CN101437812A

CN101437812A - 用于治疗癌症的喹啉衍生物

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Publication number: CN101437812A
Application number: CNA2007800159209A
Authority: CN
Inventors: F·H·琼格; P·普尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2009-05-20

Abstract

本发明涉及式(I)的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、环A、r和R6具有说明书上文限定的任何含义；它们的制备方法，包含它们的药用组合物及其在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。

Description

用于治疗癌症的喹啉衍生物

本发明涉及某些新的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述喹啉衍生物的方法、包含所述衍生物的药用组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人的癌症的药物中的用途，包括用于预防或治疗实体瘤疾病。

对于细胞增殖性疾病如银屑病和癌症中出现的异常细胞生长，目前许多治疗方案使用抑制DNA合成的化合物。此类化合物总体上对细胞具有毒性，但其对快速分裂细胞如肿瘤细胞的毒性作用可以是有益的。通过抑制DNA合成之外的机制发挥作用的抗癌药的备选途径具有增强选择性作用的潜能。

真核细胞不断地对使生物体内各细胞之间能够沟通的多种不同的细胞外信号进行应答。这些信号调节细胞内多种身体反应，包括增殖、分化、凋亡和迁移。细胞外信号采用多种不同的可溶性因子形式，包括生长因子以及旁分泌、自分泌和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传达至细胞内信号途径，从而导致个体细胞对细胞外信号应答。许多这些信号转导过程利用蛋白质(包括特异性激酶和磷酸酶)磷酸化的可逆性过程。

既然磷酸化在信号转导过程中是如此重要的调控机制，所以该过程畸变导致异常细胞分化、转化和生长也不足为奇。例如，已经发现由于细胞DNA的一部分转化为癌基因，该细胞可变成癌性。几种此类癌基因编码的蛋白质是生长因子受体，如酪氨酸激酶。酪氨酸激酶还可突变为组成性活化形式，导致多种人细胞转化。或者，正常酪氨酸激酶的过度表达还可导致异常细胞增殖。

酪氨酸激酶可分成两组：-受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。在人基因组中已经鉴定约90种酪氨酸激酶，其中约60种是受体型，约30种是非受体型。根据它们结合的生长因子家族，将这些激酶分为20种受体酪氨酸激酶亚家族和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。分类包括受体酪氨酸激酶的EGF家族如EGF、TGFα、Neu和erbB受体，受体酪氨酸激酶的胰岛素家族如胰岛素和IGF1受体和胰岛素相关受体(IRR)，和受体酪氨酸激酶的III类家族如血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，如PDGFα和PDGFβ受体、干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，通常称为c-Kit)、fms相关性酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶。

已经发现此类突变和过度表达形式的酪氨酸激酶存在于大部分常见的人类癌症中，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、包括肺腺癌和肺鳞状细胞癌的非小细胞肺癌(NSCLC)、包括结肠癌、直肠癌和胃癌在内的胃肠癌、膀胱癌、食管癌、卵巢癌和胰腺癌。当测试更多的人肿瘤组织时，预期将进一步确立酪氨酸激酶的广泛流行率和相关性。例如，已经显示在几种人类癌症中EGFR酪氨酸激酶突变和/或过度表达，所述癌症包括肺、头颈、胃肠道、乳腺、食管、卵巢、子宫、膀胱和甲状腺的肿瘤。

血小板衍生生长因子(PDGF)是结缔组织细胞及其它细胞类型的主要分裂素。PDGF受体(包括PDGFα和PDGFβ受体)同工酶在血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄，如球囊血管成形术和心脏动脉分流术继发的再狭窄过程)中显示增强的活性。此类增强的PDGF受体激酶活性还见于其它细胞增殖性疾病如纤维化疾病(如肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊肾发育不良)、肾小球肾炎、炎性疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。

PDGF受体还可通过细胞生长的自分泌刺激促进癌症和白血病的细胞转化。已经显示PDGF受体激酶在几种人类癌症中突变和/或过度表达，包括肺(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胃肠(如结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺、乳腺、肾、肝、脑(如恶性胶质瘤)、食管、卵巢、胰腺和皮肤(如皮肤纤维肉瘤)的肿瘤，以及白血病和淋巴瘤如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和多发性骨髓瘤。通过PDGF受体酪氨酸激酶的方式增强细胞信号可促进多种细胞作用，包括细胞增殖、细胞迁移和侵袭、细胞渗透和细胞凋亡。

因此，拮抗PDGF受体激酶的活性预期可有利于治疗多种细胞增殖性疾病如癌症，特别是抑制肿瘤生长和转移以及抑制白血病的进展。

此外，PDGF涉及血管生成，这是对肿瘤生长很关键的形成新血管的过程。通常，血管生成在如胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能几个部分中发挥重要作用。然而，不良或病理性血管生成与多种疾病相关，包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi′s肉瘤和血管瘤。通过促进内皮细胞的生长刺激血管生成。已经鉴定具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。通过限制其受体的表达，与aFGF和bFGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞呈相对特异性。最新证据表明VEGF对正常和病理性血管生成和血管渗透都是重要的刺激剂。这种细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移诱导血管芽植表型，接着导致形成毛细管，促进形成高渗透、不成熟的血管网络，这是病理性血管生成的特征。与VEGF结合的受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族包括含激酶插入域的受体KDR(也称为Flk-1)、fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和fms样酪氨酸激酶受体Flt-4。已知两种这些相关的RTK即Flt-1和KDR与VEGF高亲和力结合。

因此，拮抗VEGF的活性预期可有利于治疗与血管生成和/或血管渗透性增加有关的多种疾病如癌症，特别是抑制肿瘤发展。

已知几种具有PDGF受体激酶抑制活性的化合物将用于临床研发。已知称为伊马替尼的2-苯氨基嘧啶衍生物(STI571；Nature Reviews，2002，1，493-502；Cancer Research，1996，56，100-104)可抑制PDGF受体激酶活性，但其目前的临床用途是，根据其另外的作为BCR-ABL激酶抑制剂的活性，治疗CML。STI571抑制将人恶性胶质瘤系U343和U87注入裸小鼠脑部产生的恶性胶质瘤的生长(Cancer Research，2000，60，5143-5150)。该化合物还抑制皮肤纤维肉瘤细胞培养物的体内生长(Cancer Research，2001，61，5778-5783)。根据化合物的PDGF受体激酶抑制活性，正进行关于恶性胶质瘤和前列腺癌的临床试验。正在研究几种其它PDGF受体激酶抑制剂，包括喹啉、喹唑啉和喹喔啉衍生物(Cytokine & Growth Factor Reviews，2004，15，229-235)。

从国际专利申请WO 92/20642已知某些芳基和杂芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶。其中公开某些喹啉衍生物，但其中没有具体提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到喹啉-4-基氧基-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

许多公开的专利申请如国际专利申请WO 96/09294公开4-苯氨基喹唑啉、4-芳基氧基喹唑啉、4-苯氨基喹啉或4-芳基氧基喹啉具有酪氨酸激酶抑制活性。然而，其中没有具体提到喹啉-4-基氧基-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺化合物。

例如，从国际专利申请WO 02/36570和WO 02/44166已知某些芳基和杂芳基化合物可抑制MEK受体酪氨酸激酶。其中公开某些喹啉衍生物，但其中没有具体提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到喹啉-4-基氧基-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

例如，从国际专利申请WO 02/092571已知某些3-氨甲酰基喹啉化合物抑制JAK激酶。其中公开某些喹啉-4-基氨基-取代的2-苯基乙酰胺衍生物，但其中没有具体提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到N-芳基-或N-杂芳基-2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

从国际专利申请WO 2005/021554已知噻吩并吡啶-取代的2-苯基乙酰胺化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶，提供抗血管生成作用。其中公开的实施例87是单种喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺，即化合物N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。

现在我们已经惊奇地发现某些新的喹啉-4-基氧基-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺化合物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。认为所述化合物通过抑制PDGF受体酪氨酸激酶，可用于治疗细胞增殖性疾病，如提供抗肿瘤作用。

高度增殖性疾病如癌症的又一个特征是损害控制细胞周期进展的细胞途径，细胞周期在正常真核细胞中涉及蛋白磷酸化有序级联。至于信号转导机制，几种蛋白激酶家族在细胞周期级联中都发挥关键作用。这些细胞周期调节剂中最广泛研究的是细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)。特定CDK在特定时间的活性对细胞周期进展的启动和调整都很重要。例如，CDK4蛋白通过使视网膜母细胞瘤基因产物pRb磷酸化，控制进入细胞周期(G0-G1-S过渡)，所述磷酸化刺激pRb释放转录因子E2F，转而增加进入S期必需基因的转录。CDK4的催化活性通过与伴侣蛋白Cyclin D结合得到刺激。癌症与细胞周期之间直接联系的首要证据之一是在许多人类肿瘤中观察到Cyclin D1基因扩增和Cyclin D蛋白水平增加。

最近，已经鉴定与CDK家族结构不同的蛋白激酶，所述蛋白激酶在调节细胞周期中发挥关键作用，在肿瘤生成中也很重要。它们包括Drosophila aurora和S.cerevisiae Ipll蛋白的人类同源物。这些基因的三种人类同源物Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C编码调节细胞周期的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其显示通过G2和有丝分裂的表达和激酶活性高峰。几项观察提示癌症涉及人类aurora蛋白，特别是Aurora-A和Aurora-B。通过用反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系废除Aurora-A的表达和功能，导致细胞周期停滞，发挥抗增殖作用。另外，已经证明Aurora-A和Aurora-B的小分子抑制剂可对人肿瘤细胞具有抗增殖作用。

国际专利申请WO 01/21594、WO 01/21596和WO 01/21597公开某些喹唑啉衍生物具有Aurora激酶抑制活性，所述衍生物携带与喹唑啉环的4-位连接的苯氨基或苯氧基。其中没有具体提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到喹唑啉-取代的或喹啉-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

国际专利申请WO 01/55116公开某些喹啉衍生物具有Aurora激酶抑制活性，所述衍生物携带通过例如NH或O基团与喹啉环的4-位连接的杂芳基。其中没有具体提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到喹啉-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

国际专利申请WO 02/00649、WO 03/055491、WO 04/058752、WO 04/058781和WO 04/094410公开某些喹唑啉衍生物具有Aurora激酶抑制活性，所述衍生物携带通过例如NH或O基团与喹唑啉环的4-位连接的5-元杂芳基。其中没有提到2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物；特别是，其中没有具体提到喹唑啉-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺衍生物。

如上所述，现在我们已经惊奇地发现某些新的喹啉-4-基氧基-取代的2-(2-嘧啶基)乙酰胺化合物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。尽管不希望暗示本发明公开的化合物仅通过对一种或两种生物学过程的作用而具有药理学活性，但认为所述化合物通过PDGF受体酪氨酸激酶的抑制作用可用于治疗细胞增殖性疾病，如提供抗肿瘤作用。具体来讲，认为本发明的化合物通过PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶的抑制作用，可用于治疗细胞增殖性疾病。

本发明的许多化合物具有抗PDGF受体家族酪氨酸激酶如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶的有效抑制活性，但抗其它酪氨酸激酶的抑制活性的功效较低，如抗一种或多种其它III类家族受体酪氨酸激酶如Flt3受体酪氨酸激酶和CSF-1R酪氨酸激酶，抗EGF受体酪氨酸激酶，或者抗VEGF受体酪氨酸激酶如KDR和Flt-1的抑制活性的功效较低。而且，本发明的某些化合物抗酪氨酸激酶的PDGF受体家族特别是抗PDGFβ受体酪氨酸激酶的功效明显优于抗EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶如KDR的功效。此类化合物具有足够功效，以便它们可以以足够抑制酪氨酸激酶的PDGF受体家族特别是PDGFβ受体酪氨酸激酶，同时抗EGF受体酪氨酸激酶或抗VEGF受体酪氨酸激酶如KDR的活性很小的量使用。

根据本发明一方面，提供式I的喹啉衍生物

其中X¹是O或N(R⁷)，其中R⁷是氢或(1-8C)烷基；

p是0、1、2或3；

每个R¹基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者选自下式基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、OC(R⁸)₂和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中每个R⁸是氢或(1-8C)烷基，Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

其中R¹取代基内任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基，或者选自下式的基团：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-8C)烷基，R⁹是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，Q²是任选携带1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

其中R¹上取代基内任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，

其中R¹取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基的取代基，

其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的选自O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、N(R¹²)CON(R¹²)、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、CH＝CH和C≡C的基团任选分隔，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²还可以是(2-6C)烷酰基；

q是0、1或2；

每个R²基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；

R³是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

R⁴是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；

或者R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；

R⁵是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式基团：

-X⁵-R¹³

其中X⁵是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-8C)烷基，R¹³是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；

环A是6-元单环或10-元双环芳环或者5-或6-元单环或者9-或10-元双环杂芳环，具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子；

r是0、1、2或3；且

每个R⁶基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，R¹⁵是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁷-Q³

其中X⁷是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁷)、CO、CH(OR¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO、N(R¹⁷)CON(R¹⁷)、SO₂N(R¹⁷)、N(R¹⁷)SO₂、C(R¹⁷)₂O、C(R¹⁷)₂S和C(R¹⁷)₂N(R¹⁷)，其中每个R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

或者两个R⁶基团一起形成跨越环A上相邻环位的二价基团，选自OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂、CO.N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂、N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂CO、CO.N(R¹⁸)CO、N(R¹⁹)N(R¹⁸)CO、N(R¹⁸)CO.N(R¹⁸)、O.CO.N(R¹⁸)、O.CO.C(R¹⁸)₂和CO.OC(R¹⁸)₂，其中每个R¹⁸是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，其中R¹⁹是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基，或者选自下式基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键或选自O和N(R²¹)，其中R²¹是氢或(1-8C)烷基，R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁹-Q⁴

其中X⁹是直接键或选自O、CO和N(R²²)，其中R²²是氢或(1-8C)烷基，Q⁴是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个可以相同或不同的取代基，选自卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

其中R⁶基团内任何芳基、杂芳基或杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，

其中R⁶基团内任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基，

其中R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基的取代基，

其中R⁶基团内任何(2-6C)亚烷基链中相邻碳原子被插入链内的选自O、S、SO、SO₂、N(R²³)、N(R²³)CO、CON(R²³)、N(R²³)CON(R²³)、CO、CH(OR²³)、N(R²³)SO₂、SO₂N(R²³)、CH＝CH和C≡C的基团任选分隔，其中R²³是氢或(1-8C)烷基，或者当插入的基团是N(R²³)时，R²³还可以是(2-6C)烷酰基；

或其药学上可接受的盐。

在本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基如丙基、异丙基和叔丁基，还包括(3-8C)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。但是提到个体烷基如“丙基”时，只特指直链型，提到个体支链烷基如“异丙基”时，只特指支链型，提到个体环烷基如“环戊基”时，只特指5-元环。类似惯例适用于其它通用术语，如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。

应理解由于存在一个或多个不对称碳原子，上文限定的某些式I化合物可存在旋光性或外消旋形式，本发明的定义包括具有上述活性的任何此类旋光性或外消旋形式。可用本领域熟知的有机化学标准技术合成旋光性形式，例如通过用旋光性原料合成或者拆分外消旋形式。类似地，可用下文提到的标准实验室技术评估上述活性。

