CN101437811A

CN101437811A - 喹啉衍生物

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Publication number: CN101437811A
Application number: CNA2007800159232A
Authority: CN
Inventors: F·H·琼格; P·普尔
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2009-05-20
Also published as: ZA200806877B

Abstract

本发明涉及式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中各X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有本说明中前述的任何意义；它们的制备方法、含有它们的药用组合物及其在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物方面的用途。

Description

喹啉衍生物

本发明涉及某些新的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗癌活性，并因而用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述喹啉衍生物、含有它们的药用组合物的方法，和它们在治疗方法，例如，在制备用于预防或治疗温血动物，例如人的癌症，包括用于治疗预防或治疗实体瘤疾病的药物中的用途。

当前，对发现于细胞增殖性疾病，例如，银屑病和癌症的异常细胞生长的许多治疗方案利用抑制DNA合成的化合物。这类化合物一般对细胞是有毒的，但它们对快速分裂细胞，例如，肿瘤细胞的毒作用可能是有益的。不经抑制DNA合成的机理起作用的抗癌药剂的供选择的途径是能显示出增强作用的选择性。

真核细胞不断响应许多不同的细胞外信号，其能产生生物体内的细胞间的通讯。这些信号调节细胞中的大量物理响应，包括增殖、分化、凋亡和能动性。细胞外信号呈多种不同的可溶性因子，包括生长因子及旁分泌、自分泌和内分泌因子形式。经结合到特定的跨膜受体，生长因子配体将细胞外信号传达到细胞内信号通道，从而使个别细胞响应细胞外信号。许多这些信号转导过程采用涉及特异性激酶和磷酸酶的蛋白磷酸化的可逆过程。

因为磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，该过程中的异常导致细胞分化、转化和生成的异常就不会令人惊讶了。例如，已经发现，由于一部分细胞DNA转化为癌基因，细胞可能变成癌性的。几种这类癌基因编码作为生长因子受体的蛋白，例如，酪氨酸激酶。酪氨酸激酶也可突变为组成型活性形式，从而转化为多种人体细胞。作为选择，正常酪氨酸激酶的过表达也可产生异常的细胞增殖。

酪氨酸激酶可分成两组：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。已经鉴别人体基因组中的约90种酪氨酸激酶，其中约60种属于受体型，约30种属于非受体型。根据它们所结合的生长因子家族，这些激酶可被分类为20种受体酪氨酸激酶亚科，并分类为10种非受体酪氨酸激酶亚科(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。分类包括EGF家族的受体酪氨酸激酶，例如，EGF、TGFα、Neu和erbB受体，胰岛素家族的受体酪氨酸激酶，例如，胰岛素和IGF1受体和与胰岛素有关的受体(IRR)和III类家族的受体酪氨酸激酶，例如，血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，例如，PDGFα和PDGFβ受体，干细胞因子受体酪氨酸激酶(SCF RTK，一般称为c-Kit)，与fms有关的酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和菌落刺激的因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶。

已经发现，这类突变或过表达形式的酪氨酸激酶存在于大部分常见癌症，例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)包括肺的腺样癌和鳞状细胞癌、胃肠癌包括结肠、直肠和胃癌、膀胱癌、食管癌、卵巢癌和胰腺癌。随着更多的人肿瘤组织被测试，希望进一步确定酪氨酸激酶的普遍流行和相关性。例如，已经表明，EGFR酪氨酸激酶突变和/或过表达于几种人癌，包括肺、头和颈、胃肠道、乳房、食管、卵巢、子宫、膀胱和甲状腺肿瘤中。

血小板衍生的生长因子(PDGF)是连接组织细胞和其它细胞类型的主要有丝分裂原。包含PDGFα和PDGFβ受体同工型的PDGF受体在血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄，例如，在球囊血管成形术和心脏动脉搭桥手术后的再狭窄进程)中表现出增加的活性。也在其它细胞增殖性疾病，例如，纤维变性疾病(例如，肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊肾发育异常)、肾小球肾炎、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性肾病中观察这类增强的PDGF受体激酶活性。

PDGF受体也可通过细胞生长的自分泌刺激促成癌和白血病中的细胞转变。已经表明，PDGF受体激酶突变和/或过表达于几种人癌，包括突变和/或过表达于肺(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、胃肠道(例如，结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺、乳房、肾、肝、脑(例如，成胶质细胞瘤)、食管、卵巢、胰腺和皮肤(例如，隆凸性皮肤纤维瘤)，和突变和/或过表达于白血病和淋巴瘤，例如，慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤。经PDGF受体酪氨酸激酶的增强的细胞信号可促成多种细胞作用，包括细胞增殖、细胞运动和侵入、细胞渗透和细胞凋亡。

因此，期待PDGF受体激酶的拮抗活性有益于治疗多种细胞增殖性疾病，例如，癌，尤其有益于抑制肿瘤生长和转移并有益于抑制白血病的发展。

此外，PDGF涉及血管生成、形成新血管的过程，这对持续的肿瘤生长是关键的。正常地，血管生成在例如，胚胎发育、创伤愈合和女性生殖功能的几种要素的进程中起重要作用。然而，不受欢迎的或病态的血管生成已经涉及多种疾病状态，包括糖尿病性视网膜病变、银屑病、癌、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤。通过促进内皮细胞生长刺激血管生成。已经鉴别具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。借助于其受体的有限的表达，与FGF和bFGF的相比，VEGF的生长因子活性相对特异性地针对内皮细胞。新近的迹象表明，VEGF是正常和病态的血管生成和血管渗透性的重要的刺激物。这种细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移诱导血管萌发表型，随后这导致毛细管的形成，毛细管促进具有病理性血管生成的特征的高渗透性不成熟血管网络的形成。结合VEGF的受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族包括含有激酶插入结构域的受体KDR(也称为Flk-1)、fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和fms样酪氨酸激酶受体Flt-4。这两种相关的RTK，即Flt-1和KDR，已经表现出以高亲合力结合VEGF。

因此，希望VEGF的拮抗活性有益于治疗涉及血管生成和/或增加的血管渗透性的多种疾病状态，例如，癌，尤其是抑制肿瘤的发展。

已知具有PDGF受体激酶抑制活性的几种化合物正向临床发展。称为伊马替尼的2-苯胺基嘧啶衍生物(STI571；Nature Reviews，2002，1，493-502；Cancer Research，1996，56，100-104)已经表现出抑制PDGF受体激酶活性，尽管它的目前针对CML治疗的临床用途基于其作为BCR-ABL激酶抑制剂的额外的活性。通过将人成胶质细胞瘤系U343和U87注射入裸鼠大脑，STI571抑制成胶质细胞瘤的生长(Cancer Research，2000，60，5143-5150)。该化合物还抑制隆凸性皮肤纤维瘤细胞培养的体内生长(Cancer Research，2001，61，5778-5783)。基于化合物的PDGF受体激酶抑制活性，对成胶质细胞瘤和对前列腺癌进行临床试验。正研究其它几种PDGF受体激酶抑制剂，包括喹啉、喹唑啉和喹喔啉衍生物(Cytokine & Growth Factor Reviews，2004，15，229-235)。

从国际专利申请WO 92/20642知道，某些芳基和杂芳基化合物抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶。虽然有某些喹啉衍生物的公开，但其中并未专门提及2-苯基乙酰胺衍生物；尤其是，未专门提及喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。

在许多已出版专利申请，例如，国际专利申请WO 96/09294中，公开了4-苯胺基喹唑啉、4-芳基氧基喹唑啉、4-苯胺基喹啉或4-芳基氧基喹啉具有酪氨酸激酶抑制活性。然而，其中未特别提及喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。

例如，从国际专利申请WO 02/36570和WO 02/44166已知，某些芳基和杂芳基化合物抑制MEK受体酪氨酸激酶。虽然有某些喹啉衍生物的公开，但其中未专门提及2-苯基乙酰胺衍生物；尤其是，未专门提及喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。

例如，从国际专利申请WO 02/092571知道，某些3-氨基甲酰基喹啉化合物抑制JAK激酶。有某些喹啉-4-基氨基-取代的2-苯基乙酰胺衍生物的公开，但其中未专门提及N-芳基-或N-杂芳基-2-苯基乙酰胺衍生物。

从国际专利申请WO 2005/021554知道，噻吩并吡啶-取代的2-苯基乙酰胺化合物抑制VEGF受体酪氨酸激酶并提供抗血管生成作用。其中的实施例87公开单一喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺、即化合物N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-[4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。

我们现在发现，某些新的喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺化合物令人吃惊地具有抗细胞增殖性疾病的潜在活性。相信化合物通过来自抑制PDGF受体酪氨酸激酶的贡献，对细胞增殖性疾病提供有用的治疗，例如，提供抗肿瘤作用。

过度增殖性疾病，例如，癌的另一个特征是对细胞通道的损害，它控制整个细胞周期的进程，一般在正常真核细胞中，细胞周期涉及蛋白磷酸化的规则的级联。对于信号转导机理，几种家族的蛋白激酶显示出在细胞周期级联中起关键作用。最广泛研究的这些细胞周期调节剂是细胞周期蛋白依赖的激酶家族(CDK)。特定时期的特异性CDK活性对启动或协调整个细胞周期进程是必需的。例如，通过磷酸化视网膜母细胞瘤基因产物pRb，刺激从pRb释放转录因子E2F，依次增加进入S态所必需的基因的转录，CDK4蛋白显示出对进入细胞周期(G0-G1-S转变)的入口的控制。通过结合到伴侣蛋白，细胞周期蛋白D，刺激CDK4的催化活性。随着在许多人肿瘤中观察到细胞周期蛋白D1基因的扩增和细胞周期蛋白D蛋白水平的增加，产生了癌和细胞周期间的直接联系的首批实证之一。

最近，已经鉴别出结构上不同于CDK家族的蛋白激酶，它们在调节细胞周期方面起关键作用并在瘤形成中也表现出重要性。它们包括果蝇属(Drosophila)极光激酶(aurora)和酿酒酵母(S.cerevisiae)Ipl1蛋白的人同系物。这些基因极光激酶-A、极光激酶-B和极光激酶-C的三种人同系物编码细胞周期调节的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，这显示经G2和有丝分裂的表达和激酶活性的峰值。几个观察暗示癌中涉及人极光激酶蛋白，尤其是极光激酶-A和极光激酶-B。经反义寡核苷酸治疗人肿瘤细胞系，消除极光激酶-A表达和功能导致细胞周期中止，并发挥抗增殖作用。此外，已经表明，极光激酶-A和极光激酶-B的小分子抑制剂对人肿瘤细胞有抗增殖作用。

国际专利申请WO 01/55116公开，某些4-杂芳基氨基喹啉具有极光激酶抑制活性。然而，其中并未特别提及喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺化合物。

国际专利申请WO 01/21594、WO 01/21596和WO 01/21597公开，带有连着喹唑啉环的4-位的苯胺基或苯氧基的某些喹唑啉衍生物具有极光激酶抑制活性。其中未提及2-苯基乙酰胺衍生物；尤其是，其中未特别提及喹唑啉-取代的或喹啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。

国际专利申请WO 02/00649、WO 03/055491、WO 04/058752、WO 04/058781和WO 04/094410公开，带有通过例如NH或O基团连接到喹唑啉环的4-位的杂芳基的某些喹唑啉衍生物具有极光激酶抑制活性。其中并未提及2-苯基乙酰胺衍生物；尤其是，其中并未专门提及喹唑啉-取代的或喹啉-取代的2-苯基乙酰胺衍生物。

如上所述，我们现在已经发现，某些新的喹啉-4-基氧基-取代的2-苯基乙酰胺化合物令人惊讶地对细胞增殖性疾病具有潜在的活性。不希望仅通过对一种或两种生物学过程的作用暗示公开于本发明的化合物具有药理学活性，相信通过对PDGF受体酪氨酸激酶抑制的贡献，化合物对细胞增殖性疾病提供有用的治疗，例如，提供抗肿瘤作用。尤其是，相信本发明化合物通过对PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制的贡献对细胞增殖性疾病提供有用的治疗。

许多本发明化合物对酪氨酸激酶的PDGF受体家族，例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶具有潜在的抑制活性，同时对其它酪氨酸激酶，例如，对于一种或多种其它类III家族受体酪氨酸激酶，例如，Flt3受体酪氨酸激酶和CSF-1R酪氨酸激酶，对EGF受体酪氨酸激酶，或对于VEGF受体酪氨酸激酶，例如，KDR和Flt-1具有较小作用的抑制活性。而且，本发明的某些化合物对酪氨酸激酶的PDGF受体家族，尤其是对PDGFβ受体酪氨酸激酶，比对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶，例如，KDR具有更好的效力。这类化合物具有它们可以足以抑制酪氨酸激酶的PDGF受体家族，尤其是PDGFβ受体酪氨酸激酶的量采用的充分的效力，同时对EGF受体酪氨酸激酶或对VEGF受体酪氨酸激酶，例如，KDR表现出极少的活性。

根据本发明的一个方面，提供一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐

其中X¹是O或N(R⁷)，其中R⁷是氢或(1-8C)烷基；

p是0、1、2或3；

各R¹基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

或选自下式的基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、OC(R⁸)₂和N(R⁸)C(R⁸)₂、其中各R⁸是氢或(1-8C)烷基，和Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

和其中R¹取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-8C)烷基，和R⁹是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，和Q²是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中R¹上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有(1-3C)亚烷基二氧基，

和其中R¹取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、S、SO、SO₂、N(R¹²)、CO、CH(OR¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、N(R¹²)CON(R¹²)、SO₂N(R¹²)、N(R¹²)SO₂、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可为(2-6C)烷酰基；

q是0、1或2；

各R²基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；

R³是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

R⁴是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；

或者R³和R⁴与它们所连的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；

R⁵是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：

-X⁵-R¹³

其中X⁵是直接键或选自O和N(R¹⁴)，其中R¹⁴是氢或(1-8C)烷基，和R¹³是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基或氰基-(1-6C)烷基；

环A是6-元单环或10-元双环的芳环或5-或6元单环或9-或10元双环杂芳环，其带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子；

r是0、1、2或3；和

各R⁶基团，可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、氨磺酰-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰-(1-6C)烷基、脲基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：

-X⁷-Q³

其中X⁷是直接键或选自O、S、SO、SO₂、N(R¹⁷)、CO、CH(OR¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO、N(R¹⁷)CON(R¹⁷)、SO₂N(R¹⁷)、N(R¹⁷)SO₂、C(R¹⁷)₂O、C(R¹⁷)₂S和C(R¹⁷)₂N(R¹⁷)，其中各R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，和Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

或者两个R⁶基团一起形成跨越环A上的相邻环位的、选自以下的二价基团：OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)2N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂、CO.N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂、N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂CO、CO.N(R¹⁸)CO、N(R¹⁹)N(R¹⁸)CO、N(R¹⁸)CO.N(R¹⁸)、O.CO.N(R¹⁸)、O.CO.C(R¹⁸)₂和CO.OC(R¹⁸)₂，其中各R¹⁸是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，和其中R¹⁹是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键或选自O和N(R²¹)，其中R²¹是氢或(1-8C)烷基，和R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：

-X⁹-Q⁴

其中X⁹是直接键或选自O、CO和N(R²²)，其中R²²是氢或(1-8C)烷基，和Q⁴是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中R⁶基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带(1-3C)亚烷基二氧基，

和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基，

和其中R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、

(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

和其中R⁶基团中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、S、SO、SO₂、N(R²³)、N(R²³)CO、CON(R²³)、N(R²³)CON(R²³)、CO、CH(OR²³)、N(R²³)SO₂、SO₂N(R²³)、CH＝CH和C≡C，其中R²³是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R²³)时，R²³也可为(2-6C)烷酰基；

前提是排除化合物N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-[4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。

本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基，例如，丙基、异丙基和叔丁基，还有(3-8C)环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，还有(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，例如，环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。然而，对于具体烷基，例如，“丙基”仅专指直链形式，对于具体的支链烷基，例如，“异丙基”仅专指支链形式，和对于具体环烷基，例如，“环戊基”仅专指5元环。类似的规则应用于其它通用术语，例如，(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；和二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基(1-2C)烷基]氨基，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。

应理解，既然某些上述式I化合物可能以通过一个或多个不对称碳原子形成的光学活性或外消旋形式存在，那么本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这类光学活性或外消旋形式。可通过本领域熟知的有机化学的标准技术，例如，通过从光学活性原料合成，或通过外消旋形式的拆分，进行光学活性形式的合成。同样地，可用下文中提及的标准实验室技术评价上述活性。

应理解，某些上述式I化合物可呈现互变异构现象。尤其是，互变异构可能影响环A定义中的杂芳环或R¹和R⁶基团中的杂环基，它们带有1或2个氧代或硫代取代基。应理解，本发明在其定义中包括任何这类互变异构形式，或它们混合物，其具有上述活性并不仅限于分子式图中所用的或实施例中指定的任何一种互变异构形式。例如，环A可为吡唑基。当，例如，这类吡唑基从3-位连到CON(R⁵)基团的N原子时，可能存在含有1H-吡唑-3-基和1H-吡唑-5-基的化合物的互变异构混合物。一般地，只有任何这类互变异构中的一种形式在按照下文的实施例中被指定或呈现于按照下文的任何相关分子式图中。

