CN101072758A - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6各自具有在说明书中限定的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药用组合物及它们在制备药物中的用途，所述药物用于治疗细胞增殖性疾病或治疗与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病。

Description

喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗癌活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药用组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的癌症(包括预防或治疗实体瘤疾病)的药物中的用途。
目前多种治疗细胞增殖性疾病(如牛皮癣和癌症)中异常细胞生长的方案均采用了抑制DNA合成的化合物。此类化合物一般对细胞有毒性，但它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的毒性作用可能是有益的。通过抑制DNA合成之外的机制发挥作用的备选抗肿瘤药具有呈现出增强选择性作用的效能。
真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通。这些信号调节细胞中的广泛的物理应答，包括增殖、分化、凋亡和移动。细胞外信号采用各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，生长因子配体使细胞外信号与细胞内信号途径相联系，因而使个体细胞对细胞外信号作出反应。许多这些信号的转导过程利用蛋白磷酸化的可逆过程(包括特异性激酶和磷酸酶)。
由于磷酸化是信号转导过程中的重要调节机制，因此在过程中的畸变引起异常的细胞分化、转化和生长就不足为奇了。例如，业已发现由于细胞自身的一段DNA转化为癌基因而使该细胞呈癌性。几种此类癌基因编码的蛋白质都是生长因子的受体，例如酪氨酸激酶。酪氨酸激酶也可突变为组成型活性形式，这引起多种人细胞转化。或者，正常酪氨酸激酶的过度表达也可引起异常细胞增殖。
酪氨酸激酶可分为两组：-受体酪氨酸激酶和非-受体酪氨酸激酶。在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中约60种为受体型，而约30种为非受体型。可将这些酪氨酸激酶划分为20种受体酪氨酸激酶亚家族(根据它们结合的生长因子的家族)和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等， Oncogene，2000， 19，5548-5557)。分类包括EGF家族的受体酪氨酸激酶，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体；胰岛素家族的受体酪氨酸激酶，例如胰岛素和IGF1受体和胰岛素相关性受体(IRR)；以及Class III家族的受体酪氨酸激酶，例如PDGFα受体和PDGFβ受体、干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCFRTK(通常称为c-Kit)、frm相关性酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶。
业已发现酪氨酸激酶这样的突变和过度表达形式存在于大部分常见的人类癌症中，例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、包括腺癌和鳞状上皮细胞肺癌在内的非-小细胞肺癌(NSCLC)、包括结肠、直肠和胃癌在内的胃肠癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌和胰腺癌。随着更多地检测人类肿瘤组织，人们预期酪氨酸激酶的广泛性和重要性未来将被进一步确立。例如，业已显示EGFR酪氨酸激酶在几种人类癌症中突变和/或过度表达，包括在肺、头和颈、胃肠道、乳腺、食道、卵巢、子宫、膀胱和甲状腺的肿瘤中。
血小板衍生生长因子(PDGF)是结缔组织细胞及其它细胞类型的主要促细胞分裂剂。PDGF受体(包括PDGFα和PDGFβ受体同工酶)在血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄，例如在球囊血管成形术和心脏动脉分流术继发的再狭窄过程中)中发挥增强活性。这样增强的PDGF受体激酶活性在其它细胞增殖性疾病中也观察到，例如纤维化疾病(例如肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊性肾发育不良)、肾小球肾炎、炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)、多发性硬化病、牛皮癣、皮肤高敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病视网膜病和糖尿病肾病。
PDGF受体也可通过自分泌刺激细胞生长促进癌症和白血病中的细胞转化。业已显示PDGF受体激酶在几种人类癌症中突变和/或过度表达，包括在肺部肿瘤(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胃肠肿瘤(例如结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤(例如恶性胶质瘤)、食道肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤和皮肤肿瘤(例如隆突性皮肤纤维肉瘤)中，和在白血病和淋巴瘤(例如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMM)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和多发性骨髓瘤)中。通过PDGF受体酪氨酸激酶增强细胞信号可促成各种细胞反应，包括细胞增殖、细胞移动和侵袭、细胞渗透和细胞凋亡。
因此，人们预期拮抗PDGF受体激酶的活性有利于治疗大量例如癌症的细胞增殖性疾病，特别有利于抑制肿瘤生长和转移以及抑制白血病进展。
此外，PDGF涉及形成新血管的血管生成过程，所述血管生成对于肿瘤继续生长很关键。通常，血管生成在例如胚胎发育、创伤愈合和几部分女性生殖功能的过程中发挥重要作用。然而，不良或病理的血管生成与大量疾病有关，包括糖尿病视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤和血管瘤。通过促进内皮细胞生长刺激血管生成。业已鉴定具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性成纤维细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于VEGF受体的表达受限，所以VEGF的生长因子活性与aFGF和bFGF的相反，对内皮细胞呈相对特异性。最近有证据表明VEGF对于正常和病理血管生成和血管渗透性都是重要的刺激剂。这种细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移而诱导血管芽状生长表型，接着导致毛细管形成，促进高渗透性、发育未全的血管网形成，这是病理血管生成的特征。与VEGF结合的受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族包括含激酶插入域受体KDR(也称为Flk-1)、fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和fms样酪氨酸激酶受体Flt-4。业已显示两种这些相关的RTK，称为Flt-1和KDR与VEGF高亲和力结合。
因此，人们预期拮抗VEGF的活性可有利于治疗大量与血管生成和/或血管渗透性增加有关的例如癌症的疾病，特别有利于抑制肿瘤形成。
已知正在发展几种具有PDGF受体激酶抑制活性的化合物用于临床。业已显示称为imatinib的2-苯胺基嘧啶衍生物(STI571； Nature Reviews，2002， 1，493-502； Cancer Research，1996， 56，100-104)抑制PDGF受体激酶活性，但是其目前的临床用途是基于其另外的活性作为BCR-ABL激酶抑制剂用于治疗CML。STI571抑制恶性胶质瘤的生长，所述恶性胶质瘤通过将人恶性胶质瘤株U343和U87注入裸小鼠脑内形成( Cancer Research，2000， 60，5143-5150)。所述化合物还抑制隆突状皮肤纤维肉瘤细胞培养物的体内生长( Cancer Research，2001，61，5778-5783)。基于所述化合物的PDGF受体激酶抑制活性，正在开展对恶性胶质瘤和前列腺癌的临床试验。正在研究几种其它的PDGF受体激酶抑制剂，包括喹啉、喹唑啉和喹喔啉衍生物( Cytokine& Growth Fator Reviews，2004， 15，229-235)。
从国际专利申请WO 92/20642中可知某些芳基和杂芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶。其中公开了某些喹唑啉衍生物，但其中未具体提及2-苯基乙酰胺衍生物；具体来讲，其中未具体提及喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。
在许多公开的专利申请中，公开4-苯胺基喹唑啉和4-芳基氧基喹唑啉具有酪氨酸激酶抑制活性。例如，国际专利申请WO 96/09294、WO 96/15118和WO 97/03069涉及这样的化合物，所述化合物具有受体酪氨酸激酶抑制活性例如EGF(erbB1)和/或erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。例如，国际专利申请WO 00/21955和WO 00/47212涉及这样的化合物，所述化合物由于拮抗VEGF活性而具有抗血管生成和/或血管渗透性降低活性。然而，其中未具体提及2-苯基乙酰胺衍生物；具体来讲，其中未具体提及喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。
如上所述，虽然STI571是目前上市的具有PDGF受体激酶抑制活性的唯一化合物，但所述化合物对各种其它激酶也具有大致相等的活性。仍需要更多具有PDGF受体激酶抑制活性的化合物，所述活性可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症。
现在已令人吃惊地发现某些新的喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。相信通过促进对PDGF受体酪氨酸激酶的抑制，所述化合物可提供对细胞增殖性疾病的有效疗法，例如提供抗肿瘤作用。
高增殖性疾病(例如癌症)的更多特征损害控制细胞周期发展的细胞途径，所述细胞周期在正常真核细胞中涉及蛋白质磷酸化的有序级联。至于信号转导机制，看来几种家族的蛋白激酶在细胞周期级联中发挥重要作用。在这些细胞周期调节剂中研究最广泛的是细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDKs)。特定CDKs在特定时间的活性对于启动和整合细胞周期发展都很重要。例如，CDK4蛋白通过使视网膜母细胞瘤基因产物pRb磷酸化控制进入细胞周期(G0-G1-S转变)，刺激pRb释放转录因子E2F，依次增加进入S期必需的基因的转录。通过与配偶蛋白(partner protein)细胞周期蛋白D结合刺激CDK4的催化活性。因为在许多人类肿瘤中观察到细胞周期蛋白D1基因扩增和细胞周期蛋白D蛋白水平增加，首次证明癌症与细胞周期之间的直接联系。
最近，已鉴定出在结构上不同于CDK家族的蛋白激酶，所述激酶在调节细胞周期中发挥重要作用，并且看来在肿瘤生成中也很重要。它们包括Drosophila aurora和S.cerevisiae Ipl1蛋白的人类同系物。这些基因的三种人类同系物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C编码调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的细胞周期，所述激酶在经过G2和有丝分裂时显示表达峰和激酶活性。几项观察提示在癌症中涉及人类aurora蛋白，特别是Aurora-A和Aurora-B。用反义寡核苷酸处理人类肿瘤细胞株废除Aurora-A表达和功能，引起细胞周期停滞并发挥抗增殖作用。此外，业已证明Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂在人类肿瘤细胞中具有抗增殖作用。
国际专利申请WO 01/21594和WO 01/21596公开某些带有与喹唑啉环的4-位连接的苯胺基或苯氧基的喹唑啉衍生物，所述衍生物具有Aurora激酶抑制活性。其中未提及2-苯基乙酰胺衍生物；具体来讲，其中未具体提及喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。
国际专利申请WO 01/55116、WO 02/00649、WO 03/055491和WO 04/058781公开某些带有与喹唑啉环的4-位连接(例如通过NH或O基团)的杂芳基的喹唑啉衍生物，所述衍生物具有Aurora激酶抑制活性。其中未提及2-苯基乙酰胺衍生物；具体来讲，其中未具体提及喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。
如上所述，我们现在已发现某些令人吃惊的新的喹唑啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物，所述苯基乙酰胺衍生物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。尽管不希望仅通过影响一种或两种生物过程而暗示本发明公开的化合物具有药理活性，但申请人认为所述化合物通过促进抑制PDGF受体酪氨酸激酶，可有效治疗细胞增殖性疾病(例如提供抗肿瘤作用)。具体来讲，申请人认为本发明化合物通过抑制PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶，可有效治疗细胞增殖性疾病。
通常来讲，尽管本发明化合物对其它酪氨酸激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶)具有较小的抑制活性，但它们对PDGF受体家族的酪氨酸激酶(例如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)、VEGF受体酪氨酸激酶(例如KDR和Flt-1)却具有有效的抑制活性。而且，某些本发明化合物对PDGF受体家族的酪氨酸激酶(特别是PDGFβ受体酪氨酸激酶)和VEGF受体酪氨酸激酶(特别是KDR)的效力基本优于EGF受体酪氨酸激酶。这样的化合物具有充分效能，因此，有可能以足以抑制PDGF受体家族酪氨酸激酶(特别是PDGFβ受体酪氨酸激酶)和抑制VEGF受体酪氨酸激酶(特别是KDR)的量，而对EGF受体酪氨酸激酶表现较小活性的量使用。
根据本发明的一方面，提供式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
Figure A20058004204800251
其中X1为O或N(R7)，其中R7为氢或(1-8C)烷基；
p为0、1、2或3；
每个R1基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
Q1-X2-
其中X2为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每个R8为氢或(1-8C)烷基，Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-R9
其中X3为直接键或选自O和N(R10)，其中R10为氢或(1-8C)烷基，R9为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X4-Q2
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11为氢或(1-8C)烷基，和Q2为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中在R1上的取代基中任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中R1取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R12)时，R12也可以为(2-6C)烷酰基；
q为0、1或2；
每个R2基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
R4为氢、羟基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X5-R13
其中X5为直接键或选自O和N(R14)，其中R14为氢或(1-8C)烷基，R13为氢、(1-8C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；
或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；
R5为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X6-R15
其中X6为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-8C)烷基，R15为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；
环A为6-元单环或10-元二环芳环或含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环；
r为0、1、2或3；和
每个R6基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，R17为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X8-Q3
其中X8为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每个R19为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
或两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每个R20为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，其中R21为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，
且其中R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X9-R22
其中X9为直接键或选自O和N(R23)，其中R23为氢或(1-8C)烷基，R22为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X10-Q4
其中X10为直接键或选自O、CO和N(R24)，其中R24为氢或(1-8C)烷基，Q4为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R6基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中R6基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中R6基团中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R25)时，R25也可以为(2-6C)烷酰基。
在本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔-丁基，也包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。然而，涉及诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式，涉及诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅特指5-元环。类似的惯例适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲氨基、2-环丙基乙氨基、环丁基甲氨基、2-环丁基乙氨基和环戊基甲氨基；和二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-环丙基-N-甲氨基、N-环丁基-N-甲氨基、N-环己基-N-乙氨基、N-环丙基甲基-N-甲氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲氨基和N-环戊基甲基-N-甲氨基。
应该理解，上文定义的某些式I化合物由于具有一个或多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或外消旋形式。通过本领域熟知的标准有机化学，例如通过从旋光活性原料合成或通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价上文提及的活性。
应该理解，某些上文定义的式I化合物可显示出互变异构现象。具体来讲，互变异构可能影响环A定义中的杂芳环或携带1或2个氧代或硫代取代基的R1和R6中的杂环基。应该理解，本发明在其定义中包括任何这样的互变异构形式或其混合物，所述形式具有上文提及的活性，并且不仅仅限于在结构式图或在实施例中命名中所采用的任何一种互变异构形式。
在结构式I中，应该理解在喹唑啉环的2-位上有氢原子。因此应该理解R1取代基可只位于喹唑啉环的5-、6-、7-或8-位，即2-位保持未被取代。特别是，R1取代基可只位于喹唑啉环的5-、6-或7-位。
在结构式I中，还应该理解可能存在于中心苯基上的任何R2基团可位于任何可利用的位置上。适宜地，存在单个R2基团。更适宜地，无R2基团存在(q＝0)。
在结构式I中，应该理解-C(R3)(R4)-CON(R5)基团可位于中心苯基上的任何可利用的位置。适宜地，-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于3-或4-位(相对于X1基团)。更适宜地，-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)。
在结构式I中，应该理解任何R6基团可位于环A的任何可利用的位置上。例如，当环A是6-元环时，R6基团可位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，或者例如当环A是5-元环时，它可位于3-位(相对于CON(R5)基团)。
上述通用基团的合适值包括下文列出的那些。
当“Q”基团为芳基时，则R1或R6基团中任何一个“Q”基团(Q1-Q4)或任何“Q”基团中的芳基适合为例如苯基或萘基，优选苯基。
当“Q”基团为(3-8C)环烷基时，则R1或R6基团中任何一个“Q”基团(Q1或Q3)或任何“Q”基团中的(3-8C)环烷基适合为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基或环辛基。
当R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基时，所述(3-8C)环烷基适合为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
当“Q”基团为(3-8C)环烯基时，则R1或R6基团中任何一个“Q”基团(Q1或Q3)或任何“Q”基团中的(3-8C)环烯基适合为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。
当“Q”基团为杂芳基时，则R1或R6基团中任何一个“Q”基团(Q1-Q4)或任何“Q”基团中的杂芳基适合为例如芳族5-或6-元单环或9-或10-元二环，含有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。
当“Q”基团为杂环基时，则R1或R6基团中任何一个“Q”基团(Q1-Q4)或任何“Q”基团中的杂环基适合为例如非芳族饱和或部分饱和的3-10元单环或二环，含有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、环乙亚胺基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基。携带1或2个氧代或硫代取代基的这样的基团适合为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当任何“Q”基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，它适合为例如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。对于“Q”基团，本发明包括相应的适合的取值，例如当“Q”基团不是杂芳基-(1-6C)烷基时，还可以存在芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基。
当环A为6-元单环或10-元二环芳环或含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环时，所述环A适合为例如苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或1，5-二氮杂萘基。适宜地，环A为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。更适宜地，环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。
对于任何“R”基团(R1-R25)或R1、R2或R6取代基中的各种基团，适合的值包括：-
对于卤代：氟代、氯代、溴代和碘代；
对于(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丁基、环己基、环己基甲基和2-环丙基乙基；
对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；
对于(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；
对于N′-(1-6C)烷基脲基：N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；
对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基；
对于N-(1-6C)烷基脲基：N-甲基脲基和N-乙基脲基；
对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲基；
对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′，N′-二乙基脲基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；
对于(1-6C)链烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基和3-羟丙基；
对于巯基-(1-6C)烷基：巯甲基、2-巯乙基、1-巯乙基和3-巯丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；
对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；
对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨基)乙基；
对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔-丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；
对于脲基-(1-6C)烷基：脲基甲基、2-脲基乙基和1-脲基乙基；
对于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；
对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；
对于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；
对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；
对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和1-(N，N，N′-三甲基脲基)乙基；
对于羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔-丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲氨基甲酰基)丙基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基和4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基；
对于氨磺酰基-(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基；
对于(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：甲磺酰基氨基甲基、2-(甲磺酰基氨基)乙基和1-(甲磺酰基氨基)乙基；和
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基甲磺酰基氨基甲基、2-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基和1-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基。
可能出现在R1或R6基团中的(1-3C)亚烷基二氧基适合为，例如亚甲二氧基、乙-1-亚基二氧基、亚异丙基二氧基或亚乙二氧基，其上的氧原子占据相邻环位。
如前定义，当R1基团形成式Q1-X2-的基团且X2为例如OC(R8)2连接基团时，那么是该OC(R8)2连接基团的碳原子而不是氧原子与喹唑啉环连接，而氧原子连接于Q1基团。类似地，如前定义，当R6基团形成式-X8-Q3的基团且X8为例如C(R19)2O连接基团时，是C(R19)2O连接基团的氧原子连接于Q3基团。
R1或R6基团中合适的(2-6C)亚烷基链为例如亚乙基链、三亚甲基链、四亚甲基链或五亚甲基链。
如前定义，在R1或R6基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可任选在链上通过插入例如O、CON(R12)或CON(R25)(分别地)和C≡C的基团而隔开。例如，在4-甲氧基丁氧基的亚烷基链上插入氧原子得到例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如在2-羟基乙氧基的亚乙基链上插入C≡C基团得到4-羟基丁-2-炔基氧基，和例如在3-甲氧基丙氧基的亚乙基链上插入CONH基团得到例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如前定义，当R1或R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基时，那么在每个所述CH基团上适合具有1个卤代或(1-8C)烷基取代基，在每个所述CH2基团上适合具有1或2个此类取代基，以及在每个所述CH3基团上适合具有1、2或3个此类取代基。
如前定义，当R1或R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带如前定义的取代基时，那么如此形成的适合的R1或R6基团包括，例如羟基-取代的(1-8C)烷基(如羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基)、羟基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羟基-3-甲氨基丙氧基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基(如3-氨基-2-羟基丙基氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基(如2-羟基-3-甲氨基丙基氨基)和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基(如3-二甲氨基-2-羟基丙基氨基)。
如前定义，当R1或R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带如前定义的取代基时，那么如此形成的适合的R1或R6基团也包括，例如羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基(如2-羟基-3甲氨基丙基和2-羟基乙氨基甲基)和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基(如3-二甲氨基-2-羟基丙基和2-(2-羟乙基)氨基甲基)。
如前定义，还应该理解当R1或R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带如前定义的取代基时，这样的任选取代基可存在于如前定义的取代基中的CH、CH2或CH3基团上，所述取代基可存在于R1或R6基团中的芳基、杂芳基或杂环基上。例如，如果R1或R6基团包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基，那么该(1-8C)烷基可在其中的CH、CH2或CH3基团上被其如前定义的一个取代基任选取代。例如，如果R1或R6基团包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基，那么该(1-6C)烷基氨基的末端CH3基团可被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基进一步取代。例如，R1或R6基团可以是被N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基取代的杂芳基(例如噻吩基)，那么R1或R6为例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。而且，例如如果R1或R6包括杂环基如哌啶基或哌嗪基(所述杂环基在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代)，那么该(2-6C)烷酰基的末端CH3基团可被例如二-[(1-6C)烷基]氨基进一步取代。例如，R1或R6基团基团可以为N-(2-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲氨基乙酰基)哌嗪-1-基。而且，例如如果R1或R6基团包括杂环基如氮杂环丁烷基、哌啶基或哌嗪基(所述杂环基在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代)，那么该(2-6C)烷酰基的CH2基团可被例如羟基进一步取代。例如，R1或R6基团可以为N-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基。
如前定义，两个R6基团一起可在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，例如OC(R20)2O。当环A为例如苯基时，如此形成的合适的基团是2，3-亚甲二氧基苯基或3，4-亚甲二氧基苯基。当存在又一个任选的R6基团(例如卤代基)时，如此形成的合适的基团为例如6-氟-2，3-亚甲二氧基苯基。而且，当环A为例如苯基且两个R6基团一起形成例如OC(R20)2C(R20)2基团时，如此形成的合适的基团为例如2，3-二氢苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-6-基。而且，当环A为例如苯基且两个R6基团一起形成例如N(R21)C(R20)2C(R20)2基团时，如此形成的合适的基团为例如二氢吲哚-5-基或二氢吲哚-6-基。而且，当环A为例如苯基且两个R6基团一起形成例如N(R21)CO.C(R20)2基团时，如此形成的合适的基团为例如2-氧代二氢吲哚-5-基或2-氧代二氢吲哚-6-基。
式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或例如具有足够酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，或铵盐，或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)形成的盐。式I化合物的合适的药学上可接受的盐还有，例如给予式I化合物后在人或动物体内形成的盐。
式I化合物的合适的药学上可接受的溶剂合物为例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可选择的组合量。
本发明化合物可采用前药形式给药，所述前药是在人或动物体内裂解而释放本发明化合物的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明化合物含有可与改性基团连接的合适的基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物和体内可裂解的酰胺衍生物，所述酯衍生物可在式I化合物的羧基或羟基上形成，所述酰胺衍生物可在式I化合物的羧基或氨基上形成。
因此，本发明包括如前定义的那些式I化合物，所述化合物可通过有机合成产生，和在人或动物体内通过其前药裂解产生。因此，本发明包括用有机合成方法产生的那些式I化合物，也包括在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类化合物，所述前体化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物的式I化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理医学判断的药物，适合给药于人或动物体，无不良药理活性且无异常毒性。
各种形式的前药已被描述，例如在以下文件中：-
a) Methods in Enzymology， 42卷，309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，由H. Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，113-191(1991)；
d)H.Bundgaard， Advanced Drug DeliveryReviews， 8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等， Journal of Pharmaceutical Sciences， 77，285(1988)；
f)N.Kakeya等， Chem.Pharm.Bull.， 32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，14卷；和
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基的合适的式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的体内可裂解的酯为，例如在人或动物体内裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。对于羧基，合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(如甲酯、乙酯和叔-丁酯)、(1-6C)烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、(1-6C)烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲酯、3-酞基(phthalidyl)酯)、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯)、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)甲酯(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯)。
具有羟基的合适的式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚为，例如在人和动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团还包括(1-10C)烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、(1-10C)烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基)。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。对于羟基，合适的药学上可接受的成醚基团包括α-酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的合适的式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺(如氨)、(1-4C)烷基胺(如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺)、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(如苄胺)和氨基酸(如甘氨酸)形成的酰胺或其酯。
具有氨基的合适的式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酰胺衍生物。由氨基形成的合适的药学上可接受的酰胺包括，例如与(1-10C)烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
通过给予式I化合物后在人或动物体内形成的一种或多种代谢产物，可部分发挥式I化合物的体内效应。如前所述，也可通过前体化合物(前药)的代谢作用发挥式I化合物的体内效应。
根据本发明的一方面，提供式I的喹唑啉衍生物
其中X1为O或N(R7)，其中R7为氢或(1-8C)烷基；
p为0、1、2或3；
每个R1基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
Q1-X2-
其中X2为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每个R8为氢或(1-8C)烷基，Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-R9
其中X3为直接键或选自O和N(R10)，其中R10为氢或(1-8C)烷基，R9为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X4-Q2
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11为氢或(1-8C)烷基，Q2为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中R1取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R12)时，R12也可以为(2-6C)烷酰基；
q为0、1或2；
每个R2基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
R4为氢、羟基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X5-R13
其中X5为直接键或选自O和N(R14)，其中R14为氢或(1-8C)烷基，R13为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；
或R3与R4与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；
R5为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X6-R15
其中X6为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-8C)烷基，R15为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；
环A为6-元单环或10-元二环芳环或具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环；
r为0、1、2或3；且
每个R6基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，R17为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X8-Q3
其中X8为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每个R19为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
或两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每个R20为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，其中R21为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，
且其中R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X9-R22
其中X9为直接键或选自O和N(R23)，其中R23为氢或(1-8C)烷基，R22为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X10-Q4
其中X10为直接键或选自O、CO和N(R24)，其中R24为氢或(1-8C)烷基，Q4为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R6基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中R6基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中R6基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R25)时，R25也可以为(2-6C)烷酰基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
特殊的新的本发明化合物包括例如式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，除非另有说明，否则其中每个X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6具有在上文或下文段落(a)-(ccc)中限定的任何含义：-
(a)X1为O或NH；
(b)X1为O；
(c)X1为NH；
(d)p为1、2或3，每个R1基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
Q1-X2-
其中X2为直接键或选自O、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO和OC(R8)2，其中R8为氢或(1-8C)烷基，Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中R1上取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、 N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、 N， N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-R9
其中X3为直接键或选自O和N(R10)，其中R10为氢或(1-8C)烷基，R9为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X4-Q2