应理解上文限定的某些式I化合物可存在互变异构现象。特别是，互变异构可影响环A定义内的杂芳环或者携带1或2个氧代或硫代取代基的R¹或R⁶基团内的杂环基。应理解本发明的定义包括具有上述活性的任何此类互变异构形式或其混合物，不仅限于通式内使用或实施例中命名的任何一种互变异构形式。例如，环A可以是吡唑基。例如，当此类吡唑基在3-位与CON(R⁵)基团的N原子连接时，可存在包括1H-吡唑-3-基和1H-吡唑-5-基在内的化合物互变异构混合物。通常，在下文实施例中只命名此类互变异构形式的任何一种，或者在下文的任何相关通式中只提供此类互变异构形式中的任何一种。

在结构式I中，应理解在喹啉环的2-位上有氢原子。应理解由此R¹取代基只可以位于喹啉环的3-、5-、6-、7-或8-位，即2-位保持未被取代。通常，喹啉环的3-位也保持未被取代，或者喹啉环上3-位的R¹取代基是氰基。更常见的是，R¹取代基只可以位于喹啉环上的5-、6-或7-位。还更常见的是，R¹取代基只可以位于喹啉环的6-和/或7-位。

在结构式I中，还应理解可存在于中心嘧啶基上的任何R²基团可处于任何有效的位置。通常，不存在R²基团(q＝0)。或者，有单个R²基团。

在结构式I中，应理解任何R⁶基团可处于环A上任何有效位置。例如，当环A是6-元环时R⁶基团可位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，例如，当环A是5-元环时可位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)。

上文提到的通用基团的合适值包括下文列出的那些。

当′Q′基团是芳基时R¹或R⁶基团内任何一个′Q′基团(Q¹-Q⁴)或者任何′Q′基团内芳基的合适值是，例如苯基或萘基，优选苯基。

当′Q′基团是(3-8C)环烷基时R¹或R⁶基团内任何一个′Q′基团(Q¹或Q³)或者任何′Q′基团内(3-8C)环烷基的合适值是，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基或环辛基。

当R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基时，形成的(3-8C)环烷基是，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

当′Q′基团是(3-8C)环烯基时R¹或R⁶基团内任何一个′Q′基团(Q¹或Q³)或者任何′Q′基团内(3-8C)环烯基的合适值是，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。

当′Q′基团是杂芳基时R¹或R⁶基团内任何一个′Q′基团(Q¹-Q⁴)或者′Q′基团内的杂芳基的合适值是，例如具有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-或6-元单环或者9-或10-元双环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。

当′Q′基团是杂环基时R¹或R⁶基团内任何一个′Q′基团(Q¹-Q⁴)或者任何′Q′基团内的杂环基的合适值是，例如，具有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的3-10元单环或双环，如环氧乙基、环氧丙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧庚基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、奎宁环基、色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基。携带1或2个氧代或硫代取代基的此类基团的合适值是，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

当任何′Q′基团是杂芳基-(1-6C)烷基时，其合适值是例如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。当不存在杂芳基-(1-6C)烷基，而是存在例如芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括′Q′基团的相应合适值。

当环A是6-元单环或10-元双环芳环或者具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或者9-或10-元双环杂芳环时，是例如苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。通常，环A是苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。通常，环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。当环A是具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-元单环杂芳环时，是例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或三唑基。通常，环A是噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环。

任何′R′基团(R¹-R²³)或者R1、R²或R⁶取代基内各种基团的合适值包括：-

对于卤代基：氟代、氯代、溴代和碘代；

对于(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、

环丁基、环己基、环己基甲基和2-环丙

基乙基；

对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和

丁氧基；

对于(2-6C)烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；

对于(2-6C)炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；

对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：甲磺酰基和乙磺酰基；

对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙

基氨基和丁基氨基；

二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-

甲基氨基和二异丙基氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁

氧羰基；

对于N-(1-6C)烷基氨甲酰 N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基和N-

基：丙基氨甲酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨

氨甲酰基：甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C) N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；

烷酰基氨基：

对于N′-(1-6C)烷基脲基： N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基] N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲

脲基：基；

对于N-(1-6C)烷基脲基： N-甲基脲基和N-乙基脲基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基] N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基

脲基：和N-乙基-N′-甲基脲基；

对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷 N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲

基]脲基：基脲基和N-甲基-N′，N′-二乙基脲基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰 N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

基：

对于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨磺酰基；

氨磺酰基：

对于(1-6C)烷烃磺酰基氨甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；

基：

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰

烷烃磺酰基氨基：基氨基；

对于卤代基-(1-6C)烷基：氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、

2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙

基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三

氟丙基；

对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和

3-羟基丙基；

对于巯基-(1-6C)烷基：巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基乙基和

3-巯基丙基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C) 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙

烷基：基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-

甲氧基丙基；

对于(1-6C)烷硫基-(1-6C) 甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙

烷基：基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；

对于(1-6C)烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、

-(1-6C)烷基： 2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙

基和3-甲基亚磺酰基丙基；

对于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-

-(1-6C)烷基：甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和

3-甲基磺酰基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和

3-氰基丙基；

对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-

氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；

对于(1-6C)烷基氨基甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基

-(1-6C)烷基：氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基

乙基和3-甲基氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-

-(1-6C)烷基：二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和

3-二甲基氨基丙基；

对于(2-6C)烷酰基氨基乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、2-乙酰

-(1-6C)烷基：氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C) N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基

烷酰基氨基-(1-6C)烷基：甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-

甲基乙酰氨基)乙基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基

基-(1-6C)烷基：甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧

基羰基氨基乙基；

对于脲基-(1-6C)烷基：脲基甲基、2-脲基乙基和1-脲基乙基；

对于N′-(1-6C)烷基脲基 N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基

-(1-6C)烷基：和1-(N′-甲基脲基)乙基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基] N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基

脲基-(1-6C)烷基：脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；

对于N-(1-6C)烷基脲基 N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和

-(1-6C)烷基： 1-(N-甲基脲基)乙基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基] N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲

脲基-(1-6C)烷基：基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；

对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷 N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三

基]脲基-(1-6C)烷基：甲基脲基)乙基和1-(N，N′，N′-三甲基脲

基)乙基；

对于羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-

羧基丙基和4-羧基丁基；

对于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔

-(1-6C)烷基：丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、

1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、

2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和

3-乙氧基羰基丙基；

对于氨甲酰基-(1-6C)烷基：氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲

酰基乙基和3-氨甲酰基丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨甲酰 N-甲基氨甲酰基甲基、N-乙基氨甲酰基

基-(1-6C)烷基：甲基、N-丙基氨甲酰基甲基、1-(N-甲基

氨甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨甲酰基)乙

基、2-(N-甲基氨甲酰基)乙基、2-(N-乙

基氨甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨甲酰基)

丙基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨甲酰基甲基、N-乙基-N-

氨甲酰基-(1-6C)烷基：甲基氨甲酰基甲基、N，N-二乙基氨甲酰

基甲基、1-(N，N-二甲基氨甲酰基)乙基、

1-(N，N-二乙基氨甲酰基)乙基、2-(N，N-

二甲基氨甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨

甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨甲酰基)

丙基和4-(N，N-二甲基氨甲酰基)丁基；

对于氨磺酰基-(1-6C)烷基：氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺

酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰 N-甲基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰

基-(1-6C)烷基：基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和

3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲

氨磺酰基-(1-6C)烷基：基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰

基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙

基；

对于(1-6C)烷烃磺酰基氨甲磺酰基氨基甲基、2-(甲磺酰基氨基)

基-(1-6C)烷基：乙基和1-(甲磺酰基氨基)乙基；和

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-甲基甲磺酰基氨基甲基、2-(N-甲基甲

烷烃磺酰基氨基-(1-6C)烷磺酰基氨基)乙基和1-(N-甲基甲磺酰基

基：氨基)乙基。

可存在于R¹或R⁶基团内的(1-3C)亚烷基二氧基的合适值是，例如亚甲基二氧基、乙叉二氧基、亚异丙基二氧基或亚乙基二氧基，并且其氧原子位于相邻的环位。

如上文限定，当R¹基团形成式Q¹-X²-基团且例如X是OC(R⁸)₂连接基团时，是OC(R⁸)₂连接基团的碳原子而不是氧原子与喹啉环连接，氧原子连接Q¹基团。类似地，如上文限定，当R⁶基团形成式-X⁷-Q³基团且例如X⁷是C(R¹⁷)₂O连接基团时，是C(R¹⁷)₂O连接基团的氧原子与Q³基团连接。

R¹或R⁶基团内合适的(2-6C)亚烷基链是例如，亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基链。

如上文限定，R¹或R⁶基团内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可被插入链内的基团如O、CON(R¹²)或CON(R²³)和C≡C分别任选分隔。例如，O原子插入4-甲氧基丁氧基内的亚烷基链产生例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如，C≡C基团插入2-羟基乙氧基内的亚乙基链产生4-羟基丁-2-炔基氧基，例如，CONH基团插入3-甲氧基丙氧基内的亚乙基链产生例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。

如上文限定，当R¹或R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基时，适合有1个卤代基或(1-8C)烷基取代基存在于每个所述CH基团上，适合有1或2个此类取代基存在于每个所述CH₂基团上，适合有1、2或3个此类取代基存在于每个所述CH₃基团上。

如上文限定，当R¹或R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带如上文限定的取代基时，由此形成的合适R¹或R⁶基团包括，例如羟基-取代的(1-8C)烷基(如羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基)、羟基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(如3-氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基(如3-氨基-2-羟基丙基氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基(如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基)和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基团(如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基)。

如上文限定，当R¹或R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带如上文限定的取代基时，由此形成的合适R¹或R⁶基团还包括，例如羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基(如2-羟基-3-甲基氨基丙基和2-羟基乙基氨基甲基)和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基(如3-二甲基氨基-2-羟基丙基和二-(2-羟基乙基)氨基甲基)。

还应理解如上文限定，当R¹或R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带如上文限定的取代基时，此类任选取代基可存在于上文限定的可存在于R¹或R⁶基团内的芳基、杂芳基或杂环基上的取代基内的CH、CH₂或CH₃基团上。例如，如果R¹或R⁶基团包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基时，(1-8C)烷基团可在其中的CH、CH₂或CH₃基团上被上文限定的一种取代基任选取代。例如，如果R¹或R⁶基团包括被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基，则(1-6C)烷基氨基的末端CH₃基团可进一步被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基取代。而且，例如，如果R¹或R⁶基团包括杂环基，例如在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基，则(2-6C)烷酰基的末端CH₃基团可进一步被例如二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R¹或R⁶基团可包括N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。而且，例如，如果R¹或R⁶基团包括杂环基，例如在其氮原子上被例如(2-6C)烷酰基取代的氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基，则(2-6C)烷酰基的CH₂基团可进一步被例如羟基取代。例如，R¹或R⁶基团可包括N-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基。

如上文限定，两个R⁶基团一起可形成二价基团如OC(R¹⁸)₂O，跨过环A上的相邻环位。当环A是例如苯基时，由此形成的合适基团是2，3-亚甲基二氧基苯基或3，4-亚甲基二氧基苯基。当存在另外的任选R⁶基团如卤代基时，由此形成的合适基团是例如6-氟代-2，3-亚甲基二氧基苯基。而且，当环A是例如苯基且两个R⁶基团一起形成例如OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂基团时，由此形成的合适基团是例如2，3-二氢苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-6-基。而且，当环A是例如苯基且两个R⁶基团一起形成例如N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂基团时，由此形成的合适基团是例如，二氢吲哚-5-基或二氢吲哚-6-基。而且，当环A是例如苯基且两个R⁶基团一起形成例如N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂基团时，由此形成的合适基团是例如2-氧代二氢吲哚-5-基或2-氧代二氢吲哚-6-基。

合适的式I化合物药学上可接受的盐是例如，式I化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸或柠檬酸的酸加成盐；或者例如足够酸性的式I化合物的盐，如碱或碱土金属盐如钙或镁盐，或者铵盐，或者与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。其它合适的式I化合物药学上可接受的盐是例如，给予式I化合物后在人或动物体内形成的盐。

还应理解合适的式I化合物药学上可接受的溶剂合物也形成本发明的一方面。合适的药学上可接受的溶剂合物是例如，水合物如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其交替量(alternative quantity)。

还应理解合适的式I化合物药学上可接受的前药也形成本发明的一方面。因此，可给予前药形式的本发明化合物，也就是在人或动物体内分解释放本发明化合物的化合物。可用前药改变本发明化合物的物理性能和/或药代动力学特征。当本发明化合物包含合适的基团或取代基(可连接性能调节基团)时可形成前药。前药的实例包括可在式I化合物的羧基或羟基形成的可以体内裂解的酯衍生物和可在式I化合物的羧基或氨基形成的可以体内裂解的酰胺衍生物。

因此，本发明包括通过有机合成获得或者通过其前药裂解在人或动物体内获得的如上文限定的那些式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法产生的那些式I化合物，还包括通过前体化合物代谢在人或动物体内产生的此类化合物，也就是说式I化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

合适的式I化合物药学上可接受的前药是根据合理的医学判断适合给予人或动物体，无不良药学活性和过度毒性的前药。

各种形式的前药已描述于例如下列文献中：-

a)Methods in Enzvmology，42卷，309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章＂Design andApplication of Pro-drugs＂，H.Bundgaard，113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，AdvancedDrug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；

f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，＂Pro-Drugs as Novel Delivery Systems＂，A.C.S.Symposium Series，14卷；和

h)E.Roche(编辑)，＂Bioreversible Carriers in Drug Design＂，Pergamon Press，1987。

合适的具有羧基的式I化合物药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。包含羧基的式I化合物的体内可裂解酯是，例如在人或动物体内裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯(如甲基、乙基和叔丁基)、(1-6C)烷氧基甲基酯(如甲氧基甲酯)、(1-6C)烷酰氧基甲基酯(如特戊酰基甲基酯、3-酞基酯)、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。

合适的具有羟基的式I化合物药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基的式I化合物的体内可裂解酯或醚是，例如在人或动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。适合羟基的药学上可接受的成酯基团包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯(phosphoramidic cyclic ester))。适合羟基的其它药学上可接受的成酯基团包括(1-10C)烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、(1-10C)烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基)。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。适合羟基的药学上可接受的成醚基团包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基。

合适的具有羧基的式I化合物药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，如与胺(如氨)、(1-4C)烷基胺(如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺)、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(如苯甲胺)和氨基酸(如甘氨酸)或其酯形成的酰胺。

合适的具有氨基的式I化合物药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。适合的来自氨基的药学上可接受的酰胺包括，例如与(1-10C)烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。

给予式I化合物后可部分地由在人或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥式I化合物的体内作用。如上文指出，还可由前体化合物(前药)的代谢作用发挥式I化合物的体内作用。

具体的新的本发明化合物包括例如式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除非另外指出，否则X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有上文或者以下段落(a)-(eee)限定的任何含义：-

(a)X¹是O或NH；

(b)X¹是O；

(c)X¹是NH；

(d)p是0、1、2或3，存在的每个R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基，或者选自下式基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO和OC(R⁸)₂，其中R⁸是氢或(1-8C)烷基，Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

其中R¹上取代基内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或者选自下式基团：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-8C)烷基，R⁹是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，Q²是任选携带1或2个可以相同或不同的取代基的杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基选自卤代基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

其中R¹上的取代基内任何杂环基任选携带(1-3C)亚烷基二氧基，

其中R¹上的取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代基或(1-8C)烷基团和/或选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷烃磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烃磺酰基氨基，

其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的基团任选分隔，所述基团选自O、N(R¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可以是(2-6C)烷酰基；

(e)p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，位于6-位的R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基，位于7-位的R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基，或者选自下式基团：

Q¹-X²-

-X³-R⁹

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，Q²是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，任选携带1或2个可以相同或不同的选自卤代基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基，