在式I结构中，应理解在喹啉环的2-位有氢原子。从而应理解，R¹取代基只可能位于喹啉环的3-、5-、6-、7-或8-位，即，2-位保持未取代。便利地，喹啉环的3-位也保持未取代，或喹啉环的3-位的R¹取代基是氰基。更便利地，R¹取代基只可能位于喹啉环的5-、6-或7-位。还更便利地，R¹取代基只可能位于喹啉环上的6-和/或7-位。

在式I结构中，还应理解，可能出现在中央苯基上的任何R²基团可位于任何可利用的位置上。优选无R²存在(q＝0)。或者，存在单一R²基团。更优选存在位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的单一R²基团。

在式I结构中，应理解，任何R⁶基团可能位于环A上的任何可利用的位置上。例如，当环A是6元环时，R⁶基团可能位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，或者，例如，当环A是5元环时，它可能位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)。

涉及以上的通用基团的合适含义包括下面提出的那些。

当‘Q’基团是芳基时，R¹或R⁶基团中的任何一个‘Q’基团(Q¹-Q⁴)的或任何‘Q’基团中的芳基的合适含义是，例如，苯基或萘基，优选苯基。

当‘Q’基团是(3-8C)环烷基时，R¹或R⁶基团中的任何一个‘Q’基团(Q¹或Q³)的合适含义或任何‘Q’基团中的(3-8C)环烷基是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基或环辛基。

当R³和R⁴与它们所连的碳原子一起形成(3-8C)环烷基时，所形成的(3-8C)环烷基的合适含义是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

当‘Q’基团是(3-8C)环烯基时，R¹或R⁶基团中的任何一个‘Q’基团(Q¹或Q³)或任何‘Q’基团中的(3-8C)环烯基的合适含义是，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。

当‘Q’基团是杂芳基时，R¹或R⁶基团中的任何一个‘Q’基团(Q¹-Q⁴)或任何‘Q’基团中的杂芳基的合适含义是，例如，带有选自氧、氮和硫的至多5个环杂原子的芳族5-或6元单环或9-或10元双环，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。

当‘Q’基团是杂环基时，R¹或R⁶基团中的任何一个‘Q’基团(Q¹-Q⁴)或任何‘Q’基团中的杂环基的合适含义是，例如，带有选自氧、氮和硫的至多5个杂原子的非芳族饱和的或部分饱和的3-10元单环或双环，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂庚环基(oxepanyl)、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、喹宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这类基团的合适含义是，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

当它是杂芳基-(1-6C)烷基时，任何‘Q’基团的合适含义是，例如，杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。例如，当并不存在杂芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括对于‘Q’基团的相应的合适含义。

当它是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的6-元单环或10-元双环的芳环或5-或6-元单环或9-或10-元双环的杂芳环时，环A的合适含义是，例如，苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。便利地，环A是苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。便利地，环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。当它是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元单环杂芳环时，环A的合适含义是，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或三唑基。便利地，环A是噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环。

任何‘R’基团(R¹-R²³)或R¹、R²或R⁶取代基中的各种基团的合适含义包括：

对于卤代基氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；

对于(1-8C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁

基、环己基、环己基甲基和2-环丙基乙基；

对于(2-8C)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

对于(2-8C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧

基；

对于(2-6C)链烯氧基：乙烯基氧基和烯丙基氧基；

对于(2-6C)炔氧基：乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；

对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于(1-6C)烷基亚硫酰基：甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨

基和丁基氨基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基

氨基和二异丙基氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔

丁氧基羰基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰

基和N-丙基氨基甲酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙

基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二

乙基氨基甲酰基；

对于(2-6C)烷酰基：乙酰基、丙酰基和异丁酰基；

对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

对于(2-6C)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基：N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰

氨基；

对于N′-(1-6C)烷基脲基： N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基：N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基

脲基；

对于N-(1-6C)烷基脲基： N-甲基脲基和N-乙基脲基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲

基和N-乙基-N′-甲基脲基；

对于N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基：N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基

-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′，N′-

二乙基脲基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基： N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N，N-二甲基氨磺酰基；

对于(1-6C)烷磺酰基氨基：甲烷磺酰基氨基和乙烷磺酰基氨基；

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲烷磺酰基氨基和N-

甲基乙烷磺酰基氨基；

对于卤代基-(1-6C)烷基：氯代甲基、2-氟代乙基、2-氯代乙基、1-

氯代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、

3-氟代丙基、3-氯代丙基、3，3-二氟丙基和

3，3，3-三氟丙基；

对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-

羟基丙基；

对于巯基-(1-6C)烷基：巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基乙基和3-

巯基丙基；

对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基

乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和

3-甲氧基丙基；

对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基

乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；

对于(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基：甲基亚硫酰基甲基、乙基亚硫

酰基甲基、2-甲基亚硫酰基乙基、1-

甲基亚硫酰基乙基和3-甲基亚硫酰基

丙基；

对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲

基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基

乙基和3-甲基磺酰基丙基；

对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基

和3-氰基丙基；

对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、

3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙

基；

对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-

甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-

乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；

对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基

甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基

氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；

对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、

2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙

基；

对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基乙酰氨基甲

基、N-甲基丙酰氨基甲基、2-(N-

甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基

乙酰氨基)乙基；

对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧

基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基

氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙

基；

对于脲基-(1-6C)烷基：脲基甲基、2-脲基乙基和1-脲基乙基；

对于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲

基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N′，N′-二甲基脲基甲基、

2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-

二甲基脲基)乙基；

对于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基：N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)

乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′-二甲基脲基甲基、

2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-

二甲基脲基)乙基；

对于N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基：N，N′，N′-三甲基脲基甲

基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和

1-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基；

对于羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、

3-羧基丙基和4-羧基丁基；

对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲

基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰

基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基

羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧

基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；

对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、

2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙

基；

对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、

N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基

甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)

乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、

2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基

氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲

酰基)丙基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨基甲

酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基

甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、

1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、

1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、

2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、

2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、

3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基和

4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丁基；

对于氨磺酰-(1-6C)烷基：氨磺酰甲基、1-氨磺酰乙基、2-氨磺酰

乙基和3-氨磺酰丙基；

对于N-(1-6C)烷基氨磺酰-(1-6C)烷基：N-甲基氨磺酰甲基、1-(N-甲基

氨磺酰)乙基、2-(N-甲基氨磺酰)乙基

和3-(N-甲基氨磺酰)丙基；

对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰-(1-6C)烷基：N，N-二甲基氨磺酰甲

基、1-(N，N-二甲基氨磺酰)乙基、

2-(N，N-二甲基氨磺酰)乙基和3-(N，N-

二甲基氨磺酰)丙基；

对于(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：甲烷磺酰基氨基甲基、2-(甲烷

磺酰基氨基)乙基和1-(甲烷磺酰基氨

基)乙基；和

对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基：N-甲基甲烷磺酰

基氨基甲基、2-(N-甲基甲烷磺酰基氨

基)乙基和1-(N-甲基甲烷磺酰基氨基)

乙基。

存在于R¹或R⁶基团中的(1-3C)亚烷基二氧基的合适含义是，例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚异丙二氧基或亚乙二氧基，且其氧原子占据相邻的环位。

如前所定义的，当R¹基团形成式Q¹-X²-的基团和，例如，X²是OC(R⁸)₂连接基时，是OC(R⁸)₂连接基的碳原子(而不是氧原子)连接于喹啉环，而氧原子连接Q¹基团。同样地，如前所定义的，当R⁶基团形成式-X⁷-Q³的基团和，例如，X⁷是C(R¹⁷)₂O连接基时，是C(R¹⁷)₂O连接基的氧原子连接于Q³基团。

R¹或R⁶基团中适用的(2-6C)亚烷基链是，例如，亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基链。

如前所定义的，R¹或R⁶基团中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可任选分别被插入链中的基团，例如，O、CON(R¹²)或CON(R²³)和C≡C而隔开。例如，将O原子插入4-甲氧基丁氧基中的亚烷基链生成例如，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，例如，将C≡C基团插入2-羟基乙氧基中的亚乙基链，生成4-羟基丁-2-炔氧基和，例如，将CONH基团插入3-甲氧基丙氧基中的亚乙基链生成，例如，2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。

如前所定义的，当R¹或R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一个或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基时，在各所述CH基团上适合存在1个卤代基或(1-8C)烷基取代基，在各所述CH₂基团上适合存在1或2个这类取代基，和在各所述CH₃基团上适合存在1、2或3个这类取代基。

如前所定义的，当R¹或R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有如前所定义的取代基时，这样形成的适当的R¹或R⁶基团包括，例如，羟基-取代的(1-8C)烷基，例如，羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基，羟基-取代的(1-6C)烷氧基，例如，2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基，(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基，例如，2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基，羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基，例如，3-氨基-2-羟基丙氧基，羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基，例如，2-羟基-3-甲基氨基丙氧基，羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基，例如，3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基，羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基，例如，3-氨基-2-羟基丙基氨基，羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基，例如，2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，例如，3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基。

如前所定义的，当R¹或R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有如前所定义的取代基时，这样形成的适当R¹或R⁶基团还包括，例如，羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，例如，2-羟基-3-甲基氨基丙基和2-羟基乙基氨基甲基和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，例如，3-二甲基氨基-2-羟基丙基和二-(2-羟基乙基)氨基甲基。

还应理解，如前所定义的，当R¹或R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有如前所定义的取代基时，这样的任选取代基可存在于如前定义的取代基中的CH、CH₂或CH₃基团上而所述取代基可存在于R¹或R⁶基团中的芳基、杂芳基或杂环基上。例如，如果R¹或R⁶基团包括被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基时，则在CH、CH₂或CH₃基团上的(1-8C)烷基可任选被一个如前定义的取代基取代。例如，如果R¹或R⁶基团包括被例如，(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基时，则(1-6C)烷基氨基的末端CH₃基团可进一步被例如，(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基取代。而且，例如，如果R¹或R⁶基团包括杂环基，例如，在它的氮原子上被，例如，(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基时，则(2-6C)烷酰基的末端CH₃基团可进一步被例如，二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R¹或R⁶基团可包括N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。而且，例如，如果R¹或R⁶基团包括杂环基，例如，在其氮原子上被，例如，(2-6C)烷酰基取代的氮杂环丁烷基、哌啶基或哌嗪基时，则(2-6C)烷酰基的CH₂基团可进一步被例如，羟基取代。例如，R¹或R⁶基团可包括N-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基。

如前所定义的，两个R⁶基团可共同形成二价基团，例如，OC(R¹⁸)₂O，它跨越环A上的相邻环位。当环A是，例如，苯基时，这样形成的适用基团是2，3-亚甲二氧基苯基或3，4-亚甲二氧基苯基。当其它任选的R⁶基团，例如，卤代基存在时，这样形成的适用基团是，例如，6-氟-2，3-亚甲二氧基苯基。而且，当环A是，例如，苯基和两个R6基团共同形成，例如OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂基团时，这样形成的适当的基团是，例如，2，3-二氢苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-6-基。而且，当环A是，例如苯基和两个R⁶基团共同形成，例如，

N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂基团时，这样形成的适当基团是，例如，二氢吲哚-5-基或二氢吲哚-6-基。进一步地，当环A是，例如，苯基和两个R⁶基团共同形成，例如N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂基团时，这样形成的适当基团是，例如2-氧代二氢吲哚-5-基或2-氧代二氢吲哚-6-基。

式I化合物的适当的药学上可接受的盐是，例如，式I化合物的酸加成盐，例如，与无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸或柠檬酸所成的酸加成盐；或者，例如，足够酸性的式I化合物的盐，例如，碱或碱土金属盐，例如，钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱，例如，甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺所成的盐。式I化合物的适当的其它药学上可接受盐是，例如，给予式I化合物后在人或动物体内形成的盐。

还应理解，式I化合物的适当的药学上可接受的溶剂合物也形成本发明的一个方面。适当的药学上可接受的溶剂合物是，例如，水合物，例如，半水合物、单水合物、二水合物或三水合物或其它水合物。

还应理解，式I化合物适当的药学上可接受的前药也形成本发明的一个方面。因此，本发明化合物可以前药形式给药，前药是在人或动物体内分解，释放出本发明化合物的化合物。前药可用来改变本发明化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本发明化合物含有改性基团可连接的适当基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括可体外裂解的酯衍生物(形成于式I化合物中的羧基或羟基)和可体内裂解的酰胺衍生物(可形成于式I化合物的羧基或氨基)。

因此，本发明包括有机合成得到的和在人或动物体内通过其前药裂解得到的前定义的那些式I化合物。因此，本发明包括经有机合成方法制备的那些式I化合物，还包括在人或动物体内经前体化合物代谢生成的这类化合物，即，式I化合物可为合成制备的化合物或代谢生成的化合物。

式I化合物的适当的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断为适于给予人或动物体，而无不希望的药理学活性和无不适当毒性的那些前药。

各种形式的前药已经描述于下列文献，例如：-

a)酶学方法(Methods in Enzymology)，42卷，309-396页，K.Widder，等编。(Academic Press，1985)；

b)前药的设计，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；

c)药物设计和开发教科书，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前药的设计和应用”，H.Bundgaard.113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，高级药物传递综述，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；

f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，“作为新传递系统的前药”，A.C.S.Symposium Series，14卷；和

h)E.Roche(编辑)，“药物设计中生物可逆的载体”，PergamonPress，1987.

具有羧基的适当的式I化合物的药学上可接受的前药是，例如，它的可体内裂解的酯。含有羧基的式I化合物的可体内裂解的酯是，例如，药学上可接受的酯，它在人或动物体内裂解生成母体酸。羧基的适当的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯，例如，甲酯、乙酯和叔丁酯、(1-6C)烷氧基甲酯，例如，甲氧基甲酯、(1-6C)烷酰基氧基甲酯，例如，新戊酰氧基甲酯、3-2-苯并[c]呋喃酮基酯、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯，例如，环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯、2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯基(dioxolenenyl)甲基酯，例如，5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯，例如，甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。

具有羟基的式I化合物的适当的药学上可接受的前药是，例如，可体内裂解的酯或它的醚。含有羟基的式I化合物的可体内裂解的酯或醚是，例如，药学上可接受的酯或醚，其在人或动物体内裂解，生成母体羟基化合物。形成羟基的适当的药学上可接受的酯包括无机酯，例如，磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。形成羟基基团的适当的药学上可接受的其它酯包括(1-10C)烷酰基，例如，乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基，(1-10C)烷氧基羰基，例如，乙氧基羰基、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。形成羟基的适当的药学上可接受的酯包括α-酰氧基烷基，例如，乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。

具有羧基的式I化合物的适当的药学上可接受的前药是，例如，它的可体内裂解酰胺，例如，与胺，例如，氨、(1-4C)烷基胺例如甲基胺、二-(1-4C)烷基胺，例如，二甲基胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺，(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺，例如，2-甲氧基乙胺，苯基-(1-4C)烷基胺，例如，苄基胺和氨基酸，例如，甘氨酸或它的酯形成的酰胺。

具有氨基的式I化合物的适当的药学上可接受的前药是，例如，它的可体内裂解的衍生物。来自氨基的适当的药学上可接受的酰胺包括，例如，与(1-10C)烷酰基，例如，乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基形成的酰胺。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。

在给予式I化合物后，可经形成于人或动物体内的一种或多种代谢物部分发挥式I化合物的体内作用。如前所定义的，也可通过前体化合物(前药)的代谢发挥式I化合物的体内作用。

本发明的特定的新的化合物包括，例如，式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，各X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有前文或(a)-(iii)后文段落中所限定的任何意义：

(a)X¹是O或NH；

(b)X¹是O；

(c)X¹是NH；

(d)p是0、1、2或3，和存在的各R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或选自下式的基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO和OC(R⁸)₂，其中R⁸是氢或(1-8C)烷基，和Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

和其中R¹上取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，或选自下式的基团：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和N(R¹⁰)，其中R¹⁰是氢或(1-8C)烷基，和R⁹是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或选自下式的基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，和Q²是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有(1-3C)亚烷基二氧基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基和/或选自羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、N(R¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可为(2-6C)烷酰基；

(e)p是1或2和R¹基团位于6-和/或7-位，和6-位的R¹选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，和7-位的R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或选自下式的基团：

Q¹-X²-

-X³-R⁹

-X⁴-Q²

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有(1-3C)亚烷基二氧取代基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个氧代基，

和其中在R¹取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、N(R¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可为(2-6C)烷酰基；

(f)p是1、2或3和一个R¹基团是3-氰基和任何其它R¹基团可位于5-、6-或7-位或5-和7-位或6-和7-位和其它各个R¹基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁-3-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、烯丙基氧基、丁-3-烯氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、丁-3-炔氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，或选自下式的基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、NH、CO、CONH、NHCO和OCH₂和Q¹是苯基、苄基、环丙基甲基、2-噻吩基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、2-、3-或4-吡啶基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-(2-、3-或4-吡啶基)乙基、3-(2-、3-或4-吡啶基)丙基、四氢呋喃-3-基、3-或4-四氢吡喃基、1-、2-或3-吡咯烷基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、1-、2-或3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、3-或4-哌啶基甲基、1-、3-或4-高哌啶基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、4-哌嗪-1-基丁基、2-高哌嗪-1-基乙基或3-高哌嗪-1-基丙基，

和其中R¹上取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，或任选带有1个选自下式基团的取代基：

-X³-R⁹

其中X³是直接键或选自O和NH和R⁹是2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基，和选自下式的基团：