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11为氢或(1-8C)烷基，Q2为任选携带1或2个取代基的杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中R1上取代基中的任何杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH＝CH和C≡C，其中R12为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R12)时，R12也可以为(2-6C)烷酰基；
(e)p为1且R1基团位于5-、6-或7-位，或p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位或位于6-和7-位，每个R1基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁-3-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、烯丙氧基、丁-3-烯基氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、丁-3-炔基氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基，或选自下式的基团：
Q1-X2-
其中X2为直接键或选自O、NH、CONH、NHCO和OCH2，Q1为苯基、苄基、环丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、四氢呋喃-3-基、3-或4-四氢吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-三嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，
且其中R1上取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，或任选携带1个选自下式基团的取代基：
-X3-R9
其中X3为直接键或选自O和NH，R9为2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基，和选自下式的基团：
-X4-Q2
其中X4为直接键或选自O、CO和NH，Q2为吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，其各自任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、甲基和甲氧基，
且其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氟代、氯代或甲基或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、乙酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
且其中在R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH＝CH和C≡C；
(f)p和R1各自具有上文段落(d)和(e)中限定的任何含义，除了当R1为下式的基团：
Q1-X2-
时，X2不可以为直接键；
(g)p为1且R1基团位于5-、6-或7-位，或p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位或位于6-和7-位，每个R1基团选自羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁-3-烯基氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲氨基、2-吡咯烷-2-基乙氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、2-吗啉代乙氨基、3-吗啉代丙基氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氨基、3-哌啶子基丙基氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲氨基、2-哌啶-3-基乙氨基、哌啶-4-基甲氨基、2-哌啶-4-基乙氨基、2-高哌啶-1-基乙氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙氨基或3-高哌嗪-1-基丙基氨基，
且其中在R1上取代基中的任何苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被下列基团N-取代：烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，后8种取代基各自任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、甲基和甲氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氟代、氯代或甲基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，
且其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C；(h)p为1且R1基团位于7-位，或p为2且R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，每个R1基团选自羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基，
且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、NH、CH＝CH和C≡C；(i)p为1且R1基团位于5-位，或p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位，每个R1基团选自羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基，
且其中在R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团隔开：O、NH、CH＝CH和C≡C；
(j)p为2且R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，6-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，7-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
(k)p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位，5-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，7-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
(l)q为0；
(m)q为1或2，每个R2基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
(n)q为1或2，每个R2基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(o)q为1，R2选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(p)R3为氢、甲基或乙基；
(q)R3为氢；
(r)R4为氢、羟基、甲基或乙基或下式的基团：
-X5-R13
其中X5为直接键或选自O和NH，R13为2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基；
(s)R4为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-乙氨基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基；
(t)R4为氢、甲基或乙基；
(u)R4为氢；
(v)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(w)R5为氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；
(x)R5为氢、甲基或乙基；
(y)R5为氢；
(z)-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于3-或4-位(相对于X1基团)；
(aa)-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于3-位(相对于X1基团)；
(bb)-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
(cc)环A为6-元单环芳环或含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环杂芳环；
(dd)环A为苯环；
(ee)环A为6-元单环杂芳环，含有至多3个氮杂原子；
(ff)环A为含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-元单环杂芳环；
(gg)环A为苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；
(hh)环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；
(ii)当环A为6-元环且存在1或2个R6基团时，1个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)；
(jj)当环A为5-元环且存在1或2个R6基团时，1个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)；
(kk)环A为携带1或2个R6基团的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环，其中1个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)；
(ll)环A为9-或10-元二环杂芳环，含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子；
(mm)环A为苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮杂萘基环；
(nn)环A为吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉环或1，5-二氮杂萘环；
(oo)r为1、2或3，每个R6基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；
(pp)r为1或2，每个R6基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(qq)r为1，R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(rr)r为1、2或3且1个R6基团为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，R17为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基，前提是当X7为O或N(R18)时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，或1个R6为下式的基团：
-X8-Q3
其中X8为直接键或选自O、N(R19)、CON(R19)、N(R19)CO和C(R19)2O，其中每个R19为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X8选自O、N(R19)、CON(R19)或C(R19)2O时，在X8与Q3(不在杂芳环内)中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且存在的任何其它R6基团选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
-X9-R22
其中X9为直接键或选自O和N(R23)，其中R23为氢或(1-8C)烷基，R22为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
且其中R6基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中在R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(3-8C)链烯基、(3-8C)炔基、1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；
(ss)r为1、2或3且1个R6基团为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，R17为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X7为O或N(R18)时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且存在的任何其它R6基团选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
-X9-R22
其中X9为直接键，R22为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
且其中在R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带1、2或3个卤代或(1-8C)烷基取代基，和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、(3-8C)链烯基、(3-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；
(tt)r为1、2或3且1个R6基团为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，R17为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X7为O或N(R18)时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且存在的任何其它R6基团选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(uu)r为1或2且1个R6基团为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O、NH和N(Me)，R17为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3-羟基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、1-甲氨基-1-甲基乙基、3-甲氨基丙基、乙氨基甲基、1-乙氨基乙基、2-乙氨基乙基、1-乙氨基-1-甲基乙基、3-乙氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、1-二甲氨基-1-甲基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、3-(四氢-1，4-噻嗪基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X7为O、NH或N(Me)时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲胺、羟甲基、2-羟乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基，
且存在的任何其它R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(w)r为1或2，第一个R6基团为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或O，R17为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X7为O时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(ww)r为1或2，第一个R6基团选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(xx)r为1或2，第一个R6基团选自氟代、氯代、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、乙酰基、羟甲基、1-羟乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、环丙基氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
(yy)两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
(zz)两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
(aaa)两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)和C(R20)2N(R21)C(R20)2，其中R20和R21各自为氢、甲基、乙基或丙基；
(bbb)两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH和CH2NHCH2；和
(ccc)两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述基团选自OCH2O和OCH2CH2O。
一种特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O或NH；
p为2且R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，6-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
q为0或q为1，且R2选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和
r为1或2且1个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或O，R17为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X7为O时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O或NH；
p为2且R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，6-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基和丙氧基，而7-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
q为0或q为1，且R2基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为6-甲氧基，第二个R1基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；
q为0；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯环或吡啶环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，且选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7-位，且选自甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，选自羟甲基、1-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、二甲氨基甲基和1-二甲氨基乙基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O或NH；
p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位，5-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，7-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
q为0或q为1，且R2基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，且为下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或O，R17为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X7为O时，在X7与R17基团中的任何杂原子之间至少有2个碳原子，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O或NH；
p为2且R1基团(可以相同或不同)位于5-和7-位，5-位的R1基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，7-位的R1基团选自羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-匹氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙基二氧基，在R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被选自下列的基团N-取代：甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基，
且其中在R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，
且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个氯代基或选自下列的取代基：羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲氨基、二甲氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和N-异丙基-N-甲氨基；
q为0或q为1，且R2基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，且选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，在R6基团中的任何这样的杂环基任选携带另外的选自下列的取代基：羟甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲氨基甲基和二甲氨基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为1，R1位于5-位，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、四氢吡喃-4-基氧基、4-哌啶基氧基和N-甲基哌啶-4-基氧基，或p为2，第一个R1基团位于5-位，选自上文刚列出的取代基组，第二个R1基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4 H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基和3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基；
q为0；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯环或吡啶环；和
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带选自下列的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为5-甲氧基，而第二个R1基团位于7-位且选自甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基；和
r为1或2，一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团(可以相同或不同)选自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，且选自羟甲基、1-羟乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、二甲氨基甲基和1-二甲氨基乙基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5和环A各自具有上文对特别的本发明化合物的各种定义中限定的任何含义，前提是两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述二价基团选自OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH和CH2NHCH2；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4和R5各自具有上文对特别的本发明化合物的各种定义中限定的任何含义，前提是环A为苯基且两个R6基团一起在所述苯环上形成跨度为2，3-或3，4-位的OCH2O二价基团；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基；和
r为1或2，第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，选自羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、2-呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基、乙基或羟甲基取代基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7-位且选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基；和
r为1或2，第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，选自羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基、乙基或羟甲基取代基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为吡啶基；和
r为0、1或2，存在的每个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、乙酰基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7-位且选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为2-吡啶基；和
r为1或2，第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，选自甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，R1基团(可以相同或不同)位于6-和7-位，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A选自噻唑基、异噻唑基、唑基基、异唑基、咪唑基和吡唑基环；和
r为0、1或2，存在的每个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、乙酰基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更特别的本发明化合物是式I的喹唑啉衍生物，其中：-
X1为O；
p为2，第一个R1基团为6-甲氧基，而第二个R1基团位于7-位，且选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为2-噻唑基、2-唑基、3-异唑基、5-异唑基、2-咪唑基、3-吡唑基或4-吡唑基环；和
r为0、1或2，存在的每个R6基团选自氟代、氯代、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基和乙酰基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明的具体化合物为，例如在下文列出的实施例1和2中公开的式I喹唑啉衍生物。
本发明的更具体的化合物为例如选自下列的式I喹唑啉衍生物：
1)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
2)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
3)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
4)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
5)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
6)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
7)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
8)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{3-氟-4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
9)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
10)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
11)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺和
12)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
更具体的本发明化合物为，例如选自下列的式I的喹唑啉衍生物：-
1)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
2)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
3)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
4)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
5)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺，
6)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
7)N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
8)N-(5-甲基异唑-3-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
9)N-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
10)N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
11)N-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
12)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
13)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺，
14)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
15)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
16)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺和
17)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用已知适用于制备化学相关性化合物的任何方法制备。当用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法是本发明提供的又一特征，通过以下代表性方法的变通方法来说明这样的方法，除非另有说明，否则X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6各自具有上文限定的任何含义。必要的原料可以采用有机化学标准方法获得。结合以下代表性方法的变通方法和附属的实施例，申请人对此类原料的制备进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的原料，这些方法在有机化学领域技术人员的知识范围内。
(a)使式II的喹唑啉
Figure A20058004204800891
其中L为可置换基团，p和R1具有上文限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，与式III的苯基乙酰胺反应
Figure A20058004204800892
其中X1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6具有上文限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，然后脱除存在的任何保护基团。
反应可在合适的酸或合适的碱的存在下方便地进行。合适的酸为，例如无机酸(如盐酸或氢溴酸)。合适的碱为，例如有机胺碱(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者例如碱金属氨化物(alkali metal amide)(如六甲基二硅氮烷基钠(sodium hexamethyldisilazane))，或者例如碱金属氢化物(如氢化钠)。
合适的可置换基团L为，例如卤代、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)的存在下方便地进行。所述反应在例如0-250℃范围内、优选0-150℃范围的温度下方便地进行。
通常，方便地在例如0-150℃范围内、优选例如0-70℃范围的温度下，在碱(如碳酸钾或六甲基二硅氮烷基钠)的存在下，在非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下，可使式II的喹唑啉与式III的化合物反应。
可用这种方法获得游离碱形式的式I喹唑啉衍生物，或者可用式H-L的酸(其中L具有上文限定的含义)获得盐形式的式I喹唑啉衍生物。当需要用盐获得游离碱时，该盐可用合适的碱处理，例如有机胺碱(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)。
一般而言，保护基团可以选自文献中描述的或者化学技术人员已知的适合于保护待保护基团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者化学技术人员已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，以便有效脱除所述保护基团而同时对分子内其它基团的影响最小。
为方便起见，在下文给出保护基团的具体实例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表优选具有1-4个碳原子的基团。可以理解这些实例并非穷举。同样，在下文给出的脱除保护基团的方法的具体实例也并非穷举。当然，没有具体提及的保护基团的使用及其脱除方法也包括在本发明范围内。
羧基保护基团可以为形成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选具有1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔-丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，例如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基以及取代的亚苄基。
脱除羟基和氨基保护基团的适当方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反应、基团(如苄基)的氢化反应以及基团(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反应。
关于反应条件和试剂的通用指南，读者可参见Advanced OrganicChemistry，第4版，由J.March编辑，由John Wiley&Sons于1992出版，而关于保护基团的通用指南，则可参见Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，由T.Green等编辑，也是由John Wiley&Son出版。
式II的喹唑啉原料可采用例如在国际专利申请WO 01/94341、WO 02/00649、WO 02/16352和WO 03/055491中公开的那些常规方法获得。例如，可使式IV的1，4-二氢喹啉-4-酮
Figure A20058004204800921
其中p和R1具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，与卤化剂(如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物)反应，然后脱除存在的任何保护基团。
如果需要，可在合适的碱(如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与五氟苯酚反应使由此获得的4-氯代喹唑啉转化为4-五氟苯氧基喹唑啉。
式III的苯基乙酰胺原料可用常规方法获得。例如，可使式V的乙酸
Figure A20058004204800931
或其活性衍生物，其中X1、q、R2、R3和R4具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，与式VI的胺反应
其中R5、环A、r和R6具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，然后脱除存在的任何保护基团。
式V乙酸的合适的活性衍生物为例如，酰卤，例如酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应所形成的酰氯；混合酸酐，例如酸与氯甲酸酯(例如氯甲酸异丁酯)反应所形成的酸酐；活性酯，例如酸与酚(例如五氟苯酚)、与酯(例如三氟乙酸五氟苯基酯)或与醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑)反应所形成的酯；酰基叠氮化物，例如酸与叠氮化物(例如二苯基磷酰基叠氮化物)反应所形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如酸与氰化物(例如二乙基磷酰基氰化物)反应所形成的氰化物；或酸与碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)反应的产物，或酸与脲化合物(例如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)或2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)反应的产物。
反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)的存在下方便地进行。反应在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)存在下方便地进行。反应在例如0-120℃范围内、优选在环境温度或接近环境温度的温度下方便地进行。
式V的乙酸衍生物和式VI的胺可用常规方法获得，例如在下文列出的实施例中公开的那些方法。
(b)在合适的碱的存在下，可使式VII的喹唑啉
Figure A20058004204800941
或其上文限定的活性衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3和R4具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，方便地与式VI的胺偶合
Figure A20058004204800942
其中R5、环A、r和R6具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，然后脱除存在的任何保护基团。
合适的碱为，例如有机胺碱(如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者例如碱金属氨化物(如六甲基二硅氮烷基钠)，或者例如碱金属氢化物(如氢化钠)。
反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)的存在下方便地进行。反应在偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)的存在下方便地进行。反应在例如0-120℃范围内、优选在环境温度或接近环境温度的温度下进行。
式VII的喹唑啉衍生物和式VI的胺可用常规方法获得，例如在下文列出的实施例中公开的那些方法。
(c)为产生其中至少一个R1基团为下式基团的那些式I化合物：
Q1-X2-
其中Q1为芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，X2为氧原子，在合适的脱水剂的存在下，使式VIII的喹唑啉
Figure A20058004204800951
其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6各自具有上文限定的任何含义(除了在必要时保护任何官能团之外)，与适当的醇(其中在必要时保护任何官能团)偶合，然后脱除存在的任何保护基团。
合适的脱水剂为，例如碳二亚胺试剂(如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)或偶氮化合物(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔-丁酯)与膦(如三苯膦)的混合物。反应在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳))的存在下，在例如10-150℃范围内、优选在环境温度或接近环境温度的温度下方便地进行。
式VIII的喹唑啉衍生物可用常规方法获得。
(d)为产生其中R6基团为式-X7-R17的基团(其中X7具有上文限定的任何含义，R17为氨基-取代的(1-6C)烷基(如二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基或4-甲基哌嗪-1-基甲基))的那些式I化合物，式I化合物(其中R6基团为式-X7-R17的基团，其中R17为卤代-取代的(1-6C)烷基)与适当的胺或与含氮杂环基化合物的反应可在上文限定的合适的碱存在下方便地进行。
反应在如上定义的合适惰性溶剂或稀释剂的存在下，在例如10-180℃范围，方便地在20-120℃范围、更方便地在环境温度或接近环境温度的温度下方便地进行。
式I的化合物(其中R6基团为式-X7-R17的基团，其中R17为卤代-取代的(1-6C)烷基)可通过上文描述的任何代表性方法的变通方法(a)、(b)或(c)获得。
(e)为产生其中R6基团为式-X7-R17的基团(其中X7具有上文限定的任何含义，R17为氨基-取代的(1-6C)烷基(如甲氨基甲基、2-甲氨基乙基或2-羟基乙氨基甲基)的那些式I化合物，使式I化合物(其中R6基团为式-X7-R17的基团，其中R17为甲酰基或(2-6C)烷酰基)还原性胺化。
用于还原性胺化反应的合适的还原剂为例如氢化物还原剂，例如碱金属氢化铝如氢化铝锂，或优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。反应在合适的惰性溶剂或稀释剂中方便地进行，例如四氢呋喃和乙醚用于效力较强的还原剂(例如氢化铝锂)，例如二氯甲烷或质子溶剂(如甲醇和乙醇)用于效力较弱的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠)。反应在例如10-80℃范围内、方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。
式I的化合物(其中R6基团为式-X7-R17的基团，其中R17为甲酰基或(2-6C)烷酰基)可通过常规改编的上述任何代表性方法的变通方法(a)、(b)或(c)而获得。
当需要药学上可接受的盐的式I喹唑啉衍生物(例如酸加成盐)时，它可通过例如所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应获得。
当需要药学上可接受的前药形式的式I喹唑啉衍生物时，它可用常规方法获得。例如，式I喹唑啉衍生物的体内可裂解的酯可以通过，例如含羧基的式I化合物与药学上可接受的醇反应或含羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应获得。例如，式I喹唑啉衍生物的体内可裂解的酰胺可以通过，例如含羧基的式I化合物与药学上可接受的胺反应或含氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应获得。
许多本文定义的中间体都是新的，这作为本发明的又一特征提供。例如，许多式III、VI和VII的化合物都是新的化合物。
生物学测定
以下测定可用于确定本发明化合物作为PDGFRα、PDGFRβ和KDR酪氨酸激酶抑制剂、作为表达在MG63骨肉瘤细胞上的PDGFR体外磷酸化的抑制剂、作为MG63骨肉瘤细胞体外增殖的抑制剂、作为人脐静脉内皮细胞(HUVECs)体外增殖的抑制剂，以及作为人肿瘤组织(如CaLu-6和Colo205)在异种移植的裸小鼠体内生长的抑制剂的作用。
(a) 体外酶测定
用常规ELISA测定法评估测试化合物抑制酪氨酸激酶PDGFRα、PDGFRβ和KDR对含多肽底物的酪氨酸的磷酸化作用的能力。
编码PDGFRα、PDGFRβ或KDR受体胞浆域的DNA可通过全基因合成( International Biotechnology Lab.，1987， 5(3)，19-25)或克隆获得。可使DNA片段表达在合适的表达系统上，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，由重组蛋白在昆虫中表达获得的PDGFRα、PDGFRβ和KDR受体胞浆域可发挥内在酪氨酸激酶的活性。在VEGF受体KDR(Genbank Accession No.L04947)中，可将编码大部分胞浆域的DNA片段(从蛋氨酸806开始并包括终止密码子)克隆在杆状病毒置换型载体内[例如pAcYM1(参见The Baculovirus ExpressionSystem：A Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen Corporation)]。可将该重组构件与病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共转染在昆虫细胞内[如Spodoptera frugiperda 21(Sf21)或Spodoptera frugiperda9(Sf9)]，以制备重组的杆状病毒。将重组DNA分子组合以及制备和使用重组杆状病毒的详细方法可参阅标准教科书，例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press和O′Reilly等，1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York)。