(f)p是1、2或3，一个R¹基团是3-氰基，任何其它R¹基团可位于5-、6-或7-位或者5-和7-位或者6-和7-位，每个其它R¹基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁-3-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、烯丙氧基、丁-3-烯基氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、丁-3-炔基氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基，或者选自下式基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、NH、CO、CONH、NHCO和OCH₂，Q¹是苯基、苯甲基、环丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、四氢呋喃-3-基、3-或4-四氢吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，

其中R¹上取代基内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，或者任选携带1个选自下式的取代基：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和NH，R⁹是2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基，选自下式基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和NH，Q²是吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，其各自任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、甲基和甲氧基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氟代、氯代或甲基或者选自下列的取代基：羟基、氨基、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、乙酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，

其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的基团任选分隔，所述基团选自O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH＝CH和C≡C；

(g)p是2，R¹基团位于5-和7-位或者6-和7-位，R¹基团可以相同或不同，选自氰基、羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁-3-烯基氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、环戊基氧基、环己基氧基、苯氧基、苯甲氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙基氨基，

其中R¹上取代基内任何苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，R¹取代基内的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基任选N-取代，其中后8种取代基各自任选携带1或2个可以相同或不同的选自氟代、氯代、甲基和甲氧基的取代基，

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氟代基、氯代基或甲基或者选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基的取代基，

其中R¹取代基内在任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的选自O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C的基团任选分隔；

(h)p是2，R¹基团位于6-和7-位，R¹基团可以相同或不同，选自氰基、羟基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

其中R¹上的取代基内任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，R1取代基内的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2，2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选N-取代，

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基，

其中R¹取代基内在任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的选自O、NH、CH＝CH和C≡C的基团任选分隔；

(i)p是2，R¹基团位于6-和7-位，R¹基团可以相同或不同，选自羟基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

其中R¹上取代基内的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，R¹取代基内的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选N-取代，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或者选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基，

其中R¹取代基内任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子被插入链内的选自O、NH、CH＝CH和C≡C的基团任选分隔；

(j)p是2，R¹基团位于6-和7-位，位于6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，位于7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或者选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

(k)q是0；

(l)q是1或2，每个R²基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；

(m)q是1或2，每个R²基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(n)q是0或q是1且R²基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(o)q是1且R²基团选自氟代、氯代、氰基、甲基和甲氧基；

(p)R³是氢、甲基或乙基；

(q)R³是氢；

(r)R⁴是氢、甲基、乙基、丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基；

(s)R⁴是氢、甲基或乙基；

(t)R⁴是氢；

(u)R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(v)R⁵是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；

(w)R⁵是甲基或乙基；

(x)R⁵是氢；

(y)环A是6-元单环芳环或者具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环杂芳环；

(z)环A是苯环；

(aa)环A是具有至多3个氮杂原子的6-元单环杂芳环；

(bb)环A是具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-元单环杂芳环；

(cc)环A是苯环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；

(dd)环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；

(ee)环A是呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环；

(ff)当环A是6-元环且存在一个或两个R⁶基团时，一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(gg)当环A是5-元环且存在一个或两个R⁶基团时，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(hh)环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环，所述环携带一个或两个R⁶基团且一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(ii)环A是呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环，所述环携带一个或两个R⁶基团且一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(jj)环A是具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的9-或10-元双环杂芳环；

(kk)环A是苯并呋喃环、吲哚环、苯并噻吩环、苯并噁唑环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、吲唑环、苯并三唑环、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环或萘啶环；

(ll)r是0、1、2或3，存在的每个R⁶基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；

(mm)r是1或2，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(nn)r是1，R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(oo)r是1、2或3，一个R⁶基团是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，R¹⁵是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基-(1-6C)烷基，前提是当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在X⁶与R¹⁵基团的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

存在的任何其它R⁶基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

其中R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、氨基、氰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基的取代基；

(pp)r是1、2或3，一个R⁶基团是下式基团：

-X⁷-Q³

其中X⁷是直接键或选自O、N(R¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO和C(R¹⁷)₂O，其中每个R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X⁷选自O、N(R¹⁷)、CON(R¹⁷)或C(R¹⁷)₂O时，在X⁷与不位于杂芳环内的Q³中的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键或选自O和N(R²¹)，其中R²¹是氢或(1-8C)烷基，R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

(qq)r是1、2或3，一个R⁶基团是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，R¹⁵是羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在X⁶与R¹⁶基团的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键，R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

其中R⁶基团内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带1、2或3个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、氨基、氰基、(3-8C)链烯基、(3-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基的取代基；

(rr)r是1、2或3，一个R⁶基团是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，R¹⁵是羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在X⁶与R¹⁵基团的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

存在的任何其它R⁶基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；

(ss)r是1或2，一个R⁶基团是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O、NH和N(Me)，R¹⁵是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、3-甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-乙基氨基-1-甲基乙基、3-乙基氨基丙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、3-二甲基氨基丙基、苯基、苯甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、3-(四氢-1，4-噻嗪基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X⁶是O、NH或N(Me)时，在X⁶与R¹⁵基团的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基胺、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基，

存在的任何其它R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(tt)r是1或2，第一个R⁶基团是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或O，R¹⁵是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-乙基氨基-1-甲基乙基、3-乙基氨基丙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是当X⁶是O时，在X⁶与R¹⁵基团的任何杂原子之间至少有两个碳原子，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，在R⁶基团内的任何此类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

存在的任何第二个R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(uu)r是1或2，第一个R⁶基团选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基.异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、苯基、苯甲基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，

其中R⁶基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，在R⁶基团内的任何此类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

(vv)r是1或2，第一个R⁶基团选自氟代、氯代、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、乙酰基、羟基甲基、1-羟基乙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、2-羟基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、环丙基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、呋喃基甲基氨基甲基、吡咯基甲基氨基甲基、吡啶基甲基氨基甲基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

(ww)r是1，R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(xx)两个R⁶基团一起形成跨过环A上相邻环位的二价基团，选自OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂和C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸和R¹⁹各自是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

(yy)两个R⁶基团一起形成跨过环A上相邻环位的二价基团，选自OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂和C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸和R¹⁹各自是氢、甲基、乙基或丙基；

(zz)两个R⁶基团一起形成跨过环A上相邻环位的二价基团，选自OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH₂NH、NHCH₂CH₂和NHCH₂CH₂CH₂；

(aaa)两个R⁶基团一起形成跨过环A上相邻环位的二价基团，选自OCH₂O和OCH₂CH₂O；

(bbb)p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基；

(ccc)p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基；

(ddd)p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基；和

(eee)p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基。

具体的本发明化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，R¹基团位于6-和7-位，位于6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，位于7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

其中R¹上取代基内的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

q是0或者q是1，R²基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；且

r是0或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，

或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中R⁶基团内任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲氨基的取代基，在R⁶基团内任何此类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，第一个R¹基团位于6-位，选自氰基、氨甲酰基、甲氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，第二个R¹基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

q是0或者q是1，R²基团选自氟代、氯代、氰基、甲基和甲氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；且

r是0或者r是1或2，一个R6基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，

或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，

其中R⁶基团内任何杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基的取代基，

存在的任何第二个R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和二甲氨基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，R¹基团可以相同或不同，位于6-和7-位，选自氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；

q是0或者q是1，R²基团是氟代、氯代、甲基或甲氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基；且

r是1或2，第一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，选自氟代、氯代、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、氮杂环丁基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，

存在的任何第二个R⁶基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

其中R⁶基团内的任何杂环基任选携带甲基、乙基或羟基甲基取代基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，第一个R¹基团是6-氰基或6-甲氧基，第二个R¹基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

q是0或者q是1且R²基团是氟代基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基；且

r是1或2，第一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，选自氟代、氯代、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2且R¹基团可以相同或不同，位于6-和7-位，选自氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；

q是0或者q是1，R²基团是氟代、氯代、甲基或甲氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；且

r是0、1或2，存在的每个R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、乙酰基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，

其中R⁶基团内的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

q是0或者q是1且R²基团是氟代、氯代、甲基或甲氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基；且

r是0或者r是1或2，存在的任何第一个R⁶基团选自甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，存在的任何第二个R⁶基团选自氟代、氯代、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

其中R⁶基团内的任何杂环基任选携带甲基或乙基取代基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2且R¹基团位于6-和7-位，位于6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，位于7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，R¹取代基内的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选N-取代，

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

q是0或者q是1且R²基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环；且

r是0或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基

或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中R⁶基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，在R⁶基团内任何此类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，第一个R¹基团位于6-位，选自氰基、氨甲酰基、甲氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，第二个R¹基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲基二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

q是0或者q是1且R²基团选自氟代、氯代、氰基、甲基和甲氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环；且

r是0或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，

或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，

其中R⁶基团内任何杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，第一个R¹基团位于6-位，选自氰基、氨甲酰基、甲氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，第二个R¹基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A选自噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基；且

r是0、1或2，存在的每个R⁶基团选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是2，第一个R¹基团位于6-位，选自氰基、氨甲酰基、甲氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，第二个R¹基团位于7-位，选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是2-噁唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，4-噁二唑-5-基和1，3，4-噁二唑-5-基；且

r是1或2，存在的每个R⁶基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

或其药学上可接受的盐。

落在下列本发明化合物定义内的某些化合物抗PDGF受体家族酪氨酸激酶、特别是抗PDGFβ受体酪氨酸激酶的功效明显优于VEGF受体酪氨酸激酶如KDR。

本发明这方面具体的新化合物是式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基，且

q是0；

X¹、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有上文限定的任何含义。

本发明这方面又一种具体的新化合物是式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：-

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，且

q是0；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，且

q是0；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基，且

q是0；

本发明这方面又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨甲酰基；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

环A是具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-元单环杂芳环；且

r是0、1、2或3，存在的每个R⁶基团可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；

或其药学上可接受的盐。

X¹是O；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

r是1或2，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

或其药学上可接受的盐。

X¹是O；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氯代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

环A是呋喃环、吡咯环、噻吩环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁二唑环或噻二唑环，所述环携带一个或两个R⁶基团且一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)；且

或其药学上可接受的盐。

X1是O；

p是0或者p是1或2，R¹基团位于6-和/或7-位，选自氟代、氰基、氨甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨甲酰基和N，N-二甲基氨甲酰基；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

或其药学上可接受的盐。

本发明这方面的具体化合物是式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

或其药学上可接受的盐。

X¹是O；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

环A是2-噁唑基、3-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基和2-噻唑基；且

r是1或2，存在的每个R⁶基团选自甲基、乙基、丙基和异丙基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的具体化合物是例如公开于下文所列实施例的式I的喹啉衍生物。

例如，本发明的具体化合物是式I的喹啉衍生物，所述衍生物选自：-

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺和N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

本发明的又一种具体化合物是式I的喹啉衍生物，所述衍生物选自：-

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[5-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-{5-[6-(N，N-二甲基氨甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酰胺，

N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[5-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-{5-[6-(N，N-二甲基氨甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺和

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基乙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[5-(7-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

N-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺和

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺，

或其药学上可接受的盐。

可以通过已知可用于制备化学相关化合物的任何方法制备式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。当此类方法用于制备式I的喹啉衍生物时，是本发明提供的又一特征，通过下列代表性过程变体举例说明，其中除非另有说明，否则X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有上文限定的任何含义。可用有机化学标准规程获得必需原料。在附属实施例中结合下列代表性过程变体描述此类原料的制备。或者，用有机化学技术人员普通技能范围内的举例说明的类似规程获得必需原料。

(a)式II的喹啉

其中L是可置换基团，p和R¹具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式III的2-(2-嘧啶基)乙酰胺

反应，其中X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团。

该反应可方便地在合适的酸存在下或在合适的碱存在下进行。合适的酸是例如无机酸如盐酸或氢溴酸。合适的碱是例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者例如碱金属酰胺如六甲基二硅氮烷钠，或者例如碱金属氢化物如氢化钠。

合适的可置换基团L是例如卤代基、烷氧基、芳基氧基或磺酰氧基，如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)或偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。反应方便地在在例如0-250℃范围、优选0-120℃范围的温度下进行。

通常，可在例如0-150℃范围、优选例如0-70℃范围的温度下，方便地在碱如碳酸钾或六甲基二硅氮烷钠的存在下，在非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式II的喹啉与式III化合物反应。

从该过程可获得游离碱形式的式I喹啉衍生物，或者可获得与式H-L酸的盐形式的式I喹啉衍生物，其中L具有上文限定的含义。当需要用盐获得游离碱时，可用合适的碱处理盐，所述碱例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。

保护基团通常可选自文献描述或化学人员已知适用于保护该基团的任何基团，可通过常规方法引入。可通过文献描述或化学人员已知适用于脱除该保护基团的任何常规方法脱除保护基团，选择此类方法以便在最小限度干扰分子内其它基团的情况下脱除保护基团。

为方便起见，下文指定保护基团的具体实例，其中例如在低级烷基中的“低级”特指优选具有1-4个碳原子的基团。应理解这些实例不一一详述。当下文给出用于脱除保护基团的具体方法实例时，这些实例同样不一一详述。当然，没有具体提到的保护基团用途和脱保护方法在本发明的范围内。

羧基保护基团可以是成酯脂族或芳基脂族醇或成酯硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化裂解。

羟基保护基团实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基和4-硝基苯甲氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(如苯甲基)基团。

氨基保护基团实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苯甲基和取代的苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2-硝基苯甲基和2，4-二甲氧基苯甲基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基和4-硝基苯甲氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)和亚苯甲基和取代的亚苯甲基。

适合脱除羟基和氨基保护基团的方法包括例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化水解如2-硝基苯甲氧基羰基的基团、氢化如苯甲基的基团和光解如2-硝基苯甲氧基羰基的基团。

读者参考Advanced Organic Chemistry，第4版，J.March，JohnWiley & Sons 1992出版的关于反应条件和试剂的通用指南，参考Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley & Son出版的关于保护基团的通用指南。

式II的喹啉原料可通过常规方法获得，所述方法如公开于国际专利申请WO 98/13350和WO 02/12226。例如，式IV的1，4-二氢喹啉-4-酮

其中p和R¹具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，可与卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦混合物反应，然后脱除存在的任何保护基团。

如果需要，可在合适的碱如碳酸钾存在下和在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的存在下使由此获得的4-氯喹啉与五氟苯酚反应，转化为4-五氟苯氧基喹啉。

可通过常规方法获得式III的2-(2-嘧啶基)乙酰胺原料。例如，式V的乙酸

或其反应衍生物，其中X¹、q、R²、R³和R⁴具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，可与式VI的胺

反应，其中R⁵、环A、r和R⁶具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团。

式V乙酸的合适反应衍生物是，例如酰基卤，如酸与无机酰基氯反应形成的酰基氯，如亚硫酰氯；混合酸酐，如酸与氯甲酸酯如氟甲酸异丁酯反应形成的酐；活性酯，如酸与苯酚(如五氟苯酚)、与酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或与醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；酰基叠氮化物，如酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰，如酸与氰化物如二乙基磷酰氰反应形成的氰化物；或者酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者与脲阳离子化合物如2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)或2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐的反应产物。

反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)的存在下进行。方便地，反应方便地在偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。反应方便地在例如0-120℃范围、优选在环境温度或接近环境温度的温度下进行。

式V的乙酸衍生物和式VI的胺可通过如公开于下文所列实施例的那些常规方法获得。

(b)在合适的碱存在下，式VII的喹啉

或其如上文限定的反应衍生物，其中p、R¹、X¹、q、R²、R³和R⁴具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式VI的胺