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和NH和Q²是吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基，它们各任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、甲基和甲氧基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氟代基、氯代或甲基或选自羟基、氨基、氰基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、乙酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基的取代基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH＝CH和C≡C；

(g)p是2，R¹基团位于5-和7-位或6-和7-位，R¹基团可相同或不同，选自氰基、羟基、氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、丁-3-烯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、

N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、4-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丁氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、4-吡咯烷-1-基丁基氨基、吡咯烷-3-基氨基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、4-吗啉代丁基氨基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、4-哌啶子基丁基氨基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、4-哌嗪-1-基丁基氨基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基或3-高哌嗪-1-基丙基氨基，

和其中R¹上取代基中的任何苯基、咪唑基、三唑基、吡啶基或杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，和R¹取代基中的吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪-1-基乙基或3-哌嗪-1-基丙基N-取代，后8个取代基各任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、甲基和甲氧基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氟代基、氯代或甲基，或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基的取代基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、NH、N(Me)、CH＝CH和C≡C；

(h)p是2，R¹基团位于6-和7-位，R¹基团可相同或不同，选自氰基、羟基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，和R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基任选被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基N-取代，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、NH、CH＝CH和C≡C；

(i)p是2，R¹基团位于6-和7-位，R¹基团可相同或不同，选自羟基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基、哌嗪-1-基羰基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹取代基中任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、NH、CH＝CH和C≡C；

(j)p是2，R¹基团位于6-和7-位，6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，和7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

(k)q是0；

(1)q是1或2，和各R²基团可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基；

(m)q是1或2，和各R²基团可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；

(n)q是1或2，和各R²基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(o)q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团是(1-6C)烷氧基；

(p)q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

(q)q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(r)q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、氰基、甲基和甲氧基；

(s)q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团是甲氧基；

(t)R³是氢、甲基或乙基；

(u)R³是氢；

(v)R⁴是氢、甲基、乙基、丙基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰氨基甲基或N-甲基乙酰氨基甲基；

(w)R⁴是氢、甲基或乙基；

(x)R⁴是氢；

(y)R³和R⁴与它们所连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(z)R⁵是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟代丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基或3-氰基丙基；

(aa)R⁵是甲基或乙基；

(bb)R⁵是氢；

(cc)环A是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的6元单环芳环或5-或6元单环杂芳环；

(dd)环A是苯基环；

(ee)环A是带至多3个氮杂原子的6元单环杂芳环；

(ff)环A是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元单环杂芳环；

(gg)环A是苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；

(hh)环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；

(ii)环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环；

(jj)当环A是6元环，和存在一个或两个R⁶基团时，一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(kk)当环A是5元环，和存在一个或两个R6基团时，一个R6基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)；

(11)环A是带有一个或两个R⁶基团且一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；

(mm)环A是带有一个或两个R⁶基团且一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)的呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环；

(nn)环A是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的9-或10元双环杂芳环；

(oo)环A是苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基环；

(pp)r是0、1、2或3和存在的各R⁶基团可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；

(qq)r是1或2和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(rr)r是1和R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(ss)r是1、2或3和一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]-氨基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基，前提是，当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在R¹⁵基团中的X⁶和任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和存在的任何其它R⁶基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

和其中R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；

(tt)r是1、2或3和一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁷-Q³

其中X⁷是直接键或选自O、N(R¹⁷)、CON(R¹⁷)、N(R¹⁷)CO和C(R¹⁷)₂O，其中各R¹⁷是氢或(1-8C)烷基，和Q³是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是，当X⁷选自O、N(R¹⁷)、CON(R¹⁷)或C(R¹⁷)₂O时，在X⁷和不存在于杂芳环的Q³中的任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键或选自O和N(R²¹)，其中R²¹是氢或(1-8C)烷基，和R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

(uu)r是1、2或3和一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵是羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚硫酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是，当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在R¹⁶中的X⁶和任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或选自下式的基团：

-X⁸-R²⁰

其中X⁸是直接键和R²⁰是卤代基-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，

和其中R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有1、2或3个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自羟基、氨基、氰基、(3-8C)链烯基、(3-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基的取代基；

(vv)r是1、2或3和一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O和N(R¹⁶)，其中R¹⁶是氢或(1-8C)烷基，和R¹⁵是羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，前提是，当X⁶是O或N(R¹⁶)时，在R¹⁵基团中的X⁶和任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和存在的任何其它R⁶基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；

(ww)r是1或2和一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或选自O、NH和N(Me)，和R¹⁵是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基-1-甲基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、3-甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-乙基氨基-1-甲基乙基、3-乙基氨基丙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、3-二甲基氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、3-(四氢-1，4-噻嗪基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是，当X⁶是O、NH或N(Me)时，在R¹⁵基团中的X⁶和任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基胺、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基，

和存在的任何其它R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(xx)r是1或2和第一个R⁶基团是下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或O和R¹⁵是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-乙基氨基-1-甲基乙基、3-乙基氨基丙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是，当X⁶是O时，在R¹⁵基团中的X⁶和任何杂原子之间有至少两个碳原子，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，和R⁶基团中的任何这类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的其它取代基，

和存在任何第二个R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(yy)r是1或2，和第一个R⁶基团选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基和高哌嗪基甲基，

和存在的任何第二个R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

(zz)r是1或2，和第一个R⁶基团选自氟代基、氯代基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、乙酰基、羟基甲基、1-羟基乙基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、2-羟基乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、环丙基氨基甲基、

N-环丙基-N-甲基氨基甲基、呋喃基甲基氨基甲基、吡咯基甲基氨基甲基、吡啶基甲基氨基甲基、苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，

和其中R⁶基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的取代基，

(aaa)r是1，和R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

(bbb)两个R⁶基团共同形成跨越环A上的相邻环位的、选自以下的二价基团：OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂和C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸和R¹⁹各自是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

(ccc)两个R⁶基团共同形成跨越环A上相邻环位的、选自以下的二价基团：OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂和C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂，其中R¹⁸和R¹⁹各自是氢、甲基、乙基或丙基；

(ddd)两个R⁶基团共同形成环A上跨越相邻环位的、选自以下的二价基团：OCH₂O、OCH₂CH₂O、OCH₂NH、NHCH₂CH₂和NHCH₂CH₂CH₂；

(eee)两个R⁶基团共同形成环A上跨越相邻环位的二价基团，其选自OCH₂O和OCH₂CH₂O；

(fff)p是0或p是1或2和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，和q是1和R²基团位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)并选自卤代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基；

(ggg)p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

(hhh)p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；和

(iii)p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自甲氧基和乙氧基。

本发明的特殊化合物是式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2，和R¹基团位于6-和7-位，和6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，和7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团在各所述CH、CH₂或CH₃基团上任选带有一或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

q是0或q是1，和位于2-或3-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和

r是0或r是1或2，和一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，

或者r是1或2，和一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)并为下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

和存在的任何第二个R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基。

本发明的另外的特殊化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2和第一个R¹基团位于6-位并选自氰基、氨基甲酰基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

q是0或q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、氰基、甲基和甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和

r是0或r是1或2和一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，

或者r是1或2和一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)并选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，

和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，

X¹是O；

p是2，和R¹基团可相同或不同，位于6-和7-位并选自氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；

q是0或q是1，和R²基团是氟代基、氯代基、甲基或甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基；和

r是1或2和第一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)并选自氟代基、氯代基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基，

和存在的任何第二个R⁶基团选自氟代基、氯代基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有甲基、乙基或羟基甲基取代基。

本发明的另外的特殊化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：

X¹是O；

p是2，和第一个R¹基团是6-氰基或6-甲氧基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

q是0或q是1，和R²基团是氟代基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基；和

r是1或2，和第一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)并选自氟代基、氯代基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、环丙基氨基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，

X¹是O；

q是0或q是1，和R²基团是氟代基、氯代基、甲基或甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；和

r是0、1或2和存在的各R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、乙酰基、羟基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-环丙基-N-甲基氨基甲基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基和哌嗪-1-基甲基，

和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有甲基或乙基取代基。

X¹是O；

p是2和第一个R¹基团是6-氰基或6-甲氧基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

q是0或q是1和R²基团是氟代基、氯代基、甲基或甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基；和

r是0或r是1或2，和存在的任何第一个R⁶基团选自甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、二甲基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代和哌嗪-1-基，和存在的任何第二个R6基团选自氟代基、氯代基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，

和其中R⁶基团中的任何杂环基任选带有甲基或乙基取代基。

本发明的特殊化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2和R¹基团位于6-和7-位和6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，和7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

q是0或q是1，和R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环；和

r是0或r是1或2和一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，

或者r是1或2和一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)并为下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

和其中R6基团中的任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基和R⁶基团中的任何这类芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有选自羟基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基的其它取代基，

X¹是O；

p是2和第一个R¹基团位于6-位并选自氰基、氨基甲酰基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]乙氧基、3-[(3RS，4SR)-3，4-亚甲二氧基吡咯烷-1-基]丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-3-基)乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-3-基)丙氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-(N-甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、3-(N-甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)乙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基、3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、4-哌嗪-1-基丁氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-烯丙基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-烯丙基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丙氧基、4-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)丁氧基、2-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2-氟代乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙氧基、3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、3-吡啶基甲氧基和2-氰基吡啶-4-基甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环；和

r是0或r是1或2和一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，

或者r是1或2和一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)并选自羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、2-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基，

X¹是O；

p是2和第一个R¹基团位于6-位并选自氰基、氨基甲酰基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲基磺酰基乙氧基、3-甲基磺酰基丙氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A选自噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和噻二唑基；和

r是0、1或2和存在的各R⁶基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

X¹是O；

p是2，和第一个R¹基团位于6-位并选自氰基、氨基甲酰基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

q是0或q是1和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R2基团选自氟代基、氯代基、氰基、甲基和甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢或甲基；

环A是2-噁唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、5-异噻唑基、1，2，4-噁二唑-5-基和1，3，4-噁二唑-5-基；和

r是1或2和存在的各R⁶基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

一般地，落入以下的本发明化合物定义内的化合物对酪氨酸激酶的PDGF受体家族，尤其是针对PDGFβ受体酪氨酸激酶，比对VEGF受体酪氨酸激酶，例如KDR，具有好得多的效力。

本发明该方面的新的特殊化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，和

q是1，和R²基团位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)并选自卤代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基；

和X¹、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有如前定义的任何意义。

本发明该方面的更特殊的新化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和

q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R2基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

本发明该方面的更特殊的新化合物是式I喹啉衍生物、或其药学上可接受的盐，其中：

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和

q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和

q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自甲氧基和乙氧基；

本发明该方面的更特殊的化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

环A是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元单环杂芳环；和

r是0、1、2或3和存在的各R⁶基团可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基。

X¹是O；

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，

q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

r是1或2，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

X¹是O；

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基、

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

环A是带一个或两个R⁶基团和一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)的呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环；和

r是1或2，和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；

X¹是O；

p是0或p是1或2，和R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

r是1或2和各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

本发明该方面的特殊化合物是式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

X¹是O；

q是1，和位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团是甲氧基；

各R³和R⁴是氢；

R⁵是氢；

环A是2-噁唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、1，2，4-噁二唑-5-基和1，3，4-噁二唑-5-基；和

r是1或2和存在的各R⁶基团选自甲基、乙基、丙基和异丙基；

本发明的特殊化合物是，例如，于下文列出的、公开于各实施例中的式I喹啉衍生物。

例如，本发明的特殊化合物是选自以下的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-{4-[6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，

N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-{4-[6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，

N-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，和

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。

例如，本发明的更特殊的化合物是选自以下的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-甲氧基-4-喹啉-4-基氧基苯基)乙酰胺，

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(7-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-{2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，

N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4-甲基异噁唑-3-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(2-甲氧基-4-喹啉-4-基氧基苯基)乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-{2-甲氧基-4-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺，

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺，

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[2-甲氧基-4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，和

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-{2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺。

本发明的更特殊的化合物是选自以下的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：

N-(3-吡啶基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(3-吡啶基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(4-嘧啶基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(3-二甲基氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(3-二甲基氨基甲基苯基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺，

N-(4-二甲基氨基甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

和N-(4-二甲基氨基甲基苯基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺。

可通过已知适用于制备涉及化学的化合物的任何方法，制备式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。当用来制备式I喹啉衍生物时，这类方法作为本发明的其它特征而被提供，并通过下列代表性的工艺参数加以说明，其中，除非另有说明，各X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有前述的任何意义。可通过有机化学的标准程序得到必需的原料。结合下列代表性的工艺参数和在所附各实施例中的工艺参数描述这类原料的制备。或者，通过类似于有机化学家的普通技术中所说明的那些的程序，得到必需的原料。

(a)使式II喹啉

其中L是可置换基团和p和R¹具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与式III苯基乙酰胺反应

其中X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，随后除去存在的任何保护基。

可在适当的酸的存在下，或在适当的碱的存在下，便利进行该反应。例如，适当的酸是无机酸，例如，盐酸或氢溴酸。适当的碱是例如，有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者，例如，碱金属氨化物，如六甲基二硅氮烷基钠(sodium hexamethyldisilazane)，或者，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠。

适合的可置换基团L是，例如卤代基、烷氧基、芳基氧基或磺酰基氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。可在适当惰性溶剂或稀释剂，例如，醇或酯，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜的存在下，便利地进行该反应。在介于例如，0-250℃，优选介于0-120℃的温度范围内，便利地进行该反应。

典型地，可在介于例如0-150℃，优选介于例如0-70℃的温度下，便利地在碱，例如碳酸钾或六甲基二硅氮烷基钠存在下，在非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，使式II喹啉与式III化合物反应。

式I喹啉衍生物可以游离碱的形式得自该方法，或者，作为选择，它可以与式H-L的酸所成的盐的形式得到，其中L具有如前定义的意义。例如，当希望从盐得到游离碱时，就用适当的碱，例如，有机胺碱，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理盐。

保护基团一般可从文献中描述或熟练化学家认为适于保护所讨论的基团的任何基团中选择，并可经常规方法引入。可通过如在文献中所描述的或熟练的化学家认为的适于除去所述保护基的任何常规方法，除去保护基，选择这类方法以对分子中别处的基团最小的干扰的方式实现对保护基团的去除。

为了方便，下面给出保护基的具体实例，其中的＂低级＂，如在，例如低级烷基中的那样，表示其所应用的基团优选具有1-4个碳原子。应理解，这些实例并非详尽的。同样，下面给出的保护基的除去方法的具体实例，也不是详尽的。当然，并未特别介绍的保护基的用途和去保护方法也属于本发明的范围。

羧基保护基可为形成酯的脂族或芳基脂族醇，或形成酯的硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)的残基。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如，异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基，(例如，乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如，1-甲氧基羰氧基乙基和1-乙氧基羰氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如，三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如，烯丙基)。特别适于除去羧基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化裂解。

羟基保护基的实例包括低级烷基(例如，叔丁基)、低级链烯基(例如，烯丙基)；低级烷酰基(例如，乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如，烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如，苄基)。

氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如，苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如，烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如，亚甲基)和亚苄基和取代的亚苄基。

适于去除羟基和氨基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化水解基团，例如，2-硝基苄氧基羰基，氢化基团，例如，苄基和光解基团，例如，2-硝基苄氧基羰基。

关于反应条件和试剂的一般性指导，读者可参考J.March的《高等有机化学》，第4版，John Wiley & Sons 1992出版，对于保护基的一般指导，可参考也由John Wiley & Son出版的T.Green等的《有机合成中的保护基》，第2版。

可通过常规程序，例如，公开于国际专利申请WO 98/13350和WO 02/12226的那些，得到式II喹啉原料。例如，式IV的1，4-二氢喹啉-4-酮

其中p和R¹具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，可与卤化剂，例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物反应，随后除去存在的任何保护基。

如需要，可在适当的碱，例如碳酸钾的存在下，和在适当的溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺的存在下，与五氟苯酚反应，将这样得到的4-氯代喹啉转化为4-五氟苯氧基喹啉。

可通过常规程序得到式III的苯基乙酰胺原料。例如，式V乙酸

或其反应性衍生物，其中X¹、q、R²、R³和R⁴具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，可与式VI的胺反应

其中R⁵、环A、r和R⁶具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，随后除去存在的任何保护基。

式V乙酸的适当反应性衍生物是，例如，酰卤，例如酸与无机酰基氯，例如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如，酸与氯甲酸酯例如氯甲酸异丁基酯反应形成的酸酐；活性酯，例如，酸与酚，例如，五氟酚，与酯，例如，三氟乙酸五氟苯基酯，或与醇，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应所形成的酯；酰叠氮，例如，酸与叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰腈，例如，酸与氰化物，例如，二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或酸与碳二亚胺，例如，二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或与脲鎓化合物，例如，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)或2-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟代硼酸盐反应形成的产物。

在适当惰性溶剂或稀释剂，例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，例如，四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂，例如，甲苯的存在下，便利地进行该反应。在偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜的存在下，便利地进行该反应。在介于，例如，0-120℃的温度下，优选在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

可通过常规程序，例如，公开于下文提出的实施例中的那些程序，得到式V乙酸衍生物和式VI胺。

(b)便利地在适当的碱的存在下，使式VII喹啉

或如前所定义的它的反应性衍生物，其中p、R¹、X¹、q、R²、R³和R⁴具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与式VI的胺偶合

例如，适当的碱是，例如，有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者，例如，碱金属氨化物，例如，六甲基二硅氮烷基钠，或者，例如，碱金属氢化物，例如，氢化钠。

在适当惰性溶剂或稀释剂，例如，醇或酯，例如，甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，例如，四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳族溶剂，例如，甲苯的存在下，便利地进行该反应。便利地，在偶极非质子溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜的存在下，便利地进行该反应。在介于，例如，0-120℃的温度下，优选在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

可通过常规程序，例如，公开于下文提出的实施例中的那些程序得到式VII喹啉衍生物和式VI胺。

(c)为制备式I的这些化合物，其中至少一个R¹是下式的基团

Q¹-X²-

其中Q¹是芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，和X²是氧原子，便利地在适当的脱水剂存在下，是式VIII喹啉

其中p、R¹、X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有如前定义的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与适当的醇偶合，其中如需要时保护任何官能团，随后除去存在的任何保护基.