为了表达，将Sf9细胞用无斑KDR重组病毒感染，48小时后收集。将收集的细胞用冰冻磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)(含10mM磷酸钠，pH7.4缓冲液、138mM氯化钠和2.7mM氯化钾)洗涤，每1千万个细胞用1ml细胞稀释液将其再悬浮于冰冻细胞稀释剂(含20mMHepes pH7.5缓冲液，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化镁，1mM 乙二醇-二(β氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)和1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟))中[PMSF刚好在使用前从新鲜配制的100mM甲醇溶液中加入]。在4℃以13,000rpm将混悬液离心10分钟。将上清液(贮备酶溶液)除去并在-70℃以等份试样贮存。
将底物溶液[100μl 2μg/ml聚-氨基酸聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma-Aldrich Company Ltd.，Poole，Dorset；产品号P3899)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液]加入大量Nunc 96-孔MaxiSorp免疫平板(Nunc，Roskilde，Denmark；产品号439454)中的各孔内，密封平板并在4℃贮存16小时。清除过量的底物溶液，依次用PBS(含0.05％v/v Tween20(PBST；300μl/孔))洗涤各孔，用Hepes pH7.4缓冲液(50mM，300μl/孔)洗涤2次，然后吸收干燥。
使每种测试化合物溶于DMSO中，用10％DMSO的蒸馏水溶液稀释，得到一系列稀释液(40μM-0.0012μM)。将等分试样(25μl)的每种测试化合物稀释液转移至洗涤过的测定平板中的各孔内。“最大量”对照孔含有稀释的DMSO而不是化合物。将等分试样(25μl)氯化锰水溶液(40mM)(含腺苷-5’-三磷酸(ATP))加入全部测试孔内，除了含有无ATP的氯化锰的“空白”对照孔之外。对于PDGFRα酶，所用ATP浓度为14μM；对于PDGFRβ酶，所用ATP浓度为2.gμM，对于KDR酶，所用ATP浓度为8μM。
已表达在Sf9昆虫细胞中的活性人PDGFRα和PDGFRβ重组酶来自Upstate Biotechnology Inc.，Milton Keynes，UK(产品14-467用于PDGFRα，产品14-463用于PDGFRβ)。如上所述使活性人KDR重组酶表达在Sf9昆虫细胞中。
在使用前，立即用酶稀释剂(含100mM Hepes pH7.4缓冲液，0.1mM原钒酸钠，0.1％Triton X-100和0.2mM二硫苏糖醇)稀释每种激酶。将等分试样(50μl)新鲜配制的酶加入各孔内，在环境温度下将平板搅拌20分钟。清除各孔内的溶液，用PBST洗涤各孔2次。将小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.；产品05-321；100μl)用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST以1∶3667比例稀释，将等分试样加入各孔内。在环境温度下将平板搅拌1.5小时。清除上清液，用PBST洗涤各孔2次。将辣根过氧化酶(HRP)-结合的羊抗-小鼠Ig抗体(Amersham Pharmacia Biotech，Chalfont St Giles，Buckinghamshire，UK；产品号NXA 931；100μl)用含0.5％w/v BSA的PBST以1∶550比例稀释并加入各孔内。在环境温度下将平板搅拌1.5小时。清除上清液，用PBST洗涤各孔2次。使过硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma-Aldrich Company Ltd.，Poole，Dorset，UK；产品号P4922)溶于蒸馏水(100ml)中得到含0.03％过硼酸钠的磷酸盐-柠檬酸盐pH5缓冲液(50mM)。使等分试样(50ml)的缓冲液与50mg 2，2’-连氮基二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS；Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，EastSussex，UK；产品号1204521)片剂混合。将等分试样(100μl)所得溶液加入各孔内。在环境温度下将平板搅拌约20分钟，直至用读板分光光度计在405nm处测量“最大量”对照孔的的光密度为约1.0。“空白”(无ATP)和“最大量”(无化合物)对照值用于确定测试化合物的稀释范围，得到酶活性的50％抑制值。
(b) 体外磷酸-Tyr751 PDGFRβELISA测定
该测定用常规ELISA法确定测试化合物抑制PDGFRβ中酪氨酸磷酸化的能力。
常规在7.5％CO2和37℃下使MG63骨肉瘤细胞系[AmericanType Culture Collection(ATCC)CCL 1427]保存在Dulbecco′s改良Eagle′s生长培养基(DMEM；Sigma-Aldrich；产品号D6546)中，所述培养基含有10％胎牛血清(FCS；Sigma-Aldrich；产品号F7524)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen Ltd.，Paisley，UK；产品号25030-024)。
测定时，将细胞用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.；产品号15400-054)从培养瓶分离，悬浮在含无酚红的DMEM的测试培养基(Sigma-Aldrich；产品号D5921)中，所述培养基含有1％碳吸附的(stripped)胎牛血清(FCS)(Sigma-Aldrich；产品号F7524，通过与葡聚糖-包被的活性碳在55℃培养30分钟，继续搅拌，接着离心除去碳并过滤灭菌来吸附)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Ltd.，产品号25030-024)，得到6×104个细胞/ml。将等分试样(100μl)接种在透明96孔组织培养板(Corning Life Sciences，Koolhovenlaah，The Netherlands；产品号3595)的2-12行(除第1行外)和B-G列(除A和H列外)，得到约6000个细胞/孔的密度。将等分试样(100μl)培养基放在外孔使边缘效应最小。使细胞在37℃和7.5％CO2培养过夜让细胞与孔粘附。
将测试化合物制备成10mM DMSO贮备液，按需用测试培养基系列稀释达到浓度范围。将每种化合物浓度的等分试样(50μl)加入各孔内的细胞中。对照细胞只接受DMSO稀释液。使细胞在37℃与7.5％CO2培养90分钟。
按照以下方法用PDGFBB刺激所得细胞。使冷冻干燥的PDGFBB粉末(Sigma-Aldrich；产品号P4306)与4mM盐酸溶液(含0.1％过滤灭菌的BSA)混合得到10μg/ml的PDGFBB贮备液。将该贮备液用测试培养基稀释得到200ng/ml PDGFBB溶液。将其等分试样(50μl)加入化合物处理的细胞和一组对照孔中得到“最小量”对照。“最小量”对照只接受培养液。使细胞在37℃与7.5％CO2培养5分钟。清除孔内的溶液，加入120μl/孔RIPA缓冲液使细胞溶解，所述缓冲液含有60mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)、150mM氯化钠、1mM EDTA、1％v/v Igepal CA-630、0.25％去氧胆酸钠、1％v/v磷酸酶抑制剂合剂1 P2850、1％磷酸酶抑制剂合剂2 P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制剂合剂P8340(全部化学试剂和抑制剂合剂都来自Sigma-Aldrich Company Ltd.)。在环境温度下使所得组织培养板振荡5分钟以确保全部溶解，然后冰冻在-20℃备用。
将MaxiSorp ELISA平板(Nunc；产品号439454)用PDGFβ抗体(R&D Systems，Abingdon，Oxfordshire，UK；产品号AF385，含有用100μl PBS制备为终浓度为100μl/ml的冷冻干燥抗体)包被。使抗体以1∶40稀释在碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(Sigma-Aldrich；产品号C3041；使一粒胶囊溶于100ml蒸馏水中)中得到2.5μg/ml溶液。将等分试样(100μl)加入各孔内，平板在4℃放置16小时。将各孔用300μl PBST/孔洗涤5次(每次浸泡1分钟)。在环境温度下将各孔用50μl的3％BSA/PBST处理1小时，接着用300μl PBST/孔洗涤2次。
让装有冰冻细胞溶胞产物的组织培养板温热至0℃。将等分试样(50μl)的MG63细胞溶胞产物加入ELISA板内。使每种样品在单独平板上按一式两份进行。在环境温度下将ELISA板搅拌2小时。用300μl PBST/孔洗涤各孔2次。用1％BSA/PBST配制总PDGFRβ抗体(Upstate Biotechnology Inc.；产品号06-498)和磷酸PDGFRβ抗体(Cell Signaling Technology，Beverley，MA，USA；产品号3161)两者的1∶1000稀释液。将等分试样(50μl)抗体溶液加入各孔内。将接受总抗体的平板标记为“总抗体对照”板，接受磷酸特异性抗体的平板标记为“磷酸抗体”板。在环境温度下将平板搅拌1小时。用300μl PBST/孔洗涤平板2次。用1％BSA/PBST配制抗-大鼠辣根过氧化酶结合的第二种抗体(Cell Signaling Technology；产品号7074)的1∶2000稀释液。将等分试样(50μl)所得稀释液加入各孔内，在环境温度下将平板搅拌1小时。用300μl PBST/孔洗涤平板5次。根据制造商说明书制备化学发光底物(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL，USA；产品号34080)。将等分试样(50μl)的化学发光底物溶液加入各孔内，将平板搅拌2分钟，在SpectraFluor Plus读板器(Tecan UK Ltd.，Reading，Berkshire，UK)上读取发光。通过确定每种测试样品的“磷酸抗体”板读数与“总抗体”板读数的比率，用这些比率绘图确定每种测试化合物的IC50值，完成对每种化合物的分析。
(c) 体外MG63骨肉瘤增殖测定
该测定确定测试化合物抑制MG63骨肉瘤细胞(ATCC CCL 1427)增殖的能力。
将MG63细胞以1.5×103个细胞/孔接种至96-孔透明组织培养基处理的测定板(Corning Life Sciences；产品号3595)内，在该板中已加入60μl/孔测试培养基(含无酚红的DMEM、1％碳吸附的FCS和2mM谷氨酰胺)，使细胞在37℃与7.5％CO2培养过夜。
使测试化合物溶解在DMSO中得到10mM贮备液。用上文描述的测试培养基稀释等分试样的贮备液，将20μl等分试样的每种稀释液加入适当的孔内。系列稀释以得到测试浓度的范围。每个平板上都包括只加入DMSO溶液的对照孔。每个平板复制一式两份。使冷冻干燥的PDGFBB粉末与4mM盐酸溶液(含0.1％过滤灭菌的BSA)混合得到10μg/ml PDGFBB贮备液。将该贮备液用测试培养基稀释得到250ng/ml PDGFBB溶液。将其等分试样(20μl)加入一组对照孔得到“最大量”对照。将其等分试样(20μl)加入一组复制的化合物-处理的平板并称其为“PDGFBB刺激”的平板。第二组复制的化合物-处理的平板只接受培养基，称为“基”板。“最小量”对照只接受培养基。使平板在37℃与7.5％CO2培养72小时。
使BrdU标记试剂(Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，UK；产品号647 229)以1∶100稀释在含1％碳吸附的FCS的DMEM培养基中，将等分试样(10μl)加入各孔得到终浓度为10μM。平板在37℃培养2小时。倒出培养基。将变性溶液(FixDenat溶液，Roche DiagnosticsLtd.；产品号647229；200μl)加入各孔内，在环境温度下将平板搅拌30分钟。倒出上清液，用PBS洗涤各孔(200μl/孔)。将抗-BrdU-过氧化物酶溶液(Roche Diagnostics Ltd.；产品号647229)以1∶100稀释在抗体稀释剂(Roche Diagnostics Ltd.，产品号647229)中，将100μl所得溶液加入各孔内。在环境温度下将平板搅拌90分钟。将各孔用PBS洗涤(×3；300μl)以确保除去未结合的抗体结合物。使平板吸收干燥，将四甲基联苯胺底物溶液(Roche Diagnostics Ltd.；产品号647 229；100μl)加入各孔内。在平板振荡器上轻轻搅拌平板，同时出现颜色10-20分钟。将等分试样硫酸(1M；50μl)加入适当的孔内以终止任何进一步反应，在450nm测定各孔的吸光度。确定在浓度范围内的每种测试化合物对细胞增殖的抑制程度并导出抗-增殖的IC50值。
(d) 体外HUVEC增殖测定
该测定确定测试化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的生长因子-刺激的增殖的能力。
将HUVECs分离在MCDB 131(Gibco BRL)和7.5％v/v胎牛血清(FCS)中，平铺(第2-8代)在MCDB 131、2％v/v FCS、3μg/ml肝素和1μg/ml氢化可的松的混合物中，在96孔板中的浓度为1000个细胞/孔。最少4小时后，向细胞加入适当的生长因子(例如VEGF)和测试化合物。将培养板在37℃和7.5％CO2下培养4天。在第4天，向细胞培养基内加入1μCi/孔氚化胸腺嘧啶(Amersham product TRA61)并培养4小时。用96-孔平板收集器(Tomtek)收集细胞，用β平板计数器测定加入的氚。加入细胞内的放射性，以每分钟计数(cpm)表示，用于确定每种测试化合物对生长因子-刺激的细胞增殖的抑制作用。
(e) 体内实体瘤疾病模型
该试验确定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过以1×106个CaLu-6细胞/小鼠皮下注射100μl的50％(v/v)Matrigel/无血清的培养基溶液，在雌性无胸腺Swiss nu/nu小鼠的胁腹部建立CaLu-6肿瘤异种移植物。细胞移植10天后，将小鼠按每组8-10只分配，每组动物具有可比的组内平均肿瘤体积。用游标卡尺测量肿瘤，用下式计算体积
(l×w)×√(l×w)×(π/6)
其中l为最长的直径而w为垂直于最长直径的直径。每天一次口服给予测试化合物至少21天，对照动物只接受化合物稀释液。每周测量肿瘤2次。用Student’s T检验和/或Mann-Whitney秩和检验，通过比较对照组和治疗组的平均肿瘤体积计算生长抑制的水平。
尽管式I化合物的药理性质如所期望的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或多种上述试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：-
试验(a)：-在例如0.1nM-5μM范围内对PDGFRα酪氨酸激酶的IC50；
在例如0.1nM-5μM范围内对PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50；
在0.1nM-5μM范围内对KDR酪氨酸激酶的IC50；
试验(b)：-在例如0.1nM-1μM范围内对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50；
试验(c)：-在例如1nM-5μM范围内对MG63骨肉瘤增殖的IC50；
试验(d)：-在例如1nM-5μM范围内对HUVEC增殖的IC50；
试验(e)：-在例如1-200mg/kg/天范围内的异种移植物活性
例如，实施例1公开的喹唑啉化合物在试验(a)中具有的活性为：对PDGFRα酪氨酸激酶的IC50为约0.25μM，对PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50为约0.06μM，对KDR酪氨酸激的IC50为约1nM；在试验(b)中具有的活性为对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的约1nM的IC50。
例如，实施例6公开的喹唑啉化合物在试验(a)中具有的活性为：对PDGFRα酪氨酸激酶的IC50为约0.4μM，对PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50为约0.3μM，对KDR酪氨酸激酶的IC50为约10nM；在试验(b)中的活性为对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的约0.5nM的IC50。
例如，在实施例9中作为化合物17公开的的喹唑啉化合物在试验(a)中具有的活性为：对PDGFRα酪氨酸激酶的IC50为约0.3μM和对PDGFRβ酪氨酸激酶的IC50为约0.1μM；在试验(b)中的活性为对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的约2nM的IC50。
例如，在实施例10中作为化合物4公开的喹唑啉化合物在试验(a)中具有对KDR酪氨酸激酶的IC50为约10nM的活性；在试验(b)中具有对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50为约1nM的活性。
例如，在实施例10中作为化合物27公开的喹唑啉化合物在试验(a)中具有对KDR酪氨酸激酶的IC50为约1nM的活性；在试验(b)中具有对磷酸-Tyr751 PDGFRβ的IC50为约0.1nM的活性。
当上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐以下文限定的剂量范围给药时，预期无不良的毒理作用。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可采用适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油混悬液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油性溶液或混悬液)、适合吸入给药的形式(例如精细分散的粉剂或液体气雾剂)、适合吹入给药的形式(例如精细分散的粉剂)或适合胃肠外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可用本领域熟知的常规药用赋形剂，经常规方法获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合形成单一剂型的活性成分的量将按需要改变，取决于治疗主体和具体给药途径。例如，意欲口服给予人的制剂通常将含有，例如与适当和方便量的赋形剂混合的1mg-1g(更适合为1-250mg，例如1-100mg)活性成分，所述赋形剂可占约5-98％范围内的总组合物重量。
用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将通常自然根据疾病的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原则改变。
式I化合物在用于治疗或预防目的时，通常它给药的日剂量在例如1mg/kg-100mg/kg体重的范围内，如果需要可分次给药。一般来讲，在采用胃肠外途径时将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药时，将通常用例如1mg/kg-25mg/kg体重范围内的剂量。同样，吸入给药时将使用例如1mg/kg-25mg/kg体重范围内的剂量。然而优选口服给药，特别是采用片剂形式口服给药。通常，单位剂型将包含约10mg-0.5g本发明化合物。
如上所述，拮抗PDGF受体激酶的活性，特别是抑制PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶，预期有利于治疗大量细胞增殖性疾病(如癌症)，特别有利于抑制肿瘤生长和转移以及抑制白血病进展。此外，拮抗VEGF的活性预期有利于治疗大量与血管生成和/或血管渗透性增加有关的疾病(如癌症)，特别有利于抑制肿瘤发生。
我们现已发现本文描述的新的2-苯基乙酰胺衍生物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。相信所述化合物可有效治疗细胞增殖性疾病，例如通过促成对PDGF受体酪氨酸激酶的抑制和/或促成对VEGF受体酪氨酸激酶的抑制来提供抗肿瘤作用。
根据本发明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，作为用于温血动物例如人的药物。
根据本发明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病。
根据本发明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在制备用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的这一方面，还提供在需要这种治疗(或预防)的温血动物中治疗(或预防)细胞增殖性疾病的方法，或在需要这种治疗(或预防)的温血动物中治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
合适的细胞增殖性疾病包括瘤形成疾病，例如肺癌(非-小细胞肺癌、小细胞肺癌和支气管肺泡癌)、胃肠癌(如结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、脑癌(如恶性胶质瘤)、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌和外阴癌和皮肤癌(如隆凸性皮肤纤维肉瘤)，以及白血病和淋巴瘤(如慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性骨髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤)。
根据本发明的这一方面，还提供在需要这种治疗的温血动物中治疗细胞增殖性疾病(例如实体瘤疾病)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
其它合适的细胞增殖性疾病包括非-恶性疾病，例如血管疾病(如动脉粥样硬化和再狭窄，例如继发于球囊血管成形术和心脏动脉分流术的再狭窄过程)、纤维化疾病(如肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊肾发育不良)、肾小球肾炎、良性前列腺肥大、炎性疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)、多发性硬化症、牛皮癣、皮肤高敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
合适的与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病包括，例如可见于糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的不良或病理血管生成。
根据本发明的又一方面，提供用于治疗(或预防)肿瘤的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或对VEGF受体酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。
根据本发明这方面的又一特征，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗(或预防)那些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或对VEGF受体酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。
根据本发明这方面的又一特征，提供治疗(或预防)患肿瘤的温血动物的方法，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感和/或对VEGF受体酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用于提供PDGF受体酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制作用(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶抑制作用)。
根据本发明这方面的又一特征，提供上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于提供PDGF受体酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制作用(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶抑制作用)。
根据本发明的又一方面，还提供抑制PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)和/或抑制VEGF受体酪氨酸激酶(如KDR和/或Flt-1受体酪氨酸激酶)的方法，所述方法包括给予有效量的上文限定的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
上文限定的抗癌治疗可作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物之外，还可包括常规手术或放疗或化疗。这样的化疗可包括一种或多种以下类别的抗肿瘤药：-
(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢剂(如抗叶酸剂(antifolates)，例如氟代嘧啶类(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，如长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼乙叉苷类(epipodophyllotoxins)，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、氟维司群、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂(如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(dasatinib，BMS-3 54825； J.Med.Chem.，2004， 47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])；此类抑制剂也包括，例如酪氨酸激酶抑制剂(如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如lapatinib)，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板-衍生的生长因子家族抑制剂(如imatinib)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，如法呢基转移酶抑制剂(如sorafenib(BAY 43-9006)))，以及通过MEK、AKT和/或PI3K激酶的细胞信号抑制剂；
(v)其它抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，和通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4以及在国际专利申请WO99/02l66、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vi)反义治疗剂，例如涉及上文所列靶标的那些治疗剂，如ISIS2503、抗-ras反义治疗剂；
(viii)基因治疗途径，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的途径、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)途径，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增加患者对化学疗法或放射疗法(如对多种药物耐药的基因疗法)的耐受性的途径；和
(ix)免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的途径，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的途径，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的途径。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以实现此类联合治疗。此类联合产品使用前述剂量范围内的本发明化合物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。
根据本发明的这个方面，提供药用产品，该产品包括上文定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的上文定义的其它抗肿瘤药。
本发明另一方面的基础来自国际专利申请WO 01/74360中的公开，即当给予温血动物VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(前提是它们具有提供合理的生物利用度的合适的药代动力学特征)，特别是长期给药时，可导致血压持续增加。一般来讲，本发明的化合物对VEGF受体酪氨酸激酶(如KDR酪氨酸激酶)具有抑制活性。因此，一般来讲，预期本发明的化合物在给予温血动物(如人)时将使血压持续增加。为了减弱这样的高血压作用，除本发明的喹唑啉衍生物之外，上文定义的抗癌治疗可包括给予常规抗高血压药。这样的抗高血压药可包括一种或多种以下类型的抗高血压药：-
(i)钙通道阻滞剂，如氨氯地平、地尔硫和非洛地平；
(ii)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)，如卡托普利、依那普利、赖诺普利和喹那普利；
(iii)血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)，如坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦；
(iv)β-阻滞剂，如阿替洛尔、美托洛尔和噻吗洛尔；
(v)α-阻滞剂，如多沙唑嗪、哌唑嗪和坦洛新；
(vi)“血管舒张剂”，它包括脑血管舒张剂、冠状血管舒张剂和外周血管舒张剂，如桂利嗪、非诺地尔、喷替茶碱和双嘧达莫；和
(vi)“利尿剂”，它包括苯并噻二嗪衍生物、有机汞利尿剂、嘌呤利尿剂、类固醇利尿剂、磺胺衍生物利尿剂和尿嘧啶利尿剂，如阿米洛利、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、氯帕胺和呋塞米。
根据本发明的这个方面，提供用于治疗癌症的药用产品，所述产品包括上文定义的式I的喹唑啉衍生物和上文定义的抗高血压药。
虽然式I化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗药物，但在需要时，它们也可以用于抑制PDGF受体酪氨酸激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新的生物学试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。
现在通过以下实施例对本发明进行说明，其中一般来讲：
(i)除非另有说明，否则操作是在环境温度下进行，即在17-25℃的温度范围内和在惰性气体(如氮气或氩气)气氛下进行；
(ii)一般来讲，反应过程后接着薄层层析(TLC)和/或分析高压液相层析(HPLC)；给出的反应时间不一定是可达到的最小值；
(iii)如果需要，有机溶液经无水硫酸镁干燥，后处理步骤在滤除残留的固体后进行，蒸发用真空旋转蒸发器进行；
(iv)产率(如果存在)不一定是可达到的最大值，如果需要更大量的反应产物可重复反应；
(v)一般来讲，式I的终产物的结构由核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；电喷射质谱数据用Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得，获取正离子和负离子两种数据，一般只报告与基本结构有关的离子；质子NMR化学位移值在δ标尺上用Bruker Spectrospin DPX300波谱仪测量，在场强范围300 MHz进行操作；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)除非另有说明，否则含不对称碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(vii)中间体不一定要完全纯化，但用TLC、分析HPLC、红外线(IR)和/或NMR分析评估它们的结构和纯度；
(viii)除非另有说明，否则柱层析(快速法)和中压液相层析(MPLC)在Merk Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(ix)制备HPLC在C18反相硅胶上进行，例如在Waters‘Xterra’制备反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)上用降极性混合物(例如1％乙酸溶液或1％氢氧化铵溶液(d＝0.88)与乙腈的降极性混合物)为洗脱剂进行；
(x)当获得某些酸加成盐(例如单盐酸盐或二盐酸盐)形式的化合物时，该盐的立体化学以化合物中碱基的数目和性质为基础；一般来讲，不获取元素分析数据确定该盐的精确立体化学；
(xi)使用以下缩写：-
DMSO    二甲基亚砜
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMA     N，N-二甲基乙酰胺
THF    四氢呋喃
实施例1
N-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
将二异丙基乙胺(0.073ml)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(0.16g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.12g)、3-甲氧基苯胺(0.047ml)和DMF(3ml)的搅拌混合物中，在环境温度下将所得混合物搅拌2小时。加入水，将沉淀物过滤回收，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化。由此获得为固体的标题化合物(0.122g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M+H+446。
如下制备用作原料的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸：-
在氩气下将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(欧洲专利申请号0566226，其中的实施例1；1g)、2-(4-羟基苯基)乙酸(0.713g)、碳酸钾(1.85g)和DMF(10ml)的混合物搅拌并加热至90℃ 2小时。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚。将沉淀的固体过滤回收，用乙醚洗涤。使固体溶于水中，加入1N盐酸水溶液使溶液酸化至pH3.5。将所得沉淀物离析，用乙醚洗涤并真空干燥。由此获得所需原料(1.4g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+341。
实施例2
N-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
用实施例1描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-二甲氨基甲基苯胺反应得到标题化合物，产率86％；1 H NMR：(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.35(s，2H)，3.68(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.96(d，1H)，7.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(d，1H)，7.55(d，1H)，7.58(s，1H)，8.53(s，1H)，10.19(s，1H)； 质谱：M+H+473。
如下制备用作原料的3-二甲氨基甲基苯胺：-
将三乙胺(3.64g)滴加入3-硝基苄基溴(2.6g)、二甲胺盐酸盐(1.96g)和二氯甲烷(26ml)的混合物中，在环境温度下将所得混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将残留物用水稀释并用乙酸乙酯提取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。由此获得N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.18(s，6H)，3.34(s，2H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(m，2H)； 质谱：M+H+181。
将阮内镍(0.8g)用乙醇洗涤2次，加入N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)在甲醇(10ml)和乙醇(50ml)混合物中的溶液内。在环境温度和1.8个氢气气压下将混合物搅拌1小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，先后用二氯甲烷和甲醇的19∶1至9∶1混合物以及二氯甲烷和7M甲醇制氨水溶液的9∶1至18∶3混合物为洗脱剂进行溶剂梯度洗脱。由此获得3-二甲氨基甲基苯胺(0.85g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.11(s，6H)，3.2(s，2H)，4.96(br s，2H)，6.41(m，2H)，6.51(s，1H)，6.92(t，1H)； 质谱：M+H+151。
实施例3
用实施例1描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的苯胺反应得到表I描述的化合物。除非另有说明，否则每种反应产物都用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)和水(含0.2％碳酸铵)与乙腈的降极性混合物为洗脱剂。除非另有说明，每种苯胺都是可市售获得的原料。
表I
Figure A20058004204801151
编号和注解   (R1)p (R2)q     (R6)r
  [1]   6，7-二甲氧基   H   4-氯-3-羟甲基
  [2]   6，7-二甲氧基   H   6-氟-3-羟甲基
  [3]   6，7-二甲氧基   H   3-羟甲基-4-甲氧基
  [4]   6，7-二甲氧基   H   3-(N-环丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基
  [5]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   H   3-(N-环丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基
注解  产物的特征数据如下所示。
[1]1 H NMR：(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(d，2H)，5.44(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)； 质谱：M+H+480和482。
4-氯-3-羟甲基苯胺在 Liebig’s Annalen der Chemie，1986，438中描述。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.43(d，2H)，5.23(t，1H)，7.08(m，1H)，7.2(t，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱：M+H+464。
如下制备用作原料的6-氟-3-羟甲基苯胺：-
在1.8个氢气气压下将4-氟-3-硝基苄醇(0.5g)、10％铂/碳催化剂(0.1g)和乙酸乙酯(25ml)的混合物搅拌1小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的2∶1混合物为洗脱剂。由此获得6-氟-3-羟甲基苯胺。1 H NMR：(DMSOd6)4.41(d，2H)，5.19(m，3H)6.42(m，1H)，6.77(s，1H)，6.95(m，1H)。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，2H)，5.05(t，1H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(m，3H)，8.53(s，1H)，10.07(s，1H)； 质谱：M+H+476。
如下制备用作原料的3-羟甲基-4-甲氧基苯胺：-
在2个氢气气压下将2-甲氧基-5-硝基苯甲醛(3g)、氧化铂(0.3g)和甲醇(150ml)的混合物搅拌3小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得为固体的3-羟甲基-4-甲氧基苯胺(2.08g0；1 H NMR：(DMSOd6)3.63(s，3H)，4.38(d，2H)，4.56(brs，2H)，4.82(t，1H)，6.38(m，1H)，6.62(d，1H)，6.67(m，1H)。
[4]1 H NMR：(DMSOd6)0.32-0.37(m，2H)，0.43-0.49(m，2H)，1.7-1.76(m，1H)，2.13(s，3H)，2.25(s，3H)，3.53(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.4(brs，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)； 质谱：M+H+513。
如下制备用作原料的3-(N-环丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基苯胺：-
将1，3-二甲基-5-硝基苯(15.15g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2g)、苯甲酰基过氧化物(0.484 g)和四氯化碳(250ml)的混合物搅拌并加热至回流。用4小时分批加入更多部分的N-溴代琥珀酰亚胺(总计21g)以加热反应混合物。将混合物冷却至环境温度。加入石油醚(沸点60-80℃)。过滤混合物，将滤液蒸发得到油状物(25g)，用NMR分析显示其为3-甲基-5-硝基苄基溴(76％)、未反应的原料(～19％)和3-溴代甲基-5-硝基苄基溴(～15％)的混合物。该混合物用于下一步骤。
使一部分(15g)如此获得的油状物溶于二氯甲烷(15ml)中，以这样的速率缓慢地加入环丙胺(15.3ml)和乙醇(15ml)的搅拌混合物中，以便反应混合物的温度保持低于40℃。在环境温度下将所得反应混合物搅拌6小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙醚的增极性混合物为洗脱剂。由此获得N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(5.45g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，2.88(br s，1H)，3.8(s，3H)，7.6(s，1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)。
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g)分批加入N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(1.44 g)、甲醛(37％水溶液，0.81ml)、乙酸(0.48ml)、二氯甲烷(20ml)和甲醇(10ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙醚的增极性混合物为洗脱剂。由此获得N-环丙基-N-甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(1.32g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.46(m，2H)，1.77(m，1H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，3.7(s，2H)，7.54(s，1H)，7.88(s，1H)，7.95(s，1H)； 质谱：M+H+221。
在1.8个氢气气压下将如此获得的原料、氧化铂(0.1g)、甲醇(5ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物搅拌2.5小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用5∶5∶0至5∶5∶1溶剂梯度的二氯甲烷、乙酸乙酯和3M甲醇制氨水为洗脱剂。由此获得3-(N-环丙基-N-甲氨基甲基)-5-甲基苯胺(1.04g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.32(m，2H)，0.44(m，2H)，1.69(m，1H)，2.1(s，3H)，2.11(s，3H)，3.95(s，2H)，4.86(s，2H)，6.2(s，1H)，6.23(s，1H)，6.26(s，1H)。
[5]用2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐代替2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)，在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.45(m，2H)，1.75(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.55(s，2H)，3.65(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(m，3H)，7.4(m，4H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，10.1(s，1H)； 质谱：M+H+543。
实施例4
N-(4-氯-3-异丙基氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.072 g)分批加入N-(4-氯-3-甲酰基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.08g)、异丙胺(0.021g)、原甲酸三甲酯(0.2ml)、甲醇(0.2ml)和二氯甲烷(0.6ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将所得混合物搅拌12小时。蒸发混合物，残留物用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，20mm直径，100mm长度)和水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的增极性混合物为洗脱剂。由此获得为固体的标题化合物(0.031g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.03(d，6H)，1.88(brs，1H)，2.71-2.8(m，1H)，3.7(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+521和523。