方便地偶合，其中R⁵、环A、r和R⁶具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团。

合适的碱是例如有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者例如碱金属酰胺，如六甲基二硅氮烷钠，或者例如碱金属氢化物，如氢化钠。

反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如醇或酯(如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族溶剂(如甲苯)的存在下进行。方便地，反应方便地在偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。反应方便地在例如0-120℃范围、优选环境温度或接近环境温度的温度下进行。

式VII的喹啉衍生物和式VI的胺可用例如公开于下文所列实施例的常规方法获得。

(c)对于其中至少一个R¹基团是下式基团

Q¹-X²-

其中Q¹是芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基且X²是氧原子的那些式I化合物的制备，在合适脱水剂的存在下，式VIII的喹啉

其中p、R¹、X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有上文限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与合适的醇方便地偶合，其中在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团。

合适的脱水剂是例如，碳二亚胺试剂如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或者偶氮化合物(如二乙基或二叔丁基偶氮二羧基酯)和膦(如三苯膦)的混合物。反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂(如卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)的存在下，在例如10-150℃范围、优选在环境温度或接近环境温度的温度下进行。

可通过常规方法获得式VIII的喹啉衍生物。

(d)对于其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中X⁶具有上文限定的任何含义，且R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基(如二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基或4-甲基哌嗪-1-基甲基)的那些式I化合物的制备，式I化合物(其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基)与合适的胺或与含氮杂环基化合物的反应方便地在如上文限定的合适碱的存在下进行。

反应方便地在如上文限定的合适惰性溶剂或稀释剂的存在下，在例如10-180℃范围、方便地在20-120℃范围、更方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。

通过上文描述的任何代表性过程变体(a)、(b)或(c)可获得式I化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基。

(e)对于其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中X⁶具有上文限定的任何含义且R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基(如甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基或2-羟基乙基氨基甲基)的那些式I化合物的制备，使式I化合物还原性胺化，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基。

还原性胺化反应的合适还原剂是例如，氢化物还原剂如碱金属铝氢化物如氢化铝锂，或者优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃和乙醚用于较强还原剂如氢化铝锂，例如二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇用于较弱还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。反应在例如10-80℃范围、方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。

通过常规改变上文描述的任何代表性过程变体(a)、(b)或(c)可获得式I化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基。

(f)对于其中R⁵是(1-8C)烷基的那些式I化合物的制备，在如上文限定的合适碱的存在下，用合适的烷化剂使其中R⁵是氢的式I化合物方便地烷化。

反应方便地在如上文限定的合适惰性溶剂或稀释剂的存在下，在例如-10℃-180℃范围、方便地在0-100℃范围、更方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。

合适的烷化剂是例如，其中(1-8C)烷基与合适的离去基团如氯代、溴代、碘代、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲氧基磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基连接的化合物。

(g)对于其中R¹是羧基的那些式I化合物的制备，在如上文限定的合适碱的存在下，方便地裂解其中R¹是(1-6C)烷氧基羰基的式I化合物。

适用于裂解(1-6C)烷氧基羰基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。反应方便地在如上文限定的合适惰性溶剂或稀释剂的存在下，在例如-10℃-100℃范围、方便地在环境温度或接近环境温度的温度下进行。例如，在环境温度下在醇如甲醇中用碱金属氢氧化物如氢氧化锂可完成碱-催化的裂解。

当需要式I的喹啉衍生物药学上可接受的盐如酸加成盐时，可使例如所述喹啉衍生物与合适的酸反应获得。

当需要式I的喹啉衍生物药学上可接受的前药时，可用常规方法获得。例如，可通过例如含羧基的式I化合物与药学上可接受的醇反应或者含羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应获得式I喹啉衍生物的体内可裂解的酯。例如，可通过例如含羧基的式I化合物与药学上可接受的胺反应或者含氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应获得式I喹啉衍生物的体内可裂解的酰胺。

本文限定的许多中间体都是新的，这些中间体是本发明提供的又一特征。例如，许多式III、VI和VII化合物是新的化合物。

生物学测定

下列测定可用于测量本发明化合物作为PDGFRα、PDGFRβ和KDR酪氨酸激酶的抑制剂、作为表达于MG63骨肉瘤细胞的PDGFR磷酸化的体外抑制剂、作为表达于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的KDR磷酸化的体外抑制剂、作为MG63骨肉瘤细胞增殖的体外抑制剂、作为HUVECs增殖的体外抑制剂和作为人类肿瘤组织异种移植物如CaLu-6和Colo205在裸小鼠体内生长的体内抑制剂的功效。

(a)体外酶测定

用常规ELISA测定评估待测化合物抑制酪氨酸激酶PDGFRα、PDGFRβ和KDR使含酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。

通过全基因合成(International Biotechnology Lab.，1987，5(3)，19-25)或克隆可获得编码PDGFRα、PDGFRβ或KDR受体胞质域的DNA。可使DNA片段表达在合适的表达系统中，以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通过在昆虫细胞中表达重组蛋白获得的PDGFRα、PDGFRβ和KDR受体胞质域可显示具有内源性酪氨酸激酶活性。在VEGF受体KDR(Genbank Accession No.L04947)的情况下，可将编码大部分胞质域(从甲硫氨酸806开始，包括终止密码子在内)的DNA片段克隆入杆状病毒置换型载体[如pAcYM1(参阅TheBaculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(购自Invitrogen Corporation)]内。可将该重组构件与病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共转染入昆虫细胞[如Spodoptera frugiperda21(Sf21)或Spodoptera frugiperda 9(Sf9)]内，以制备重组杆状病毒。重组DNA分子的组装方法和重组杆状病毒的制备和使用的细节可参阅标准文件，如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A LaboratoryManual，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O′Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York)。

进行表达时，用斑点纯的KDR重组病毒感染Sf9细胞，48小时后收集细胞。将收集的细胞用冰冷磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)洗涤，该缓冲溶液包含10mM磷酸钠pH7.4缓冲液、138mM氯化钠和2.7mM氯化钾，每10百万个细胞用1ml细胞稀释剂，将细胞再悬浮于冰冷细胞稀释液中，该稀释液包含20mM Hepes pH7.5缓冲液、150mM氯化钠、10％v/v甘油、1％v/v Triton X100、1.5mM氯化镁、1mM乙二醇-双(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)和1mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)[在临使用前由新鲜制备的100mM甲醇溶液加入PMSF]。将混悬液在4℃以13,000rpm离心10分钟。取出上清液(贮备的酶溶液)，等份贮存于-70℃。

将底物溶液[100μl的2μg/ml聚氨基酸聚(Glu，Ala，Tyr)6:3:1(Sigma-Aldrich Company Ltd.，Poole，Dorset；目录号P3899)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液]加入多个Nunc 96-孔MaxiSorp免疫板(Nunc，Roskilde，Denmark；目录号439454)的各孔内，将板密封，在4℃贮存16小时。弃去过量底物溶液，将各孔依次用含0.05％v/v Tween 20(PBST；300μl/孔)的PBS洗涤，用Hepes pH7.4缓冲液(50mM，300μl/孔)洗涤2次，然后印迹干燥。

使各种待测化合物溶于DMSO中，用10％DMSO的蒸馏水溶液稀释，得到一系列稀释液(从40μM-0.0012μM)。将等份(25μl)的各种待测化合物稀释液转移至洗涤的测定板的孔内。“最大量”对照孔内用稀释的DMSO代替化合物。将包含腺苷-5′-三磷酸(ATP)的等份(25μl)氯化镁水溶液(40mM)加入所有测试孔内，除了装有无ATP氯化镁的“空白”对照孔之外。对于PDGFRα酶，用14μM的ATP浓度；对于PDGFRβ酶，用2.8μM的ATP浓度，对于KDR酶，用8μM的ATP浓度。

由Upstate Biotechnology Inc.，Milton Keynes，UK获得已表达于Sf9昆虫细胞的活性人PDGFRα和PDGFRβ重组酶(产品14-467对应PDGFRα，产品14-463对应PDGFRβ)。活性人KDR重组酶表达于如上文描述的Sf9昆虫细胞中。

在使用前即时用含100mM Hepes pH7.4缓冲液、0.1mM原钒酸钠、0.1％ Triton X-100和0.2mM二硫苏糖醇的酶稀释剂稀释各种激酶。将等份(50μl)新鲜稀释的酶加入各孔内，在环境温度下将板摇动20分钟。弃去各孔内溶液，用PBST洗涤各孔2次。将小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.；产品05-321；100μl)以1:3667的系数用包含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释，将等份加入各孔内。在环境温度下将板摇动1.5小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔(×2)。将辣根过氧化物酶(HRP)连锁的绵羊抗小鼠Ig抗体(Amersham Pharmacia Biotech，Chalfont St Giles，Buckinghamshire，UK；目录号NXA 931；100μl)以1:550的系数用包含0.5％w/v BSA的PBST稀释，加入各孔内。在环境温度下将板摇动1.5小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔(×2)。使高硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma-AldrichCompany Ltd.，Poole，Dorset，UK；目录号P4922)溶于蒸馏水(100ml)中，得到包含0.03％高硼酸钠的磷酸盐-枸橼酸盐pH5缓冲液(50mM)。使等份(50ml)该缓冲液与2，2′-连氮基双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)的50mg片剂(ABTS；Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，UK；目录号1204521)混合。将等份(100μl)所得溶液加入各孔内。在环境温度下将板摇动约20分钟，直至用读板分光光度计测量“最大量”对照孔在405nm的光密度值接近1.0。“空白”(无ATP)和“最大量”(无化合物)对照值用于确定产生50％酶活性抑制的待测化合物的稀释范围。

(b)体外磷酸-Tyr751 PDGFRβELISA测定

本测定用常规ELISA法确定待测化合物抑制PDGFRβ中酪氨酸磷酸化的能力。

将MG63骨肉瘤细胞系[美国类型培养物收藏(ATCC)CCL 1427]常规维持在37℃和7.5％CO₂下的Dulbecco′s改良Eagle′s生长培养基(DMEM；Sigma-Aldrich；目录号D6546)中，该培养基包含10％胎牛血清(FCS；Sigma-Aldrich；目录号F7524)和2mM L-谷氨酰胺(InvitrogenLtd.，Paisley，UK；目录号25030-024)。

测定时，用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.；目录号15400-054)分离培养瓶的细胞，再悬浮于测试培养基中，所述培养基包含无酚红的DMEM(Sigma-Aldrich；目录号D5921)，包含1％碳脱除(charcoal stripped)的胎牛血清(FCS)(Sigma-Aldrich；目录号F7524，通过在55℃与葡聚糖涂层的活性炭在连续搅拌下温育30分钟，然后离心除去活性炭并过滤灭菌，进行脱除)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Ltd.，目录号25030-024)，得到6×10⁴个细胞/ml。将等份试样(100μl)种入透明96孔组织培养板(Corning Life Sciences，Koolhovenlaan，The Netherlands；目录号3595)的第2-12列(除第1列外)和B-G行(除A和H行外)的各孔内，得到每孔约6000个细胞的密度。将等份(100μl)培养基置于外孔内使边缘效应降至最小。将细胞在37℃与7.5％CO₂下培养过夜，让细胞粘附孔。

将待测化合物制备成10mM DMSO贮备液，根据需要用DMSO连续稀释，得到一定的浓度范围。将各种化合物浓度的等份试样(3μl)加入测试培养基(300μl)内以得到第二个稀释范围。将各种所得化合物浓度的等份试样(16μl)加入各孔的细胞内。“最大量”对照细胞接受只加入测试培养基的DMSO稀释液。“最小量”对照细胞接受参考PDGFR抑制剂(16μl)。将细胞在37℃与7.5％CO₂下培养90分钟。

用下列方法用PDGF_BB刺激所得细胞。使PDGF_BB的冻干粉剂(Sigma-Aldrich；目录号P4306)与无菌水混合，得到10μg/ml PDGF_BB的贮备液。将该贮备液稀释入测试培养基内，得到182ng/ml PDGF_BB溶液。将其等份试样(44μl)加入化合物处理的细胞和“最大量”对照细胞内。“最小量”对照细胞只接受培养基。使细胞在37℃与7.5％CO₂下培养5分钟。除去各孔溶液，加入120μl/孔RIPA缓冲液溶解细胞，所述缓冲液包含60mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)、150

mM氯化钠、1mMEDTA、1％v/v Igepal CA-630、0.25％脱氧胆酸钠、1％v/v磷酸酶抑制剂合剂1 P2850、1％磷酸酶抑制剂合剂2P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制剂合剂P8340(所有化学试剂和抑制剂合剂都购自Sigma-Aldrich Company Ltd.)。在环境温度下使所得组织培养板震荡5分钟，以确保完全溶解，然后在-20℃冷冻备用。

用PDGFβ抗体(R&D Systems，Abingdon，Oxfordshire，UK；目录号AF385，包含与100μl PBS组成终浓度为100μl/ml的冻干抗体)涂布MaxiSorp ELISA板(Nunc；目录号439454)。将抗体以1:40稀释在碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(Sigma-Aldrich；目录号C3041；使一颗胶囊溶解在100ml蒸馏水中)中，得到2.5μg/ml溶液。将等份试样(50μl)加入各孔，在4℃将板放置16小时。将各孔用300μl PBST/孔洗涤5次(每次浸泡1分钟)。在环境温度下将各孔用50μl 3％ BSA/PBST处理1小时，然后用300μl PBST/孔洗涤2次。

让具有冷冻细胞溶解物的组织培养板温热至0℃。将等份(50μl)MG63细胞溶解物加入ELISA板内。在单独的板上复制各种样品。在环境温度下使ELISA板摇动2小时。将各孔用300μl PBST/孔洗涤2次。将磷酸PDGFRβ抗体(Cell Signaling Technology，Beverley，MA，USA；目录号3161)以1:1000稀释在1％BSA/PBST中。将等份(50μl)抗体溶液加入各孔内。在环境温度下将各板摇动1小时。将板用300μlPBST/孔洗涤2次。将抗兔辣根过氧化物酶轭合的二抗(Cell SignalingTechnology；目录号7074)以1:2000稀释在1％BSA/PBST中。将所得稀释液等份试样(50μl)加入各孔内，在环境温度下将板摇动1小时。将各板用300μl PBST/孔洗涤5次。根据使用说明书(PierceBiotechnology Inc.，Rockford IL，USA；目录号34080)制备化学发光底物。将化学发光底物溶液等份试样(50μl)加入各孔内，将各板摇动2分钟，用SpectraFluor Plus读板仪(Tecan UK Ltd.，Reading，Berkshire，UK)读取发光度。通过测定每种待测样品“磷酸抗体”板读数与“总抗体”板读数的比值，完成对每种化合物的分析，对这些比值进行绘图以确定每种待测化合物的IC₅₀值。

(c)体外磷酸-KDR ELISA测定

本测定用常规ELISA法确定待测化合物抑制KDR(VEGFR2)中酪氨酸磷酸化的能力。

将人脐静脉内皮细胞(HUVECs；PromoCell)常规培养在37℃和7.5％CO₂下的生长培养基中，该培养基包含MCDB 131(Gibco目录号10372-019；500ml)，包含L-谷氨酰胺(Sigma目录号G3126；0.848g)、1％青霉素链霉素(Gibco目录号15140-122)和胎牛血清(PAALaboratories目录号A15-043；50ml)。