适当的脱水剂是，例如，碳二亚胺试剂，例如，二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或偶氮化合物，例如，偶氮二羧二乙基酯或二-叔丁基酯和膦，例如，三苯膦的混合物。在适当惰性溶剂或稀释剂，例如，卤化溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿或四氯化碳的存在下和在介于例如，10-150℃的温度下，优选在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

可通过常规程序得到式VIII喹啉衍生物。

(d)为制备式I的这些化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中X⁶具有如前定义的任何意义，和R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基(例如，二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基或4-甲基哌嗪-1-基甲基)，便利地在如前所定义的适当的碱存在下，使式I化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基，与适当的胺或与含氮杂环基化合物反应。

在如前文所述的适当惰性溶剂或稀释剂的存在下，和在介于，例如，10-180℃的温度下，便利地在介于20-120℃，更便利地在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

可通过下文所述的任何典型的工艺参数(a)、(b)或(c)，得到其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基的式I化合物。

(e)为制备其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中X⁶具有如前定义的任何意义，和R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基(例如，甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基或2-羟基乙基氨基甲基)的式I的这些化合物，使其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基的式I化合物还原性氨基化。

还原性氨基化反应的适当的还原剂是，例如，氢化物还原剂，例如，碱金属铝氢化物，例如，氢化铝锂，或者，优选碱金属硼氢化物，例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。在适当的惰性溶剂或稀释剂，例如，用于更强的还原剂，例如，氢化铝锂的四氢呋喃和乙醚，和例如，用于更弱的还原剂，例如，三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的二氯甲烷或非质子溶剂，例如，甲醇和乙醇中，便利地进行该反应。在介于例如，10-80℃温度下，便利地在或接近环境温度下进行该反应。

可通过常规修改前文所述的任何代表性工艺参数(a)、(b)或(c)，得到其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基的式I化合物。

(f)为制备其中R⁵是(1-8C)烷基的式I的这些化合物，在如前所述的适当的碱存在下，便利地用适当的烷基化剂使其中R⁵是氢的式I化合物烷基化。

在如前文所述的适当惰性溶剂或稀释剂的存在下，和在介于例如，-10℃-180℃的温度下，便利地介于0-100℃，更便利地在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

适用的烷基化剂是，例如，其中(1-8C)烷基连到适当的离去基团，例如，氯代基、溴代基、碘代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲氧基磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基的化合物。

(g)为制备其中R¹是羧基的式I的这些化合物，在如前所述的适当的碱存在下，便利地裂解其中R¹是(1-6C)烷氧基羰基的式I化合物。

适于裂解(1-6C)烷氧基羰基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解。在如前文所述的适当惰性溶剂或稀释剂的存在下，和在介于，例如，-10℃-100℃的温度下，便利地在或接近环境温度下，便利地进行该反应。例如，在环境温度下，用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，在醇，例如甲醇中可实现碱-催化的裂解。

(h)为制备其中R¹是氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或含NH的杂环基的式I的这些化合物，便利地在如前所述的适当碱的存在下，使其中R¹是羧基的式I化合物或其如前定义的反应性衍生物与氨或与(1-6C)烷基胺、二-(1-6C)烷基胺或适当的含NH的杂环偶合。

在如前文所述的适当惰性溶剂或稀释剂的存在下，和在介于，例如0℃-120℃的温度下，便利地在或接近环境温度下，便利地进行该反应。

(i)为制备其中R⁶是二-(1-6C)烷基氨基的式I的这些化合物，用其中R⁶基团是氨基或(1-6C)烷基氨基的式I化合物还原性氨化(1-5C)醛(例如，甲醛)或(3-6C)酮(例如，丙酮)。

还原性氨化反应的适当的还原剂是任何前文所述的氢化物还原剂，例如，碱金属硼氢化物，例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在适当的惰性溶剂或稀释剂，例如，四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇的存在下，便利地进行该反应。在介于，例如，10-80℃的温度下，便利地在或接近环境温度下，进行该反应。

当需要式I喹啉衍生物的药学上可接受的盐，例如，酸-加成盐时，可通过例如，所述喹啉衍生物与适当的酸的反应得到。

当需要式I喹啉衍生物的药学上可接受的前药时，可采用常规程序得到。例如，可通过，例如，含有羧基的式I化合物与药学上可接受的醇的反应，或者通过含有羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，得到可体内裂解的式I喹啉衍生物的酯。例如，可通过，例如，含有羧基的式I化合物与药学上可接受的胺反应，或通过含有氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，得到可体内裂解的式I喹啉衍生物的酰胺。

本文所述的许多中间体是新的，这些作为本发明的其它特征而被提供。例如，许多式III、VI和VII化合物是新的化合物。

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基-4-喹啉-4-基氧基苯基)乙酰胺和

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺。

用前文描述的任何方法可直接得到前文描述的化合物。可通过有机化学的标准程序得到必需的原料。例如，在前文所述的工艺参数(a)中可采用4-氯代喹啉或4-氯-6-氟代喹啉。

如前文所述的那样，本发明的特殊化合物包括选自以下的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：

N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺和N-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺。

仍如前文所述的那样，式I化合物的适当的药学上可接受的盐包括，例如，式I化合物的酸-加成盐，例如，与无机或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸或柠檬酸的酸-加成盐。

式I化合物的更适当的药学上可接受的盐包括，例如，式I化合物与无机或有机酸，例如，磷酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸或4-甲苯磺酸的酸-加成盐。

应理解，根据因素，例如，式I化合物的碱性，用来形成酸-加成盐的酸的酸性，和各组分的相对量，式I化合物的酸-加成盐的化学计量可能涉及少于或多于一当量的酸。例如，可生成半-、单-、二-或三-酸盐。一般地，可用元素分析数据估计任何这类盐的化学计量。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺时，适当的药学上可接受的盐包括，例如，与选自盐酸、氢溴酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、葡糖醛酸、甲磺酸、苯磺酸和4-甲苯磺酸的无机或有机酸的晶状酸-加成盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，适当的药学上可接受的盐包括，例如，与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、丙二酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、甲磺酸、乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸和4-甲苯磺酸，尤其是选自硫酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和4-甲苯磺酸的无机或有机酸的晶状酸-加成盐。

可用常规技术，例如，X-射线粉末衍射(下文称为XRPD)分析法、差示扫描量热法(下文称为DSC)、热重分析法(下文称为TGA)、漫反射红外富里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱学、溶液和/或固体状态核磁共振谱，分析这类晶状原料。这类晶状原料的水含量可经Karl Fischer分析确定。

一般地，当指明得到的晶状酸-加成盐时，该盐具有基本均匀晶型的盐，其中结晶度(可经XRPD方法确定)便利地大于约80％，更便利地大于约90％，优选大于约95％。

例如，当具体的本发明化合物是N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺时，具体的药学上可接受的盐是与柠檬酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-柠檬酸盐形式的晶状盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺时，具体的药学上可接受的盐是与马来酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-马来酸盐形式的晶状盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺时，具体的药学上可接受的盐是与甲磺酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-甲磺酸盐形式的晶状盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的药学上可接受的盐是与柠檬酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单柠檬酸盐形式的晶状盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的其它药学上可接受的盐是与马来酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-马来酸盐形式的晶状盐。

所述马来酸盐的DSC差示热分析表明，该盐的熔点介于约188-210℃，熔点开始于约188℃和熔点峰值为约192℃。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的其它药学上可接受的盐是与硫酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-硫酸盐形式的晶状盐。

所述硫酸盐的DSC差示热分析表明，该盐的熔点介于约257-280℃，熔点开始于约257℃和熔点峰值在约271℃。

还已经发现，当所述硫酸盐与水接触时，形成盐的水合形式。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的其它药学上可接受的盐是与甲磺酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-甲磺酸盐形式的晶状盐。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的其它药学上可接受的盐是与苯磺酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单-苯磺酸形式的晶状盐。

已经发现，可得到呈两种或更多的不同晶型的所述苯磺酸盐。一种形式的所述苯磺酸盐得自该物质在丙酮中的悬液，所生成的苯磺酸盐的DSC差示热分析表明，熔点介于约183-190℃，熔点开始于约183℃和熔点峰值在约185℃。

例如，当本发明的具体化合物是N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺时，具体的其它药学上可接受的盐是与4-甲苯磺酸的晶状酸-加成盐。尤其是，已经发现，可得到呈单4-甲苯磺酸盐形式的晶状盐。

还已经发现，当所述4-甲苯磺酸盐与水接触时，形成该盐的水合形式。

当指明式I化合物和药学上可接受的酸形成单-盐时，式I化合物的各分子对药学上可接受的酸的各分子的摩尔比介于约0.6:1-约1.4:1，便利地介于约0.75:1-约1.25:1，更便利地介于约0.8:1-约1.2:1的范围，一般具有约1当量的式I化合物：约1当量的药学上可接受的酸。

例如，当指明形成单-柠檬酸盐时，N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺的各分子对柠檬酸的各分子的摩尔比介于约0.6:1-约1.4:1，便利地介于约0.75:1-约1.25:1，更便利地介于约0.8:1-约1.2:1的范围内，一般具有约1当量的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺对约1当量的柠檬酸。

生物学试验

可用下列试验测量本发明化合物作为PDGFRα、PDGFRβ和KDR酪氨酸激酶抑制剂、作为表达于MG63骨肉瘤细胞的PDGFR的磷酸化的体外抑制剂、作为表达于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的KDR的磷酸化的体外抑制剂、作为MG63骨肉瘤细胞增殖的体外抑制剂、作为HUVECs增殖的体外抑制剂和作为人肿瘤组织，例如，CaLu-6和Colo205的异种移植物在裸鼠中生长的体内抑制剂的作用。

(a)体外酶试验

用常规ELISA试验评价待测化合物经酪氨酸激酶PDGFRα、PDGFRβ和KDR抑制含酪氨酸的多肽底物的磷酸化能力。

可经全基因合成(International Biotechnology Lab.，1987，5(3)，19-25)，或经克隆得到DNA编码的PDGFRα、PDGFRβ或KDR受体细胞质结构域。DNA片段可被表达于适当的表达系统以得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，可表明经昆虫细胞中重组蛋白的表达得到的PDGFRα、PDGFRβ和KDR受体细胞质结构域，以展示内存的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体KDR(Genbank索取号L04947)的情况下，以蛋氨酸806开始并包括终止密码子的DNA片段编码的大部分细胞质结构域可被克隆进杆状病毒错位载体[例如，pAcYM1(参见杆状病毒表达系统：试验室指南，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(可得自InvitrogenCorporation)]。该重组结构可随病毒DNA(例如，PharmingenBaculoGold)被共同转染进昆虫细胞[例如，表皮球菌(Spodopterafrugiperda)21(Sf21)或表皮球菌9(Sf9)]，以制备重组杆状病毒。重组DNA分子和重组杆状病毒的制备和用途的装配方法的详情可发现于标准手册，例如，Sambrook等，1989，分子克隆-试验室手册，2版，Cold Spring Harbour LaboratoryPress和O′Reilly等，1992，杆状病毒表达载体-试验室手册，W.H.Freeman和Co，New York)。

为了表达，用空斑纯KDR重组病毒感染Sf9细胞，48小时后收集。被收集的细胞经冰冷的磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)(含有10mM磷酸钠pH7.4缓冲液、138mM氯化钠和2.7mM氯化钾)洗涤，并用1ml细胞稀释剂/每1千万细胞再悬浮于冰冷的细胞稀释剂(包含20mM Hepes pH7.5缓冲液、150mM氯化钠、10％v/v甘油、1％v/v TritonX100、1.5mM二氯化镁、1mM乙二醇-双(β氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)和1mM PMSF(苯基甲基硫酰氟)[仅在从新鲜制备的100mM甲醇溶液中的使用前加入PMSF]。4℃下，以13,000rpm离心悬液10分钟。除去上清液(原料酶溶液)，等份贮存于-70℃。

将底物溶液[在磷酸缓冲盐水(PBS)中的100μl的2μg/ml聚氨基酸聚(Glu、Ala、Tyr)6:3:1(Sigma-Aldrich有限责任公司，Poole、Dorset；分类号P3899)溶液]加至多个Nunc 96-孔MaxiSorp免疫培养皿(Nunc，Roskilde，Denmark；目录号439454)的各孔中，密封培养皿并贮存于4℃16小时。弃去过量底物溶液，在被吸干前，依次用含有0.05％v/v吐温20(PBST；300μl/孔)的PBS洗涤和用Hepes pH7.4缓冲液(50mM、300μl/孔)洗涤2次。

各待测化合物被溶解于DMSO，并用DMSO的10％蒸馏水溶液稀释，得到一系列稀释液(从40μM-0.0012μM)。将待测化合物的各等份稀释液(25μl)移至经洗涤的试验培养皿的各孔。“最大值”对照孔含有代替化合物的经稀释的DMSO。将含有腺苷-5’-三磷酸盐(ATP)的氯化镁水溶液的各等份(25μl)加至除含有氯化镁而无ATP的“空白”对照孔外的所有测试孔中。对于PDGFRα酶，采用14μM的ATP浓度；对于PDGFRβ酶，采用2.8μM的ATP浓度，对于KDR酶，采用8μM的ATP浓度。

已经表达于Sf9昆虫细胞的活性人PDGFRα和PDGFRβ重组酶得自Upstate Biotechnology Inc.，Milton Keynes，英国(对于PDGFRα为产品14-467，对于PDGFRβ为产品14-463)。活性人KDR重组酶如上所述般表达于Sf9昆虫细胞。

使用前，用包含100mM Hepes pH7.4缓冲液、0.1mM原钒酸钠、0.1％Triton X-100和0.2mM二硫苏糖醇的酶稀释液即时稀释各激酶。将新鲜稀释的酶的等分试样(50μl)加至各孔并在环境温度下震摇20分钟。弃去各孔中的溶液，用PBST洗涤各孔2次。用带含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST的1:3667因子稀释鼠IgG抗磷酸化酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.；product 05-321；100μl)，将各等分试样加至各孔中。环境温度下震摇培养皿1.5小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔(x2)。连接辣根过氧化物酶(HRP)的绵羊抗鼠Ig抗体(Amersham Pharmacia BiotecH，Chalfont St Giles，Buckinghamshire，英国；目录号NXA 931；100μl)经带含有0.5％w/v BSA的PBST的1:550因子稀释，并加至各孔。环境温度下搅拌各培养皿1.5小时。弃去上清液，用PBST洗涤各孔(x2)。将过硼酸钠(PCSB)胶囊(Sigma-Aldrich有限公司.，Poole，Dorset，英国；目录号P4922)溶解于蒸馏水(100ml)，得到含有0.03％过硼酸钠的磷酸盐-柠檬酸盐pH5缓冲液(50mM)。将等份(50ml)的该缓冲液与50mg 2，2’-连氮(azino)二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)片剂(ABTS；Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，英国；目录号1204 521)混合。向各孔加入等份(100μl)的所生成的溶液。环境温度下震摇培养皿约20分钟，直到“最大值”对照孔的光学密度值(用平皿计数分光光度计于405nm测出的)约为1.0。“空白”(非ATP)和“最大值”(非化合物)对照值用来确定产生50％酶活性抑制的待测化合物的稀释范围。

(b)体外磷酸化-Tyr751 PDGFRβ ELISA试验

该试验用常规ELISA方法确定待测化合物抑制酪氨酸在PDGFRβ中的磷酸化的能力。

37℃下，用7.5％CO₂，在含有10％胎牛血清(FCS；Sigma-Aldrich；目录号F7524)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Ltd.，Paisley，英国；目录号25030-024)的Dulbecco′s改良Eagle′s生长培养基(DMEM；Sigma-Aldrich；目录号D6546)中常规维持MG63骨肉瘤细胞系[美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)CCL1427]。

针对该试验，用胰岛素/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(InvitrogenLtd.；目录号15400-054)将细胞从培养瓶中分离，并再悬浮于含DMEM(无酚红)、含有1％经活性碳处理的胎牛血清(FCS)(Sigma-Aldrich；目录号F7524，55℃下，伴随持续搅拌用葡聚糖包被活化的活性碳培养30分钟，随后经离心和过滤器消毒除去活性碳而剥离出)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Ltd.，目录号25030-024)的测试培养基(Sigma-Aldrich；目录号D5921)中，得到6x10⁴个细胞/每毫升。将各等分试样(100μl)接种到透明96孔组织培养皿(Corning Life Sciences，Koolhovenlaan，The Netherlands；目录号3595)的2-12列(除第1列外)和B-G行(除A和H外)的各孔中，得到为约6000个细胞每孔的密度。将培养基各等份(100μl)置于外孔，以使边际效应最小。37℃下，用7.5％CO₂培养细胞过夜，使细胞附着于各孔。