如下制备用作原料的N-(4-氯-3-甲酰基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
将N-甲基吗啉N-氧化物(0.674g)和四氧化四-正丙基铵钌(0.15g)依次加入N-(4-氯-3-羟甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(2.3g)、4分子筛(1.5g)、二氯甲烷(30ml)和乙腈(30ml)的搅拌混合物中。将所得混合物加热至50℃ 12小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物为洗脱剂。由此获得为固体的所需原料(1.45g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.93(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。
实施例5
用实施例4描述的类似方法，使适当的N-(3-甲酰基苯基)-2-苯基乙酰胺与适当的胺或杂环反应得到表II中描述的化合物。除非另有说明，否则每种所需胺或杂环原料都可市售获得。
表II
Figure A20058004204801191
    编号和注解     (R1)p (R2)q                 (R6)r
    [1] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-乙氨基甲基
    [2] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-(N-乙基-N-甲氨基甲基)
    [3] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基甲基)
    [4] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-环丙-1-基甲氨基甲基
    [5] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-(2-羟基丙基氨基甲基)
    [6] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙氨基甲基)
    [7] 6，7-二甲氧基 H  3-氮杂环丁烷-1-基甲基-4-氯代
    [8] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-[(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基]
    [9] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基]
    [10] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-[N-甲基吡咯-2-基)甲氨基甲基]
    [11] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-糠基氨基甲基
    [12] 6，7-二甲氧基 H  4-氯-3-吡啶-3-基甲氨基甲基
    [13] 6，7-二甲氧基 H  3-乙氨基甲基-6-氟代
    [14] 6，7-二甲氧基 H  3-(N-乙基-N-甲氨基甲基)-6-氟代
    [15] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-异丙基氨基甲基
    [16] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基甲基)
    [17] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙-1-基甲氨基甲基-6-氟代
    [18] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-(2-羟基丙基氨基甲基)
    [19] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-(2-羟基-1-甲基乙氨基甲
 基)
    [20] 6，7-二甲氧基 H  3-氮杂环丁烷-1-基甲基-6-氟代
    [21] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基]
    [22] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-[(N-甲基吡咯-2-基)甲氨基甲基]
    [23] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-糠基氨基甲基
    [24] 6，7-二甲氧基 H  6-氟-3-吡啶-3-基甲氨基甲基
    [25] 6，7-二甲氧基 H  3-乙氨基甲基-4-甲氧基
    [26] 6，7-二甲氧基 H  3-(N-乙基-N-甲氨基甲基)-4-甲氧基
    [27] 6，7-二甲氧基 H  3-异丙基氨基甲基-4-甲氧基
    [28] 6，7-二甲氧基 H  4-甲氧基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基甲基)
    [29] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙-1-基甲氨基甲基-4-甲氧基
    [30] 6，7-二甲氧基 H  3-(2-羟基丙基氨基甲基)-4-甲氧基
    [31] 6，7-二甲氧基 H  3-(2-羟基-1-甲基乙氨基甲基)-4-甲氧基
    [32] 6，7-二甲氧基 H  3-氮杂环丁烷-1-基甲基-4-甲氧基
    [33] 6，7-二甲氧基 H  3-[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基甲基]-4-甲氧基
    [34] 6，7-二甲氧基 H  4-甲氧基-3-[(N-甲基吡咯-2-基)甲氨基甲基]
    [35] 6，7-二甲氧基 H  3-糠基氨基甲基-4-甲氧基
    [36] 6，7-二甲氧基 H  4-甲氧基-3-吡啶-3-基甲氨基甲基
    [37] 6，7-二甲氧基 3-甲氧  3-二甲氨基甲基
基
    [38] 7-乙氧基-6-甲氧基 3-甲氧基 3-二甲氨基甲基
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1] 质谱：M+H+507和509。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)1.05(t，3H)，2.16(s，3H)，2.1(br s，1H)，(2.40-2.47(m，2H)，3.5(s，2H)，3.69(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(br s，1H)； 质谱：M+H+521和523。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)1.72(s，3H)，2.25(br s，1H)，3.11(s，2H)，3.67(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.82(br s，1H)，4.91(br s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+533和535。
[4]1 H NMR：(DMSOd6)0.09-0.14(m，2H)，0.38-0.44(m，2H)，0.89-0.97(m，1H)，2.42(d，2H)，3.7(s，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.74(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+533和535。
[5]1 H NMR：(DMSOd6)1.06(d，3H)，2.07(br s，1H)，2.43-2.47(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.7(s，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.5(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.72(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+537和539。
[6]1 H NMR：(DMSOd6)0.97(d，3H)，2.02(br s，1H)，2.6-2.68(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，3.7(s，2H)，3.7-3.82(m，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.56(t，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+537和539。
[7]1 H NMR：(DMSOd6)1.99-2.06(m，2H)，3.18-3.24(m，4H)，3.56(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.67(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+519和521。
[8]1 H NMR：(DMSOd6)1.51-1.72(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.06(d，1H)，4.43(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(d，2H)，7.43(s，1H)，7.56(s，1H)，7.67(m，1H)，7.68(s，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+563和565。
[9]1 H NMR：(DMSOd6)1.52-1.72(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.6-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(d，1H)，4.42(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.68(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+563和565。
[10]1 H NMR：(DMSOd6)2.15(br s，1H)，3.59(s，3H)，3.66(s，2H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.87(m，1H)，5.92(m，1H)，6.64(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+572和574。
[11]1 H NMR：(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.7-3.74(m，4H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.29(d，1H)，6.40(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.57(m，1H)，7.64(m，1H)，7.75(d，1H)，8.53(s，1H)，10.35(s，1H)； 质谱：M+H+559和561。
[12]1 H NMR：(DMSOd6)2.75(br s，1H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，7.7(d，1H)，8.45(m，1H)，8.53(s，1H)，8.58(d，1H)，10.36(s，1H)； 质谱：M+H+570和572。
[13]1 H NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.05(br s，1H)，2.47-2.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+491。
如下制备用作原料的N-(6-氟-3-甲酰基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用实施例4中与制备原料有关的部分描述的类似方法，将N-(6-氟-3-羟甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(上文实施例3(2))氧化得到所需原料，产率64％；1 H NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。
[14]1 H NMR：(DMSOd6)1.0(t，3H)，2.08(s，3H)，2.34(d，1H)，2.37(d，1H)，3.38(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)； 质谱：M+H+505。
[15]1 H NMR：(DMSOd6)0.98(d，6H)，1.86(br s，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.63(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)； 质谱：M+H+505。
[16]1 H NMR：(DMSOd6)1.68(s，3H)，2.25(br s，1H)，3.01(s，2H)，3.58(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.76-4.81(m，1H)，4.84-4.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+517。
[17]1 H NMR：(DMSOd6)0.04-0.1(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，2.05(br s，1H)，2.33(d，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)； 质谱：M+H+517。
[18]1 H NMR：(DMSOd6)1.01(d，3H)，2.13(br s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65-3.71(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.45(d，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(d，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+521。
[19]1 H NMR：(DMSOd6)0.92(d，3H)，1.94(br s，1H)，2.55-2.63(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.62(d，1H)，3.71(d，1H)，3.78(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.51(t，1H)，7.11(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+521。
[20]1 H NMR：(DMSOd6)1.91-2.0(m，2H)，3.05-3.11(m，4H)，3.44(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.01(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+503。
[21]1 H NMR：(DMSOd6)1.5-1.65(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.73-2.8(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.42(t，1H)，7.08(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+547。
[22]1 H NMR：(DMSOd6)2.26(br s，1H)，3.55(s，3H)，3.56(s，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.83-5.88(m，2H)，6.61(m，1H)，7.11(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.87(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)； 质谱：M+H+556。
[23]1 H NMR：(DMSOd6)3.62(s，4H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(d，1H)，6.38(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)； 质谱：M+H+543。
[24]1 H NMR：(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.67(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.12(m，1H)，7.2(m，1H)，7.27(d，2H)，7.33(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.75(m，1H)，7.88(m，1H)，8.43(m，1H)，8.52(d，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)； 质谱：M+H+554。
[25]1 H NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，1.93(br s，1H)，2.52(d，1H)，2.55(d，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.54(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+503。
如下制备用作原料的N-(3-甲酰基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用实施例4中与制备原料有关的部分描述的类似方法，将N-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(上文实施例3(3))氧化得到所需原料，产率78％；1 H NMR：(DMSOd6)3.68(s，2H)，3.9(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.88(m，1H)，7.97(m，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)，10.34(s，1H)； 质谱：M+H+474。
[26]1 H NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.12(s，3H)，2.38(d，1H)，2.41(d，1H)，3.4(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.52(d，1H)，7.55(s，1H)，7.56(m，1H)，8.54(s，1H)，10.06(s，1H)； 质谱：M+H+517。
[27]1 H NMR：(DMSOd6)1.0(d，6H)，1.66(br s，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.63(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+517。
[28]1 H NMR：(DMSOd6)1.7(s，3H)，1.97(br s，1H)，3.07(s，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.8(br s，1H)，4.89(br s，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.50(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+529。
[29]1 H NMR：(DMSOd6)0.06-0.12(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.82(br s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.5(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+529。
[30]1 H NMR：(DMSOd6)1.04(d，3H)，1.86(br s，1H)，2.39-2.45(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.65(s，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+533。
[31]1 H NMR：(DMSOd6)0.94(d，3H)，1.9(br s，1H)，2.57-2.64(s，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.61(d，1H)，3.65(s，2H)，3.69(d，1H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(t，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+533。
[32]1 H NMR：(DMSOd6)1.94-2.03(m，2H)，3.11-3.19(m，4H)，3.45(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+515。
[33]1 H NMR：(DMSOd6)1.5-1.69(m，3H)，1.81-1.89(m，1H)，2.1-2.18(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.4(d，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.91(d，1H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31(t，1H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(d，1H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+559。
[34]1 H NMR：(DMSOd6)1.99(br s，1H)，3.57(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.86(m，1H)，5.90(m，1H)，6.62(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.52(s，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+568。
[35]1 H NMR：(DMSOd6)2.26(br s，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.26(d，1H)，6.39(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)； 质谱：M+H+555。
[36]1 H NMR：(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.66(s，2H)，3.73(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54-7.57(m，3H)，7.77(m，1H)，8.44(m，1H)，8.53(s，1H)，8.55(d，1H)，10.07(s，1H)； 质谱：M+H+566。
[37]1 H NMR：(CDCl3)2.28(s，6H)，3.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.94(s，3H)，4.08(s，6H)，6.89(s，1H)，6.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.27(m，1H)，7.34(s，2H)，7.41(d，1H)，7.53(d，1H)，7.56(s，1H)，7.65(br s，1H)，8.64(s，1H)； 质谱：M+H+503。
如下制备用作原料的N-(3-甲酰基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺：-
将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(5.57g)、苄基溴(3.98ml)、碘化钾(8.22g)、碳酸钾(6.83g)和DMA(20ml)的混合物搅拌并加热至50℃ 2小时。将所得混合物冷却和蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用乙醚和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(8.05g)；1 H NMR：(CDCl3)3.88(s，3H)，5.13(s，2H)，6.53(s，1H)，6.63(m，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.81(d，1H)。
将4-甲苯磺酰基异腈(3.33g)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液分批加入叔丁醇钾(3.79g)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的已被冷却至-78℃的搅拌溶液内。加入4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(3.9g)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液，同时保持反应混合物的温度为-78℃。让所得混合物温热至环境温度并搅拌1小时。加入甲醇(85ml)，将混合物加热至回流2小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙腈(3.46g)；1 H NMR：(CDCl3)3.6(s，2H)，3.82(s，3H)，5.05(s，2H)，6.54(m，2H)，7.21-7.44(m，6H)； 质谱：M+H+254。
将如此获得的原料、6N氢氧化钠水溶液(40ml)、THF(40ml)和甲醇(40 ml)的混合物搅拌并加热至85℃ 24小时。蒸发浓缩混合物。加入6N盐酸溶液使残留的水混合物酸化至pH为2，用二氯甲烷提取。将有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。由此获得2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.36 g)；1 H NMR：(CDCl3)3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，6.53(m，2H)，7.08(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)； 质谱：M+H+272。
用实施例1描述的类似方法，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸与3-(1，1-二甲氧基甲基)苯胺反应得到N-[3-(1，1-二甲氧基甲基)苯基]-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺，产率51％。获得的化合物是二甲氧基乙缩醛和对应的醛的混合物。
在3个氢气气压下将如此获得的化合物、10％铂/碳催化剂、乙醇(2ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物搅拌5小时，得到N-[3-(1，1-二甲氧基甲基)苯基]-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺。获得的这种化合物也是二甲氧基乙缩醛和对应的醛的化合物。
使如此获得的化合物的混合物溶于二氯甲烷(10ml)中，依次加入2％硫酸水溶液(10ml)和三氟乙酸(0.2ml)。在环境温度下将所得混合物搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷提取，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得N-(3-甲酰基苯基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.44g，67％)；1 H NMR：(CDCl3)3.66(s，2H)，3.91(s，3H)，6.44(m，1H)，6.51(m，1H)，7.13(d，1H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1H)，7.75(br s，1H)，7.83(m，2H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+286。
用下文实施例15描述的类似方法，使如此获得的化合物的混合物与4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反应。反应产物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。由此获得N-(3-甲酰基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，产率67％；1 H NMR：(CDCl3)3.78(s，2H)，3.96(s，3H)，4.08(m，6H)，6.92(m，2H)，7.35(s，1H)，7.42(d，1H)，7.49(t，1H)，7.55(s，1H)，7.6(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(m，2H)，8.65(s，1H)； 质谱：M+H+474。
[38]1 H NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，2.22(s，6H)，3.39(s，2H)，3.74(s，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.88(s，1H)，6.9(m，1H)，7.03(d，1H)，7.26(m，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)，7.61(br s，1H)，8.63(s，1H)； 质谱：M+H+517。
如下制备用作原料的N-(3-甲酰基苯基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺：-
用下文实施例15描述的类似方法，使N-(3-甲酰基苯基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺混合物与4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉反应。反应产物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。由此获得N-(3-甲酰基苯基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，产率79％； 质谱：M+H+488。
实施例6
N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.101g)和2-羟基吡啶N-氧化物(0.059g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.15g)、2-氨基-5-二甲氨基吡啶(0.073g)、二异丙基乙胺(0.092ml)和DMF(2ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将所得混合物搅拌16小时。将所得反应混合物转移至Waters‘β Basic Hypersil’反相制备HPLC柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)上，用水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂洗脱。由此获得标题化合物(0.148g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.98(s，3H)，7.19(m，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-氨基-5-二甲氨基吡啶：-
将二甲胺水溶液(40％，11.3ml)加入5-溴代-2-硝基吡啶(6.1g)在乙醇(60ml)中的搅拌混悬液内，将所得混合物加热至回流16小时。将混合物冷却至环境温度，将固体离析，用水洗涤并真空干燥。由此获得5-二甲氨基-2-硝基吡啶(4g)；1 H NMR：(CDCl3)3.16(s，6H)，6.98(m，1H)，7.96(m，1H)，8.17(m，1H)； 质谱：M+H+168。
在5个氢气气压下将如此获得的原料、氧化铂催化剂(0.27g)、乙醇(60ml)和乙酸乙酯(60ml)的混合物搅拌3小时。滤除催化剂，蒸发滤液。由此获得2-氨基-5-二甲氨基吡啶(3g)；1 H NMR：(CDCl3)2.83(s，6H)，4.08(br s，2H)，6.49(m，1H)，7.08(m，1H)，7.67(m，1H)； 质谱：M+H+138。
实施例7
N-(3-甲基吡唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.113g)和2-羟基吡啶N-氧化物(0.065g)依次加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.1g)、5-氨基-3-甲基吡唑(0.058g)、二异丙基乙胺(0.051ml)和DMA(1ml)的搅拌混合物中，在环境温度下将所得混合物搅拌16小时。将所得反应混合物转移至Waters‘β Basic Hypersil’反相制备HPLC柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)上，用水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂洗脱。由此获得标题化合物(0.064g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.25(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(br s，1H)，11.99(br s，1H)； 质谱：M+H+420。
实施例8
用实施例6描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的苯胺反应得到表III描述的化合物。除非另有说明，否则每种苯胺、杂环胺或杂芳胺都是市售获得的原料。
表III
Figure A20058004204801311
   编号和注解     (R1)p (R2)q     (R6)r
    [1] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  3-甲氧基
    [2] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  3-甲氧基
    [3] 6，7-二甲氧基 H  2，4-二甲氧基
    [4] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  3-羟甲基
    [5] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  3-羟甲基
    [6] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) H  3-羟甲基
    [7] 6，7-二甲氧基 H  4-唑-5-基
注解
[1]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.79(s，2H)，3.8(s，3H)，4.07(s，3H)，4.31(q，2H)，6.67(m，1H)，6.92(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.20(m，1H)，7.27(brs，1H)，7.3(d，2H)，7.35(s，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，8.62(s，1H)；质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸：-
将偶氮二羧酸二乙酯(0.673ml)加入4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(国际专利申请WO 03/064413，其中的实施例4；0.6g)、乙醇(0.182ml)、三苯膦(1.12g)和二氯甲烷(12ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将所得混合物搅拌10分钟。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为17∶3至4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱剂。由此获得为固体的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(0.391g)；1 H NMR：(CDCl3)1.58(t，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H)。
将固体的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(5g)、2-(4-羟基苯基)乙酸(3.34g)、碳酸钾(8.7g)和DMF(40ml)的混合物搅拌并加热至90℃ 2小时。将所得混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释。滤除固体，使其溶于水。加入6N盐酸溶液使水溶液酸化至pH为3，将所得沉淀物过滤离析，依次用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，并干燥。由此获得2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(6.8g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.43(t，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.25(q，2H)，7.24(d，2H)，7.36(m，3H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+355。
[2]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.72(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.29-4.36(m，2H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M+H+490。
如下制备用作原料的2-{4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸：-
用上文注解[1]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉与2-甲氧基乙醇反应得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，产率100％；1 H NMR：(CDCl3)3.49(s，3H)，3.89(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.26(s，1H)，7.35(s，1H)，8.86(s，1H)； 质谱：M+H+269；再使其与2-(4-羟基苯基)乙酸反应得到所需原料，产率99％；1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(m，2H)，3.98(s，3H)，4.33(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+385。
[3]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.71-3.76(m，5H)，3.82(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.47(m，1H)，6.62(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.7(d，1H)，8.54(s，1H)，9.23(s，1H)； 质谱：M+H+476。
[4]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，4.47(d，2H)，5.19(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，7.59(br s，1H)，8.52(s，1H)，10.20(s，1H)； 质谱：M+H+460。
[5]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.7(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，4.47(d，2H)，5.2(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.51(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M+H+490。
[6]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.82(m，2H)，3.98(s，3H)，4.22(m，2H)，4.46(d，2H)，4.98(t，1H)，5.19(t，1H)，6.98(d，1H)，7.26(m，3H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.57(d，2H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M-H-474。
如下制备用作原料的2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸：-
将偶氮二羧酸二叔丁酯(16.42 g)分批加入4-氯-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉(10g)、2-(2-羟基乙氧基)四氢吡喃(7.72ml)、三苯膦(18.71g)和二氯甲烷(500ml)的冷却至约5℃的搅拌混合物内。在环境温度下将所得混合物搅拌2.5小时。蒸发混合物，残留物用乙醚研磨。将沉淀的三苯膦氧化物过滤分离，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉(10g)。
用上文注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉与2-(4-羟基苯基)乙酸反应得到2-{4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，产率74％；1 H NMR：(DMSOd6)1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，3.45(m，1H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.35(m，2H)，4.7(s，1H)，7.25(d，2H)，7.35(d，2H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+455。
将如此获得的原料(9g)、冰乙酸(86ml)、水(50ml)和THF(14ml)的混合物搅拌并加热至45℃ 3小时。将反应混合物倾入水(850ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液使混合物碱化至pH 3.5。将所得固体离析，用乙醚洗涤并在40℃真空干燥。由此获得2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(5.8g)，它不需进一步纯化即可使用； 质谱：M+H+371。
[7]用DMA作为溶剂。产物具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，8.4(s，1H)，8.53(s，1H)，10.4(s，1H)； 质谱：M+H+483。
实施例9
用实施例6描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的苯胺、杂环胺或杂芳胺反应得到表IV描述的化合物。对于以下化合物[1]-[23]、[26]-[28]、[31]-[33]、[35]-[55]和[57]-[81]，用DMA代替DMF作为反应溶剂。除非另有说明，否则每种苯胺、杂环胺和杂芳胺都是市售获得的原料。
表IV
Figure A20058004204801351
    编号和注解     (R1)p (R2)q            R
    [1] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  2，3-亚甲二氧基苯基
    [2] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  2，3-亚甲二氧基苯基
    [3] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  3，4-亚甲二氧基苯基
    [4] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  3，4-亚甲二氧基苯基
    [5] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  2，3-亚乙二氧基苯基
    [6] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  2，3-亚乙二氧基苯基
    [7] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  2，3-亚乙二氧基苯基
    [8] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  3，4-亚乙二氧基苯基
    [9] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  3，4-亚乙二氧基苯基
    [10] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙 H  3-氧代-1，3-二氢异苯并
氧基)  呋喃-5-基
  [11] 6，7-二甲氧基 H  2-氧代二氢吲哚-5-基
  [12] 6，7-二甲氧基 H  2-氧代二氢吲哚-6-基
  [13] 6，7-二甲氧基 H  1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基