测定时，用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(Invitrogen Ltd.；目录号15400-054)分离培养瓶的细胞，再悬浮于“测试培养基”中，该培养基包含MCDB 131(500ml)，包含L-谷氨酰胺(0.848g)、1％青霉素链霉素和胎牛血清(10ml)。将等份试样(1ml)种入24孔组织培养板(Corning LifeSciences；目录号3527)的各孔内，得到接近3.5×10⁴个细胞/孔的密度。将细胞在37℃与7.5％CO₂下培养过夜，让其粘附在孔的表面。次日早晨倾析测定培养基，将等份(0.5ml)“无血清培养基”加入各孔内，该培养基包含MCDB 131(500ml)，包含L-谷氨酰胺(0.848g)和1％青霉素链霉素。将各板在37℃培养2.5小时。

将待测化合物制备成10mM DMSO贮备液，根据需要用DMSO连续稀释。将各种浓度待测化合物的等份试样(3μl)用“无血清培养基”(300μl)稀释。将每种所得化合物浓度的等份试样(50μl)加入各孔的细胞内。“最大量”对照细胞只接受DMSO稀释液，而“最小量”对照接受参考KDR抑制剂以得到1μM的终浓度。将细胞在37℃与7.5％CO₂下培养90分钟。

用下列方法用VEGF刺激所得细胞。使VEGF冻干粉剂(Sigma-Aldrich；目录号V7259)与包含0.1％过滤灭菌BSA的PBS(0.1％BSA/PBS)混合以得到10μg/ml VEGF贮备液。将该贮备液稀释在“无血清培养基”中以得到1000ng/mlVEGF溶液。将其等份试样(50μl)加入所有孔内。使细胞在37℃与7.5％CO₂下培养5分钟。除去各孔的溶液，加入100μl/孔RIPA缓冲液溶解细胞，该缓冲液包含60mMTris-HCl、150mM氯化钠、1mM EDTA、1％v/vIgepal CA-630、0.25％脱氧胆酸钠、1％v/v磷酸酶抑制剂合剂1P2850、1％磷酸酶抑制剂合剂2P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制剂合剂P8340。在环境温度下使所得组织培养板震荡5分钟，确保完全溶解，然后在干冰上冷冻，贮存于-20℃备用。

用磷酸-VEGFR2捕获抗体(R & D Systems，Abingdon，Oxfordshire，UK；Human Phospho-VEGFR2 ELISA，目录号DYC 1766)涂布MaxiSorp ELISA板(Nunc；目录号439454)。将抗体在PBS中稀释成8μg/ml浓度，将等份试样(100μl)加入各孔内，在环境温度下将各板贮存16小时。将各板用300μlPBST/孔洗涤3次(每次浸泡1分钟)。将各孔在环境温度下用含1％过滤灭菌BSA的PBS(1％BSA/PBS；200μl)处理1小时，然后用300μl PBST/孔洗涤3次。

让具有冷冻细胞溶解物的组织培养板温热至0℃。加入HUVEC细胞溶解物等份试样(100μl)，在环境温度下将ELISA板摇动3小时。将各孔用300μl PBST/孔洗涤3次。将抗-磷酸-酪氨酸-HRP检测抗体(R&D Systems；Human Phospho-VEGFR2ELISA，目录号DYC1766)用包含0.05％v/v Tween20(TBST)的0.1％BSA/Tris-缓冲盐水溶液稀释，得到600ng/ml的工作浓度。将所得稀释液等份试样(100μl)加入各孔，在环境温度下将各板摇动2小时。将各板用300μl PBST/孔洗涤4次。按照使用说明书(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL，USA；目录号34080)制备化学发光底物。将化学发光底物溶液等份试样(50μl)加入各孔内，使各板摇动2分钟，用SpectraFluor Plus读板仪(Tecan UKLtd.)读取发光度。分析所得数据，确定各种待测化合物的IC5₀值，

(d)体外MG63骨肉瘤增殖测定

本测定确定待测化合物抑制MG63骨肉瘤细胞(ATCC CCL 1427)增殖的能力。

将MG63细胞以1.5×10³个细胞/孔种入96孔透明组织培养处理测定板(Corning Life Sciences；目录号3595)内，该板已加入60μl测定培养基/孔，该培养基包含无酚红DMEM、1％活性炭脱除的FCS和2mM谷氨酰胺，将细胞在37℃与7.5％CO₂下培养过夜。

使待测化合物溶解在DMSO中得到10mM贮备液。将等份贮备液用上述测试培养基稀释，将20μl等份的各种稀释液加入适当孔内。连续稀释以得到一定范围的测试浓度。每个板都包括只加入DMSO溶液的对照孔。将各板复制。使PDGF_BB冻干粉剂与包含0.1％过滤灭菌BSA的4mM盐酸溶液混合，得到10μg/ml PDGF_BB贮备液。将该贮备液稀释在测试培养基中得到250ng/ml PDGF_BB溶液。将其等份试样(20μl)加入一组对照孔内，得到“最大量”对照。将其等份试样(20μl)加入一组复制的化合物处理板内，将这些板称为＂PDGF_BB刺激＂板。第二组复制化合物处理板只接受培养基，这些板称为“基本”板。“最小量”对照只接受培养基。将各板在37℃与7.5％CO₂下培养72小时。

将BrdU标记试剂(Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，UK；目录号647 229)以1:100系数稀释在含1％活性炭脱除FCS的DMEM培养基内，将等份试样(10μl)加入各孔内，得到终浓度为10μM。将各板在37℃培养2小时。倾析培养基。将变性溶液(FixDenat solution，Roche Diagnostics Ltd.；目录号647 229；200μl)加入各孔内，在环境温度下将板摇动30分钟。倒出上清液，将各孔用PBS(200μl/孔)洗涤。将抗-BrdU-过氧化物酶溶液(Roche Diagnostics Ltd.；目录号647229)以1:100系数稀释在抗体稀释剂(Roche Diagnostics Ltd.，目录号647 229)中，将100μl所得溶液加入各孔内。在环境温度下将各板摇动90分钟。将各孔用PBS(×3；300μl)洗涤以确保除去未结合的抗体轭合物。将各板印迹干燥，将四甲基联苯胺底物溶液(Roche Diagnostics Ltd.；目录号647 229；100μl)加入各孔内。在摇板仪上轻轻地摇动各板，同时在10-20分钟内显出颜色。将硫酸溶液(1M；50μl)加入适当孔内以终止任何进一步反应，测定各孔的450nm吸光度。确定各种待测化合物在浓度范围内抑制细胞增殖的程度，推导抗增殖IC₅₀值。

(e)体外HUVEC增殖测定

本测定确定待测化合物抑制人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的生长因子刺激的增殖的能力。

于MCDB 131(Gibco BRL)和7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVECs，以1000个细胞/孔的浓度置于96孔板(通道2-8)中MCDB131、2％v/v FCS、3μg/ml肝素和1μg/ml氢化可的松的混合物内。最少4小时后，给予细胞适当的生长因子(如VEGF)和待测化合物。将培养物在37℃和7.5％CO₂下培养4天。在第4天，将细胞培养物用1μCi/孔氚化胸腺嘧啶(Amersham product TRA 61)脉冲处理，培养4小时。用96孔板收集器(Tomtek)收集细胞，用Beta平板计数器测定掺入的氚。掺入细胞内的放射性，表达为计数/分钟(cpm)，用于测定每种待测化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制。

(f)体内实体瘤疾病模型

本测试测量化合物抑制实体瘤生长的能力。

通过皮下注射100μl 50％(v/v)Matrigel/无血清培养基溶液中的1×10⁶个CaLu-6细胞/小鼠，将CaLu-6肿瘤异种移植物建立在雌性无胸腺瑞士nu/nu小鼠的腹侧。细胞移植后10天，将小鼠分组，每组有8-10只动物，具有可相比的组均肿瘤体积。用游标卡尺测量肿瘤，用下式

(l×w)×√(l×w)×(π/6)

计算体积，其中l是最长直径，w是垂直于最长直径的直径。每天一次口服给予待测化合物，最少21天，对照动物只接受化合物稀释液。每周2次测量肿瘤。用Student′s T检验和/或Mann-Whitney秩和检验，通过比较对照组与治疗组的平均肿瘤体积，计算生长抑制的水平。

虽然如所预料的，式I化合物的药理性质随着结构改变而变化，但通常，可在上述测试(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)一项或多项中，以下列浓度或剂量证实式I化合物具有的活性：-

测试(a)：-对PDGFRα酪氨酸激酶的IC₅₀在例如0.1nM-5μM范围；

对PDGFRβ酪氨酸激酶的IC₅₀在例如0.1nM-5μM范围；

测试(b)：-对PDGFRβ中形成磷酸-Tyr751的IC₅₀在例如0.1nM-1μM范围；

测试(c)：-对KDR中形成磷酸-酪氨酸的IC₅₀在例如0.1nM-5μM范围；

而对PDGF受体家族酪氨酸激酶具有更具选择性的抑制活性的那些化合物，对KDR中形成磷酸-酪氨酸的IC₅₀在例如100nM至大于5μM范围；

测试(d)：-对MG63骨肉瘤增殖的IC₅₀在例如1nM-5μM范围；

测试(e)：-对HUVEC增殖的IC₅₀在例如1nM-5μM范围；

测试(f)：-异种移植物活性在例如1-200mg/kg/天范围。

例如，公开于实施例1的喹啉化合物在测试(b)具有活性，对于在PDGFRβ中形成磷酸-Tyr751的IC₅₀接近7nM；在测试(c)具有活性，对于在KDR中形成磷酸-酪氨酸的IC₅₀接近1μM。

例如，作为在实施例2表I中列出的第一种化合物的喹啉化合物在测试(b)具有的活性为，对于在PDGFRβ中形成磷酸-Tyr751的IC₅₀接近6nM；在测试(c)具有的活性为，对于在KDR中形成磷酸-酪氨酸的IC₅₀接近0.7μM。

当给予下文限定剂量范围的上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐时，预期不出现不利的毒理学反应。

根据本发明又一方面，提供包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的上文限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物。

本发明的组合物可采用适合口服使用的形式(如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油性混悬液、乳液、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用的形式(如作为霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水或油性溶液或混悬液)、吸入给药的形式(如作为精细分开的粉剂或液体气雾剂)、吹入给药的形式(如作为精细分开的粉剂)或者胃肠外给药的形式(如作为用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或者作为直肠给药的栓剂)。

可用本领域熟知的常规药用赋形剂通过常规方法获得本发明的组合物。因此，意欲口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型的活性成分量将根据被治疗对象和具体给药途径进行必要改变。例如，意欲口服给予人的制剂将通常包含例如1mg-1g活性剂(更适合为1-250mg，如1-100mg)，活性剂与合适和方便量的赋形剂混合，其量可在总化合物重量约5-约98％之间变化。

根据众所周知的医疗原则，用于治疗或预防目的的式I化合物剂量的大小自然将根据疾病性质和严重度、动物或患者的年龄和性别和给药途径变化。

在式I化合物用于治疗或预防目的时，其给药的日剂量将通常在例如1mg/kg-100mg/kg体重范围，如果需要则分次给药。通常，当使用胃肠外途径时，将给予较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，将通常使用例如1mg/kg-25mg/kg体重范围的剂量。类似地，对于吸入给药，将通常使用例如1mg/kg-25mg/kg体重范围的剂量。但优选口服给药，特别是片剂形式。给予更有效的化合物时，使日剂量在例如1mg/kg-25mg/kg体重范围。给予最有效的化合物时，使日剂量在例如1mg/kg-15mg/kg体重范围。通常，单位剂型将包含约10mg-0.5g的本发明化合物。

如上所述，拮抗PDGF受体激酶活性，特别是抑制PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶，预期有利于治疗多种细胞增殖性疾病如癌症，特别是抑制肿瘤生长和转移，抑制白血病进展。

现在我们已经发现本文所述新的喹啉衍生物具有抗细胞增殖性疾病的有效活性。我们认为该化合物可用于治疗细胞增殖性疾病，如通过抑制PDGF受体酪氨酸激酶的作用提供抗肿瘤作用。此外，如上所述，PDGF涉及血管生成，这是对肿瘤继续生长很关键的形成新血管的过程。因此相信本发明化合物预期有利于治疗多种与血管生成和/或血管渗透性增加有关的疾病如癌症，特别是抑制肿瘤发展。

根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，作为药物用于温血动物如人。

根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或者治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病。

根据本发明的又一方面，提供如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或者治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病。

根据本发明这方面，提供在需要这样治疗(或预防)的温血动物中治疗(或预防)细胞增殖性疾病或者在需要这样治疗(或预防)的温血动物中治疗(或预防)与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病的方法，包括给予所述动物有效量的上文限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

合适的细胞增殖性疾病包括肿瘤性疾病，例如，肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌和支气管肺泡癌)、胃肠癌(如结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、脑癌(如恶性胶质瘤)、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌和外阴和皮肤癌(如皮肤纤维肉瘤)，和白血病和淋巴瘤如慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性髓性单核细胞性白血病(CMML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性髓细胞性白血病(AML)和多发性骨髓瘤。

根据本发明这方面，还提供在需要这样治疗的温血动物中治疗细胞增殖性疾病(如实体瘤疾病)的方法，包括给予所述动物有效量的上文限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

其它合适的细胞增殖性疾病包括非恶性疾病如血管疾病(如动脉粥样硬化和再狭窄，如继发于球囊血管成形术和心脏动脉分流术的再狭窄过程)、纤维化疾病(如肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊肾发育不良)、肾小球肾炎、良性前列腺肥大、炎性疾病(如类风湿性关节炎和炎性肠病)、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。

与血管生成和/或血管渗透性有关的合适疾病包括，例如可见于糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、Kaposi′s肉瘤和血管瘤的不良或病理性血管生成。

根据本发明又一方面，提供用于治疗(或预防)那些肿瘤的如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

根据本发明这方面的又一特征，提供如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗(或预防)那些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤。

根据本发明这方面的又一特征，提供治疗(或预防)患有肿瘤的温血动物的方法，所述肿瘤对PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的抑制敏感，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的又一方面，提供用于提供PDGF受体酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)的如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明这方面的又一特征，提供如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供PDGF受体酶抑制作用(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)的药物中的用途。

根据本发明的又一方面，还提供抑制PDGF受体酶(如PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的方法，包括给予有效量的如上限定的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

可将上文限定的抗癌治疗用作单一疗法，或者除了本发明的喹啉衍生物之外，包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药物：-

(i)用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢物(如抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抗侵袭剂[如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲基二氧基苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和博舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂]；

(iv)生长因子功能的抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体[如抗-erbB2抗体曲妥单抗和抗-erbB1抗体西妥昔单抗(C225)和帕尼单抗]；此类抑制剂还包括例如，酪氨酸激酶抑制剂[如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(ZD1839)、埃罗替尼(OSI-774)和CI 1033，和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)、肝细胞生长因子家族抑制剂、胰岛素生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子家族和/或bcr/abl激酶的其它抑制剂如伊马替尼、达沙替尼(BMS-354825)和尼罗替尼(AMN107)、通过MEK、AKT、PI3、c-kit、Flt3、CSF-IR和/或aurora激酶的细胞信号抑制剂]；此类抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂包括CDK2和CDK4抑制剂；此类抑制剂还包括例如丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(如Ras/Raf信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，如索拉非尼(BAY 43-9006)、替比伐尼(R115777)和lonafarnib(SCH66336)；

(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，[如抗血管内皮细胞生长因子抗体如贝伐单抗(Avastin^TM)，或者例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(ZD6474)、瓦拉他尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、pazopanib(GW786034)和4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，或者例如通过另一种机制作用的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；

(vi)血管损害剂如Combretastatin A4和公开于的国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213的化合物；