待测化合物被制成10mM DMSO中的储备液，并按需要用DMSO系列连续，得到一系列浓度。将各化合物浓度的各等分试样(3μl)加至测试培养基(300μl)中，产生第二个稀释范围。将生成的各化合物浓度的各等份(16μl)加至各孔的细胞中。“最大值”对照细胞只接受DMSO加测试培养基的稀释液。“最小值”对照细胞接受参照的PDGFR抑制剂(16μl)。37℃下，用7.5％CO₂培养细胞90分钟。

采用以下程序，用PDGF_BB刺激所生成的细胞。用灭菌水混合PDGF_BB(Sigma-Aldrich；目录号P4306)的冻干粉末，得到10μg/ml的PDGF_BB储备液。将该储备液稀释于测试培养基中，得到182ng/mlPDGF_BB溶液。将其各等份(44μl)加至化合物处理过的细胞中和加至“最大值”对照细胞中。“最小值”对照细胞只接受培养基。37℃下，用CO₂培养细胞5分钟。移去各孔的溶液，加入含60mM三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)、150mM氯化钠、1mM EDTA、1％v/vIgepal CA-630、0.25％去氧胆酸钠、1％v/v磷酸酶抑制剂合剂1 P2850、1％磷酸酶抑制剂合剂2 P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制剂合剂P8340(所有化学品和抑制剂鸡尾酒得自Sigma-Aldrich有限公司)的120μl/孔RIPA缓冲液溶解细胞。环境温度下，震摇所得到的组织培养皿5分钟，以确保完全溶胞，再于-20℃下冷冻备用。

用PDGFβ抗体(R&D Systems，Abingdon，Oxfordshire，英国；目录号AF385，包含用100μl PBS配制成最终浓度100μl/ml的冻干抗体)包被Maxisorp ELISA培养皿(Nunc；目录号439454)。以1:40将抗体稀释于碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(Sigma-Aldrich；目录号C3041；一粒胶囊溶解于100ml蒸馏水)，得到2.5μg/ml溶液。将各等份的该溶液(50μl)加至各孔，4℃下，放置培养皿16小时。以每孔300μl PBST洗涤各孔5次(每次浸渍1分钟)。环境温度下，用50μl PBST中的3％BSA处理各孔1小时，随后每孔用300μl PBST洗涤2次。

将含冷冻细胞裂解液的组织培养皿加热至0℃。将等份(50μl)MG63细胞裂解液加至ELISA培养皿。在各培养皿上复制各样品。环境温度下震摇ELISA培养皿2小时。以每孔300μl PBST洗涤各孔2次。磷酸化PDGFRβ抗体(Cell Signaling Technology，Beverley，MA，美国；目录号3161)的1:1000稀释液被制成PBST中的1％BSA。将各等份(50μl)抗体溶液加至各孔。环境温度下震摇培养皿1小时。以每孔300μl PBST洗涤培养皿2次。抗兔辣根过氧化物酶共轭的次级抗体(Cell Signaling Technology；目录号7074)的1:2000稀释液被制成PBST中的1％BSA。将等分试样(50μl)的所生成稀释液加至各孔，环境温度下震摇培养皿1小时。以每孔300μl PBST洗涤培养皿5次。根据厂商说明书(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL，美国；目录号34080)制备化学发光底物将。各等份(50μl)化学发光底物溶液加至各孔，震摇培养皿2分钟，用SpectraFluor Plus平皿计数器(Tecan英国有限公司，Reading，Berkshire，英国)读出发光。经确定各测试样品的‘磷酸化抗体’平皿计数对‘总抗体’平皿计数的比率完成对各化合物的分析，标绘出这些比率，以确定各待测化合物的IC₅₀值。

(c)体外磷酸化-KDR ELISA试验

该试验用常规ELISA方法确定待测化合物抑制酪氨酸在KDR(VEGFR2)中的磷酸化能力。

37℃下，用7.5％CO₂在含MCDB 131(Gibco目录号10372-019；500ml)、含L-谷氨酰胺(Sigma目录号G3126；0.848g)、1％青霉素链霉素(Gibco目录号15140-122)和胎牛血清(PAA Laboratories目录号A15-043；50ml)的‘生长培养基’中常规培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs；PromoCell)。

对于该试验，用胰岛素/乙二胺四乙酸(EDTA)混合物(InvitrogenLtd.；目录号15400-054)从培养烧瓶中分离细胞，并再悬浮于含MCDB131(500ml)(含L-谷氨酰胺(0.848g)、1％青霉素链霉素和胎牛血清(10ml))的‘测试培养基’中。将各等分试样(1ml)接种于24孔组织培养皿(Corning Life Sciences；目录号3527)的各孔，得到为约3.5x10⁴细胞每孔的密度。37℃下，用7.5％CO₂彻夜培养细胞，使其附着于孔表面。次日早上，滗析出试验培养基，将含MCDB 131(500ml)(含L-谷氨酰胺(0.848g)和1％青霉素链霉素)的等份(0.5ml)的‘无血清培养基’加至各孔。37℃下孵化培养皿2.5小时。

将待测化合物制备成10m MDMSO中的储备液，并按需要用DMSO连续稀释。用‘无血清培养基’(300l)稀释各浓度的待测化合物的等分试样(31)。将生成的各化合物浓度的各等分试样(50μl)加至各孔的细胞中。“最大值”对照细胞只接受DMSO的稀释液，而“最小值”对照物接受参照的KDR抑制剂，以使最终浓度为1μM。37℃下，用7.5％CO₂培养细胞90分钟。

采用下列程序，用VEGF刺激所生成的细胞。用含有0.1％过滤器灭菌的BSA的PBS(0.1％BSA/PBS)混合VEGF(Sigma-Aldrich；目录号V7259)的冻干粉末，得到10μg/ml VEGF储备液。将该储备液稀释至‘无血清培养基’中，得到1000ng/ml VEGF溶液。将其各等份(50μl)加至所有孔。37℃下，用7.5％CO₂培养细胞5分钟。除去各孔溶液，以100μl/孔加入含60mM Tris-HCl、150mM氯化钠、1mM EDTA、1％v/v Igepal CA-630、0.25％去氧胆酸钠、1％v/v磷酸酶抑制剂合剂1P2850、1％磷酸酶抑制剂合剂2 P5726和0.5％v/v蛋白酶抑制剂合剂P8340的RIPA缓冲液，溶解细胞。环境温度下，震摇所生成的组织培养皿5分钟，确保在用干冰冷冻前完全溶解，并在需要使用前贮存于-20℃。

用磷酸化-VEGFR2俘获抗体(R&D Systems，Abingdon，Oxfordshire，英国；人磷酸化-VEGFR2 ELISA，目录号DYC1766)涂布Maxisorp ELISA培养皿(Nunc；目录号439454)。使抗体在PBS中稀释至8μg/ml的浓度，将各等份(100μl)加至各孔，环境温度下，贮存培养皿16小时。以每孔300μl PBS洗涤各孔3次(每次浸泡1分钟)。环境温度下，用含1％过滤器消毒的BSA的PBS(1％BSA/PBS；200μl)处理各孔1小时，随后以每孔300μl PBST洗涤3次。

将含冰冻的细胞裂解液的组织培养皿加热至0℃。加入等份(100μl)HUVEC细胞裂解液，环境温度下，震摇ELISA培养皿3小时。以每孔300μl PBST洗涤各孔3次。用含有0.05％v/v吐温20(TBST)Tris-缓冲盐水溶液中的0.1％BSA稀释抗-磷酸化酪氨酸-HRP检测抗体(R&D Systems；人磷酸化-VEGFR2 ELISA，目录号DYC1766)的稀释液，产生600ng/ml的工作浓度。将所生成的稀释液的各等份(100μl)加至各孔，环境温度下震摇培养皿2小时。以每孔300μl PBST洗涤培养皿4次。根据厂商说明书(Pierce Biotechnology Inc.，Rockford IL，美国；目录号34080)制备化学发光底物。将化学发光底物溶液的各等份(50μl)加至各孔，震摇培养皿2分钟，用SpectraFluor Plus平皿计数器(Tecan英国Ltd.)读出发光。分析所生成的数据，确定各待测化合物的IC₅₀值。

(d)体外MG63骨肉瘤增殖试验

该试验确定待测化合物抑制MG63骨肉瘤细胞(ATCC CCL 1427)的增殖的能力。

以1.5x10³个细胞每孔将MG63细胞接种到96-孔透明组织培养基处理过的试验培养皿(Corning Life Sciences；目录号3595)，已向其各孔加入60μl包含DMEM(无酚红)、1％经活性碳处理的FCS和2mM谷氨酰胺的测试培养基，37℃下用7.5％CO₂彻夜培养细胞。

将待测化合物溶解于DMSO，得到10mM储备液。用上述测试培养基稀释等份的储备液，将20μl等份的各稀释液加至适当的孔中。连续稀释，得到一系列测试浓度。仅加DMSO溶液的对照孔包括在各培养皿上。重复复制一份各培养皿。使PDGF_BB冻干粉末与含有0.1％过滤器消毒的BSA的4mM含水盐酸混合，得到10μg/ml PDGF_BB储备液。将该储备液稀释于测试培养基中，得到250ng/ml PDGF_BB溶液。将其各等份(20μl)加至一系列对照孔，得到“最大值”对照物。将其各等份(20μl)加至一系列复制的化合物处理过的培养皿，这些被看作“经PDGF_BB刺激的”培养皿。第二套系列的复制化合物处理过的培养皿仅接受培养基，这些被看作“基础”培养皿。“最小值”对照物仅接受培养基。37℃下，用7.5％CO₂孵化培养皿72小时。

用在含有1％活性碳处理过的FCS的DMEM培养基中的1:100因子稀释BrdU标记试剂(Roche Diagnostics Ltd.，Lewes，East Sussex，英国；目录号647 229)，将各等份(10μl)加至各孔，得到最终浓度10μM。37℃下，孵化培养皿2小时。滗析培养基。将变性溶液(FixDenatsolution，Roche Diagnostics Ltd.；目录号647229；200μl)加至各孔，环境温度下震摇培养皿30分钟。滗析上清液，用PBS洗涤各孔(每孔200μl)。经抗体稀释剂(Roche Diagnostics Ltd.，目录号647229)中的1:100因子稀释抗-BrdU-过氧化物酶溶液(Roche Diagnostics Ltd.；目录号647229)，将100μl所生成的溶液加至各孔。环境温度下震摇培养皿90分钟。用PBS洗涤各孔(x3；300μl)，确保除去非结合抗体缀合物。吸干培养皿，将四甲基联苯胺底物溶液(Roche Diagnostics Ltd.；目录号647229；100μl)加至各孔。在平皿摇动器上轻轻震摇培养皿，同时在10-20分钟期间显出颜色。将含水硫酸(1M；50μl)加至各适当孔中，中止任何进一步的反应，测量450nm处的吸光率。确定各待测化合物的浓度范围下的细胞增殖抑制范围，推算出抗增殖IC₅₀值。

(e)体外HUVEC增殖试验

该试验确定待测化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖的能力。

HUVECs被分离于MCDB 131(Gibco BRL)和7.5％v/v胎牛血清(FCS)，并在96孔培养皿中，以1000个细胞/孔的浓度被接种出(在2-8节)MCDB131、2％v/vFCS、3μg/ml肝素和1μg/ml氢化可的松的混合物中。在最小值4小时后，给予细胞适当的生长因子(例如，VEGF)和待测化合物。37℃，7.5％CO₂下，孵化培养基4日。第4日，以1μCi/孔氘化胸苷(Amersham product TRA 61)脉冲细胞培养基，并培养4小时。用96-孔平皿收集器(Tomtek)收集细胞，评价氘与β平皿计数器的结合。用表示为每分钟数量(cpm)的结合到细胞的放射活性，测量各待测化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制。

(f)体内实体瘤疾病模型

该试验测量化合物抑制实体瘤生长的能力。

经皮下注射无血清培养基中的Matrigel的100μl50％(v/v)溶液中的1x10⁶个CaLu-6细胞/鼠，将CaLu-6肿瘤异种移植物接种于雌性无胸腺Swiss nu/nu鼠胁腹。细胞移植后10日，将小鼠分为具有可比的组平均肿瘤体积的8-10只动物的各组。用游标卡尺测量肿瘤，用下式计算体积

(lxw)x√(lxw)x(π/6)

其中l是最长直径和w垂直于最长直径的直径。每日一次口服待测化合物最少21日，对照动物只接受化合物稀释剂。每周测量肿瘤2次。用Student’s T检验和/或Mann-Whitney Rank Sum检验，比较对照组与治疗组的平均肿瘤体积，计算生长抑制水平。

尽管如期望的那样，式I化合物的药理学性质随结构改变而改变，但一般说来，可证实以上试验(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中的一个或多个以下浓度或剂量的式I化合物所具有的活性：

试验(a)：相对于PDGFRα酪氨酸激酶的IC₅₀介于，例如，0.1nM

-5μM；

相对于PDGFRβ酪氨酸激酶的IC₅₀介于，例如，0.1nM

-5μM；

试验(b)：相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀介于，

例如，0.1nM-1μM；

试验(c)：相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀介于，例如，

0.1nM-5μM；

同时，对酪氨酸激酶的PDGF受体家族具有更多选择

性抑制活性的这些化合物的IC₅₀对形成于KDR的磷酸

化酪氨酸介于，例如，100nM-大于5μM；

试验(d)：相对于MG63骨肉瘤增殖的IC₅₀介于，例如，1nM-

5μM；

试验(e)：相对于HUVEC增殖的IC₅₀介于，例如，1nM-5μM；

试验(f)：异种移植活性介于，例如，1-200mg/kg/日。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第6种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为2nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀约为0.2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第7种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为2nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀约为0.75μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第35种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为5nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第36种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为5nM的活性；和在(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的试验的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第37种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为10nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第49种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为5nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀约1μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例4表I中的第59种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为5nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例5表II中的第3种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为3nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀约为0.7μM的活性。

例如，在试验(b)中公开为列于实施例5表II中的第56种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为20nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于1μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例5表II中的第90种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为10nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例5表II中的第98种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为10nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为列于实施例5表II中的第99种化合物的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为10nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

例如，在试验(b)中，公开为实施例17的喹啉化合物，具有相对于形成于PDGFRβ的磷酸化Tyr751的IC₅₀约为10nM的活性；和在试验(c)中，具有相对于形成于KDR的磷酸化酪氨酸的IC₅₀大于2μM的活性。

当以后文所述的剂量范围给予如前定义的式I化合物或其药学上可接受的盐时，不希望出现不利的毒理学作用。

根据本发明的又一方面，提供药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的组合物可呈适于口服(例如，作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或含油混悬剂、乳剂、可分散散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，适于局部使用(例如，作为霜剂、膏剂、凝胶或含水或含油溶液剂或混悬剂)，适于吸入给药(例如，作为细分过的散剂或液体气雾剂)，适于吹入给药(例如，作为细分过的散剂)或适于胃肠外给药(例如，作为对于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌含水或含油溶液或作为直肠给药的栓剂)的形式。

可采用本领域熟知的常规药物赋形剂，通过常规程序，得到本发明组合物。因此，对于口服的组合物可含有，例如，一种或多种着色剂、增甜剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂组合生成单一剂型的活性成分的量将必然地取决于受治疗宿主和具体给药途径。例如，意欲口服给予人的制剂一般会含有，例如，1mg-1g与适当和便利量(更适当地，1-250mg，例如，1-100mg)的赋形剂组合的活性成分，赋形剂可在总组合物重量的约5-约98％范围内变化。

根据熟知的药物原则，式I化合物的治疗或预防用途的剂量范围自然会随疾病状态的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径而变化。

在将式I化合物用于治疗或预防目的时，如果需要提供分开的剂量，所接受的日剂量一般介于，例如，1mg/kg-100mg/kg体重。一般地，当采用胃肠外途径时，应给予更低的剂量。因此，例如，对于静脉给药，一般采用介于，例如，1mg/kg-25mg/kg体重的剂量。同样地，对于吸入给药，应采用介于，例如，1mg/kg-25mg/kg体重的剂量。然而，优选口服，尤其是呈片剂形式。一般会接受介于，例如，1mg/kg-25mg/kg体重的日口服剂量的更有效的化合物。一般会接受介于，例如，1mg/kg-15mg/kg体重的日口服剂量的最有效化合物。典型地，单位剂型会含有约10mg-0.5g的本发明化合物。

如上所述，期望PDGF受体激酶的拮抗活性，尤其是对PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶的抑制有益于治疗多种细胞增殖性疾病，例如，癌，尤其是抑制肿瘤生长和转移，有益于抑制白血病的发展。

我们现在已经发现，本文所述的新的喹啉衍生物对细胞增殖性疾病具有有效活性。相信，通过对抑制PDGF受体酪氨酸激酶的贡献，化合物提供对细胞增殖性疾病有用的治疗，例如，提供抗-肿瘤作用。此外，如前文所述的那样，PDGF涉及血管生成，形成新血管的过程对持续肿瘤生长是关键的。因此，相信，期望本发明化合物有益于治疗涉及血管生成和/或增加的血管渗透性的多种疾病状态，例如，癌，尤其是有益于抑制肿瘤的发展。