  [14] 6，7-二甲氧基 H  2-甲基-1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基
  [15] 6，7-二甲氧基 H  2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-5-基
  [16] 6，7-二甲氧基 H  2-噻唑基
  [17] 6，7-二甲氧基 H  4-甲基噻唑-2-基
  [18] 6，7-二甲氧基 H  5-甲基噻唑-2-基
  [19] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  4-甲基噻唑-2-基
  [20] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-甲基噻唑-2-基
  [21] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  5-甲基噻唑-2-基
  [22] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-甲基噻唑-2-基
  [23] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-甲基噻唑-2-基
  [24] 6，7-二甲氧基 2-氟代  5-甲基噻唑-2-基
  [25] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) 2-氟代  5-甲基噻唑-2-基
  [26] 6，7-二甲氧基 H  4，5-二甲基噻唑-2-基
  [27] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-氰基噻唑-2-基
  [28] 6，7-二甲氧基 H  5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基
  [29] 6，7-二甲氧基 2-氟代  5-氰基噻唑-2-基
    [30] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) 2-氟代  5-氰基噻唑-2-基
    [31] 6，7-二甲氧基 H  5-甲基异唑-3-基
    [32] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  5-甲基异唑-3-基
    [33] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-甲基异唑-3-基
    [34] 6，7-二甲氧基 2-氟代  4，5-二甲基咪唑-2-基
    [35] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  3-甲基吡唑-5-基
    [36] 6，7-二甲氧基 H  3-异丙基吡唑-5-基
    [37] 6，7-二甲氧基 H  3-乙基吡唑-5-基
    [38] 6，7-二甲氧基 H  3-叔-丁基吡唑-5-基
    [39] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙基吡唑-5-基
    [40] 6，7-二甲氧基 H  1-乙基吡唑-5-基
    [41] 6，7-二甲氧基 H  1-乙基吡唑-3-基
    [42] 6，7-二甲氧基 H  1，5-二甲基吡唑-3-基
    [43] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙基-1-甲基吡唑-5-基
    [44] 6，7-二甲氧基 H  3-(2-呋喃基)吡唑-5-基
    [45] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) 2-氟代  3-乙基吡唑-5-基
    [46] 6，7-二甲氧基 H  1-甲基吡唑-4-基
    [47] 6，7-二甲氧基 H  1-乙基吡唑-4-基
    [48] 6，7-二甲氧基 H  1-异丙基吡唑-4-基
    [49] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  1-异丙基吡唑-4-基
    [50] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  1-异丙基吡唑-4-基
    [51] 6，7-二甲氧基 H  5-吲哚基
    [52] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  5-吲哚基
    [53] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-吲哚基
    [54] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  1-甲基吲哚-5-基
    [55] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  1-甲基吲哚-5-基
    [56] 6，7-二甲氧基 2-氟代  1-甲基吲哚-5-基
    [57] 6，7-二甲氧基 H  6-吲唑基
    [58] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-吲唑基
    [59] 6，7-二甲氧基 H  5-吲唑基
    [60] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  5-吲唑基
    [61] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-吲唑基
    [62] 6，7-二甲氧基 H  7-吲唑基
    [63] 6，7-二甲氧基 H  5-苯并三唑基
    [64] 6，7-二甲氧基 H  1H-苯并咪唑-6-基
    [65] 6，7-二甲氧基 H  6-苯并噻唑基
    [66] 6，7-二甲氧基 H  2-甲基苯并噻唑-5-基
    [67] 6，7-二甲氧基 H  1H-苯并咪唑-2-基
    [68] 6，7-二甲氧基 H  1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基
    [69] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基
    [70] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基
    [71] 6，7-二甲氧基 H  2-喹啉基
    [72] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  1-异喹啉基
    [73] 6，7-二甲氧基 H  3-异喹啉基
    [74] 6，7-二甲氧基 H  2-甲基喹啉-6-基
    [75] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  6-喹啉基
    [76] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-喹啉基
    [77] 6，7-二甲氧基 H  6-喹喔啉基
    [78] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  6-喹喔啉基
    [79] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-喹喔啉基
    [80] 6，7-二甲氧基 H  2，6-萘啶-3-基
    [81] 6，7-二甲氧基 H  1，7-萘啶-6-基
    [82] 6，7-二甲氧基 H  3-吡啶基
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.74(s，1H)，4.26(q，2H)，6.05(s，2H)6.72(d，1H)，6.79(t，1H)，7.27(m，3H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.96(s，1H)； 质谱：M+H+474。
2，3-亚甲二氧基苯胺在 J.Med.Chem.，1979， 22，1354中描述。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.05(s，2H)，6.73(d，1H)，6.8(m，1H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.96(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[3]1 HN NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.98(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)； 质谱：M+H+474。
3，4-亚甲二氧基苯胺在欧洲专利申请号0549263的实施例3中描述。
[4]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.99(m，1H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.14(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[5]1 H NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.8(s，2H)，4.07(s，3H)，4.22-4.3(m，4H)，4.31(q，2H)，6.63(m，1H)，6.82(m，1H)，7.28(d，2H)，7.36(br s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.91(d，1H)，8.6(br s，1H)；质谱：M+H+488。
2，3-亚乙二氧基苯胺在 J.Med.Chem.，1995， 38，4044中描述。
[6]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，3.3-3.36(m，4H)，6.62(d，1H)，6.75(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(d，1H)，7.44(d，2H)，7.5(d，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.41(s，1H)； 质谱：M+H+518。
[7]1 H NMR：(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.65(s，2H)，3.74-3.81(m，4H)，4.16-4.24(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.79(d，1H)，6.99(m，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(br s，1H)； 质谱：M+H+562。
如下制备用作原料的2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸：-
用实施例8中表III下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(国际专利申请WO 01/021596)与2-(4-羟基苯基)乙酸反应得到所需原料，产率60％；1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，6H)，3.76(m，4H)，4.34(m，4H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.41(s，1H)，7.6(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+429。
[8]1 H NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，4.2-4.26(m，4H)，4.3(q，2H)，6.68(d，1H)，6.85(m，1H)，7.09(br s，1H)，7.11(d，1H)，7.29(d，2H)，7.33(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，8.59(s，1H)； 质谱：M+H+488。
[9]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.64(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16-4.24(m，4H)，4.3-4.36(m，2H)，6.78(d，1H)，6.99(m，1H)，7.24-7.28(d，3H)，7.39-7.44(m，3H)，7.56(s，1H)，8.56(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+518。
[10]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3 1-4.36(m，2H)，5.38(s，2H)，7.28(s，2H)，7.41(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(d，1H)，7.64(d，1H)，7.86(m，1H)，8.24(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(s，1H)； 质谱：M+H+516。
[11]1 H NMR：(DMSOd6)3.46(s，2H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.26(d，2H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.7(s，1H)，10.3(s，1H)； 质谱：M+H+471。
[12]1 H NMR：(DMSOd6)3.4(s，2H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.06(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.18(s，1H)，10.38(s，1H)； 质谱：M+H+471。
[13]1 H NMR：(DMSOd6)3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(brs，1H)，7.28(s，2H)，7.39(s，1H)，746(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，7.90(m，1H)，8.18(d，1H)，8.54(s，1H)，10.83(br s，1H)； 质谱：M+H+485。
[14]1 H NMR：(DMSOd6)3.01(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.82(d，1H)，7.89(m，1H)，8.22(d，1H)，8.53(s，1H)，10.82(s，1H)； 质谱：M+H+499。
[15]1 H NMR：(DMSOd6)3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.84(d，1H)，7.04(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.48(d，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.08(s，1H)，10.49(s，1H)，10.56(s，1H)； 质 谱：M+H+472。
[16]1 H NMR：(DMSOd6)3.8(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M-H-421。
[17]1 H NMR：(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.32(br s，1H)； 质谱：M+H+437。
[18]1 H NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.20(br s，1H)； 质谱：M+H+437。
[19]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.27(s，3H)，3.9(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.76(d，1H)，7.27(d，2H)，7.36(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+451。
[20]1 H NMR：(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.75-3.78(m，2H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.76(s，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.32(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[21]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.34(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.15(s，1H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[22]1 H NMR：(DMSOd6)2.34(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.8(s，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.15(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[23]1 H NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.79(m，4H)，3.8(s，2H)，4.29-4.37(m，4H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(br s，1H)； 质谱：M+H+525。
[24]1 H NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.85(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)； 质谱：M-H-453。
[25]1 H NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.36(s，6H)，3.75(m，4H)，3.85(s，2H)，4.35(m，4H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45(m，2H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+543。
如下制备用作原料的2-{3-氟-4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸：-
用实施例8中表III下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸反应得到2-{3-氟-4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，产率41％； 质谱：M+H+447。
[26]1 H NMR：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，3.83(s，2H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.5(s，1H)，7.74(s，1H)，8.12(s，1H)； 质谱：M+H+451。
[27]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，3.92(s，2H)，3.98(s，3H)，4.3 1-4.36(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.54(s，1H)，13.21(br s，1H)； 质谱：M+H+492。
[28]1 H NMR：(DMSOd6)2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.76(br s，1H)； 质谱：M+H+479。
[29]1 H NMR：(DMSOd6)3.91(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.53(s，1H)； 质 谱：M+H+448。
[30]反应物为2-氨基-5-氰基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，在微波炉中将反应混合物加热至130℃ 5分钟。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。在环境温度下将如此获得的原料(0.182g)、2M盐酸的1，4-二氧六环溶液(2ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物搅拌15分钟。蒸发所得混合物，残留物用制备HPLC纯化，用Water’s‘Xterra’反相柱以及水和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。蒸发溶剂，残留物用乙醚研磨得到固体状所需产物(0.016g)，它具有以下特征性数据：-
1 H NMR：(DMSOd6)3.8(m，2H)，3.95(s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)； 质谱：M+H+496。
[31]1 H NMR：(DMSOd6)2.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，11.18(br s，1H)； 质谱：M+H+421。
[32]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)； 质谱：M+H+435。
[33]1 H NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.73(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.63(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)； 质谱：M+H+465。
[34]1 H NMR：(DMSOd6)2.0(s，6H)，3.65(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，11.09(s，1H)； 质谱：M+H+434。
如下制备用作原料的2-氨基-4，5-二甲基咪唑：-
在环境温度下将3-溴代丁-2-酮(5g)、1-乙酰胍(10g)和DMF(100ml)的混合物搅拌7天。通过真空蒸发浓缩所得混合物，将水加入残留物中。将沉淀物过滤收集并真空干燥。由此获得N-(4，5-二甲基咪唑-2-基)乙酰胺(1.92g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.98(s，6H)，2.0(s，3H)。
将如此获得的原料、浓硫酸(1ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物加热至回流3天。蒸发甲醇，加入2N氢氧化钠水溶液使残留的酸性水溶液碱化至pH9。蒸发所得混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷与饱和甲醇的氨水溶液的增极性溶剂混合物洗脱。由此获得所需原料(0.54g)。
[35]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.36(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.52(s，1H)； 质谱：M+H+434。
[36]1 H NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)1.2(d，6H)，2.86-2.96(m，1H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.3(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+448。
如下制备用作原料的5-氨基-3-异丙基-1H-吡唑：-
将乙腈(1.17ml)滴加入正丁锂(1.6M在己烷中，14.06ml)的搅拌溶液内，该溶液已被冷却至-78℃，在该温度下将混合物搅拌1小时。滴加异丁酸乙酯(1.5ml)，让反应介质温热至-45℃并在该温度下搅拌2小时。加入2N盐酸溶液使所得混合物酸化至pH 2，蒸发浓缩。用二氯甲烷提取残留物，将有机提取物用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得4-甲基-3-氧代戊腈(1.22g)；1 H NMR：(CDCl3)1.18(d，6H)，2.82(m，1H)，3.52(s，2H)。
在70℃将一部分如此获得的原料(0.6g)、水合肼(0.288ml)和乙醇(45ml)的混合物加热12小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.574g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，2.76(m，1H)，4.31(br s，2H)，5.17(br s，1H)，11.05 br s，1H)； 质谱：M+H+126。
[37]1 H NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)1.17(t，3H)，2.57(q，2H)，3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.31(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+434。
如下制备用作原料的5-氨基-3-乙基-1H-吡唑：-
用刚刚上文注解[36]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使丙酸乙酯与乙腈反应得到3-氧代戊腈，产率80％；1 H NMR：(CDCl3)1.14(t，3H)，2.66(q，2H)，3.46(s，2H)；再使其与水合肼反应得到所需原料，产率51％；1 H NMR：(DMSOd6)1.04(t，3H)，2.41(q，2H)，4.4(br s，2H)。
[38]将反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，特征性数据如下：-1 H NMR：(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br s，1H)； 质谱：M+H+462。
如下制备用作原料的5-氨基-3-叔-丁基-1H-吡唑：-
用刚刚上文注解[36]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使新戊酸乙酯与乙腈反应得到4，4-二甲基-3-氧代戊腈，再使其与水合肼反应得到所需原料。
[39]1 H NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)0.63-0.69(m，2H)，0.88-0.94(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，3.65(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.96(s，1H)，6.17(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+446。
如下制备用作原料的5-氨基-3-环丙基-1H-吡唑：-
用刚刚上文注解[36]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使环丙烷-1-羧酸乙酯与乙腈反应得到环丙基氰基甲基酮，再使其与水合肼反应得到所需原料。
[40]反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，获得以下特征性数据：-1 HNMR：(DMSOd6)1.26(t，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.01(q，2H)，6.2(s，1H)，7.27(d，2H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)； 质谱：M+H+434。
[41]反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，获得以下特征性数据：-1 HNMR：(DMSOd6)1.34(t，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(q，2H)，6.42(s，1H)，7.24(m，2H)，7.42(m，3H)，7.55(s，1H)，7.58(m，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)；质谱：M+H+434。
用作原料的3-氨基-1-乙基-1H-吡唑描述于Chemical Abstracts，1975， 82，156172)。
[42]1 H NMR：(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(s，1H)； 质谱：M+H+434。
用作原料的3-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑描述于 J.Heterocyclic Chem.，1982， 19，1267。
[43]1 H NMR：(DMSOd6)0.55-0.6(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)，1.73-1.8(m，1H)，3.56(s，3H)，3.73(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.1(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的5-氨基-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑：-
用刚刚上文注解[36]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使环丙烷-1-羧酸乙酯与乙腈反应得到环丙基氰基甲基酮，再使其与1-甲基肼水合物反应得到所需原料。
[44]反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，获得以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br s，1H)； 质谱：M+H+472。
[45]反应物为5-氨基-3-乙基-1H-吡唑(0.19g)和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.62g)，将反应混合物加热至50℃ 2.5小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。使如此获得的原料(0.46g)溶于二氯甲烷(6ml)中，将溶液冷却至0℃。滴加2M盐酸的1，4-二氧六环溶液(2ml)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟并在环境温度下搅拌30分钟。蒸发所得混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需产物(0.21g)，它具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)1.3(t，3H)，2.55(q，2H)，3.7(s，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.3(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)，10.6(s，1H)； 质谱：M+H+482。
[46]1 H NMR：(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.55(s，1H)，7.86(s，1H)，8.53(s，1H)，10.2(s，1H)； 质谱：M+H+420。
如下制备用作原料的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑：-
4-硝基吡唑购自N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia。该化合物也可如下制备：-
将发烟硝酸(9.5ml)滴加入吡唑(13.6g)在冰乙酸(51ml)中的搅拌溶液内，该溶液已用冰-盐浴冷却至-10℃。形成大部分沉淀物。滴加乙酸酐(27ml)，在环境温度下将所得混合物搅拌2.5小时。将混合物倾至冰上，加入碳酸钾使混合物的酸度降低至pH5。过滤离析沉淀物。使所得固体溶于水中，用乙醚提取水溶液。将有机溶液用硫酸镁干燥并过滤。将石油醚(沸点60-80℃，50ml)加入蒸发浓缩至约50ml体积的滤液内。过滤离析形成沉淀物。考虑该固体为1-硝基吡唑(20.6g)；1 H NMR：(DMSOd6)6.71(s，1H)，7.88(s，1H)，8.81(s，1H)。该化合物可能容易爆炸，应当谨慎操作。
将浓硫酸(80ml)滴加入已在冰浴中冷却的1-硝基吡唑(20.3g)的搅拌样品内。将所得混合物搅拌16小时并让其温热至环境温度。将混合物倾至冰上并搅拌20分钟。离析所得固体，用水洗涤。将滤液用碳酸钾中和并用乙醚提取。将回收的固体加入乙醚溶液内，所得溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将石油醚(沸点60-80℃)加入已被蒸发浓缩至约50ml体积的滤液内。过滤离析形成沉淀物。由此获得4-硝基吡唑(16g)；1 H NMR：(DMSOd6+CF3CO2H)8.57(s，2H)。
将硫酸二甲酯(5ml)缓慢加入4-硝基吡唑(2 g)在1N氢氧化钠水溶液(20 ml)中的搅拌溶液内，该溶液已被温热至30℃，在环境温度下将所得混合物搅拌48小时。将混合物冷却至环境温度，离析沉淀物，用冷水洗涤并真空干燥。由此获得1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.5g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.85(s，1H)。
在3个氢气气压下将部分如此获得的原料(0.7g)、氧化铂(0.05g)、乙酸乙酯(5ml)和乙醇(15ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得所需原料(0.6g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.64(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H)。
[47]1 H NMR：(DMSOd6)1.32(t，3H)，3.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(q，2H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M+H+434。
如下制备用作原料的4-氨基-1-乙基-1H-吡唑：-
将硫酸二乙酯(5.23ml)缓慢加入4-硝基吡唑(2.26g)在1N氢氧化钠水溶液(22ml)中的搅拌溶液内，该溶液已被温热至30℃，在该温度下将所得混合物搅拌48小时。将混合物冷却至环境温度，离析沉淀物，用冷水洗涤并真空干燥。由此获得1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(1.71g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.4(t，3H)，4.2(q，2H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)。
用刚刚上文注解[46]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使如此获得的原料经氧化铂氢化。由此获得所需原料，产率89％；1 H NMR：(DMSOd6)1.27(t，3H)，3.77(br s，2H)，3.92(q，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H)。
[48]1 H NMR：(DMSOd6)1.39(d，6H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.39-4.49(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+448。
如下制备用作原料的4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑：-
将4-硝基吡唑(1.13g)、异丙基碘(1ml)、碳酸钾(1.38g)和DMF(30ml)的混合物搅拌并加热至70℃ 2小时。将所得混合物倾入水中，离析沉淀物，用水洗涤并真空干燥。由此获得1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.845g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.44(d，6H)，4.59(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H)。
在3个氢气气压下将部分如此获得的原料(0.8g)、氧化铂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(30ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得无色油状的所需原料(0.607H)；1 H NMR：(DMSOd6)1.31(d，6H)，3.76(br s，2H)，4.27(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H)。
[49]反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，获得以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)1.37(d，6H)，1.43(t，3H)，3.61(s，2H)，3.97(s，3H)，4.25(q，2H)，4.44(m，1H)，7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.54(s，1H)，7.9(s，1H)，8.52(s，1H)； 质 谱：M+H+462。
[50]反应产物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和甲醇的增极性混合物为洗脱剂，获得以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)1.37(d，6H)，3.31(s，3H)，3.61(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.33(t，2H)，4.43(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，4H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)； 质谱：M+H+492。
[51]1 H NMR：(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.35(m，1H)，7.06(m，1H)，7.26(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.99(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)，11.02(s，1H)； 质谱：M+H+455。
[52]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)； 质谱：M+H+469。
[53]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.37(s，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.3 1(s，1H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)； 质谱：M+H+499。
[54]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.36(d，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)； 质谱：M+H+513。
如下制备用作原料的5-氨基-1-甲基吲哚：-
将氢化钠(60％分散在矿物油中，0.54g)加入5-硝基吲哚(2g)和DMF(25ml)的混合物中，在环境温度下将混合物搅拌15分钟。加入甲基碘(0.85ml)，在环境温度下将所得混合物搅拌3小时。将混合物倾入水和乙酸乙酯的混合物内，用乙酸乙酯提取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得为固体的1-甲基-5-硝基吲哚(1.83g)；1 H NMR：(CDCl3)3.85(s，3H)，6.7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，8.15(d，1H)，8.6(s，1H)。
在氢气气压下将部分如此获得的原料(0.88g)、10％钯/碳催化剂(0.12g)和乙醇(10ml)的混合物搅拌2小时。将所得混合物过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得为固体的所需原料(0.635g)。
[55]1 H NMR：(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，3.76(s，3H)，4.3-4.38(m，4H)，6.36(d，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)； 质谱：M+H+557。
[56]将反应混合物加热至45℃ 4小时。蒸发溶剂，残留物如实施例6所述用Waters‘β Basic Hypersil’反相制备HPLC柱柱层析纯化。产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.76(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.35(d，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.6(s，1H)； 质谱：M+H+487。
[57]1 H NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.13(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，6.67(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)； 质谱：M+H+456。
[58]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.68(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)，12.91(br s，1H)； 质谱：M+H+500。
[59]1 H NMR：(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)12.99(s，1H)； 质谱：M+H+456。
[60]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.1 5(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)，12.98(s，1H)； 质谱：M+H+470。
[61]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)，12.98(s，1H)； 质谱：M+H+500。
[62]1 H NMR：(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.08(m，1H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.51(d，2H)，7.55(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(d，1H)，8.1(s，1H)，8.54(s，1H)，10.15(s，1H)，12.7(s，1H)； 质谱：M+H+456。
[63]1 H NMR：(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(m，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，7.89(s，1H)，8.36(d，1H)，8.53(s，1H)，10.48(s，1H)，11.67(br s，1H)； 质谱：M+H+457。
[64] 质谱：M+H+456。
[65]1 H NMR：(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.63(m，1H)，8.03(d，1H)，8.53(s，1H)，8.57(d，1H)，9.27(s，1H)，10.51(s，1H)； 质谱：M+H+473。
[66]1 H NMR；(DMSOd6)2.78(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，7.94(d，1H)，8.32(d，1H)，8.54(s，1H)，10.42(s，1H)； 质谱：M+H+487。
[67]1 H NMR；(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05-7.12(m，2H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+456。
[68]1 H NMR：(DMSOd6)3.59(s，3H)，3.78(br s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.16-7.33(m，4H)，7.39(s，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.57(s，1H)，8.55(s，1H)，10.95(br s，1H)； 质谱：M+H+470。
[69]1 H NMR；(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.81(s，3H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.57(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br s，1H)； 质谱：M+H+5 14。