(vii)反义疗法，如指向上文所列目标的那些反义疗法，如ISIS2503，抗-ras反义疗法；

(viii)基因疗法途径，包括例如置换畸变基因如畸变的p53或畸变的BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前药疗法)途径如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的途径和增加患者对化疗或放疗耐受性的途径如多药耐药基因疗法；和

(ix)免疫疗法途径，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内途径，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的途径，用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的途径，用细胞因子转染的肿瘤细胞系途径，和用抗独特型抗体的途径。

通过同时、按顺序或单独给予个别治疗成分可完成此类联合治疗。此类组合产物应用上述剂量范围内的本发明化合物和被批准剂量范围内的其它药学活性剂。

根据本发明这方面，提供适合用于治疗细胞增殖性疾病(如实体瘤疾病)的组合，包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的其它抗肿瘤剂。

根据本发明这方面，提供用于联合治疗癌症的包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的其它抗肿瘤剂的药物。

具体来讲，上文限定的抗癌治疗可包括与抗血管生成剂组合的本发明的喹啉衍生物，所述抗血管生成剂例如抗血管内皮细胞生长因子抗体如bevacizumab和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼或AZD2171。

根据本发明这方面，提供适合用于治疗细胞增殖性疾病(如实体瘤疾病)的组合，包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的抗血管生成剂。

根据本发明这方面，还提供用于联合治疗癌症的包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的抗血管生成剂的药物。

上文限定的抗癌治疗还可包括与抗侵袭剂组合的本发明的喹啉衍生物，所述抗侵袭剂例如c-Src激酶家族抑制剂如AZD0530或bosutinib。

根据本发明这方面，提供适合用于治疗细胞增殖性疾病(如实体瘤疾病)的组合，包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的抗侵袭剂。

根据本发明这方面，还提供用于联合治疗癌症的包含如上限定的式I喹啉衍生物和如上限定的抗侵袭剂的药物。

上文限定的抗癌治疗还可包括与抗血管生成剂组合的本发明的喹啉衍生物，所述抗血管生成剂例如抗血管内皮细胞生长因子抗体如bevacizumab和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼或AZD2171，和抗侵袭剂例如c-Src激酶家族抑制剂如AZD0530或bosutinib。

根据本发明这方面，提供适合用于治疗细胞增殖性疾病(如实体瘤疾病)的组合，包含如上限定的式I喹啉衍生物、如上限定的抗血管生成剂和如上限定的抗侵袭剂。

根据本发明这方面，还提供用于联合治疗癌症的药物，所述药物包含如上限定的式I喹啉衍生物、如上限定的抗血管生成剂和如上限定的抗侵袭剂。

在上文描述的癌症的任何联合疗法中，还可任选存在二膦酸盐化合物。二膦酸盐化合物是能够调节温血动物如人的金属阳离子(特别是钙)进程的双膦酸衍生物。因此，二膦酸盐可用于预防或治疗疾病，如骨质疏松症和溶骨性骨病，如可发生在转移癌如肾癌、甲状腺癌和肺癌，特别是乳腺癌和前列腺癌的溶骨性病变。合适的二膦酸盐包括替鲁膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸和阿仑膦酸。

虽然式I化合物的主要价值是作为用于温血动物(包括人)的治疗剂，但在需要抑制PDGF受体酪氨酸激酶作用的任何时候，它们也都有用。因此，它们可作为药理学标准品用于开发新的生物学测试和研究新的药物。

现在将在以下实施例中举例说明本发明，其中总体而言：

(i)除非另有说明，否则操作在环境温度即17-25℃范围和惰性气体如氮气或氩气气氛下进行；

(ii)在微波照射下进行的反应用仪器如标准或高设置的′SmithSynthesiser′(300KWatts)进行，该仪器用温度传感器自动调节微波功率输出，以维持所需温度；或者可用Emrys Optimizer′微波仪；

(iii)通常，反应过程后接着薄层层析(TLC)和/或分析高压液相层析(HPLC)；给出的反应时间不一定是可获得的最小值；

(iv)当需要时，用无水硫酸镁干燥有机溶液，在过滤除去残留固体后进行后处理，通过旋转真空蒸发进行蒸发；

(v)当存在收率时，不一定是可获得的最大值；在必要时，如果需要更大量反应产物，则重复反应；

(vi)通常，用核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实式I终产物的结构；例如用Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获取正和负离子数据获得电喷雾质谱数据，通常只报道与母结构有关的离子；以δ标度测量质子NMR(¹H NMR)化学位移值，例如使用场强为300MHz的Bruker Spectrospin DPX300光谱仪；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰；

(vii)除非另有说明，否则不拆分包含不对称碳和/或硫原子的化合物；

(viii)中间体不一定完全纯化，但用TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评估它们的结构和纯度；

(ix)柱层析(快速操作)和中压液相层析(MPLC)在硅胶上进行，如用Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或用Armen Instrument(56890-SaintAve，France)的柱；

(x)制备HPLC在C18反相硅胶，如在Waters′Xterra′制备反相柱(5微米硅胶，19mm直径，100mm长)或在Novasep SAS′ProchromDAC′制备反相柱上进行，用极性降低的溶剂混合物作为洗脱剂，如极性降低的1％乙酸水溶液或1％氢氧化铵(d＝0.88)水溶液和乙腈的混合物；

(xi)当获得的某些化合物是酸加成盐如单盐酸盐或二盐酸盐时，盐的化学计量基于化合物中碱性基团的数目和性质；通常，不获取元素分析数据以确定盐的精确化学计量；

(xii)使用以下缩写：-

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

THF 四氢呋喃

实施例1

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺

在环境温度下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.123g)加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸(0.11g)、4-氨基-1-乙基-1H-吡唑(0.09g)、二异丙基乙胺(0.225ml)、2-羟基吡啶N-氧化物(0.071g)和DMF(2ml)的搅拌混合物内。将所得混合物搅拌和加热至55℃16小时。蒸发混合物，使残留物分配在二氯甲烷和水之间。用硫酸镁干燥和蒸发有机溶液。将残留物用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为10:0→9:1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。由此获得固体的标题化合物(0.1g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99(s，2H)，4.07(q，2H)，6.65(d，1H)，7.43(m，1H)，7.52(s，1H)，7.9(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)；质谱：M+H⁺435.

如下制备用作原料的2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸：-

在环境温度和3个大气压氢气气氛下，将2-(5-苯甲氧基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(J.Agric.Food Chem.，1991，39，612-616；0.47g)、10％钯/碳催化剂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(10ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。由此获得2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.296g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.25(t，3H)，3.89(s，2H)，4.14(q，2H)，8.25(s，2H)；质谱：M+H⁺ 183.

将4-氯代-6，7-二甲氧基喹啉(0.59g；国际专利申请WO 98/13350，其实施例2)、2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(0.384g)、4-二甲基氨基吡啶(0.473g)和氯苯(1ml)的混合物搅拌和加热至150℃12小时。蒸发所得混合物，将残留物用硅胶柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷和乙酸乙酯(10:0→0:10)溶剂混合物作为洗脱剂。由此获得固体的2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(0.376g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.05(s，2H)，4.14(q，2H)，6.67(d，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)；质谱：M+H⁺ 370.

将氢氧化钠(0.122g)在水(2ml)中的溶液加入2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(0.375g)和甲醇(5ml)的搅拌混合物内。在环境温度下将所得混合物搅拌1小时。蒸发甲醇，加入2N盐酸水溶液(3ml)酸化残留的水相。将白色沉淀物分离，用水洗涤，真空干燥。由此获得2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸(0.327g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.94(s，3H)，3.95(s，2H)，3.96(s，3H)，6.67(d，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)；质谱：M+H⁺ 342.。

如下制备用作原料的4-氨基-1-乙基-1H-吡唑：-

4-硝基吡唑购自N.D.Zelinsky Institute，Organic Chemistry，Leninsky prospect 47，117913 Moscow B-334，Russia。还可如下制备化合物：-

将发烟硝酸(9.5ml)滴加至已用冰盐浴冷却至-10℃的吡唑(13.6g)在冰乙酸(51ml)中的搅拌溶液内。形成成卷沉淀物。滴加乙酸酐(27ml)，在环境温度下将所得混合物搅拌2.5小时。将混合物倒在冰上，加入碳酸钾使混合物的酸度减小至pH5。过滤分离沉淀物。使所得固体溶于水中，用乙醚提取水溶液。用硫酸镁干燥和过滤有机溶液。将石油醚(b.p.60-80℃，50ml)加入蒸发浓缩至约50ml体积的滤液中。过滤分离形成的沉淀物。该固体被认为是1-硝基吡唑(20.6g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)6.71(s，1H)，7.88(s，1H)，8.81(s，1H)。该化合物可能容易爆炸，应当谨慎操作。

将浓硫酸(80ml)滴加入在冰浴中冷却的1-硝基吡唑(20.3g)的搅拌样品内。将所得混合物搅拌16小时，让其温热至环境温度。将混合物倒在冰上，搅拌20分钟。将所得固体分离，用水洗涤。加入碳酸钾中和滤液，用乙醚提取。将回收的固体加入乙醚溶液内，将所得溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和过滤。将石油醚(b.p.60-80℃)加入蒸发浓缩至约50ml体积的滤液内。过滤分离形成的沉淀物。由此获得4-硝基吡唑(16g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂H)8.57(s，2H).

将硫酸二乙酯(5.23ml)缓慢加入已被温热至30℃的4-硝基吡唑(2.26g)在1N氢氧化钠水溶液(22ml)中的搅拌溶液内，在该温度下将所得混合物搅拌48小时。使混合物冷却至环境温度，将沉淀物分离，用冷水洗涤，真空干燥。由此获得1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(1.71g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(t，3H)，4.2(q，2H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H).

在3个大气压的氢气气氛下将一部分由此所得材料(0.8g)、氧化铂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(30ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得89％收率的所需原料；¹ HNMR：(DMSOd₆)1.27(t，3H)，3.77(br s，2H)，3.92(q，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H).

实施例2

按照实施例1描述的类似步骤，使合适的2-嘧啶-2-基乙酸与合适的胺反应，得到描述于表I的化合物。除非另有说明，否则每种胺都是市售获得的材料。

表I

编号和注解	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注解	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[2]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基	[1]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[2]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基	[3]	6-氟代	H	5-乙基吡唑-3-基

注解

[1]获得48％收率的产物，具有下列特征数据：-

¹ HNMR：(DMSOd₆)1.17(t，3H)，2.56(q，2H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.04(s，2H)，6.29(s，1H)，6.65(d，1H)，7.44(s，1H)，7.53(s，1H)，8.53(d，1H)，8.85(s，2H)，10.57(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 435.

如下制备用作原料的5-氨基-3-乙基-1H-吡唑：-

将乙腈(1.17ml)滴加入已冷却至-78℃的正丁锂(1.6M在己烷中，14.06ml)搅拌溶液内，在该温度下将混合物搅拌1小时。滴加丙酸乙酯(1.5ml)，让反应介质温热至-45℃，在该温度下搅拌2小时。加入2N盐酸水溶液使所得混合物酸化至pH2，蒸发浓缩。用二氯甲烷提取残留物，将有机提取物用硫酸镁干燥和蒸发。由此获得80％收率的3-氧代戊腈；¹ HNMR：(CDCl₃)1.14(t，3H)，2.66(q，2H)，3.46(s，2H)。

将一部分由此所得材料(0.6g)、水合肼(0.28ml)和乙醇(45ml)混合物在70℃加热12小时。蒸发溶剂，将残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的19:1混合物作为洗脱剂。由此获得51％收率的所需原料；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.04(t，3H)，2.41(q，2H)，4.4(br s，2H).

[2]获得18％收率的产物，具有下列特征数据：- ¹ HNMR：(DMSOd₆)2.34(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.17(s，2H)，6.68(d，1H)，7.15(s，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)；质谱：M+H⁺438.

[3]将反应混合物加热至55℃3小时。起始的乙酸(0.14g)得到产物(0.055g)，具有下列特征数据：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)1.17(t，3H)，2.56(q，2H)，4.04(s，2H)，6.3(s，1H)，6.88(d，1H)，6.76-6.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，2H)，10.57(d，1H)；质谱：M+H⁺393.

用作原料的2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸描述于下文实施例4表II中的注解[10]。

实施例3

N-(5-甲基异噁唑-3-基)-2-[5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酰胺

将2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(0.334g)加入2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.2g)、3-氨基-5-甲基异噁唑(0.086g)、二异丙基乙胺(0.204ml)和DMF(2ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。将所得混合物转移至Waters′βBasic Hypersil′反相制备HPLC柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长)上，该柱用极性降低的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗脱剂洗脱。在乙醚和乙醇的19:1混合物下研磨所得材料。将所得固体过滤收集，真空干燥。由此获得固体的标题化合物(0.138g)；¹ HNMR：(DMSOd₆)2.38(s，3H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.11(s，2H)，6.63(s，1H)，6.67(d，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)，11.22(s，1H)；质谱：M-H^- 420.

实施例4

按照实施例3描述的类似方法，使合适的2-嘧啶-2-基乙酸与合适的胺反应，得到描述于表II的化合物。除非另有说明，否则每种胺都是市售获得的材料。

表II

编号和注解	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注解	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6，7-二甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[2]	6，7-二甲氧基	H	1，3-二甲基吡唑-4-基	[1]	6，7-二甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[2]	6，7-二甲氧基	H	1，3-二甲基吡唑-4-基	[3]	6，7-二甲氧基	H	1，5-二甲基吡唑-4-基
[4]	7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基	[3]	6，7-二甲氧基	H	1，5-二甲基吡唑-4-基
[4]	7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基	[5]	7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[6]	7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基	[5]	7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[6]	7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基	[7]	7-甲氧基	H	1，3-二甲基吡唑-4-基
[8]	7-甲氧基	H	1，5-二甲基吡唑-4-基	[7]	7-甲氧基	H	1，3-二甲基吡唑-4-基
[8]	7-甲氧基	H	1，5-二甲基吡唑-4-基	[9]	6-(N-甲基氨甲酰基)-7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[10]	6-氟代	H	1-甲基吡唑-4-基	[9]	6-(N-甲基氨甲酰基)-7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[10]	6-氟代	H	1-甲基吡唑-4-基	[11]	6-氟代	H	1-乙基吡唑-4-基
[12]	6-氟代	H	1-异丙基吡唑-4-基	[11]	6-氟代	H	1-乙基吡唑-4-基
[12]	6-氟代	H	1-异丙基吡唑-4-基	[13]	6-氟代	H	1，5-二甲基吡唑-4-基
[14]	7-氟代	H	1-甲基吡唑-4-基	[13]	6-氟代	H	1，5-二甲基吡唑-4-基
[14]	7-氟代	H	1-甲基吡唑-4-基	[15]	7-氟代	H	1-乙基吡唑-4-基

[16]	7-氟代	H	1，5-二甲基吡唑-4-基
[16]	7-氟代	H	1，5-二甲基吡唑-4-基	[17]	7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[18]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[17]	7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[18]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[19]	7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[20]	6-氟代	H	4-甲基噻唑-2-基	[19]	7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[20]	6-氟代	H	4-甲基噻唑-2-基	[21]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[22]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[21]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[22]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[23]	7-甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基
[24]	7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[23]	7-甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基
[24]	7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[25]	7-甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[26]	6-氟代	H	5-甲基异噁唑-3-基	[25]	7-甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[26]	6-氟代	H	5-甲基异噁唑-3-基	[27]	6-氟代	H	5-乙基异噁唑-3-基
[28]	6-氟代	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[27]	6-氟代	H	5-乙基异噁唑-3-基
[28]	6-氟代	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[29]	7-氟代	H	5-乙基异噁唑-3-基
[30]	7-氟代	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[29]	7-氟代	H	5-乙基异噁唑-3-基
[30]	7-氟代	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[31]	7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[32]	6-氟代	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[31]	7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[32]	6-氟代	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[33]	6-(N-甲基氨甲酰基)-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[34]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[33]	6-(N-甲基氨甲酰基)-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[34]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[35]	7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[36]	6-氟代	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[35]	7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[36]	6-氟代	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[37]	7-氟代	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基

注解

[1]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.1g)：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)1.38(d，6H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99(s，2H)，4.4-4.49(m，1H)，6.65(d，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，7.90(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)，10.26(s，1H)；质谱：M-H^- 447.