根据本发明的这一方面，提供一种如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用作温血动物例如，人的药物。

根据本发明的又一方面，提供一种如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或用于治疗(或预防)涉及血管生成和/或血管渗透性的疾病状态。

根据本发明的又一方面，提供一种如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗(或预防)细胞增殖性疾病或用于治疗(或预防)涉及血管生成和/或血管渗透性的疾病状态的药物的制备方面的用途。

根据本发明的这一方面，还提供治疗(或预防)需要这类治疗(或预防)的温血动物的细胞增殖性疾病的方法或治疗(或预防)需要这类治疗(或预防)的温血动物的涉及血管生成和/或血管渗透性的疾病状态的方法，它包括给予所述动物有效量的一种如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

合适的细胞增殖性疾病包括肿瘤疾病，例如，肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、胃肠道癌(例如，结肠、直肠和胃肿瘤)、前列腺、乳房、肾、肝、脑癌(例如，成胶质细胞瘤)、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫颈和外阴癌和皮肤癌(例如，隆凸性皮肤纤维瘤)，并适用于白血病和淋巴瘤，例如，慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性中性白粒细胞白血病(CNL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤。

根据本发明的这一方面，还提供治疗需要这类治疗的温血动物的细胞增殖性疾病(例如，实体瘤疾病)的方法，它包括给予所述动物有效量的如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

合适的其它细胞增殖性疾病包括非恶性疾病，例如，血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄，例如，在继发于球囊血管成形术和心脏动脉搭桥手术的再狭窄过程中)、纤维变性疾病(例如，肾纤维化、肝硬化、肺纤维化和多囊肾发育异常)、肾小球肾炎、良性前列腺肥大、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和炎性肠疾病)、多发性硬化、银屑病、皮肤超敏反应、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性肾病。

合适的涉及血管生成和/或血管渗透性的疾病状态包括，例如，见于糖尿病性视网膜病变、银屑病、癌、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的不希望的或病理学血管生成。

根据本发明的又一方面，提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于治疗(或预防)对PDGF受体酶(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)抑制敏感的这些肿瘤，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。

根据本发明的这方面的又一特征，提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗(或预防)对PDGF受体酶(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)抑制敏感的那些肿瘤的药物方面的用途，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤。

根据本发明的这方面的又一特征，提供治疗(或预防)患有对PDGF受体酶(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)抑制敏感的肿瘤的温血动物的方法，所述酶涉及导致肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移能力的信号转导步骤，它包括给予所述动物有效量的如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的又一方面，提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，用于提供PDGF受体酶抑制作用(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)。

根据本发明的这方面的又一特征，提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于提供PDGF受体酶抑制作用(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶抑制作用)的药物方面的用途。

根据本发明的又一方面，还提供抑制PDGF受体酶(例如，PDGFα和/或PDGFβ受体酪氨酸激酶)的方法，它包括给予有效量的如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

前文所述的抗-癌治疗可用作单独治疗，或者除本发明的喹啉衍生物外，还可涉及常规手术或放射治疗或化学治疗。这类化学治疗可包括一种或多种下列种类的抗-肿瘤药：

(i)如用于医学肿瘤学的一样，其它抗增殖/抗肿瘤药和它们的组合，例如，烷基化试剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢药(例如，抗叶酸剂，例如，氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如，长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨、紫杉醇如泰素和泰索帝和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替堪和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂，例如，抗雌激素药(例如，他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，例如，非那雄胺；

(iii)抗-侵入药[例如，c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能的抑制剂]；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体[例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗和抗-erbB1抗体西妥昔单抗(C225)和帕尼单抗(panitumumab)]；这类抑制剂还包括，例如，酪氨酸激酶抑制剂[例如，表皮生长因子家族抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如，吉非替尼(gefitinib)(ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib)(OSI-774)和CI 1033，和erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如，拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、胰岛素生长因子受体抑制剂、血小板衍生生长因子家族和/或bcr/abl激酶，例如，伊马替尼、达沙替尼(BMS-354825)和尼洛替尼(AMN107)的其它抑制剂、经MEK、AKT、PI3、c-kit、Flt3、CSF-1R的细胞信号传导的抑制剂和/或极光激酶]；这类抑制剂还包括细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂，包括CDK2和CDK4抑制剂；和这类抑制剂还包括，例如，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，Ras/Raf信号传导抑制剂，例如，法呢基转移酶抑制剂，例如，索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336)；

(v)抗血管形成药，例如，抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如，抗-血管内皮细胞生长因子抗体，例如，贝伐单抗(Avastin^TM)或，例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿昔替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，或者，例如，经另一机理起作用的化合物(例如，利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)]；

(vi)血管破坏药，例如，考布他汀A4和公开于国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中的化合物；

(vii)反义治疗，例如，针对上述目标的那些，例如，ISIS2503、抗-反义原癌基因(anti-ras antisense)；

(viii)基因治疗方法，包括，例如，替代异常基因的方法，例如，异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前药治疗)途径，例如，采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和增加患者耐受化学治疗或放射治疗的方法，例如，抗多种药物的基因治疗；和

(ix)免疫治疗方法，包括，例如，增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如，用细胞因子，例如，白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T-细胞无反应性的方法，采用转染免疫细胞，例如，经细胞因子-转染的树突状细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗-独特型抗体的方法。

可通过同时、相继或分开给予各治疗组分，实现这类联合治疗。这类组合产物采用前文所述剂量范围内的本发明化合物和在其被认可的剂量范围内的其它药学活性剂。

根据本发明的这一方面，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如，实体瘤疾病)的组合，它包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的其它抗-肿瘤剂。

根据本发明的这一方面，还为联合治疗癌提供包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的其它抗-肿瘤剂的药用产物。

尤其是，前文所述的抗-癌治疗可能涉及与抗血管形成药，例如，抗-血管内皮细胞生长因子抗体，例如，贝伐单抗和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，凡德他尼、伐他拉尼、舒尼替尼或AZD2171组合的本发明喹啉衍生物。

根据本发明的这一方面，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如，实体瘤疾病)的组合，它包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的抗血管形成药。

根据本发明的这一方面，为联合治疗癌，还提供包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的抗血管形成药的药用产物。

前文所述的抗-癌治疗也可能涉及与抗-侵入药，例如，c-Src激酶家族抑制剂，例如，AZD0530或波舒替尼组合的本发明喹啉衍生物。

根据本发明的这一方面，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如，实体瘤疾病)的组合，它包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的抗-侵入药。

根据本发明的这一方面，为联合治疗癌，还提供包含如前定义的式I喹啉衍生物和如前定义的抗-侵入药的药用产物。

前文所述的抗-癌治疗也可能涉及与抗血管形成药，例如，抗-血管内皮细胞生长因子抗体，例如，贝伐单抗和/或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，凡德他尼、伐他拉尼、舒尼替尼或AZD2171，和抗-侵入药，例如，c-Src激酶家族抑制剂，例如，AZD0530或波舒替尼二者组合的本发明喹啉衍生物。

根据本发明的这一方面，提供适用于治疗细胞增殖性疾病(例如，实体瘤疾病)的组合，它包含如前所述的那样式I喹啉衍生物、如前定义的抗血管形成药和如前定义的抗-侵入药。

根据本发明的这一方面，为联合治疗癌，还提供包含如前定义的式I喹啉衍生物、如前定义的抗血管形成药和如前定义的抗-侵入药的药用产物。

在前文所述癌的任何联合治疗中，也可任选存在二膦酸盐化合物。

二膦酸盐化合物为双膦酸衍生物，它能调节金属阳离子(尤其是钙)在温血动物，例如，人体中的行进。因此，二膦酸盐用于预防或治疗疾病，例如，骨质疏松症和溶骨疾病，例如，随转移性癌，例如，肾、甲状腺和肺癌，尤其是随乳房和前列腺癌而发生的溶骨损害。适当的二膦酸盐包括替鲁膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、氯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸和阿仑膦酸。

虽然式I化合物主要具有作为用于温血动物(包括，人)的治疗剂的价值，但只要需要，它们也可用来抑制PDGF受体酪氨酸激酶的作用。因此，它们用作用于开发新的生物学试验和寻找新的药理学试剂的药理学标准。

现在，用下列实施例说明本发明，其中，一般地：

(i)除非另有说明，在环境温度，即介于17-25℃下，和在惰性气体，例如，氮或氩气氛围下，进行操作；

(ii)采用装置，例如，在普通或高级底座上的‘Smith合成器’(300KWatts)进行微波辐射下的反应，该装置利用温度探针自动调节微波输出功率，以保持所需温度；作为选择，可采用‘Emrys Optimizer’微波装置；

(iii)一般地，反应过程之后进行薄层层析法(TLC)和/或分析的高压液相色谱法(HPLC)；所给反应时间不一定是可达到的最小值；

(iv)如需要，有机溶液经无水硫酸镁干燥，经过滤除去残余固体后，进行后处理程序，经真空旋转蒸发仪进行蒸发；

(v)其中出现的得率不一定是可得到的最大值，和如果需要较大量反应产物，可重复反应；

(vi)一般地，经核磁共振(NMR)和/或质谱技术确定式I最终产物的结构；例如，用获得正和负离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪得到电雾化质谱数据，一般地，只报道涉及母体结构的离子；例如，采用在300MHz场强度下操作的Bruker Spectrospin DPX300分光计测量δ范围上的质子NMR(¹H NMR)化学位移值；已经采用以下缩写词：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；

(vii)除非另有说明，未拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；

(viii)中间体不必被完全纯化，但它们的结构和纯度经TLC、分析的HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价；

(ix)在硅胶上，例如，采用Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或采用来自Armen Instrument(56890-Saint Ave、France)的柱，进行柱层析(经快速程序)和中压液相层析(MPLC)；

(x)在C18反相二氧化硅，例如，在Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米二氧化硅，19mm直径、100mm长)上或在Novasep

SAS‘Prochrom DAC’制备型反相柱上，进行制备型HPLC，采用逐渐减弱的极性溶剂混合物，例如，1％含水乙酸或1％含水氢氧化铵(d＝0.88)溶液和乙腈的逐渐减弱的极性混合物作为洗脱液；

(xi)采用Mettler DSC820e仪器[典型地，锅类型是铝制的，带有穿透的盖(0.04ml大小)，样品重量为约1-5mg。在氮气流(100ml/min)下进行该方法，所研究的温度范围为25℃-325℃，温度升高的恒定速率为每分钟10℃。技术人员会认识到，熔点的精确值会受到化合物纯度、样品重量、加热速率和颗粒大小的影响。因此，应意识到，作为选择，熔点读数可经其它类型的设备或通过采用不同于所述的那些条件得到。因此，本文引用的数字不应被当作绝对值。]；

(xii)其中某些化合物作为酸-加成盐，例如，单盐酸盐或二-盐酸盐得到，该盐的化学计量学基于化合物中的碱性基团的数量和性质；一般地，除非另有说明，未获得确定盐的精确化学计量的元素分析数据；

(xiii)已经采用以下缩写词：

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMA N，N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

THF 四氢呋喃

NMP N-甲基吡咯烷-2-酮

实施例1

N-(3-异噁唑基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

室温下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.226g)和2-羟基吡啶N-氧化物(0.131g)依次加入经搅拌的2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.2g)、3-氨基异噁唑(0.064g)、二异丙基乙胺(0.226g)和DMF(3ml)混合物。搅拌所生成的混合物，并经16小时加热到60℃。蒸发混合物，和经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，30mm直径，150mm长)的制备型HPLC纯化残余物，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.035g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.76(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(d，1H)，6.93(d，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.46(d，2H)，7.49(s，1H)，8.49(d，1H)，8.80(d，1H)，11.33(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 406.

如下制备用作原料的2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.28g；国际专利申请WO 98/13350的实施例2)、2-(4-羟基苯基)乙酸(1.73g)、碳酸铯(7.46g)和DMF(12.5ml)的混合物，并回流加热7小时。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚。使沉淀出的粘性固体溶解于水，用二氯甲烷洗涤。通过加入冰醋酸，酸化含水溶液至pH4.5。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(1.57g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.64(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.21(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H⁺ 340.

实施例2

N-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

将二异丙基乙胺(0.124ml)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.247g)依次加至2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.2g)、4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑(0.092g)和DMF(3ml)的经搅拌混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物18小时。蒸发所生成的混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用从溶剂梯度100:0至24:1的二氯甲烷和3.5M甲醇氨溶液的混合物作为洗脱液。这样得到呈固体的标题化合物(0.106g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.21(s，3H)，3.62(s，2H)，3.63(t，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.12(t，2H)，6.47(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.44(s，1H)，7.45(d，2H)，7.49(s，1H)，7.89(s，1H)，8.47(d，1H)，10.2(s，1H)；质谱：M+H⁺463.

如下制备用作原料的4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)吡唑：

4-硝基吡唑从商业途得自N.D.Zelinsky研究所，有机化学，列宁大道47，117913莫斯科B-334，俄罗斯。也可如下那样制备该化合物：

将发烟硝酸(9.5ml)逐滴加至已经采用冰-盐浴冷却至-10℃的吡唑(13.6g)的搅拌的冰醋酸(51ml)溶液中。生成大量沉淀。逐滴加入乙酸酐(27ml)，环境温度下搅拌所生成的混合物2.5小时。将混合物倒在冰上，通过加入碳酸钾将混合物酸性降至pH5。经过滤分离沉淀。使所生成固体溶解于水，用乙醚萃取含水溶液。有机溶液经硫酸镁干燥并过滤。将石油醚(沸点60-80℃，50ml)加至经蒸发浓缩至50ml体积的滤液中。经过滤分离所生成的沉淀。认为该固体是1-硝基吡唑(20.6g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)6.71(s，1H)，7.88(s，1H)，8.81(s，1H)。该化合物可能易爆，应小心处理。

将浓硫酸(80ml)逐滴加至在冰浴中冷却的1-硝基吡唑(20.3g)的搅拌的样品中。搅拌所生成的混合物16小时并加热至室温。将混合物倒在冰上，并搅拌20分钟。分离所生成的固体，并用水洗涤。通过加入碳酸钾中和滤液，并用乙醚萃取。将所回收固体加至乙醚溶液中，所生成溶液经饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将石油醚(沸点60-80℃)加至经蒸发浓缩至50ml体积的滤液。经过滤分离所生成的沉淀。这样得到4-硝基吡唑(16g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂H)8.57(s，2H).

搅拌4-硝基吡唑(0.8g)、2-甲氧基乙基溴(0.73ml)、碳酸钾(1.46g)和乙腈(15ml)的混合物并经6小时加热到60℃。蒸发所生成的混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用99:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。这样得到1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.98g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.36(s，3H)，3.75(t，2H)，4.32(t，2H)，8.07(s，1H)，8.23(s，1H).

在1大气压氢气下，搅拌这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(0.2g)和乙醇(50ml)的混合物45分钟。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到作为油的所需原料(0.8g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.21(s，3H)，3.58(t，2H)，3.75(br s，2H)，4.05(t，2H)，6.89(s，1H)，7.01(s，1H).

实施例3

N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

环境温度，氩气下，将草酰氯(0.5ml)逐滴加至2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.2g)在氯仿(5ml)中的搅拌的悬液中。回流加热所生成的混合物30分钟。蒸发混合物，留下呈固体的2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰氯。依次加入氯仿(5ml)和5-氨基-3-甲基-1，2，4噁二唑(0.099g)。加入吡啶(0.286ml)，环境温度下搅拌反应混合物16小时。蒸发溶剂，和残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅、30mm直径、250mm长)的制备型HPLC纯化，用作为洗脱液的极性逐渐减弱的水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的混合物洗脱。这样得到标题化合物(0.053g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(s，3H)，3.86(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，8.48(d，1H)，11.27(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

如下制备用作原料的5-氨基-3-甲基-1，2，4-噁二唑：

搅拌乙酰胺肟(1.7g)和三氯乙酸酐的混合物，并经1小时加热至150℃。冷却溶液至环境温度，并分配于乙醚和水之间。有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。减压下蒸馏残余油。这样得到作为油的3-甲基-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑(2.66g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.5(s，3H).

环境温度下，搅拌这样得到的原料和7M甲醇制氨溶液(30ml)的混合物16小时。浓缩所生成的混合物。从甲苯溶液中再结晶这样得到的固体。这样得到所需原料(1.28g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.23(s，3H)，5.42(br s，2H).