如下制备用作原料的5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶：-
将氢化钠(60％分散在油中，0.093g)加入N1，N1-二甲基N2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)甲脒( J.Med.Chem.，2003， 46，3060；0.418g)和DMF(8ml)的搅拌混合物中，在环境温度下将反应混合物搅拌10分钟。加入甲基碘(0.138ml)，在环境温度下将反应混合物搅拌16小时。加入水，用二氯甲烷提取混合物。将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。由此获得N1，N1-二甲基-N2-[1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基]甲脒(0.212g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.95(s，3H)，3.1(s，3H)，3.85(s，3H)，6.3(d，1H)，6.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)，8.45(s，1H)。
将如此获得的原料、氢氧化钾(0.12g)、水(0.5ml)和甲醇(2ml)的混合物搅拌并加热至75℃ 24小时。将所得混合物用水稀释，用二氯甲烷和甲醇的混合物提取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得未反应的原料与5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的2∶3混合物(0.16H)；1 H NMR：(DMSOd6)3.7(s，3H)，5.35(br s，2H)，6.1(d，1H)，6.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.5(d，1H)。
[70]1 H NMR：(DMSOd6)3.37(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，3.81(s，3H)，3.29-3.38(m，4H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(d，1H)，7.47(d，2H)，7.57(d，1H)，7.6(s，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br s，1H)； 质谱：M+H+558。
[71]1 H NMR：(DMSOd6)3.85(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.51(m，1H)，7.56(s，1H)，7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.54(s，1H)，11.12(s，1H)； 质谱：M+H+467。
[72]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.91(s，2H)，3.99(s，3H)，4.26(q，2H)，7.3(d，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，1H)，7.78(m，1H)，7.95-8.02(m，2H)，8.34(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[73]1 H NMR：(DMSOd6)3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，7.71(m，1H)，7.88(d，1H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，8.53(s，1H)，9.17(s，1H)，10.91(s，1H)； 质谱：M+H+467。
[74]1 H NMR：(DMSOd6)2.62(s，3H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(m，1H)，7.88(d，1H)，8.16(d，1H)，8.34(d，1H)，8.53(s，1H)，10.51(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[75]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.48(d，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H)，8.41(d，1H)，8.52(s，1H)，8.79(m，1H)，10.57(s，1H)； 质谱：M+H+481。
[76]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.5(d，1H)，7.57(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.29(d，1H)，8.41(d，1H)，8.53(s，1H)，8.79(m，1H)，10.58(s，1H)； 质谱：M+H+511。
[77]1 H NMR：(DMSOd6)3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.07(d，1H)，8.54(s，1H)，8.55(d，1H)，8.82(d，1H)，8.88(d，1H)，10.76(s，1H)； 质谱：M+H+468。
[78]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.56(d，1H)，8.82(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)； 质谱：M+H+482。
[79]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.3(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.57(s，1H)，7.97(m，1H)，8.07(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.83(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)； 质谱：M+H+512。
[80]1 H NMR：(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.63(s，1H)，9.31(s，1H)，9.38(s，1H)； 质谱：M+H+468。
3-氨基-2，6-萘啶描述于 Tetrahedron Letters，1965，2737-2744。
[81]1 H NMR：(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.7(m，1H)，8.38(d，1H)，8.53(m，2H)，8.91(m，1H)，9.24(s，1H)； 质谱：M+H+468。6-氨基-1，7-萘啶描述于 Tetrahedron Letters，1965，2737-2744。
[82]1 H NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，8.07(m，1H)，8.27(m，1H)，8.54(s，1H)，8.77(d，1H)，10.45(s，1H)； 质谱：M+H+417。
实施例10
用实施例6描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的吡啶胺反应得到表V中描述的化合物。
除非另有说明，否则对于以下化合物[26]-[47]，都用DMA作为溶剂，反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯依次加入反应混合物内。在环境温度下将所得混合物搅拌1小时。将沉淀物过滤离析，用水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物洗脱，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)进行反相制备HPLC纯化。
而且，除非另有说明，否则每种吡啶胺都是市售获得的原料。
表V
Figure A20058004204801551
   编号和注解     (R1)p (R2)q     (R6)r
    [1] 6，7-二甲氧基 H  4-甲基
    [2] 6，7-二甲氧基 H  5-甲基
    [3] 6，7-二甲氧基 H  6-甲基
    [4] 6，7-二甲氧基 H  6-二甲氨基
    [5] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-二甲氨基
    [6] 6，7-二甲氧基 H  6-甲氨基
    [7] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-甲氨基
    [8] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-甲氨基
    [9] 6，7-二甲氧基 H  6-乙氨基
    [10] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-乙氨基
    [11] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-乙氨基
    [12] 6，7-二甲氧基 H  6-(2-羟基乙氨基)
    [13] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-(2-羟基乙氨基)
    [14] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-(2-羟基乙氨基)
    [15] 6，7-二甲氧基 H  6-(2-甲氧基乙氨基)
    [16] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-(2-甲氧基乙氨基)
    [17] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-(2-甲氧基乙氨基)
    [18] 6，7-二甲氧基 H  6-吡咯烷-1-基
    [19] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-吡咯烷-1-基
    [20] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-吡咯烷-1-基
    [21] 6，7-二甲氧基 H  6-吗啉代
    [22] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  6-吗啉代
    [23] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-吗啉代
    [24] 7-乙氧基-6-甲氧基 H  5-二甲氨基
    [25] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-二甲氨基
    [26] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-二甲氨基
    [27] 6，7-二甲氧基 H  4-二甲氨基
    [28] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-二甲氨基
    [29] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-二甲氨基
    [30] 6，7-二甲氧基 H  4-甲氨基
    [31] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-甲氨基
    [32] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-甲氨基
    [33] 6，7-二甲氧基 H  4-乙氨基
    [34] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-乙氨基
    [35] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-乙氨基
    [36] 6，7-二甲氧基 H  4-异丙基氨基
    [37] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-异丙基氨基
    [38] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-异丙基氨基
    [39] 6，7-二甲氧基 H  4-环丙基氨基
    [40] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-环丙基氨基
    [41] 6，7-二2-甲氧基乙氧基) H  4-环丙基氨基
    [42] 6，7-二甲氧基 H  4-吡咯烷-1-基
    [43] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-吡咯烷-1-基
    [44] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-吡咯烷-1-基
    [45] 6，7-二甲氧基 H  4-吗啉代
    [46] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  4-吗啉代
    [47] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  4-吗啉代
    [48] 6，7-二甲氧基 H  H
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1]1 H NMR：(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.94(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.53(s，1H)，10.68(s，1H)； 质谱：M+H+431。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.6(m，1H)，7.98(d，1H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，10.67(s，1H)； 质谱：M+H+431。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.97(d，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)； 质谱：M+H+431。
[4]用DMA作为溶剂。反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(2ml)依次加入反应混合物内。在环境温度下将所得混合物搅拌1小时。将所得产物过滤离析和真空干燥。产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)3.02(s，6H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.34(d，1H)，7.25(d，2H)，7.29(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.47(m，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.13(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-氨基-6-二甲氨基吡啶：-
将2-氨基-6-氯代吡啶(0.4g)和二甲胺水溶液(40％，1.41ml)的混合物搅拌并在微波炉中加热至190℃ 1小时。反应混合物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.38H)；1 H NMR：(CDCl3)3.02(s，6H)，4.15(br s，2H)，5.79(d，1H)，5.9(d，1H)，7.25(t，1H)； 质谱：M+H+138。
[5]用DMA作为溶剂，反应完成后，实施刚刚上文注解[4]中描述的类似后处理。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)3.01(s，6H)，3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.34(d，1H)，7.26(d，2H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[6]1 H NMR：(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)； 质谱：M+H+446。
如下制备用作原料的2-氨基-6-甲氨基吡啶：-
将2-氨基-6-氯代吡啶(0.5g)和甲胺水溶液(40％，2.19ml)的混合物放在密封的玻璃缸内，加热至200℃ 2小时。将反应混合物冷却至环境温度并用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.11g)；1 H NMR：(CDCl3)2.84(s，3H)，4.15(br s，2H)，4.28(br s，1H)，5.76(d，1H)，5.83(d，1H)，7.25(t，1H)。
[7]1 H NMR：(DMSOd6)2.77(s，3H)，3.34(s，3H)，3.7-3.81(m，4H)，3.98(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.15(d，1H)，6.35(br s，1H)，7.17-7.3(m，3H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)； 质谱：M+H+490。
[8]1 H NMR：(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.7-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.34(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)； 质谱：M+H+534。
[9]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.26(q，2H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.03(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-氨基-6-乙氨基吡啶：-
用上文注解[6]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，但加热至170℃ 16小时，使2-氨基-6-氯代吡啶与乙胺反应。由此获得所需原料，产率31％；1 H NMR：(CDCl3)1.23(t，3H)，3.21(m，2H)，4.13(brs，2H)，4.2(br s，1H)，5.76(d，1H)，5.82(d，1H)，7.23(t，1H)； 质谱：M+H+138。
[10]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.23-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.71-3.8(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)：7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)：10.03(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[11]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.24-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.03(s，1H)； 质谱：M+H+548。
[12]1 H NMR：(DMSOd6)3.31-3.34(m，2H)，3.54(t，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.21(d，1H)，6.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)； 质谱：M+H+476。
如下制备用作原料的2-氨基-6-(2-羟基乙氨基)吡啶：-
用上文注解[6]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，但在微波炉中加热至210℃ 30分钟，使2-氨基-6-氯代吡啶与乙醇胺反应。由此获得所需原料，产率19％；1 H NMR：(CDCl3)3.45(m，2H)，3.77(m，2H)，4.19(br s，2H)，4.63(br s，1H)，5.81(m，2H)，7.19(m，1H)； 质谱：M+H+154。
[13]1 H NMR：(DMSOd6)3.33(t，2H)，3.34(s，3H)，3.54(t，2H)，3.71-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M-H-518。
[14]1 H NMR：(DMSOd6)3.31-3.35(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.54(t，2H)，3.73-3.79(m，6H)，4.2-4.37(m，4H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(d，2H)，7.43(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M-H-562。
[15]1 H NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+490。
如下制备用作原料的2-氨基-6-(2-甲氧基乙氨基)吡啶：-
在微波炉中将2-氨基-6-氯代吡啶(1.5g)、2-甲氧基乙胺(3.04ml)和水(0.5ml)的混合物加热至210℃ 30分钟。反应混合物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.38g)；1 H NMR：(CDCl3)3.76(s，3H)，3.42(t，2H)，3.56(t，2H)，4.14(br s，2H)，4.58(br s，1H)，5.79(d，1H)，5.82(d，1H)，7.21(t，1H)。
[16]1 H NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.24(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)； 质谱：M+H+534。
[17]1 H NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.22(d，1H)，6.44(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)； 质谱：M+H+578。
[18]1 H NMR：(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.35-3.42(m，4H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；质谱：M+H+486。
如下制备用作原料的2-氨基-6-吡咯烷-1-基吡啶：-
在微波炉中将2-氨基-6-氯代吡啶(0.5g)、吡咯烷(1.3ml)和水(0.5ml)的混合物加热至205℃ 30分钟。反应混合物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.36g)；1 H NMR：(CDCl3)1.94(m，4H)，3.95(m，4H)，4.15(br s，2H)，5.75(m，2H)，7.23(m，1H)； 质谱：M+H+164。
[19]1 H NMR：(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.34(s，3H)，3.35-3.41(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)； 质谱：M+H+530。
[20]1 H NMR：(DMSOd6)1.88-1.97(m，4H)，3.34-3.4(m，4H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)：3.73-3.79(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.4-7.46(m，4H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)； 质谱：M+H+574。
[21]1 H NMR：(DMSOd6)3.42-3.48(m，4H)，3.66-3.73(m，4H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(d，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)； 质谱：M+H+502。
如下制备用作原料的2-氨基-6-吗啉代吡啶：-
用上文注解[18]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使2-氨基-6-氯代吡啶与吗啉反应得到所需原料，产率69％；1 H NMR：(CDCl3)3.43(m，4H)，3.79(m，4H)，4.2(br s，2H)，5.91(d，1H)，5.98(d，1H)，7.31(t，1H)； 质谱：M+H+180。
[22]1 H NMR：(DMSOd6)3.34(s，3H)，3.42-3.48(m，4H)，3.67-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.52(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，1H)，7.4(d，2H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.22(s，1H)； 质谱：M+H+546。
[23]1 H NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.66-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，6H)：4.28-4.38(m，4H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)； 质谱：M+H+590。
[24]1 H NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.36(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.52(s，1H)，10.44(s，1H)； 质谱：M+H+474。
[25]1 H NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.35(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[26]1 H NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.73-3.81(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(br s，1H)； 质谱：M+H+548。
[27]1 H NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)3.99(s，3H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-氨基-4-二甲氨基吡啶：-
用上文注解[18]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，将2-氨基-4-氯代吡啶( Organic Preparation and Procedure，1997， 29，117-122；0.4g)和二甲胺水溶液(40％)搅拌并在微波炉中加热至175℃ 35分钟。按照实施例6所描述将反应混合物用反相制备HPLC纯化。由此获得所需原料，产率94％；1 H NMR：(CDCl3)2.95(s，6H)，4.19(br s，2H)，5.68(m，1H)，6.05(m，1H)，7.77(m，1H)； 质谱：M+H+138。
[28]1 H NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.39(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(br s，1H)； 质谱：M+H+504。
[29]1 H NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.78(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.88(d，1H)，8.52(s，1H)，10.37(s，1H)； 质谱：M+H+548。
[30]1 H NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.3 1(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.54(s，1H)，10.28(s，1H)； 质谱：M+H+446。
如下制备用作原料的2-氨基-4-甲氨基吡啶：-
用上文注解[18]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，将2-氨基-4-氯代吡啶和甲胺水溶液(40％)搅拌并在微波炉中加热至175℃35分钟。按照实施例6所描述将反应混合物用反相制备HPLC纯化。由此获得所需原料，产率77％；1 H NMR：(CDCl3)2.28(d，3H)，4.06(brs，1H)，4.24(br s，1H)，5.64(m，1H)，5.95(m，1H)，7.71(d，1H)。
[31]1 H NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.72(d，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.53(s，1H)，10.28(s，1H)； 质谱：M+H+490。
[32]1 H NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.79(d，1H)，8.58(s，1H)，10.28(s，1H)； 质谱：M+H+534。
[33]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.20(br s，1H)，3.72(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.55(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，8.54(s，1H)，10.26(s，1H)； 质谱：M+H+460。
如下制备用作原料的2-氨基-4-乙氨基吡啶：-
在微波炉中将2-氨基-4-氯代吡啶(0.4g)和乙胺水溶液(70％，0.8m1)的混合物加热至160℃ 1小时。将所得混合物冷却，用水(2ml)稀释，如实施例6所描述用反相制备HPLC纯化。由此获得所需原料(0.273g)；1 H NMR：(CDCl3)1.24(t，3H)，3.15(m，2H)，3.91(br s，1H)，4.22(br s，2H)，5.63(m，1H)，5.93(m，1H)，7.7(m，1H)； 质谱：M+H+138。
[34]1 H NMR：(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，6.54(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)； 质谱：M+H+504。
[35]1 H NMR：(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.55(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)； 质谱：M+H+548。
[36]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，6.33(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(s，1H)； 质谱：M+H+474。
如下制备用作原料的2-氨基-4-异丙基氨基吡啶：-
用上文注解[18]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，通过在微波炉中将混合物加热至175℃使2-氨基-4-氯代吡啶与异丙胺反应6小时。将所得混合物冷却并用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和2M甲醇制氨水溶液的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料，产率24％；1 H NMR：(CDCl3)1.2(d，6H)，3.61(m，1H)，4.23(br s，1H)，5.61(m，1H)，5.9(m，1H)，7.68(m，1H)； 质谱：M+H+152。
[37]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.35(s，3H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.77(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(br s，1H)； 质谱：M+H+518。
[38]1 H NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.3-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.25(br s，1H)； 质谱：M+H+562。
[39]1 H NMR：(DMSOd6)0.36-0.43(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，8.54(s，1H)，10.59(s，1H)； 质谱：M+H+472。
如下制备用作原料的2-氨基-4-环丙基氨基吡啶：-
在微波炉中将4-氯代吡啶-2-羧酸(1g)、环丙基胺(0.66ml)、二异丙基乙胺(2.2ml)和水(1ml)的混合物加热至170℃ 5分钟。将混合物冷却至环境温度，转移至制备HPLC C18反相柱(Waters‘Oasis MCX6’柱；5微米硅胶，19mm直径，100mm长度)。该柱用100∶0至17∶3水和甲醇的梯度洗脱。由此获得4-环丙基氨基吡啶-2-羧酸(0.51g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.51(m，2H)，0.83(m，2H)，2.6(m，1H)，6.81(m，1H)，7.31(m，1H)，8.09(m，1H)，8.3(m，1H)。
将二苯基磷酰基叠氮化物(1.45ml)和三乙胺(0.39ml)依次加入4-环丙基氨基吡啶-2-羧酸(0.5g)、叔-丁醇(5ml)和1，4-二氧六环(20ml)的搅拌混合物中，将所得混合物加热至回流5小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用50∶50∶0至9∶9∶2梯度的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇为洗脱剂。由此获得2-(叔-丁氧基羰基基)-4-环丙基氨基吡啶(0.56g)；1 H NMR：(CDCl3)0.54(m，2H)，0.82(m，2H)，1.5 1(s，9H)，2.51(m，1H)，4.65(br s，1H)，6.37(m，1H)，7.3(m，1H)，7.84(m，1H)； 质谱：M+H+250。
使如此获得的原料溶于二氯甲烷中，在环境温度下用4N盐酸的1，4-二氧六环溶液处理1小时。蒸发混合物，残留物用7M甲醇的氨水溶液和二氯甲烷的1∶19混合物研磨。将所得混合物过滤，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为19∶1的二氯甲烷∶甲醇至19∶1的二氯甲烷：3M甲醇制氨水溶液为洗脱剂。由此获得2-氨基-4-环丙基氨基吡啶，产率32％；1 H NMR：(CDCl3)0.54(m，2H)，0.76(m，2H)，2.43(m，1H)，4.52(br s，1H)，4.57(br s，1H)，5.89(m，1H)，6.04(m，1H)，7.65(m，1H)； 质谱：M+H+150。
[40]1 H NMR：(DMSOd6)0.37-0.42(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.5(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，7.54(s，1H)，10.29(s，1H)； 质谱：M+H+516。
[41]1 H NMR：(DMSOd6)0.37-0.43(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(d，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)； 质谱：M+H+560。
[42]1 H NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.20-3.28(m，4H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.54(s，1H)，10.33(s，1H)； 质谱：M+H+486。
如下制备用作原料的2-氨基-4-吡咯烷-1-基吡啶：-
在微波炉中将2-氨基-4-氯代吡啶(1g)和吡咯烷(2.59ml)的混合物加热至205℃ 30分钟。将反应混合物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和3M甲醇的氨水溶液的10∶1混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(1.05g)；1 H NMR：(CDCl3)2.0(m，4H)，3.28(m，4H)，4.49(br s，2H)，5.56(m，1H)，5.95(m，1H)，7.69(d，1H)；质谱：M+H+164。
[43]1 H NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.28(m，4H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)； 质谱：M+H+530。
[44]1 H NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.27(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.74(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)； 质谱：M+H+574。
[45]1 H NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.68-3.73(m，4H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)； 质谱：M+H+502。
用刚刚上文注解[42]中描述的类似方法，使2-氨基-4-氯代吡啶与吗啉反应制备用作原料的2-氨基-4-吗啉代吡啶。所需原料具有以下特征性数据；1 H NMR：(CDCl3)3.26(m，4H)，3.81(m，4H)，4.71(br s，2H)，5.87(m，1H)，6.19(m，1H)，7.76(d，1H)； 质谱：M+H+180。
[46]1 H NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.35(s，3H)，3.68-3.73(m，4H)，3.73-3.79(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)； 质谱：M+H+546。
[47]1 H NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69-3.73(m，4H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(br s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)； 质谱：M+H+590。
[48]1 H NMR：(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(m，1H)，8.08(d，1H)，8.33(m，1H)，8.53(s，1H)，10.76(s，1H)；质谱：M+H+417。
实施例11
用实施例1描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的吡啶胺反应得到表VI描述的化合物。除非另有说明，否则每种反应产物都用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)以及水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。除非另有说明，否则每种吡啶胺都是市售获得的原料。
表VI
Figure A20058004204801681
   编号和注解     (R1)p  (R2)q   (R6)r
    [1] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) H 5-二甲氨基
    [2] 6，7-二甲氧基 2-氟代 5-二甲氨基
    [3] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) 2-氟代 5-二甲氨基
    [4] 6，7-二甲氧基 2-氟代 4-二甲氨基
    [5] 6，7-二甲氧基 2-氟代 4-乙氨基
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1]用2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐代替2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)，在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，2H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+490。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+478。
如下制备用作原料的2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸：-
将4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.85g)、2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(0.966g)、碳酸钾(2.08g)和DMA(60ml)的混合物搅拌并加热至70℃16小时。加入乙醚，将沉淀物过滤收集。使如此获得的固体在水(200ml)中浆化，加入2N盐酸溶液使混合物酸化至pH5。将水相浓缩至约50ml，加入2N盐水溶液再将pH调节至pH5。将沉淀物过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥过夜。由此获得所需原料(1.05g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.6(s，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+359。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)，10.5(s，1H)； 质谱：M+H+508。
如下制备用作原料的2-{3-氟-4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸：-
用实施例8下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉与2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸反应，得到2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，产率52％； 质谱：M+H+473。
将如此获得的原料(2g)、冰乙酸(8ml)、水(5ml)和THF(2ml)的混合物搅拌并加热至45℃ 2小时。将反应混合物倾入水(150ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液使混合物碱化至pH为3.5。将所得树胶状物离析并在40℃真空干燥。由此获得2-{3-氟-4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸，它不需进一步纯化即可使用； 质 谱：M+H+387。
[4]反应完成后，将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯依次加入反应混合物中。在环境温度下将所得混合物搅拌1.5小时。将沉淀物过滤离析，用乙醚洗涤并真空干燥。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.6(s，1H)； 质谱：M+H+478。
[5]1 H NMR：(DMSOd6)1.15(t，3H)，3.05(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.25(d，1H)，6.55(m，1H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+478。
实施例12
N-(3-环丙基氨基甲基-5-甲氧基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
在环境温度下将N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.2g)、三氟乙酸(6ml)和二氯甲烷(3ml)的混合物搅拌16小时。蒸发所得混合物。使残留物溶于乙酸乙酯(5ml)中，加入乙醚。将所得沉淀物离析并真空干燥。使如此获得的原料溶于二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物中。加入碱性聚苯乙烯树脂(碳酸甲酯聚苯乙烯树脂；0.72g)，在环境温度下将混合物搅拌4小时。过滤混合物，蒸发滤液。由此获得标题化合物(0.131g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.6(br s，1H)，3.65(s，2H)，3.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.61(s，1H)，7.08(s，1H)，7.23(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.16(s，1H)； 质谱：M+H+515。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：