如下制备用作原料的4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑：-

将4-硝基吡唑(1.13g)、异丙基碘(1ml)、碳酸钾(1.38g)和DMF(30ml)的混合物搅拌和加热至70℃2小时。将所得混合物倒入水中，分离沉淀物，用水洗涤，真空干燥。由此获得1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.845g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.44(d，6H)，4.59(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).

将一部分由此所得材料(0.8g)、氧化铂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(30ml)的混合物在3个大气压氢气气氛下搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得呈无色油状物的所需原料(0.607g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.31(d，6H)，3.76(br s，2H)，4.27(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H).

[2]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.13g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.13(s，3H)，3.7(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.06(s，2H)，6.65(d，1H)，7.44(s，1H)，7.53(s，1H)，7.85(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)，9.68(s，1H)；质谱：M-H^- 433.

[3]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.16g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，3.69(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，2H)，6.66(d，1H)，7.44(s，1H)，7.49(s，1H)，7.53(s，1H)，8.54(d，1H)，8.86(s，2H)，9.57(s，1H)；质谱：M-H^- 433.

如下制备用作原料的4-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑：-

在氩气气氛下，将二异丙基乙胺(3.49ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.37ml)依次加入1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.4g)、叔丁醇(4ml)和1，4-二氧六环(40ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将反应混合物搅拌10分钟。将所得混合物加热至110℃3小时。蒸发溶剂，用乙酸乙酯为洗脱剂，通过硅胶柱层析纯化反应产物。由此获得4-(叔丁氧基羰基氨基)-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.225g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(s，9H)，2.2(s，3H)，3.55(s，1H)，6.0(br s，1H)，9.3(br s，1H).

在环境温度下将由此获得的材料、4M盐酸/1，4-二氧六环溶液(0.96ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物搅拌3天。将所得固体过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥。由此获得4-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.078g)，为盐酸盐，¹ H NMR：(DMSOd₆)2.25(s，3H)，3.65(s，3H)，5.85(s，1H).

[4]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.089g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)3.79(s，3H)，3.95(s，3H)₅4.0(s，2H)，6.65(d，1H)，7.33(m，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，1H)，7.86(s，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，10.26(s，1H)；质谱：M+H⁺ 391.

如下制备用作原料的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑：-

将硫酸二甲酯(5ml)缓慢加入4-硝基吡唑(2g)在1N氢氧化钠水溶液(20ml)中已温热至30℃的搅拌溶液内，在该温度将所得混合物搅拌48小时。使混合物冷却至环境温度，将沉淀物分离，用冷水洗涤，直空干燥。由此获得1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.85(s，1H).

在3个大气压氢气气氛下将一部分由此所得材料(0.7g)、氧化铂(0.05g)、乙酸乙酯(5ml)和乙醇(15ml)的混合物搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液。由此获得所需原料(0.6g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.64(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H).

如下制备用作原料的2-[5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸：-

通过实施例1关于原料制备的部分描述的类似方法，使4-氯代-7-甲氧基喹啉(J.Med.Chem.，1998.41，4918-4926)与2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸乙酯反应得到2-[5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯；质谱：M+H⁺ 340，使该材料在氢氧化钠水溶液的存在下水解得到2-[5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.95(s，3H)，4.0(s，2H)，6.65(d，1H)，7.35(m，1H)，7.45(d，1H)，8.25(d，1H)，8.7(d，1H)，8.9(s，2H)；质谱：M+H⁺ 312.

[5]用乙酸(0.15g)为原料得到反应产物，将该产物用硅胶柱层析纯化，使用极性增加的溶剂混合物，开始为二氯甲烷和乙酸乙酯的1:1混合物，通过加入0-10％饱和甲醇氨水溶液产生溶剂梯度。用乙醚和乙酸乙酯混合物研磨由此获得的产物，得到白色固体(0.11g)，具有下列特征数据：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.95(s，3H)，3.99(s，2H)，4.08(q，2H)，6.65(d，1H)，7.33(m，1H)，7.43(s，1H)，7.45(d，1H)，7.9(s，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，10.26(s，1H)；质谱：M+H⁺405.

[6]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.024g)：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)1.38(d，6H)，3.95(s，3H)，3.99(s，2H)，4.39-4.5(m，1H)，6.64(d，1H)，7.33(m，1H)，7.43(s，1H)，7.45(d，1H)，7.9(s，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M-H^- 417.

[7]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.023g)：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)2.14(s，3H)，3.7(s，3H)，3.95(s，3H)，4.06(s，2H)，6.65(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，7.85(s，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，9.68(s，1H)；质谱：M-H^- 403.

[8]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.163g)：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，3.69(s，3H)，3.95(s，3H)，4.04(s，2H)，6.65(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，7.49(s，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，9.58(s，1H)；质谱：M-H^-403.

[9]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.068g)：- ¹ H NMR：(DMSOd₆)1.38(d，6H)，2.84(d，3H)，4.0(s，2H)，4.03(s，3H)，4.4-4.49(m，1H)，6.67(d，1H)，7.43(s，1H)，7.56(s，1H)，7.9(s，1H)，8.38(q，1H)，8.62(s，1H)，8.72(d，1H)，8.9(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H⁺ 476.

如下制备用作原料的2-{5-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨甲酰基)喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酸：-

将4-氯代-6-氰基-7-甲氧基喹啉(2.5g；国际专利申请WO02/12226的实施例1，使用与国际专利申请WO 98/13350实施例1关于原料描述的类似方法，但用甲醇代替2-甲氧基乙醇)和12N盐酸水溶液(50ml)的混合物搅拌和加热至80℃ 8小时。使混合物冷却至环境温度，蒸发浓缩，有白色固体沉淀。加入水(150ml)，加入4N氢氧化钠水溶液将混合物的酸度调节至pH2.5。在环境温度下将混合物搅拌10分钟。将所得沉淀物过滤分离，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，在50℃真空干燥。由此获得4-氯代-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(1.9g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.99(s，3H)，7.59(s，1H)，7.66(d，1H)，8.4(s，1H)，8.83(d，1H)；质谱：M+H⁺ 238.

在氩气气氛下，将草酰氯(1ml)加入4-氯代-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2.5g)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌混悬液内，在环境温度下将混合物搅拌10分钟。加入二异丙基乙胺(2ml)，在环境温度下将混合物搅拌10分钟。使甲胺气体在所得溶液中鼓泡5分钟。使混合物分配在二氯甲烷和水之间。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。将残留物用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为100:0→9:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。由此获得N-甲基-4-氯代-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.75g)；¹ HNMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，4.03(s，3H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，8.41(m，1H)，8.43(s，1H)，8.81(d，1H)；质谱：M+H⁺251和253.

将一部分由此获得的材料(1g)、2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(0.805g)、4-二甲基氨基吡啶(0.243g)和氯苯(8ml)的混合物搅拌和加热至100℃1.5小时。加入第二部分(0.1g)2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸甲酯，将混合物再加热至100℃30分钟。使反应混合物冷却至环境温度。真空蒸发溶剂，将残留油状物用硅胶柱层析纯化，使用极性增加的乙酸乙酯和7M甲醇氨水溶液混合物作为洗脱剂。由此获得呈泡沫状的2-{5-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨甲酰基)喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酸甲酯(0.735g)；¹ HNMR：(DMSOd₆)2.85(s，3H)，3.7(s，3H)，4.05(s，3H)，4.1(s，2H)，6.3(d，1H)，7.6(s，1H)，8.2(br s，1H)，8.6(s，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H⁺383.

按照实施例1关于原料制备的相关部分描述的类似方法，使2-{5-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨甲酰基)喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酸甲酯(0.73g)与氢氧化钠水溶液反应，得到2-{5-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨甲酰基)喹啉-4-基氧基]嘧啶-2-基}乙酸(0.663g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.85(s，3H)，3.95(s，2H)，4.05(s，3H)，6.7(d，1H)，7.5(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.6(s，1H)，8.7(d，1H)，8.9(s，2H)；质谱：M+H⁺369.

如下制备用作原料的2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸甲酯：-

在氩气气氛下，将氢化钠(60％矿物油分散体，41.5g)分批加入丙二酸叔丁基甲酯(175ml)在DMF(800ml)中的溶液内，同时保持反应温度在约20℃。添加完成后，在环境温度下将溶液搅拌15分钟。加入5-溴代-2-氯代嘧啶(100g)，将所得混合物搅拌和加热至80℃16小时。使反应混合物冷却至10℃，依次加入饱和氯化铵水溶液(250ml)和水(2升)。加入6N盐酸水溶液使反应混合物酸化至pH3，用乙醚提取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。由此获得呈油状的2-(5-溴代嘧啶-2-基)丙二酸叔丁基甲酯(250g)，不需再纯化即可使用。

将由此所得材料在二氯甲烷(1.5升)中的溶液冷却至0℃，用1小时滴加三氟乙酸(1升)。接着，让反应混合物的温度上升至环境温度，将混合物再搅拌2小时。蒸发溶剂。加入甲苯，蒸发溶液。用乙酸乙酯(1升)稀释残留物，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。将由此所得材料用硅胶柱层析纯化，使用石油醚和乙酸乙酯的7:3混合物作为洗脱剂。由此获得呈油状的2-(5-溴代嘧啶-2-基)乙酸甲酯(96g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.75(s，3H)，4.0(s，2H)，8.75(s，2H).

在氩气气氛下，将双频哪二硼(bis(pinacolato)diboron)(126.75g)、与二氯甲烷的[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)1:1复合物(10.2g)和乙酸钾(122.2g)依次加入2-(5-溴代嘧啶-2-基)乙酸甲酯(96g)和1，4-二氧六环(1升)的搅拌混合物内。将所得混合物搅拌，在80℃加热3小时。使所得混合物冷却至环境温度，分配在二氯甲烷和水之间。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。由此获得包含约50％2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯的油状物(190g)，不需进一步纯化即可使用。

使一部分由此所得油状物(80g)溶于二氯甲烷(1.5升)中。将溶液冷却至5℃，用30分钟滴加过氧化氢(30％浓度；81ml)。让反应混合物温热至环境温度，将混合物搅拌16小时。弃去水相，将有机相用焦亚硫酸钠(20g)的水(50ml)溶液洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发。将所得残留物用硅胶柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的47:3混合物作为洗脱剂。由此获得呈油状的2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(9.5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.6(s，3H)，3.85(s，2H)₅8.3(s，2H).

[10]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.135g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)3.74(s，3H)，4.05(s，2H)，6.44(d，1H)，6.89(d，1H)，7.55(d，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，2H)，10.68(s，1H)；质谱：M+H⁺379.

如下制备用作原料的2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸：

按照实施例1关于原料制备的相关部分描述的类似方法，使4-氯代-6-氟代喹啉(美国专利号4,560,692，在其实施例12内)与2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸甲酯反应，得到2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.7(s，3H)，4.1(s，2H)，6.9(d，1H)，7.8(m，1H)，8.05(m，1H)，8.15(m，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，2H)；质谱：M+H⁺ 314.

按照实施例1关于原料制备的相关部分描述的类似方法，使2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸甲酯与氢氧化钠水溶液反应，得到2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.95(s，2H)，s6.9(d，1H)，7.8(m，1H)，8.05(m，1H)，8.15(m，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，2H)；质谱：M-H^-298.

[11]用乙酸(0.14g)为原料得到反应产物，将该产物用硅胶柱层析纯化，使用以二氯甲烷和甲醇开始的极性增加的混合物作为洗脱剂。用乙醚研磨由此获得的产物，真空干燥所得固体。所得产物(0.1g)具有下列特征数据：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，4.0(s，2H)，4.08(q，2H)，6.88(d，1H)，7.43(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.9(s，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.72(d，1H)，8.9(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H⁺393.

[12]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.126g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.38(d，6H)，4.0(s，2H)，4.4-4.5(m，1H)，6.88(d，1H)，7.43(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.9(s，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.9(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H⁺407.

[13]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.137g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.21(s，3H)，3.62(s，3H)，4.03(s，2H)，6.27(s，1H)，6.89(d，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.89(s，2H)，10.54(s，1H)；质谱：M+H⁺393.

[14]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.159g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)3.79(s，3H)，4.0(s，2H)，6.8(d，1H)，7.42(s，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，7.86(s，1H)，8.42(m，1H)，8.78(d，1H)，8.92(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H⁺ 379.

如下制备用作原料的2-[5-(7-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸：-

将5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(33.52g)加入3-氟苯胺(20g)和异丙醇(250ml)的搅拌混合物内，在环境温度下将所得混合物搅拌48小时。蒸发溶剂，用乙醚稀释残留物。将所得沉淀物过滤收集，用乙醚洗涤，真空干燥。由此获得5-(3-氟代苯氨基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(44.57g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.7(s，6H)，7.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.06(m，1H)，8.6(s，1H)，11.25(s，1H).

将由此所得材料分步加入已温热至250℃的联苯和二苯醚(′Dowtherm A′)混合物(250ml)内。在该温度下将溶液搅拌5分钟。使所得混合物冷却至环境温度。加入乙醚，将沉淀物过滤收集，用乙醚洗涤。将由此获得的材料用硅胶柱层析纯化，使用极性增加的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱剂。由此获得7-氟代-1，4-二氢喹啉-4-酮(10.2g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)6.0(d，1H)，7.15(m，1H)，7.3(m，1H)，7.9(d，1H)，8.15(m，1H).

将一部分由此获得的材料(6.23g)和三氯氧化磷(70ml)的混合物搅拌和加热至70℃3小时。蒸发除去过量三氯氧化磷，使残留物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机溶液用硫酸镁干燥和蒸发。由此获得4-氯代-7-氟代喹啉(6.33g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)7.7(m，1H)，7.75(d，1H)，7.9(m，1H)，8.3(m，1H)，8.9(d，1H).

将4-氯代-7-氟代喹啉(1.85g)、2-(5-羟基嘧啶-2-基)乙酸乙酯(1.86g)、吡啶(3.3ml)和氯苯(30ml)的混合物搅拌和加热至100℃ 4小时。将所得混合物冷却至环境温度，用水稀释，用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥和蒸发有机溶液。由此获得2-[5-(7-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(1g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，4.05(s，2H)，4.15(q，2H)，6.8(d，1H)，7.65(m，1H)，7.85(m，1H)，8.4(m，1H)，8.8(d，1H)，8.95(s，1H)；质谱：M+H⁺ 328.

按照实施例1关于原料制备的相关部分描述的类似方法，使2-[5-(7-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸乙酯(1g)与氢氧化钠水溶液反应，得到2-[5-(6-氟代喹啉-4-基氧基)嘧啶-2-基]乙酸(0.56g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)4.0(s，2H)，6.8(d，1H)，7.65(m，1H)，7.85(m，1H)，8.40(m，1H)，8.8(d，1H)，8.9(s，1H)；质谱：M+H⁺300.