实施例4

采用类似于描述于实施例1中的程序，使适当的2-苯基乙酸与适当的胺反应，生成表I中所述的化合物。除非另有说明，各反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱的制备型HPLC纯化，以水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。除非另有说明，各种胺是经商业途径得到的原料。

表I

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6，7-二甲氧基	H	吡唑-4-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	吡唑-4-基	[1]	6，7-二甲氧基	H	吡唑-4-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	吡唑-4-基	[3]	6，7-二甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基
[4]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基	[3]	6，7-二甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基
[4]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-4-基	[5]	6，7-二甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[6]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[5]	6，7-二甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[6]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[7]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[8]	6，7-二甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基	[7]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[8]	6，7-二甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基	[9]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[10]	6，7-二甲氧基	H	1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基	[9]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-异丙基吡唑-4-基
[10]	6，7-二甲氧基	H	1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基	[11]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基
[12]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基吡唑-3-基	[11]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基
[12]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基吡唑-3-基	[13]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基吡唑-3-基
[14]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[13]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基吡唑-3-基

[15]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[15]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[16]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[17]	6，7-二甲氧基	H	1H-吡唑-3-基	[16]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[17]	6，7-二甲氧基	H	1H-吡唑-3-基	[18]	6-氰基-7-甲氧基	H	1H-吡唑-3-基
[19]	6，7-二甲氧基	H	1-甲基吡唑-3-基	[18]	6-氰基-7-甲氧基	H	1H-吡唑-3-基
[19]	6，7-二甲氧基	H	1-甲基吡唑-3-基	[20]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-3-基
[21]	6，7-二甲氧基	H	5-羟基甲基吡唑-3-基	[20]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-甲基吡唑-3-基
[21]	6，7-二甲氧基	H	5-羟基甲基吡唑-3-基	[22]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-羟基甲基吡唑-3-基
[23]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-异噁唑基	[22]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-羟基甲基吡唑-3-基
[23]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-异噁唑基	[24]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基
[25]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基	[24]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基
[25]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基异噁唑-3-基	[26]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基噁唑-2-基
[27]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[26]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基噁唑-2-基
[27]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[28]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[29]	6-氰基-7-甲氧基	H	4，5-二甲基噻唑-2-基	[28]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[29]	6-氰基-7-甲氧基	H	4，5-二甲基噻唑-2-基	[30]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[31]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[30]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[31]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[32]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[33]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[32]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[33]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[34]	6-甲氧基羰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[35]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基	[34]	6-甲氧基羰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[35]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基	[36]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[37]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[36]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[37]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[38]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[39]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[38]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[39]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[40]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[41]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[40]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基

[42]	7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基
[42]	7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基	[43]	6-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[44]	7-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[43]	6-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[44]	7-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[45]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基
[46]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基	[45]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基
[46]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基	[47]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[48]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基	[47]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[48]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基	[49]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[50]	7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[49]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[50]	7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[51]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基
[52]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基	[51]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基
[52]	7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基	[53]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[54]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[53]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[54]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[55]	7-甲氧基	2-甲氧基	吡嗪-2-基
[56]	7-甲氧基	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[55]	7-甲氧基	2-甲氧基	吡嗪-2-基
[56]	7-甲氧基	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[57]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[58]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基	[57]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[58]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基	[59]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基
[60]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基	[59]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基
[60]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基	[61]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基
[62]	7-甲氧基	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基	[61]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基
[62]	7-甲氧基	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基	[63]	7-甲氧基	2-甲氧基	3，5-二甲基吡唑-4-基
[64]	6-氟代	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基	[63]	7-甲氧基	2-甲氧基	3，5-二甲基吡唑-4-基
[64]	6-氟代	2-甲氧基	3-甲基吡唑-4-基	[65]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基
[66]	6-氟代	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基	[65]	7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基
[66]	6-氟代	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基	[67]	6-氟代	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基
[68]	7-氟代	2-甲氧基	4-甲基吡唑-3-基	[67]	6-氟代	2-甲氧基	4-乙基吡唑-3-基

注释产物给出如下所示的特征数据。

[1]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.63(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，7.52(brs，1H)，7.84(br s，1H)，8.47(d，1H)，10.19(s，1H)，12.57(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 405.

如下制备用作原料的4-氨基-1H-吡唑：

在3个大气压的氢气下，搅拌4-硝基-1H-吡唑(0.7g)、氧化铂(0.05g)、乙酸乙酯(5ml)和乙醇(15ml)的混合物2小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到所需原料(0.5g)。

[2]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.65(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.47(d，2H)，7.55(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.78(s，1H)，10.21(s，1H)，12.57(br s，1H)；质谱：M-H^- 398.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(2g；国际专利申请WO 02/12226的实施例1，它涉及与在国际专利申请WO 98/13350的实施例1中针对原料所描述的那些的类似程序，其中但用甲醇代替2-甲氧基乙醇)、2-(4-羟基苯基)乙酸(2.1g)、碳酸钾(4.43g)和DMA(30ml)的混合物，并经4小时加热至100℃。蒸发混合物。使残余物溶解于水，通过加入稀盐酸水溶液酸化至pH3。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(3.3g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂H)3.72(s，2H)，4.17(s，3H)，6.94(d，1H)，7.39(d，2H)，7.54(d，2H)，7.76(s，1H)，9.08(d，1H)，9.16(s，1H)；质谱：M+H⁺ 335.

[3]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，7.86(s，1H)，8.47(d，1H)，10.19(br s，1H)；质谱：M+H⁺419.

如下那样制备用作原料的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑：

将硫酸二甲酯(5ml)缓缓加至4-硝基吡唑(2g)在1N氢氧化钠水溶液(20ml)中的已被加热至30℃的搅拌的溶液中，该温度下搅拌所生成的混合物48小时。将混合物冷却至环境温度，分离沉淀，用冷水洗涤，真空干燥。这样得到1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.85(s，1H).

在3个大气压的氢气下，搅拌一份(0.7g)这样得到的原料、氧化铂(0.05g)、乙酸乙酯(5ml)和乙醇(15ml)的混合物2小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到所需原料(0.6g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.64(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H).

[4]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.64(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，7.87(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M-H^- 412.

[5]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.62(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.07(q，2H)，6.45(d，1H)，7.22(d，2H)，7.42(m，4H)，7.49(s，1H)，7.9(s，1H)，8.47(d，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

如下制备用作原料的4-氨基-1-乙基-1H-吡唑：

将硫酸二乙酯(5.23ml)缓缓加至4-硝基吡唑(2.26g)在1N氢氧化钠水溶液(22ml)中的已经被加热至30℃的搅拌的溶液中，该温度下搅拌所生成的混合物48小时。将混合物冷却至环境温度，分离沉淀，用冷水洗涤，真空干燥。这样得到1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(1.71g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(t，3H)，4.2(q，2H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H).

采用类似于在刚刚涉及原料制备的以上注释[3]部分中所述的程序，在氧化铂上氢化这样得到的原料。这样得到所需原料的得率为89％；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.27(t，3H)，3.77(br s，2H)，3.92(q，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H).

[6]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用的极性逐渐增强的乙酸乙酯和甲醇混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.64(s，2H)，4.07(m，5H)，6.54(m，1H)，7.28(d，2H)，7.43(s，1H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，7.9(s，1H)，8.73(m，1H)，8.77(s，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M+H⁺ 428.

[7]反应产物经采用Waters‘Symmetry’C18反相柱(5微米二氧化硅，19mm直径，100mm长)的制备型HPLC纯化，以水(含有2％乙酸)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.06(q，2H)，4.08(s，3H)，6.6(d，1H)，6.87(d，1H)，7.0(s，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.76(d，1H)，8.77(s，1H)；质谱：M+H⁺458.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸：

搅拌4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(5.57g)、苄基溴(3.98ml)、碘化钾(8.22g)、碳酸钾(6.83g)和DMA(20ml)的混合物，并经2小时加热至50℃。冷却并蒸发所生成的混合物。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用乙醚和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(8.05g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.88(s，3H)，5.13(s，2H)，6.53(s，1H)，6.63(m，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.81(d，1H).

将4-甲苯磺酰基异氰化物(3.33g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液分批加至已经被冷却至-78℃的叔丁醇钾(3.79g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)的搅拌的溶液中。在反应混合物温度保持在-78℃时，加入4-苄氧基-2-甲氧基苯甲醛(3.9g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液。加热所生成的混合物至环境温度，并搅拌1小时。加入甲醇(85ml)，回流加热混合物2小时。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙腈(3.46g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.6(s，2H)，3.82(s，3H)，5.05(s，2H)，6.54(m，2H)，7.21-7.44(m，6H)；质谱：M+H⁺ 254.

搅拌这样得到的原料、6N氢氧化钠水溶液(40ml)、THF(40ml)和甲醇(40ml)的混合物，并经24小时加热至85℃。蒸发浓缩混合物。加入6N含水盐酸，酸化残余的含水混合物至pH2，并用二氯甲烷萃取。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.36g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，6.53(m，2H)，7.08(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)；质谱：M+H⁺ 272.

在3个大气压的氢气下，搅拌2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(5g)、10％披铂碳催化剂(0.5g)、乙醇(10ml)和乙酸乙酯(90ml)的混合物2.5小时。过滤所生成的混合物，蒸发滤液。这样得到2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(2.9g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.68(s，3H)，6.27(m，1H)，6.36(d，1H)，6.91(d，1H)；质谱：M-H^- 181.

采用类似于描述于以上注释[2]中的程序，使4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉与2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸反应。这样以86％的得率得到2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.58(s，3H)，3.73(s，3H)，4.1(s，2H)，6.73(d，1H)，6.89(d，1H)，7.05(s，1H)，7.37(d，1H)，7.69(s，1H)，8.87(d，1H)，8.91(s，1H)；质谱：M+H⁺ 365.

[8]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.37(d，6H)，3.62(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.44(m，1H)，6.45(d，1H)，7.22(d，2H)，7.42(m，4H)，7.49(s，1H)，7.9(s，1H)，8.46(d，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

如下制备用作原料的4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑：

搅拌4-硝基吡唑(1.13g)、异丙基碘(1ml)、碳酸钾(1.38g)和DMF(30ml)的混合物，并经2小时加热至70℃。将所生成的混合物倒入水中，分离沉淀，用水洗涤，真空干燥。这样得到1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(0.845g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.44(d，6H)，4.59(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).

在3个大气压的氢气下，搅拌一份(0.8g)这样得到的原料、氧化铂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(30ml)的混合物2小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到呈无色油的所需原料(0.607g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.31(d，6H)，3.76(br s，2H)，4.27(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H).

[9]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.37(d，6H)，3.64(s，2H)，4.07(s，3H)，4.44(m，1H)，6.53(d，1H)，7.28(d，2H)，7.42(s，1H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，7.9(s，1H)，8.73(d，1H)，8.77(s，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M+H⁺ 442.

[10]环境温度下，搅拌反应混合物16小时，但不加热至60℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和3.5M甲醇制氨溶液的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.62(s，2H)，3.67(d，1H)，3.69(d，1H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.08(t，2H)，4.85(t，1H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.43(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，7.9(s，1H)，8.49(d，1H)，10.19(s，1H)；质谱：M+H⁺ 449.

如下制备用作原料的4-氨基-1-(2-羟基乙基)吡唑：

搅拌4-硝基吡唑(0.8g)、2-溴代乙醇(0.55ml)、碳酸钾(1.46g)和乙腈(15ml)的混合物，并经6小时加热至60℃。蒸发所生成的混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用4:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。这样得到1-(2-羟基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.65g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.28(t，1H)，4.07(m，2H)，4.3(m，2H)，8.1(s，1H)，8.75(s，1H).

在一个气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(0.15g)和乙醇(33ml)的混合物30分钟。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到作为油的所需原料(0.5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.63(m，2H)，3.77(br s，2H)，3.94(t，2H)，4.96(t，1H)，6.88(s，1H)，7.02(s，1H).

[11]环境温度下，搅拌反应混合物16小时，但不加热至60℃.经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和3.5M甲醇制氨溶液的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.64(s，2H)，3.67(d，1H)，3.69(d，1H)，4.04-4.11(m，2H)，4.07(s，3H)，4.85(t，1H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.44(s，1H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，7.9(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M+H⁺ 445.

[12]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.49(d，2H)，8.46(s，1H)，10.51

(br s，1H)，11.91(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

[13]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，3.66(s，2H)，4.08(s，3H)，6.26(br s，1H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.73(d，1H)，8.78(s，1H)，10.53(br s，1H)，12.0(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 415.

[14]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.17(t，3H)，2.55(q，2H)，3.64(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.29(br s，1H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.49(s，1H)，8.46(d，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

如下制备用作原料的5-氨基-3-乙基-1H-吡唑：

在乙腈(1.17ml)逐滴加至正丁基锂(1.6M己烷中，14.06ml)己被冷却至-78℃的搅拌的溶液中，该温度下搅拌混合物1小时。逐滴加入丙酸乙酯(1.5ml)，将反应介质加热至-45℃，该温度下搅拌2小时。加入2N含水盐酸酸化所生成的混合物至pH2，蒸发浓缩。用二氯甲烷萃取残余物，有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发。这样以80％得率得到3-氧代戊腈；¹ H NMR：(CDCl₃)1.14(t，3H)，2.66(q，2H)，3.46(s，2H).

70℃下加热一份(0.6g)这样得到的原料、肼水合物(0.28ml)和乙醇(45ml)的混合物12小时。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用19:1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。这样以51％得率得到所需原料；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.04(t，3H)，2.41(q，2H)，4.4(br s，2H).

[15]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.33(s，2H)，4.07(s，3H)，6.29(s，1H)，6.53(d，1H)，7.27(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.73(d，1H)，8.78(s，1H)，10.55(s，1H)；质谱：M+H⁺ 428.

[16]反应产物经采用Waters‘Symmetry’C18反相柱(5微米二氧化硅，19mm直径，100mm长)的制备型HPLC纯化，以水(含有2％乙酸)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.64(s，2H)，3.76(s，3H)，4.07(s，3H)，6.27(br s，1H)，6.6(d，1H)，6.86(m，1H)，6.99(m，1H)，7.34(d，1H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)；质谱：M-H^- 456.

[17]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.67(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(d，1H)，6.49(br s，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.46(d，2H)，7.49(s，1H)，7.59(br s，1H)，8.47(d，1H)，10.66(br s，1H)，12.33(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 405.

[18]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.69(s，2H)，4.07(s，3H)，6.49(br s，1H)，6.55(d，1H)，7.28(d，2H)，7.49(d，2H)，7.59(br s，1H)，7.26(s，1H)，8.74(d，1H)，8.78(s，1H)，10.68(br s，1H)，12.34(brs，1H)；质谱：M+H⁺ 400.

[19]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.42(d，1H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.49(s，1H)，7.54(d，1H)，8.47(d，1H)，10.65(s，1H)；质谱：M+H⁺419.

[20]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.67(s，2H)，3.74(s，3H)，4.07(s，3H)，6.43(d，1H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.54(d，1H)，7.62(s，1H)，8.73(d，1H)，8.78(s，1H)，10.67(s，1H)；质谱：M+H⁺ 414.

[21]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.66(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.41(s，2H)，5.23(br s，1H)，6.4(br s，1H)，6.47(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)，10.57(br s，1H)，12.2(brs，1H)；质谱：M+H⁺ 435.

如下制备用作原料的3-氨基-5-羟基甲基-1H-吡唑：

回流加热5-硝基吡唑-3-羧基酸(150g)、浓硫酸(8ml)和甲醇(1升)的混合物20小时。将混合物冷却至环境温度，蒸发溶剂。使残余的固体溶解于二氯甲烷(800ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到5-硝基吡唑-3-羧酸甲酯(116.1g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.9(s，3H)，7.53(s，1H).

在1个大气压氢气下，搅拌一份(20g)这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(2g)和甲醇(500ml)的混合物2小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到呈固体的5-氨基吡唑-3-羧酸甲酯(16.7g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.75(s，3H)，5.03(br s，2H)，5.77(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 142.

氩气下，将硼氢化锂(2M，THF中，84.2ml)逐滴加至5-氨基吡唑-3-羧酸甲酯(9.5g)在四氢呋喃(300ml)中的搅拌的溶液中。回流加热所生成的混合物16小时。冷却混合物，逐滴加入甲醇，以猝灭残余的还原剂。蒸发混合物。将甲醇(200ml)加至残余物，过滤除去不溶盐。蒸发滤液，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为9:1-4:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到3-氨基-5-羟基甲基-1H-吡唑(5.6g)¹ H NMR：(DMSOd₆)4.27(s，2H)，4.3-5.2(2br s，3H)，5.29(s，1H).

[22]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.67(s，2H)，4.08(s，3H)，4.41(s，2H)，5.22(br s，1H)，6.39(br s，1H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.49(d，2H)，7.62(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，10.6(br s，1H)，12.21(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 430.

[23]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，6.93(d，1H)，7.29(d，2H)，7.49(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，8.8(d，1H)，11.34(br s，1H)；质谱：M-H^- 399.

[24]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(s，1H)，6.62(s，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)，11.17(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 420.

[25]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.37(s，3H)，3.76(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，6.63(s，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，11.19(br s，1H)；质谱：M-H^- 413.

[26]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.97(s，3H)，2.17(s，3H)，3.72(br s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(d，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

如下制备用作原料的2-氨基-4，5-二甲基噁唑：

将氨腈(0.96ml)、3-羟基丁-2-酮(1g)和水(100ml)的混合物渐渐加热至50℃，直到完全溶解。维持反应混合物温度在45℃下30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，加入2N氢氧化钠水溶液碱化至pH10，并用乙醚萃取。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发，得到作为油的2-氨基-4，5-二甲基噁唑(0.66g)。

[27]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(s，3H)，3.8(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.47(d，1H)，6.75(s，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.46(d，2H)，7.48(s，1H)，8.47(d，1H)；质谱：M+H⁺ 436.

[28]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(s，3H)，3.82(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，6.75(s，1H)，7.29(d，2H)，7.49(d，2H)，7.62(s，1H)，8.73(d，1H)，8.77(s，1H)；质谱：M+H⁺ 431.

[29]经4小时加热反应混合物至50℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，3.79(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，12.15(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 445.