将二硼烷(1M在THF中的溶液，20ml)分批加入3-甲氧基-5-硝基苯甲酸( J.Med.Chem.，2004，2897-2905；0.79g)在THF(20ml)中的搅拌溶液内，在环境温度下将所得混合物搅拌6小时。小心地加入水以破坏任何过量的还原剂。加入2N盐酸水溶液，用乙醚提取混合物。蒸发有机溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物为洗脱剂。由此获得3-甲氧基-5-硝基苄醇，产率91％；1 H NMR：(DMSOd6)3.87(s，3H)，4.58(d，2H)，5.53(t，1H)，7.34(s，1H)，7.58(s，1H)，7.79(s，1H)。
将三溴化磷(0.94ml)的乙醚溶液(5ml)缓慢地加入3-甲氧基-5-硝基苄醇(1.83g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液内，该溶液已被冷却至5℃，在环境温度下将所得混合物搅拌5小时。将混合物倾入冷水中，加入固体碳酸氢钠中和，用乙醚提取。将有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。由此获得为固体的3-甲氧基-5-硝基苄基溴(1.48g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.89(s，3H)，4.8(s，2H)，7.51(s，1H)，7.67(m，1H)，7.94(s，1H)。
将环丙基胺(1.67ml)缓慢地加入3-甲氧基-5-硝基苄基溴(1.48g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液内，在环境温度下将混合物搅拌6小时。用2N碳酸钾水溶液洗涤混合物。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得N-环丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺(1.35g；含有约10％二烷基化的胺)；1 H NMR：(DMSOd6)0.26(m，2H)，0.37(m，2H)，2.04(s，1H)，2.96(br s，1H)，3.82(s，2H)，3.88(s，3H)，7.39(s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(s，1H)； 质谱：M+H+：223。
在环境温度下将N-环丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺(1g)、二碳酸二叔丁酯(1.25g)和二氯甲烷(20ml)的混合物搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷为洗脱剂。由此获得N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基-N-(3-甲氧基-5-硝基苄基)胺，产率82％；1 H NMR：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.67(m，2H)，1.41(s，9H)，2.48(m，1H)，3.87(s，3H)，4.45(s，2H)，7.21(s，1H)，7.63(m，2H)。
在1.8个氢气气压下将如此获得的原料、氧化铂(0.2 g)和乙酸乙酯(25ml)的混合物搅拌30分钟。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯胺，产率94％；1 H NMR：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.63(m，2H)，1.41(s，9H)，2.39(m，1H)，3.62(s，3H)，4.16(s，2H)，5.07(s，2H)，5.91(m，1H)，6.01(m，2H)； 质谱：M+H+293。
用实施例1描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此获得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲氧基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.235g)；1 H NMR：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.65(m，2H)，1.41(br s，9H)，1.43(m，1H)，3.68(s，2H)，3.71(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.29(m，2H)，6.45(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(m，3H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；质谱：M+H+615。
实施例13
N-(6-二氢吲哚基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺
在环境温度下将N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺(0.4g)、4M盐酸的1，4-二氧六环溶液(6ml)和二氯甲烷(6ml)的混合物搅拌7小时。蒸发所得混合物。加入7M甲醇的氨水溶液，将所得溶液搅拌10分钟。蒸发混合物，残留物用制备HPLC纯化，用Water s‘β BasicHypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)以及水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。由此获得标题化合物(0.125g)；1 H NMR：2.85(t，2H)，3.35(s，3H)，3.4(t，2H)，3.65(s，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(m，2H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.9(s，1H)； 质谱：M+H+501。
如下制备用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
将二碳酸二叔丁酯(7.2g)加入6-硝基二氢吲哚(4.92g)和二氯甲烷(50ml)的混合物内，在环境温度下将混合物搅拌1小时。加入4-二甲氨基吡啶(0.37g)，在环境温度下将反应混合物搅拌16小时。蒸发所得混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得为固体的6-硝基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(5.45g)；1 H NMR：(CDCl3)1.6(s，9H)，3.2(t，2H)，4.1(t，2H)，7.2(d，1H)，7.85(d，1H)，8.3(br s，0.5H)，8.7(br s，0.5H)。
在2.7个氢气气压下将部分如此获得的原料(2.64g)、10％钯/碳催化剂(0.5g0和乙酸乙酯(200ml)的混合物搅拌5小时。过滤所得混合物，蒸发滤液。残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得6-氨基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.5H)。1 H NMR：(CDCl3)2.95(m，2H)，3.9(m，2H)，6.3(d，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)。
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.3g)与6-氨基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.183g)反应。反应完成后，加入水，在环境温度下将混合物搅拌30分钟。将所得固体过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥过夜。由此获得N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-6-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺(0.4g)； 质谱：M+H+601。
实施例14
用实施例12描述的类似方法，使适当的N-叔-丁氧基羰基-保护的胺与三氟乙酸反应得到表VII中描述的化合物。
表VII
   编号和注解     (R1)p (R2)q     R
    [1] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基
    [2] 6-甲氧基-7-(2-甲 H  3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基
氧基乙氧基)
    [3] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基
    [4] 6，7-二甲氧基 2-氟代  3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基
    [5] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) 2-氟代  3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基
    [6] 6，7-二甲氧基 H  3-环丙基氨基甲基-5-氟代苯基
    [7] 6，7-二甲氧基 H  6-二氢吲哚基
    [8] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  6-二氢吲哚基
    [9] 6，7-二甲氧基 H  5-丙基氨基吡啶-2-基
    [10] 6，7-二甲氧基 H  5-甲氨基吡啶-2-基
    [11] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-甲氨基吡啶-2-基
    [12] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-甲氨基吡啶-2-基
    [13] 6，7-二甲氧基 H  5-乙氨基吡啶-2-基
    [14] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-乙氨基吡啶-2-基
    [15] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-乙氨基吡啶-2-基
    [16] 6，7-二甲氧基 H  5-异丙基氨基吡啶-2-基
    [17] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-异丙基氨基吡啶-2-基
    [18] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-异丙基氨基吡啶-2-基
    [19] 6，7-二甲氧基 H  5-环丙基氨基吡啶-2-基
    [20] 6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基) H  5-环丙基氨基吡啶-2-基
    [21] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  5-环丙基氨基吡啶-2-基
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1]1 H NMR：(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)； 质谱：M+H+499。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用实施例12中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，将N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺转化为N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺，产率100％；1 H NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.67(m，2H)，1.34(s，9H)，2.44(s，3H)，2.48(m，1H)，4.45(s，2H)，7.48(s，1H)，7.84(s，1H)，7.97(s，1H)；再将其转化成3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺；1 H NMR：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.63(m，2H)，1.4(s，9H)，2.12(s，3H)，2.37(m，1H)，4.16(s，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.21(s，1H)，6.24(s，1H)； 质谱：M+H+277。
用实施例1描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此获得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，产率100％；1 H NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.67(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.28(s，2H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.95(s，1H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+599。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)0.21-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.34(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(s，1H)，7.36(s，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)； 质谱：M+H+543。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例1描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此获得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，产率100％；1 H NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.33(s，3H)，3.68(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.28(s，2H)，4.33(t，2H)，6.71(s，1H)，7.26(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.56(s，1H)，7.95(s，1H)，8.52(s，1H)；质谱：M+H+643。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)0.21-0.26(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64(s，4H)，3.66(s，4H)，4.29-4.37(m，4H)，6.82(s，1H)，7.25(d，2H)，7.33(s，1H)，7.35(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)；质谱：M+H+587。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例1描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此获得N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，产率100％；1 H NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1均，3.33(m，6H)，3.67(s，2H)，3.76(m，4H)，4.28(s，2H)，4.33(m，4H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.35(s，1H)，7.42(m，3H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)； 质谱：M-H-685。
[4]根据实施例13描述的方法用1，4-二氧六环中的盐酸使N-叔-丁氧基羰基-保护基团裂开。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)0.45(m，4H)，2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，5H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，10.2(s，1H)； 质谱：M+H+517。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用实施例1描述的类似方法，使2-[3-氟-4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩得到不需进一步纯化即可使用的所需原料。
[5]用N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺作为原料，根据实施例13描述的方法用1，4-二氧六环中的盐酸使O-四氢吡喃基和N-叔-丁氧基羰基保护基团都裂开。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.05(m，1H)，2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，4.95(m，1H)，6.85(s，1H)，7.27(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，10.1(s，1H)； 质谱：M+H+547。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例1描述的类似方法，使2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩得到不需进一步纯化即可使用的所需原料。
[6]1 H NMR：(DMSOd6)0.23-0.29(m，2H)，0.33-0.39(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，3.7(s，2H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(d，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.39(s，1H)； 质谱：M+H+503。
如下制备用作原料的N-[3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-氟代苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
将硼氢化锂溶液(2M在THF中，7.3ml)缓慢地加入3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯( JCS Chem.Comm.，1993，921-922；2.9g)和乙醚(60ml)的混合物中，在环境温度下将所得混合物搅拌2小时。依次加入水和2N盐酸水溶液，用乙醚提取混合物。将有机溶液蒸发，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷为洗脱剂。由此获得的油状物静置后结晶，得到3-氟-5-硝基苄醇(2.05g)；1 H NMR：(DMSOd6)4.64(s，2H)，5.65(s，1H)，7.64(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)。
将四溴化碳(5g)滴加入3-氟-5-硝基苄醇(1.72g)、三苯膦(3.43g)和二氯甲烷(25ml)的混合物内，在环境温度下将混合物搅拌3小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和二氯甲烷的1∶1混合物为洗脱剂。由此获得为油状的3-氟-5-硝基苄基溴(2.2g)；1 H NMR：(DMSOd6)4.84(s，2H)，7.87(m，1H)，8.07(m，1H)，8.24(s，1H)。
用上文实施例12中与制备原料有关的第三段描述的类似方法，使3-氟-5-硝基苄基溴与环丙基胺反应得到N-环丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺，产率89％；1 H NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，3.02(br s，1H)，3.85(s，2H)，7.69(m，1H)，7.95(m，1H)，8.08(s，1H)； 质谱：M+H+：211。
用上文注解[1]中与制备原料有关的相关部分(在本实施例中)描述的那些类似方法，将N-环丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺转化为N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基-N-(3-氟-5-硝基苄基)胺，产率95％；1 H NMR：(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.68(m，2H)，1.4(s，9H)，2.54(m，1H)，4.5(s，2H)，7.54(m，1H)，7.91(s，1H)，8.02(m，1H)；转而将其转化成3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-氟代苯胺，产率99％；1 H NMR：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.64(m，2H)，1.4(s，9H)，2.42(m，1H)，4.19(s，2H)，5.41(s，2H)，6.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.22(s，1H)。
用实施例1描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-氟代苯胺反应。反应完成后，将反应混合物浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为49∶1至19∶1的二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此获得所需原料，产率66％；1 H NMR：(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.67(m，2H)，1.4(br s，9H)，2.5(m，1H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，6.9(m，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+603。
[7]根据实施例13描述的方法用1，4-二氧六环中的盐酸使N-叔-丁氧基羰基-保护基团裂开。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)2.8(t，2H)，3.3(t，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，5.5(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，9.9(s，1H)； 质谱：M+H+459。
如下制备用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-6-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.3g)与6-氨基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.206g)反应。反应完成后加入水，在环境温度下将混合物搅拌30分钟。将所得固体过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥过夜。由此获得不需进一步纯化即可使用的所需原料(0.38g)； 质谱：M+H+557。
[8]根据实施例13描述的方法，用1，4-二氧六环中的盐酸使N-叔-丁氧基羰基-保护基团裂开。如此获得的产物具有以下特征性数据：-1 H NMR：(DMSOd6)2.8(t，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.3(m，4H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(m，2H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，9.85(s，1H)； 质谱：M+H+545。
如下制备用作原料的N-[1-(N-叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-6-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.3g)与6-氨基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.164g)反应。反应完成后加入水，在环境温度下将混合物搅拌30分钟。将所得固体过滤收集，用乙醚洗涤并真空干燥过夜。由此获得不需进一步纯化即可使用的所需原料(0.4g)； 质谱：M+H+645。
[9]1 H NMR：(DMSOd6)0.94(t，3H)，1.51-1.62(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.67(d，1H)，7.68(d，1H)，8.55(s，1H)，10.91(br s，1H)； 质谱：M+H+474。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
将正丙胺(0.25ml)加入5-溴代-2-硝基吡啶(0.41g)、碳酸铯(1.45g)、1，1’-双(二苯膦)二茂铁(0.338g)、乙酸钯(II)(0.045g)和甲苯(10ml)的搅拌混合物内，将所得混合物加热至90℃ 3.5小时。将混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤。蒸发滤液，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得5-丙基氨基-2-硝基吡啶(0.306g)；1 H NMR：(CDCl3)1.05(t，3H)，1.71(m，2H)，3.21(m，2H)，4.6(br s，1H)，6.91(m，1H)，7.87(m，1H)，8.15(m，1H)； 质谱：M+H+182。
将如此获得的原料(0.3g)、二碳酸二叔丁酯(0.405g)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.021g)和THF(10ml)的混合物搅拌并加热至75℃ 2.5小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用梯度为9∶1至3∶2的石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯为洗脱剂。由此获得5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)-2-硝基吡啶(0.49g)；1 H NMR：(CDCl3)0.93(t，3H)，1.49(s，9H)，1.64(m，2H)，3.73(t，2H)，7.93(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)； 质谱：M+H+282。
在4个氢气气压下将如此获得的原料、氧化铂(0.027H)、乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物搅拌30分钟。过滤混合物，蒸发滤液。由此获得2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶(0.379g)；1 H NMR：(CDCl3)0.88(t，3H)，14(br s，9H)，1.55(m，2H)，3.48(m，2H)，4.43(s，2H)，6.47(d，1H)，7.26(m，1H)，7.89(br s，1H)； 质谱：M+H+252。
用实施例6描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶反应，得到N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺； 质谱：M+H+574。
[10]1 H NMR：(DMSOd6)2.71(s，3H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.73(s，1H)； 质谱：M+H+446。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用刚刚上文注解[9]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶与甲胺反应得到5-甲氨基-2-硝基吡啶，产率80％；1 H NMR：(DMSOd6)2.51(s，3H)，7.02(m，1H)，7.43(br s，1H)，7.86(m，1H)，8.13(d，1H)； 质谱：M-H-152；再将其转化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)-2-硝基吡啶，产率51％；1 H NMR：(CDCl3)1.52(s，9H)，3.4(s，3H)，7.98(m，1H)，8.24(m，1H)，8.6(m，1H)；再将其转化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶，产率100％；1 H NMR：(CDCl3)1.42(br s，9H)，3.19(s，3H)，4.39(br s，2H)，6.46(d，1H)，7.3(m，1H)，7.94(m，1H)； 质谱：M+H+224；再将其转化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺； 质谱：M+H+546。
[11]1 H NMR：(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.24-7.3(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.89(br s，1H)；质谱：M+H+490。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶反应得到所需原料； 质谱：M+H+590。
[12]1 H NMR：(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，4.3-4.37(m，4H)，7.25-7.3(m，3H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.9(br s，1H)；质谱：M+H+534。
如下制备用作原料的N-[5-N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲氨基)吡啶反应得到所需原料；质谱：M+H+634。
[13]1 H NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(br s，1H)； 质 谱：M+H+460。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用刚刚上文注解[9]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶与乙胺反应得到5-乙氨基-2-硝基吡啶，产率97％；1 H NMR：(DMSOd6)1.96(t，3H)，3.21(m，2H)，7.05(m，1H)，7.4(br s，1H)，7.87(m，1H)，8.12(m，1H)； 质谱：M+H+168；再将其转化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)-2-硝基吡啶，产率8 1％；1 H NMR：(CDCl3)1.27(t，3H)，1.5(s，9H)，3.82(m，2H)，7.94(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)； 质谱：M+H+268；再将其转化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶，产率59％；1 H NMR：(CDCl3)1.12(t，3H)，1.4(br s，9H)，3.58(q，2H)，6.48(d，1H)，7.24(m，1H)，7.89(m，1H)； 质谱：M+H+238；再将其转化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺； 质谱：M+H+560。
[14]1 H NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.08(q，2H)，3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.28(d，2H)，7.3(d，1H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.55(s，1H)，10.87(br s，1H)； 质谱：M+H+504。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶反应得到所需原料； 质谱：M+H+604。
[15]1 H NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(s，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，7.24(d，1H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.7(d，1H)，7.74(d，1H)，8.54(s，1H)，10.76(br s，1H)； 质谱：M+H+548。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-乙氨基)吡啶反应得到所需原料； 质谱：M+H+648。
[16]1 H NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.52-3.62(m，1H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.33-7.4(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71-7.85(m，2H)，8.55(s，1H)，10.91(br s，1H)； 质谱：M+H+474。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用刚刚上文注解[9]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶与异丙胺反应得到5-异丙基氨基-2-硝基吡啶，产率93％；1 H NMR：(CDCl3)1.3(d，6H)，3.74(m，1H)，4.46(br s，1H)，6.9(m，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，1H)； 质谱：M+H+182；再将其转化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)-2-硝基吡啶，产率84％；1 H NMR：(CDCl3)1.19(d，6H)，1.4(s，9H)，4.55(m，1H)，7.76(m，1H)，8.26(m，1H)，8.38(m，1H)； 质谱：M+H+282；再将其转化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶，产率84％；1 H NMR：(CDCl3)1.05(d，6H)，1.36(br s，9H)，4.46(br s，2H)，6.48(d，1H)，7.14(m，1H)，7.78(m，1H)； 质谱：M+H+252；再将其转化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺； 质谱：M+H+560。
[17]1 H NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.35(s，3H)，3.54-3.59(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，3.75(s，2H)，4.31-4.36(m，2H)，7.27(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(br s，2H)，8.54(s，1H)，10.77(br s，1H)； 质谱：M+H+518。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶反应，得到所需原料； 质谱：M+H+618。
[18]1 H NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.75(s，2H)，3.54-3.59(m，1H)，4.3-4.38(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(m，2H)，8.54(s，1H)，10.79(br s，1H)； 质谱：M+H+562。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-异丙基氨基)吡啶反应，得到所需原料； 质谱：M+H+662。
[19]1 H NMR：(DMSOd6)0.35-0.41(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.29(br s，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.55(s，1H)，10.79(br s，1H)； 质谱：M+H+ 472。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺：-
用刚刚上文注解[9]中与制备原料有关的部分描述的那些类似方法，使5-溴代-2-硝基吡啶(0.41g)与环丙胺(0.21ml)反应得到5-环丙基氨基-2-硝基吡啶(0.322g)；1 H NMR：(CDCl3)0.62(m，2H)，0.91(m，2H)，2.57(m，1H)，4.96(br s，1H)，7.19(m，1H)，7.99(d，1H)，8.16(m，1H)；再将其转化成5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)-2-硝基吡啶(0.48g)；1 H NMR：(CDCl3)0.59(m，2H)，1.05(m，2H)，1.53(s，9H)，3.02(m，1H)，8.05(m，1H)，8.22(d，1H)，8.64(m，1H)；再将其转化成2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶(0.349g)；1 H NMR：(CDCl3)0.5(m，2H)，0.79(m，2H)，1.44(s，9H)，2.95(m，1H)，4.39(br s，2H)，6.46(d，1H)，7.24(m，1H)，7.87(m，1H)； 质谱：M+H+250；再将其转化成N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶-2-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺； 质谱：M+H+572。
[20]1 H NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)0.4-0.46(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，3.34(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，3.9(s，2H)，4.04(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，7.35(d，2H)，7.44(d，1H)，7.51(d，2H)，7.53(s，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.8(m，1H)，9.05(s，1H)； 质谱：M+H+516。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：-
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶反应得到所需原料； 质谱：M+H+616。
[21]1 H NMR：(DMSOd6)0.34-0.44(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，2.33-2.4(m，1H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.29-4.39(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，8.55(s，1H)，10.8(br s，1H)； 质谱：M+H+560。
如下制备用作原料的N-[5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶-2-基]-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺：
用实施例6描述的类似方法，使2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸与2-氨基-5-(N-叔-丁氧基羰基-N-环丙基氨基)吡啶反应得到所需原料； 质谱：M+H+660。
实施例15
N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺
将N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.111g)、4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.075g)、碳酸钾(0.2g)和DMA(2ml)的混合物搅拌并在微波炉中加热至140℃ 20分钟。将反应混合物用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)以及用水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。由此获得标题化合物(0.137g)；1 H NMR：(CDCl3)2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.86(s，1H)，6.88(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.41(d，1H)，7.55(s，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(br s，1H)，8.64(s，1H)； 质谱：M+H+490。
如下制备用作原料的N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺：-
用实施例1描述的类似方法，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸与2-氨基-5-二甲氨基吡啶反应得到N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺，产率54％；1 H NMR：(CDCl3)2.91(s，6H)，3.64(s，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.57(m，2H)，7.07(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26-7.45(m，4H)，7.71(m，1H)，8.06(m，2H)； 质谱：M+H+292。
在3个氢气气压下将如此获得的原料(0.467g)、10％铂/碳催化剂(0.1g)、乙醇(2ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物搅拌8小时。过滤反应混合物，将滤液蒸发得到N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.34g)；1 H NMR：(CDCl3)2.92(s，6H)，3.62(s，2H)，3.74(s，3H)，6.21(m，1H)，6.26(s，1H)，6.94(m，1H)，7.14(m，1H)，7.64(m，1H)，8.17(m，2H)，9.05(br s，1H)； 质谱：M+H+302。
实施例16
N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺
用实施例15描述的类似方法，使N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺与4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉反应。由此获得标题化合物，产率67％；1 H NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.85(s，1H)，6.87(m，1H)，7.11(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(d，1H)，7.54(s，1H)，7.72(d，1H)，8.09(d，1H)，8.20(br s，1H)，8.63(s，1H)； 质谱：M+H+504。
实施例17
N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]-2-甲氧基苯基}乙酰胺
用实施例15描述的类似方法，使N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺与4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉反应。由此获得标题化合物，产率74％；1 H NMR：(CDCl3)2.93(s，6H)，3.5(s，3H)，3.75(s，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，4.05(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)，6.86(s，1H)，6.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.4(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.18(br s，1H)，8.63(s，1H)； 质谱：M+H+534。
