.6 mmol) en DMF (3 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 3 horas. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron a vacío para conseguir el compuesto del título racémico en forma de sólido blanco (180 mg, 39 %). Esto se purificó mediante SFC-HPLC preparativa. Las primeras fracciones de elución que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad para conseguir un enantiómero de 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida en forma de sólido blanco (69 mg, 38 %, 100 % e.e.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 51.26 (6H, d), 2.06-2.08 (1H, m), 2.38-2.40 (1 H, m), 3.01 -3.03 (1H, m), 3.74 - 4.03 (7H, m), 5.31 (3H, d), 7.26 - 7.34 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.64 - 7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.55 (1H, s), 10.60 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 505. Esto fue seguido por el otro enantiómero de 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida (67 mg, 37 %, 100 % e.e.) en forma de sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 51.26 (6H, d), 2.06-2.08 (1H, m), 2.38-2.40 (1H, m), 3.01 -3.03 (1H, m), 3.74 - 4.03 (7H, m), 5.28 - 5.36 (3H, m), 7.25 - 7.34 (2H, m), 7.37 (1 H, s), 7.57 (1H, s), 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.55 (1H, s), 10.57 - 10.63 (1H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 505.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R¹ es un grupo alquilo C^2-3 o ciclopropilo;

R² es un alquilo C^1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, alcoxilo C^1-3 y -NR⁵ R⁶ , donde R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrogeno o metilo o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que está unidos forman un anillo heterociclilo de 5 elementos; o un heterociclilo de 4 a 6 elementos que contiene un átomo de oxígeno;

R³ es hidrogeno o fluoro; y

R⁴ es hidrogeno o metoxi.

2. El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde R¹ es isopropilo.

3. El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde R² es metilo.

4. El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1, donde R³ y R⁴ son ambos hidrógeno.

5. El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

2-(4-ciclopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida;

N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-2-metoxifenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(4-((6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida;

N-(4-((7-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

N-(4-((7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida;

2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; N-[4-(7-isopropoxi-6-metoxi-quinazolin-4-il)oxifenil]-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;

(R) -2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida; y

(S) -2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((6-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)oxi)fenil)acetamida.

6. El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, donde el compuesto es N-(4-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida.

7. Un compuesto de Fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto está en forma de base libre.

8. Un compuesto de Fórmula (I), según la reivindicación 6 en forma cristalina que tiene un patrón de XRPD con picos específicos en 2-theta= 4.7°±0.2°, 7.6°±0.2°, 8.9°±0.2°, 11.9°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 20.0°±0.2°, 20.5°±0.2°, 22.9°±0.2° y 23.3°±0.2° medido utilizando radiación de CuKa.

9. Un compuesto de Fórmula (I), según la reivindicación 6 en forma cristalina que tiene un patrón de XRPD con picos específicos en 2-theta= 4.3°±0.2°, 7.7°±0.2°, 9.1°±0.2°, 11.8°±0.2°, 12.8°±0.2°, 15.9°±0.2°, 16.6°±0.2°, 18.2°±0.2°, 20.5°±0.2° y 23.4°±0.2 medido utilizando radiación de CuKa.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en terapia.

12. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento del cáncer.

13. Uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.