[15]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.105g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(s，3H)，4.0(s，2H)，4.08(q，2H)，6.8(d，1H)，7.43(s，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，7.9(s，1H)，8.43(m，1H)，8.78(d，1H)，8.92(s，2H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H⁺ 393.

[16]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.132g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，3.69(s，3H)，4.05(s，2H)，6.8(d，1H)，7.49(s，1H)，7.6-7.69(m，1H)，7.83(m，1H)，8.43(m，1H)，8.78(d，1H)，8.92(s，2H)，9.58(s，1H)；质谱：M+H⁺ 393.

[17]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.1g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.17(t，3H)，2.56(q，2H)，3.95(s，3H)，4.04(s，2H)，6.3(s，1H)，6.65(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.87(s，2H)，10.56(s，1H)；质谱：M+H⁺405.

[18]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.126g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.18(s，2H)，6.68(d，1H)，6.77(s，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)，12.32(s，1H)；质谱：M-H^- 436.

[19]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.089g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(d，3H)，3.95(s，3H)，4.18(s，2H)，6.67(d，1H)，6.77(q，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.89(s，2H)；质谱：M-H^- 406.

[20]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.028g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(d，3H)，4.19(s，2H)，6.77(q，1H)，6.91(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.92(s，2H)；质谱：M+H⁺ 396.

[21]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.126g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.73(q，2H)，3.94(s，3H)，3.96(s，s3H)，4.11(s，2H)，6.64(s，1H)，6.66(d，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)，11.24(s，1H)；质谱：M-H^-434.

用作原料的3-氨基-5-乙基异噁唑描述于国际专利申请WO2005/026113(其中33和34页).

[22]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.145g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.83(s，3H)，2.3(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.11(s，2H)，6.68(d，1H)，7.44(s，1H)，7.43(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)，10.48(br s，1H)；质谱：M-H^- 434.

用作原料的3-氨基-4，5-二甲基异噁唑描述于Tetrahedron Letters.1996，37，3339-3342.

[23]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.109g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.38(s，3H)，3.95(s，3H)，4.11(s，2H)，6.64(s，1H)，6.66(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.88(s，2H)，11.22(br s，1H)；质谱：M-H^-390.

[24]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.105g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.73(q，2H)，3.95(s，3H)，4.11(s，2H)，6.64(br s，1H)，6.66(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.89(s，2H)，11.25(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 406.

[25]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.087g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.82(s，3H)，2.3(s，3H)，3.94(s，3H)，4.12(s，2H)，6.66(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.89(s，2H)，10.49(br s，1H)；质谱：M-H^-404.

[26]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.031g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.38(s，3H)，4.12(s，2H)，6.64(s，1H)，6.9(d，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.91(s，1H)，11.23(s，1H)；质谱：M+H⁺ 380.

[27]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.046g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.74(q，2H)，4.13(s，2H)，6.65(s，1H)，6.9(d，1H)，7.77-7.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.76(d，1H)，8.92(s，2H)，11.26(s，1H)；质谱：M+H⁺ 394.

[28]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.073g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.83(s，3H)，2.31(s，3H)，4.13(s，2H)，6.9(d，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.92(s，2H)，10.49(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 394.

[29]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.084g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.73(q，2H)，4.12(s，2H)，6.64(s，1H)，6.8(d，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，8.42(m，1H)，8.78(d，1H)，8.92(s，2H)，11.25(s，1H)；质谱：M+H⁺ 394.

[30]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.122g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)1.83(s，3H)，2.3(s，3H)，4.13(s，2H)，6.81(d，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，8.43(m，1H)，8.78(d，1H)，8.93(s，2H)，10.49(br s，1H)；质谱：M+H⁺394.

[31]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.123g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.94(s，3H)，4.15(s，2H)，6.4(m，1H)，6.66(d，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，7.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，8.22(d，1H)，8.67(d，1H)，8.88(s，2H)，10.41(s，1H)；质谱：M+H⁺431.

如下制备用作原料的2-氨基-4-二甲基氨基吡啶：-

将2-氨基-4-氯吡啶(Organic Preparation and Procedure，1997，29，117-122；0.4g)和二甲胺水溶液(40％)的混合物搅拌，在微波炉中加热至175℃35分钟。将所得反应混合物转移至Waters′βBasic Hypersil′反相制备HPLC柱(5微米硅胶，30mm直径，250mm长)上，该柱用极性降低的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗脱剂。由此获得94％收率的所需原料；¹ H NMR：(CDCl₃)2.95(s，6H)，4.19(br s，2H)，5.68(m，1H)，6.05(m，1H)，7.77(m，1H)；质谱：M+H⁺ 138.

[32]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.046g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，4.15(s，2H)，6.4(m，1H)，6.9(d，1H)，7.47(br s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.89(d，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.91(s，2H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

[33]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.06g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，2.94(s，6H)，4.03(s，3H)，4.15(s，2H)，6.4(m，1H)，6.69(d，1H)，7.47(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.89(d，1H)，8.38(q，1H)，8.62(s，1H)，8.72(d，1H)，8.91(s，2H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H⁺ 488.

[34]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.24g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.13(s，6H)，2.26(s，3H)，3.3(s，2H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.06(s，2H)，6.66(d，1H)，6.8(s，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(s，1H)，7.53(s，1H)，8.54(d，1H)，8.87(s，2H)，10.9(s，1H)；质谱：M-H^- 486.

如下制备用作原料的3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯胺：-

将1，3-二甲基-5-硝基苯(15.15g)、N-溴琥珀酰亚胺(2g)、过氧苯甲酰(0.484g)和四氯化碳(250ml)的混合物搅拌和加热回流。用4小时将另一部分N-溴琥珀酰亚胺(总计21g)分步加入加热的反应混合物内。使混合物冷却至环境温度。加入石油醚(b.p.60-80℃)。过滤混合物，蒸发滤液，得到油状物(25g)，NMR分析显示该油状物为3-甲基-5-硝基苄基溴(76％)、未反应原料(～19％)和3-溴甲基-5-硝基苄基溴(～15％)的混合物。该混合物用于下一步。

使一部分由此获得的油状物(2.3g)溶于乙醇(5ml)中，滴加二甲胺(6当量)以防止明显放热。在环境温度下将所得反应混合物搅拌12小时。蒸发混合物，将残留物用硅胶柱层析纯化，使用极性增加的二氯甲烷和乙醚混合物作为洗脱剂。由此获得N，N-二甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(0.98g)；¹ HNMR：(DMSOd₆)2.17(s，6H)，2.43(s，3H)，3.48(s，2H)，7.58(s，1H)，7.94(m，2H)；质谱：M+H⁺ 195.

在1.8个大气压的氢气气氛下将N，N-二甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(0.8g)、氧化铂(0.04g)和乙酸乙酯(15ml)的混合物搅拌30分钟。过滤除去催化剂，蒸发滤液。在环境温度下将由此所得材料真空干燥2小时。由此获得94％收率的3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯胺；¹ HNMR：(DMSOd₆)2.09(s，6H)，2.12(s，3H)，3.16(s，2H)，4.87(s，2H)，6.24(s，2H)，6.31(s，1H).

[35]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.16g)：-¹ HNMR：(DMSOd₆)2.13(s，6H)，2.26(s，3H)，3.3(s，2H)，3.95(s，3H)，4.06(s，2H)，6.65(d，1H)，6.8(br s，1H)，7.33(m，1H)，7.36(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.89(s，2H)，10.19(s，1H).

[36]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.083g)：-¹ HNMR：(DMSOd₆)2.17(br s，6H)，2.27(s，3H)，4.07(s，2H)，6.81(s，1H)，6.88(d，1H)，7.36(s，1H)，7.4(br s，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.75(d，1H)，8.91(s，2H)，10.2(s，1H)；质谱：M+H⁺446.

[37]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.16g)：-¹ HNMR：(DMSOd₆)2.12(s，6H)，2.26(s，3H)，3.3(s，2H)，4.07(s，2H)，6.77-6.82(m，2H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)，6.61-7.69(m，1H)，7.83(m，1H)，8.43(m，1H)，8.78(d，1H)，8.93(s，2H)，10.19(s，1H)；质谱：M+H⁺446.

实施例5

按照实施例3描述的类似方法，使合适的2-嘧啶-2-基乙酸与合适的胺反应，得到描述于表III的化合物。除非另有说明，否则每种胺都是市售获得的材料。

表III

编号和注解	(R¹)_p	R⁵	R
编号和注解	(R¹)_p	R⁵	R	[1]	7-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[2]	6，7-二甲氧基	甲基	4-甲基噻唑-2-基	[1]	7-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[2]	6，7-二甲氧基	甲基	4-甲基噻唑-2-基	[3]	6-氟代	甲基	5-甲基噻唑-2-基

[1]用乙酸(0.15g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.112g)：-¹ HNMR：(DMSOd₆)2.34(d，3H)，3.66(s，3H)，3.95(s，3H)，4.5(s，2H)，6.71(d，1H)，7.22(q，1H)，7.33(m，1H)，7.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.68(d，1H)，8.91(s，2H)；质谱：M+H⁺ 422.

如下制备用作原料的5-甲基-2-甲基氨基噻唑：-

将吡啶(0.107ml)加入2-氨基-5-甲基噻唑(0.5g)在乙酸酐(0.944ml)中的搅拌混悬液内。在微波炉中将所得混合物加热至100℃10分钟。使混合物冷却至环境温度，加入乙醚。分离和干燥沉淀物。由此获得2-乙酰氨基-5-甲基噻唑(0.634g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.3(s，3H)，2.41(s，3H)，7.06(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 157.

在氩气气氛下，将1M六甲基二硅氮烷锂的THF溶液(4.24ml)滴加入2-乙酰氨基-5-甲基噻唑(0.63g)在THF(30ml)中的搅拌溶液内，该溶液已被冷却至0℃。10分钟后，使混合物冷却至-30℃，加入硫酸二甲酯(0.4ml)在THF(4ml)中的溶液。将所得混合物在-30℃搅拌1小时，在环境温度搅拌4小时。蒸发混合物。将残留物用硅胶柱层析纯化，用溶剂梯度为9:1→3:7的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。由此获得2-(N-甲基乙酰氨基)-5-甲基噻唑(0.35g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.38(2s，6H)，3.67(s，3H)，7.13(s，1H)；质谱：M+H⁺171.

在环境温度下将2-(N-甲基乙酰氨基)-5-甲基噻唑(0.35g)、氢氧化钠(0.15g)和甲醇(10ml)的混合物搅拌16小时。蒸发混合物。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，加入2N盐酸水溶液(2ml)降低混合物的碱度。加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH达到8。用二氯甲烷提取所得水相。用硫酸镁干燥和蒸发有机提取物。由此获得5-甲基-2-甲基氨基噻唑(0.26g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，2.75(s，3H)，6.67(s，1H)，7.22(s，1H)；质谱：M+H⁺ 129.

[2]用乙酸(0.2g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.073g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.34(d，3H)，3.66(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.5(s，2H)，6.72(d，1H)，7.22(q，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，1H)，8.55(d，1H)，8.89(s，2H)；质谱：M+H⁺ 452.

用作原料的4-甲基-2-甲基氨基噻唑由R.Burtles等描述于Journal of the Chemical Society Transactions，1925，127，581-591(关于毛果芸香次碱与毛果芸香碱的关系)。还可按照刚才上文注解[1]关于原料制备部分描述的类似方法用2-氨基-4-甲基噻唑制备化合物。

[3]用乙酸(0.14g)为原料得到具有下列特征数据的产物(0.04g)：-¹ H NMR：(DMSOd₆)2.35(s，3H)，3.67(s，3H)，4.51(s，2H)，6.94(d，1H)，7.22(s，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.03(m，1H)，8.16(m，1H)，8.76(d，1H)，8.94(s，2H)；质谱：M+H⁺ 410。

Claims

1.一种式I的喹啉衍生物

其中X¹是O或N(R⁷)，其中R⁷是氢或(1-8C)烷基；

p是0、1、2或3；

Q¹-X²-

-X³-R⁹

-X⁴-Q²

q是0、1或2；

R³是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

或者R³和R⁴与它们连接的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；

R⁵是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式基团：

-X⁵-R¹³

其中X⁵是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-8C)烷基，

R¹³是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；

环A是6-元单环或10-元双环芳环或者具有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或者9-或10-元双环杂芳环；

r是0、1、2或3；且

-X⁶-R¹⁵

-X⁷-Q³

其中X7是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁷)、CO、CH(OR¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO、N(R¹⁷)CON(R¹⁷)、SO₂N(R¹⁷)、N(R¹⁷)SO₂、C(R¹⁷)₂O、C(R¹⁷)₂S和C(R¹⁷)₂N(R¹⁷)，其中每个R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

-X⁸-R²⁰

-X⁹-Q⁴

其中X⁹是直接键或选自O、CO和N(R²²)，其中R2²是氢或(1-8C)烷基，Q⁴是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选携带1或2个可以相同或不同的，选自卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基，

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚异丙基二氧基，R¹取代基内的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选N-取代，

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环；且

-X⁶-R¹⁵

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、r和R⁶各自具有权利要求1限定的任何含义；

或其药学上可接受的盐。

4.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

q是0；

X¹、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有权利要求1限定的任何含义。

5.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

其中R¹上取代基内任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，

其中R¹取代基内的任何CH、CH₂或CH₃基团在每个所述CH、CH₂或CH₃基团上任选携带一个或多个氯代基或者选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

q是0或q是1且R²基团选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

r是0或者r是1或2，一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，每个R⁶基团可以相同或不同，选自氟代、氯代、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，

或者r是1或2，一个R6基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，是下式基团：

-X⁶-R¹⁵

其中R⁶基团内的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带选自氟代、氯代、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，R⁶基团内的任何此类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选携带另外的选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

或其药学上可接受的盐。

6.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢或甲基；

或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1的式I的喹啉衍生物，其中：-

X¹是O；

q是0；

R³和R⁴各自是氢；

R⁵是氢；

或其药学上可接受的盐。

9.用于制备权利要求1的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：-

(a)式II的喹啉

其中L是可置换基团，p和R¹具有权利要求1限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式III的2-(2-嘧啶基)乙酰胺

反应，其中X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有权利要求1限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团；

(b)式VII的喹啉

或其反应衍生物，其中p、R¹、X¹、q、R²、R³和R⁴具有权利要求1限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与式VI的胺

偶合，其中R⁵、环A、r和R⁶具有权利要求1限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团；

(c)对于其中至少一个R¹基团是下式基团

Q¹-X²-

且其中Q¹是芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，X²是氧原子的那些式I化合物的制备，使式VIII的喹啉

其中p、R¹、X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有权利要求1限定的任何含义，但在必要时保护任何官能团，与合适的醇偶合，其中在必要时保护任何官能团，然后脱除存在的任何保护基团；

(d)对于其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中X⁶具有权利要求1限定的任何含义，R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基的那些式I化合物的制备，使其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团的式I化合物，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基，与合适的胺或与含氮杂环基化合物反应；

(e)对于其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团，其中X⁶具有权利要求1限定的任何含义，R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基的那些式I化合物的制备，使其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵基团的式I化合物还原性胺化，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基；

(f)对于其中R⁵是(1-8C)烷基的那些式I化合物的制备，用合适的烷化剂使其中R⁵是氢的式I化合物烷化；或者

(g)对于其中R¹是羧基的那些式I化合物的制备，使其中R¹是(1-6C)烷氧基羰基的式I化合物裂解；

当需要式I的喹啉衍生物药学上可接受的盐时，可通过使所述喹啉衍生物与合适的酸反应获得。

10.一种药用组合物，所述药用组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。