实施例18
用实施例1描述的类似方法，使适当的2-苯基乙酸与适当的杂芳胺反应得到表VIII描述的化合物。除非另有说明，否则每种反应产物都用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)以及水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。
对于下文的化合物[2]-[4]、[19]-[20]，用2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐代替2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)，在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。
除非另有说明，否则每种杂芳胺都是市售获得的原料。
表VIII
Figure A20058004204801881
编号和注解     (R1)p   (R2)q     R
  [1]   6，7-二甲氧基   2-氟代   2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶-5-基
  [2]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   H   4-甲基噻唑-2-基
  [3]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   H   4，5-二甲基噻唑-2-基
  [4]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   H   5-甲基噻唑-2-基
  [5]   6，7-二甲氧基   2-氟代   4，5-二甲基噻唑-2-基
  [6]   6，7-二甲氧基   H   4，5-四亚甲基噻唑-2-基
  [7]   6，7-二甲氧基   H   4-叔-丁基噻唑-2-基
  [8]   6，7-二甲氧基   H   5-氯代噻唑-2-基
  [9]   6，7-二甲氧基   H   5-甲氧基噻唑-2-基
  [10]   6，7-二甲氧基   H   4-环丙基噻唑-2-基
  [11]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   2-氟代   5-甲基噻唑-2-基
  [12]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   2-氟代   4-甲基噻唑-2-基
  [13]   6，7-二甲氧基   3-甲氧基   5-甲基噻唑-2-基
  [14]   6，7-二甲氧基   H   5-甲基唑-2-基
  [15]   6，7-二甲氧基   H   4，5-二甲基唑-2-基
  [16]   6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)   H   4，5-二甲基唑-2-基
  [17]   6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)   2-氟代   4，5-二甲基唑-2-基
  [18]   6，7-二甲氧基   2-氟代   1-乙基吡唑-4-基
  [19]   6-甲氧基-7-(2-羟   H   1-异丙基吡唑-4-基
基乙氧基)
[20] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) H  1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基
[21] 6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基) 2-氟代  1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基
[22] 6，7-二甲氧基 H  1，2，3，4-四氢喹啉-7-基
[23] 6，7-二-(2-甲氧基乙氧基) H  1，2，3，4-四氢喹啉-7-基
注解  产物的特征性数据如下所示。
[1]1 H NMR：(DMSOd6)3.2(t，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.6(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+477。
用作原料的5-氨基-2，3-二氢呋喃并[3，2-b]吡啶描述于 Chem. Pharm.Bull.，1984， 32，4914。
[2]1 H NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M-H-465。
[3]1 H NMR：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，2.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M-H-479。
[4]1 H NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M-H-465。
[5]1 H NMR：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+469。
[6]1 H NMR：(CDCl3)1.8-1.88(m，4H)，2.58-2.63(m，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.85(s，2H)，4.08(s，3H)，4.09(s，3H)，7.28(d，2H)，7.34(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.62(s，1H)，8.78(br s，1H)； 质谱：M+H+477。
[7]1 H NMR：(DMSOd6)1.27(s，9H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+479。
[8]1 H NMR：(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)； 质 谱：M-H-455和457。
[9]1 H NMR：(CDCl3)3.85(s，2H)，3.89(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.7(s，1H)，7.28(d，2H)，7.33(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(br s，1H)； 质谱：M+H+453。
如下制备用作原料的2-氨基-5-甲氧基噻唑：-
将甲醇钠(0.724g)加入2-氨基-5-溴代噻唑(0.6g)在甲醇(6ml)中的溶液内，在环境温度下将所得混合物搅拌12小时。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.132g)；1 H NMR：(CDCl3)3.82(s，3H)，4.53(br s，2H)，6.41(s，1H)。
[10]1 H NMR：(DMSOd6)0.75(m，2H)，0.85(m，2H)，1.98(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.78(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+463。
如下制备用作原料的2-氨基-4-环丙基噻唑：-
将溴(1.3ml)加入环丙基甲基酮的甲醇溶液(15ml)内，该溶液已被冷却至0℃。在环境温度下将所得混合物搅拌45分钟。加入水(30ml)，用乙醚提取混合物。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。使残留物溶于乙醇(15ml)中，将该溶液滴加入硫脲(3.84g)在乙醇(25ml)中的搅拌混悬液内。使所得混合物加热至回流1小时。将混合物冷却至环境温度，将沉淀物离析并用乙醚研磨。使如此获得的固体溶于水(30ml)中，加入浓的碳酸氢钠水溶液使该溶液碱化。用二氯甲烷提取溶液，将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。由此获得所需原料(2 g)；1 H NMR：(CDCl3)0.78(m，2H)，0.84(m，2H)，1.83(m，1H)，5.05(br s，2H)，6.06(s，1H)； 质谱：M+H+141。
[11]反应物为2-氨基-5-甲基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。将如此获得的原料(2g)、冰乙酸(8ml)、水(5ml)和THF(2ml)的混合物搅拌并加热至45℃ 2小时。将反应混合物倾入水(150ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液使混合物碱化至pH3.5。将所得树胶状物离析并用制备HPLC纯化，用Waters‘β Basic Hypersil’反相柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长度)以及用水(含0.2％碳酸铵)和乙腈的降极性混合物为洗脱剂。由此获得具有以下特征性数据的所需产物：-1 H NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M-H-483。
[12]反应物为2-氨基-4-甲基噻唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。用刚刚上文注解[11]描述的类似方法，用冰乙酸处理如此获得的原料混合物。由此获得具有以下特征性数据的所需产物：-1 H NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，5.8(s，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+485。
[13]1 H NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.73(s，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(m，1H)6.98(d，1H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.57(s，1H)； 质谱：M+H+467。
如下制备用作原料的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸：-
在3个氢气气压下将2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.18g)、10％铂/碳催化剂(0.3g)、乙醇(10ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液。由此获得2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(1.52g)；1 H NMR：(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.68(s，3H)，6.27(m，1H)，6.37(m，1H)，6.91(d，1H)，9.3(br s，1H)。
用实施例8下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸反应得到2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸，产率87％；1 H NMR：(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(d，1H)，6.97(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.57(s，1H)； 质谱：M+H+371。
[14]1 H NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.7(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+421。
[15]1 H NMR：(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，3.69(brs，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.2(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；质谱：M+H+435。
如下制备用作原料的2-氨基-4，5-二甲基唑：-
将氨腈(0.96ml)、3-羟基丁-2-酮(1 g)和水(100ml)的混合物逐渐温热至50℃，直至完全溶解。将反应混合物的温度保持在45℃ 30分钟。将反应混合物冷却至环境温度，加入2N氢氧化钠水溶液碱化至pH10，用乙醚提取。将有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发，得到油状2-氨基-4，5-二甲基唑(0.66g)。
[16]1 H NMR：(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.15(s，3H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，3.55(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，5.5(s，1H)； 质谱：M+H+479。
[17]反应物为2-氨基-4，5-二甲基唑和2-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酸。用刚刚上文注解[11]描述的类似方法，用冰乙酸处理如此获得的原料混合物。由此获得具有以下特征性数据的所需产物：-1H NMR：(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.2(s，3H)，3.75(br s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(t，1H)，7.25(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+483。
[18]1 H NMR：(DMSOd6)1.35(t，3H)，3.65(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.1(q，2H)，7.25(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.55(s，1H)，10.25(s，1H)； 质谱：M+H+452。
[19]1 H NMR：(DMSOd6)1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，4.45(m，1H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，8.5(s，1H)，10.2(s，1H)；质谱：M+H+478。
[20]1 H NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.8(s，3H)，3.83(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)； 质谱：M+H+500。
[21]1 H NMR：(DMSOd6)3.8(m，7H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)，10.65(s，1H)； 质谱：M+H+518。
[22]1 H NMR：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.55(m，2H)，3.15(m，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.65(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.8(s，1H)； 质谱：M+H+471。
如下制备用作原料的7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉：-
用15分钟将浓硫酸(12.03ml)和浓硝酸(4.9ml)的混合物滴加入1，2，3，4-四氢喹啉(6.66g)和浓硫酸(118ml)的已被冷却至0℃的搅拌混合物内。这样的添加速率使反应混合物的温度维持低于5℃。在5℃将所得混合物搅拌15分钟。将混合物倾至冰(300ml)上，加入固体碳酸钠中和。用乙酸乙酯提取含水混合物，将有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚(沸点40-60℃)和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得油状7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(6.14g)；1 H NMR：(CDCl3)1.95(m，2H)，2.8(t，2H)，3.35(t，2H)，7.05(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)。
用实施例13中与制备原料有关部分的第二段中描述的类似方法，将7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉转化成7-氨基-N-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
[23]1 H NMR：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.6(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.35(m，4H)，4.95(s，2H)，5.7(s，1H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，8.1(s，1H)，8.65(s，1H)，9.95(s，1H)； 质谱：M+H+559。
实施例19
N-(3-异丙基异唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
在60℃将2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.3g)和草酰氯(3.73ml)的混合物加热30分钟。蒸发过量的草酰氯。将吡啶(0.43ml)加入如此获得的2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰氯、5-氨基-3-异丙基异唑(0.148g)和二氯甲烷(30ml)的搅拌混合物内。在环境温度下将所得混合物搅拌30分钟。蒸发混合物，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的增极性混合物为洗脱剂。由此获得标题化合物(0.183g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.89(d，6H)，2.92(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，6.18(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.83(brs，1H)； 质谱：M+H+449。
如下制备用作原料的5-氨基-3-异丙基异唑：-
将4-甲基-3-氧代戊腈(2g)、羟胺(50％水溶液，7.21ml)和乙醇(6ml)的混合物加热至60℃12小时。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的增极性混合物为洗脱剂。由此获得所需原料(0.355g)；1 H NMR：(DMSOd6)1.12(d，6H)，2.75(m，1H)，4.81(s，1H)，6.45(br s，2H)。
实施例20
N-(3-乙基异唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺
用实施例19描述的类似方法，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰氯与5-氨基-3-乙基异唑反应。由此获得标题化合物，产率55％；1 H NMR：(DMSOd6)1.16(t，3H)，2.56(q，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)6.16(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+435。
如下制备用作原料的5-氨基-3-乙基异唑：-
用实施例19中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使3-氧代戊腈与羟胺反应得到所需原料，产率47％；1 H NMR：(DMSOd6)1.1(t，3H)，2.38(q，2H)，4.81(s，1H)，6.47(br s，2H)。
实施例21
(2R)-2-氨基-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙酰胺
用实施例1描述的类似方法，使(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与2-氨基-3，4-二甲基噻唑反应，得到(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙酰胺，产率72％；1 H NMR：(DMSOd6)1.4(s，9H)，2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，5.46(br s，1H)，7.29(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.22(br s，1H)； 质谱：M+H+566。
在环境温度下将如此获得的原料(0.16g)、三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物搅拌3小时。蒸发所得混合物。使残留物溶于二氯甲烷和乙醇的4∶1混合物中。加入碱性聚苯乙烯树脂(聚苯乙烯碳酸甲酯树脂；0.5g)，在环境温度下将混合物搅拌3小时。过滤混合物，蒸发滤液。由此获得标题化合物(0.062g)；1 H NMR：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.67(s，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.55(d，2H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+466。
如下制备用作原料的(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸：-
将二碳酸二叔丁酯(4.8g)在1，4-二氧六环中的溶液加入D-(-)-4-羟基苯基甘氨酸(3.34g)、碳酸氢钠(1.68g)和水(33ml)的混合物中，在环境温度下将所得混合物搅拌4小时。用乙醚洗涤混合物。加入2N盐酸溶液使水溶液酸化至pH2.5，用乙醚提取。将如此获得的有机提取物经硫酸镁干燥并蒸发。由此获得为固体的(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸(5.88g)；1 H NMR：(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.69(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br s，1H)； 质 谱：M-H-266。
用实施例8下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与(2R)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸反应。将如此获得的原料用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物至二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的10∶10∶1混合物为洗脱剂。由此获得所需原料，产率64％；1 H NMR：(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.88(br s，1H)，7.2(d，2H)，7.37(s，1H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+456。
实施例22
(2S)-2-氨基-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙酰胺
用实施例1描述的类似方法，使(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸与2-氨基-3，4-二甲基噻唑反应，得到(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙酰胺，产率84％；1 H NMR：(DMSOd6)1.41(s，9H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，5.46(br s，1H)，7.3(d，2H)，7.39(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.24(br s，1H)； 质谱：M+H+566。
用实施例21第二段中描述的类似方法，使(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)乙酰胺与三氟乙酸反应得到标题化合物，产率34％；1 H NMR：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.64(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(m，3H)，8.53(s，1H)； 质谱：M+H+466。
如下制备用作原料的(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酸：-
用实施例21中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使L-(+)-4-羟基苯基甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应得到(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸，产率100％；1 H NMR：(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.71(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br s，1H)；质谱：M-H-266。
用实施例8下面注解[1]中与制备原料有关的部分描述的类似方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与(2S)-2-(N-叔-丁氧基羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸反应。将如此获得的原料用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1混合物至二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的10∶10∶1混合物为洗脱剂。由此获得所需原料，产率34％；1 H NMR：(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.84(m，1H)，7.2(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(s，1H)，8.54(s，1H)； 质谱：M+H+456。

Claims (14)

1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure A2005800420480002C1
其中X1为O或N(R7)，其中R7为氢或(1-8C)烷基；
P为0、1、2或3；
每个R1基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：
Q1-X2-
其中X2为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2和N(R8)C(R8)2，其中每个R8为氢或(1-8C)烷基，及Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
且其中在R1取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X3-R9
其中X3为直接键或选自O和N（R10)，其中R10为氢或(1-8C)烷基，和R9为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N,N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X4-Q2
其中X4为直接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11为氢或(1-8C)烷基，和Q2为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中在R1上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中在R1取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中在R1取代基中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中在R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R12)时，R12也可以为(2-6C)烷酰基；
q为0、1或2；
每个R2基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R3为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；
R4为氢、羟基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X5-R13
其中X5为直接键或选自O和N(R14)，其中R14为氢或(1-8C)烷基，R13为氢、(1-8C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；
或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；
R5为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：
-X6-R15
其中X6为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-8C)烷基，和R15为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；
环A为6-元单环或10-元二环芳环或5-或6-元单环或9-或10-元二环杂芳环，所述杂芳环含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子；
r为0、1、2或3；和
每个R6基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X7-R17
其中X7为直接键或选自O和N(R18)，其中R18为氢或(1-8C)烷基，和R17为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′′N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X8-Q3
其中X8为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S和C(R19)2N(R19)，其中每个R19为氢或(1-8C)烷基，Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
或者两个R6基团一起在环A上形成跨度为相邻环位的二价基团，所述二价基团选自OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2和CO.OC(R20)2，其中每个R20为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，且其中R21为氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，
且其中在R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：
-X9-R22
其中X9为直接键或选自O和N(R23)，其中R23为氢或(1-8C)烷基，和R22为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：
-X10-Q4
其中X10为直接键或选自O、CO和N(R24)，其中R24为氢或(1-8C)烷基，和Q4为任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，
且其中在R6基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，
且其中在R6基团中的任何CH、CH2或CH3基团在每个所述CH、CH2或CH3基团上任选携带一个或多个卤代或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，
且其中在R6基团中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自以下的基团隔开：O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH＝CH和C≡C，其中R25为氢或(1-8C)烷基，或当插入的基团为N(R25)时，R25也可以为(2-6C)烷酰基。
2.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)。
3.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中环A为6-元单环芳环或含有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。
4.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中r为1、2或3，且每个R6基团可以相同或不同，选自卤代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基。
5.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：-
X1为O；
p为2，和第一个R1基团为6-甲氧基，第二个R1基团位于7-位且选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；
q为0；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯环或吡啶环；且
r为1或2且一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，每个R6基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
或第一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R5)基团)，且选自羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、二甲氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带选自以下的取代基：氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基。
6.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：-
X1为O；
p为2，和R1基团可以相同或不同，位于6-和7-位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为苯基；且
r为1或2，第一个R6基团位于3-位(相对于CON(R5)基团)，且选自羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、2-呋喃基甲氨基甲基、吡咯基甲氨基甲基、吡啶基甲氨基甲基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，
且存在的任何第二个R6基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基、乙基或羟甲基取代基。
7.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：-
X1为O；
p为2，和R1基团可以相同或不同，位于6-和7-位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，而R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为吡啶基；且
r为0、1或2，以及存在的每个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、乙酰基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基。
8.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：-
X1为O；
p为2，及R1基团可以相同或不同，位于6-和7-位，且选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代、氯代、甲基或甲氧基；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A选自噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基和吡唑基；且
r为0、1或2，且存在的每个R6基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、二甲氨基、N-环丙基-N-甲氨基、乙酰基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基、N-环丙基-N-甲氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，
且其中在R6基团中的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基。
9.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：-
X1为O；
p为2，和第一个R1基团为6-甲氧基，第二个R1基团位于7-位，且选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；
q为0或q为1，且R2基团为氟代；
-C(R3)(R4)-CON(R5)基团位于4-位(相对于X1基团)；
R3、R4和R5各自为氢；
环A为2-噻唑基、2-唑基、3-异唑基、5-异唑基、2-咪唑基、3-吡唑基或4-吡唑基；且
r为0、1或2，且存在的每个R6基团选自氟代、氯代、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基和乙酰基。
10.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它选自：-
1)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
2)N-(6-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
3)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
4)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉4-基氧基)苯基]乙酰胺，
5)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
6)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
7)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
8)N-(5-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{3-氟-4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
9)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
10)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
11)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-{4-[6，7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
12)N-(4-二甲氨基吡啶-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺，
13)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
14)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
15)N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
16)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
17)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺，
18)N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
19)N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
20)N-(5-甲基异唑-3-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，
21)N-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
22)N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
23)N-(1-甲基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
24)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
25)N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-3-氟代苯基]乙酰胺，
26)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
27)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，
28)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-{4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺和
29)N-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-{4-[7-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺。
11.一种制备根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法，它包括：-
(a)使式II的喹唑啉
Figure A2005800420480015C1
其中L为可置换基团，以及p和R1具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，与式III的苯基乙酰胺反应
Figure A2005800420480016C1
其中X1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，然后脱除存在的任何保护基团；
(b)使式VII的喹唑啉
Figure A2005800420480016C2
或其活性衍生物，其中p、R1、X1、q、R2、R3和R4具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，与式VI的胺偶合
Figure A2005800420480016C3
其中R5、环A、r和R6具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，然后脱除存在的任何保护基团；
(c)为制备其中至少一个R1基团为下式基团的那些式I化合物
Q1-X2-
其中Q1为芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基且X2为氧原子，使式VIII的喹唑啉
Figure A2005800420480017C1
其中p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6各自具有在权利要求1中限定的任何含义，除了在必要时保护任何官能团之外，与适当的醇偶合，其中除了在必要时保护任何官能团之外，然后脱除存在的任何保护基团；
(d)为制备其中R6基团为式-X7-R17基团的那些式I化合物，其中X7具有在权利要求1中限定的任何含义且R17为氨基-取代的(1-6C)烷基，使式I化合物，其中R6基团为式-X7-R17基团，其中R17为卤代-取代的(1-6C)烷基，与适当的胺或含氮杂环基化合物反应；或
(e)为制备其中R6基团为式-X7-R17的基团的那些式I化合物，其中X7具有在权利要求1中限定的任何含义且R17为氨基-取代的(1-6C)烷基，使其中R6基团为式-X7-R17基团的式I化合物，其中R17为甲酰基或(2-6C)烷酰基，进行还原性胺化；
且当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐时，可通过所述喹唑啉衍生物与合适的酸的反应获得；
且当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的前药时，可用常规方法获得。
12.一种药用组合物，它包含根据权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。
13.根据权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗细胞增殖性疾病或治疗与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病的药物中的用途。
14.一种在需要这种治疗的温血动物中治疗细胞增殖性疾病或在需要这种治疗的温血动物中治疗与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
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