[30]在经制备型HPLC纯化后，反应产物经二氧化硅的柱层析法进一步纯化，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。所生成的产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.04(s，3H)，4.07(q，2H)，6.55(d，1H)，6.84(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.42s，1H)，7.52(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.88(s，1H)，8.68(d，1H)，8.7(s，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 476.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸：

搅拌4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.34g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(1.03g)、碳酸铯(4.4g)和DMF(12ml)的混合物，并经1.5小时加热至110℃。将混合物冷却至环境温度。蒸发浓缩溶剂，将水(50ml)加至残余物。加入6N含水盐酸酸化所生成混合物至pH3.5。分离所生成的沉淀，用DMF和用水洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(1.48g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.57(s，2H)，3.77(s，3H)，4.04(s，3H)，6.57(d，1H)，6.82(d，1H)，7.0(d，1H)，7.33(d，1H)，7.54(s，1H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H)，8.71(s，2H)；质谱：M+H⁺ 383.

[31]环境温度下，搅拌反应混合物16小时，但不加热至60℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，2.85(d，3H)，3.59(s，3H)，3.77(s，3H)，4.03(s，3H)，4.07(q，2H)，6.55(d，1H)，6.83(d，1H)，6.97(s，1H)，7.34(d，1H)，7.42(s，1H)，7.52(s，1H)，7.88(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.67(s，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

如下制备用作原料的2-{2-甲氧基-4-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸：

搅拌N-甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.3g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(0.9g)、碳酸铯(4.01g)和DMF(15ml)的混合物，并经2.5小时加热至110℃。将混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释。分离所生成的固体，并溶解于水。加入6N含水盐酸酸化含水溶液至pH4。所生成固体经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-9:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到所需原料(0.55g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，3.33(s，2H)，3.77(s，3H)，4.03(s，3H)，6.54(d，1H)，6.81(m，1H)，6.97(d，1H)，7.32(d，1H)，7.52(s，1H)，8.36(br d，1H)，8.62(s，1H)，8.67(d，1H)；质谱：M+H⁺ 397.

[32]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.85(d，3H)，3.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，4.03(s，3H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，7.52(s，1H)，7.84(s，1H)，8.36(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 476.

[33]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，4.07(q，2H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.42(s，1H)，7.87(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

如下制备用作原料的2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-7-甲氧基喹啉(J.Med.Chem.，1998，41，4918-4926；1.5g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(2.03g)、4-二甲基氨基吡啶(2.83g)和氯苯(30ml)的混合物，并经16小时加热至125℃。将反应混合物冷却至环境温度，并用水洗涤。蒸发有机溶液，所生成的残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为3:1-1:1的二氯甲烷和乙醚作为洗脱液。这样得到2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸叔丁酯(2g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.47(s，9H)，3.56(s，2H)，3.8(s，3H)，3.98(s，3H)，6.51(d，1H)，6.72(m，2H)，7.22(m，2H)，7.26(s，1H)，7.43(d，1H)，8.23(d，1H)，8.59(d，1H)；质谱：M+H⁺ 396.

环境温度下，搅拌这样得到的原料、水(0.5ml)和三氟乙酸(20ml)的混合物3小时。蒸发溶剂。使残余物溶解于二氯甲烷，加入二异丙基乙胺(3ml)。回收所生成的固体，真空干燥。这样得到所需原料(1.48g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.55(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，1H)，6.77(m，1H)，6.96(d，1H)，7.3(m，2H)，7.41(d，1H)，8.19(d，1H)，8.62(d，1H)；质谱：M+H⁺ 340.

如下制备用作原料的2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯：

混合2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(6.8g)和甲苯(68ml)，并加热至90-95℃。逐滴加入二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(5.93ml)，经1小时将反应混合物加热至90-95℃。蒸发溶剂，将残余物分配于乙醚和10％柠檬酸溶液之间。有机溶液依次经水和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(7.5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(s，9H)，3.35(s，2H)，3.75(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(m，1H)，6.55(d，1H)，7.05(d，1H)，7.3-7.5(m，5H).

在1.7个大气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(0.8g)、乙醇(30ml)、甲醇(20ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物3小时。过滤混合物，蒸发滤液。将所生成的油放置结晶16小时。在石油醚下研磨这样得到的固体。这样得到2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.35(s，9H)，3.3(s，2H)，3.7(s，3H)，6.3(m，1H)，6.4(d，1H)，6.9(d，1H)，9.3(s，1H).

[34]环境温度下，搅拌反应混合物16小时，但不加热至60℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.61(s，2H)，3.78(s，3H)，3.95(s，3H)，4.07(q，2H)，6.74(d，1H)，6.89(m，1H)，7.04(d，1H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，7.88(s，1H)，8.14(d，1H)，8.29(m，1H)，8.83(d，1H)，8.97(d，1H)，10.05(s，1H)；质谱：M+H⁺ 461.

如下制备用作原料的2-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

将4-氨基苯甲酸甲酯(6g)加至5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(7.38g)和异丙醇(80ml)的搅拌的混合物中，搅拌所生成的混合物，并回流加热10分钟。冷却所生成的混合物至环境温度，分离沉淀，依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到5-(4-甲氧基羰基苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(11.3g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.79(s，6H)，3.96(s，3H)，7.33(d，2H)，8.14(d，2H)，8.71(d，1H)，11.33(d，1H)；质谱：M-H^- 304.

将这样的得到的原料分批加至联苯和联苯醚(‘道氏热载体(‘Dowtherm)A’)的己被加热至260℃的混合物(130ml)。该温度下搅拌溶液5分钟。冷却所生成的混合物至环境温度。加入石油醚，沉淀经过滤收集，并用石油醚洗涤。这样得到6-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮(6.9g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.89(s，3H)，6.1(d，1H)，7.62(d，1H)，7.97(d，1H)，8.13(m，1H)，8.7(d，1H)；质谱：M+H⁺ 204.

搅拌一份(4g)这样得到的原料和磷酰氯(4ml)的混合物并经5分钟加热至110℃。冷却混合物，倒在冰上。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和所生成的混合物。所生成的固体经分离，溶解于二氯甲烷，经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到4-氯-6-甲氧基羰基喹啉(3.65g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.97(s，3H)，7.9(d，1H)，8.22(d，1H)，8.32(m，1H)，8.8(d，1H)，8.98(d，1H)；质谱：M+H⁺ 222和224.

搅拌4-氯-6-甲氧基羰基喹啉(1.3g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(1.07g)、碳酸铯(4.8g)和DMF(12ml)的悬液，并经3小时加热至100℃。冷却所生成的混合物至环境温度，用乙醚稀释。这样得到固体被分离并溶解于水(60ml)。用二氯甲烷洗涤这样得到的含水溶液。加入6N含水盐酸酸化含水溶液至pH4。分离所生成的沉淀，依次用水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到的原料经二氧化硅的柱层析法纯化，采用9:1的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。这样得到所需原料(1.52g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.57(s，2H)，3.78(s，3H)，3.95(s，3H)，6.73(d，1H)，6.88(m，1H)，7.04(d，1H)，8.14(d，1H)，8.28(m，1H)，8.82(d，1H)，8.97(d，1H)；质谱：M+H⁺ 368.

[35]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.41(d，1H)，7.84(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，10.03(s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

[36]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.12(s，3H)，3.64(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.81(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433；m.p.165-168℃(从乙酸乙酯溶液结晶).

用作原料的4-氨基-1，3-二甲基-1H-吡唑可经商业途径得自Sigma-Aldrich，Gillingham，SP8 4XT，英国)。也可按照化学文摘94卷，文摘编号103228(Zhurnal Obshchei Khimii，1980，50，2106-9)中所公开的程序制备该化合物。

[37]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，3.62(s，2H)，3.69(s，3H)3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.45(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，9.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

如下制备用作原料的4-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑：

在氩气氛围下，将二异丙基乙胺(3.49ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.37ml)依次加至1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.4g)、叔丁醇(4ml)和1，4-二氧六环(40ml)的经搅拌的混合物中，环境温度下搅拌反应混合物10分钟。经3小时加热所生成的混合物至110℃。蒸发溶剂，反应产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.225g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(s，9H)，2.2(s，3H)，3.55(s，1H)，6.0(br s，1H)，9.3(br s，1H).

环境温度下，搅拌这样得到的原料、1，4-二氧六环(0.96ml)中的4M盐酸溶液和二氯甲烷(5ml)的混合物3日。过滤收集所生成的固体，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到作为盐酸盐的4-氨基-1，5-二甲基-1H-吡唑(0.078g)，¹ H NMR：(DMSOd₆)2.25(s，3H)，3.65(s，3H)，5.85(s，1H).

可经商业途径得到作为原料的1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸。也可按照Australian Journal of Chemistry，1983，36，135-147中所公开的方法制备该化合物。

[38]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.12(s，3H)，2.85(d，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，4.03(s，3H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.52(d，1H)，7.81(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.67(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

[39]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，2.85(d，3H)，3.62(s，2H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，4.03(s，3H)，6.56(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.67(s，1H)，9.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

[40]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，2.84(d，3H)，3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，4.03(s，3H)，6.28(s，1H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，6.97(d，1H)，7.32(d，1H)，7.52(s，1H)，8.36(q，1H)，8.63(s，1H)，8.67(d，1H)，10.34(s，1H)，11.98(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

[41]经28小时加热反应混合物至60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.62(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，6.28(br s，1H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.95(d，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，10.34(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

[42]环境温度下，搅拌反应混合物16小时，但不加热至60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.77(s，3H)，2.1(s，3H)，3.61(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.56(d，1H)，6.76(d，1H)，6.93(s，1H)，7.28(m，1H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，8.19(d，1H)，8.62(d，1H)，9.39(br s，1H)，11.88(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

用作原料的3-氨基-4，5-二甲基-1H-吡唑描述于英国专利说明书编号788,140(在它的实施例1中)。

[43]经16小时加热反应混合物至55℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，6.28(s，1H)，6.71(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[44]经2小时加热反应混合物60℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，6.28(s，1H)，6.64(d，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.72(d，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[45]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.37(s，3H)，2.85(d，3H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，4.03(s，3H)，6.56(d，1H)，6.61(s，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.52(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)，11.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 477.

[46]¹ H NMR：(DMSOd₆)；2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.75(s，3H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.61(s，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.42(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)，11.03(s，1H)质谱：M+H⁺ 420.

[47]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，3.7(s，2H)，3.75(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，1H)，6.62(s，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

[48]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.89(d，3H)，3.72(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.54(d，1H)，6.80(m，1H)，6.97(d，1H)，7.29(m，1H)，7.35(d，1H)，7.41(m，1H)，8.2(d，1H)，8.6(q，1H)，8.63(d，1H)，10.36(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 420.

如下制备用作原料的3-氨基-4-甲基异噁唑：

将溴(1.9ml)加至己被冷却至0℃的甲基丙烯腈(3.65ml)的甲醇(6ml)溶液。搅拌所生成的混合物，并经2小时加热到35℃。冷却混合物至0℃。加入羟基脲(4.3g)，随后逐滴加入氢氧化钠(4.72g)的水(5ml)溶液。回流加热所生成的混合物2.5小时。将混合物冷却至环境温度，并分配于乙酸乙酯和水之间。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为1:1-0:100的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到所需原料(1.11g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.81(d，3H)，5.43(br s，2H)，8.09(d，1H)；质谱：M+H⁺ 99.

[49]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.85(d，3H)，3.71(s，2H)，3.78(s，3H)，4.03(s，3H)，6.57(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.36(d，1H)，7.52(s，1H)，8.36(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)，10.27(br s.1H)；质谱：M+H⁺ 491.

[50]经25小时加热反应混合物至60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，2H)，3.77(s，3H)，3.94(s，3H)，6.54(d，1H)，6.8(m，1H)，6.97(d，1H)，7.29(m，1H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)，10.26(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

[51]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，4.04(s，3H)，6.56(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.13(q，1H)，7.35(d，1H)，7.53(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.7(s，1H)，12.07(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 479.

[52]经25小时加热反应混合物60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(s，3H)，3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，3.94(s，3H)，6.54(d，1H)，6.8(m，1H)，6.97(d，1H)，7.13(s，1H)，7.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.42(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)；质谱：M+H⁺ 436.

[53]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.77(s，3H)，4.04(s，3H)，6.38(d，1H)，6.55(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.53(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.88(d，1H)，8.68(d，1H)，8.71(s，1H)，10.16(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 502.

[54]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，6.38(m，1H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.88(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 459.

[55]经28小时加热反应混合物至60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.76(s，3H)，3.81(s，2H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.80(m，1H)，6.97(d，1H)，7.29(m，1H)，7.35(d，1H)，7.42(d，1H)，8.2(d，1H)，8.36(d，1H)，8.42(m，1H)，8.63(d，1H)，9.32(d，1H)，10.93(s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

[56]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.13(s，6H)，2.26(s，3H)，3.29(s，2H)，3.65(s，2H)，3.77(s，3H)，3.94(s，3H)，6.52(d，1H)，6.78(s，1H)，6.80(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.34(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(s，1H)，7.41(d，1H)，8.21(d，1H)，8.62(d，1H)，9.98(s，1H)；质谱：M+H⁺ 486.

[57]在额外的纯化步骤中，经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，4.04(s，3H)，6.55(d，1H)，6.62(s，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.52(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.7(s，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 477.

[58]NMP被用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.86(s，3H)，3.63(s，2H)，3.79(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.95(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.41(br m，1H)，7.51(s，1H)，8.48(d，1H)，9.62(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 449.

用作原料的3-氨基-4-甲基-1H-吡唑描述于J.Amer.Chem.Soc.，1992，114，7695和J.Het.Chem.，1982，19，1267.

[59]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.08(t，3H)，2.29(q，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.53(d，1H)，6.77(m，1H)，6.94(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.42(br m，1H)，7.51(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

用作原料的3-氨基-4-乙基-1H-吡唑描述于美国专利申请号2005/0187219(在它的制备型实施例507中)。

[60]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.07(t，3H)，2.3(q，2H)，3.63(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.28(m，1H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.61(d，1H)，9.58(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

[61]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至80℃。在额外的纯化步骤中，经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.16(s，3H)，3.63(s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.95(d，1H)，7.33(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.7(br s，1H)，8.49(d，1H)，9.38(s，1H)；质谱：M+H⁺ 449.

[62]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.16(s，3H)，3.64(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.33(d，1H)，7.41(d，1H)，7.68(br s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，9.39(s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

[63]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.01(s，6H)，3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，3.94(s，3H)，6.54(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.35(d，1H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，8.97(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

[64]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至70℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，3.64(s，2H)，3.78(s，3H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.57(br s，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，9.38(s，1H)，12.28(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

[65]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至85℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.86(s，3H)，3.63(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.54(d，1H)，6.8(m，1H)，6.96(d，1H)，7.79(m，1H)，7.35(d，1H)，7.41(d，1H)，7.42(br s，1H)，8.21(d，1H)，8.62(d，1H)，9.61(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

[66]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至70℃，随后经5小时加热至85℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.88(s，3H)，3.64(s，2H)，3.79(s，3H)，3.75(d，1H)，6.81(d，1H)，6.96(s，1H)，7.37(br s，2H)，7.72(m，1H)，7.95(m，1H)，8.11(m，1H)，8.69(d，1H)，9.47(br s，1H)，12.13(br s，1H)；质谱：M+H⁺407.

[67]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至80℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.07(t，3H)，2.32(q，2H)，3.63(s，2H)，3.79(s，3H)，6.75(d，1H)，6.81(d，1H)，6.96(s，1H)，7.37(br s，2H)，7.72(m，1H)，7.95(m，1H)，8.11(m，1H)，8.69(d，1H)，9.42(br s，1H)，12.15(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[68]NMP用来代替作为反应溶剂的DMF，经16小时将反应混合物加热至60℃。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.87(s，3H)，3.64(s，2H)，3.79(s，3H)，6.66(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.38(d，1H)，7.40(br s，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.73(d，1H)，9.66(br s，1H)，12.24(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

实施例5

采用类似于描述于实施例2中的程序，使适当的2-苯基乙酸与适当的胺反应，得到叙述于表II中的化合物。除非另有说明，各反应产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和3.5M甲醇制氨溶液的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。除非另有说明，各胺是经商业途径得到的原料。

表II

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[2]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[1]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[2]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[3]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[4]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[3]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基
[4]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-4-基	[5]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基
[6]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[5]	6-氰基-7-甲氧基	H	1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基
[6]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[7]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[8]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[7]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基
[8]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基吡唑-3-基	[9]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-3-基
[10]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[9]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	1-乙基吡唑-3-基
[10]	6，7-二甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[11]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[12]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[11]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[12]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[13]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[14]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[13]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[14]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基	[15]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[16]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[15]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	5-乙基异噁唑-3-基
[16]	6，7-二甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[17]	6-氰基-7-甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[18]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基噁唑-2-基	[17]	6-氰基-7-甲氧基	H	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[18]	6-氰基-7-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基噁唑-2-基	[19]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[20]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[19]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[20]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[21]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基

[22]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基
[22]	6-甲氧基羰基-7-甲氧基	H	4-甲基噻唑-2-基	[23]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基
[24]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基	[23]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基
[24]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基	[25]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基
[26]	6，7-二甲氧基	H	5-二甲基氨基甲基噻唑-2-基	[25]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	5-甲基噻唑-2-基
[26]	6，7-二甲氧基	H	5-二甲基氨基甲基噻唑-2-基	[27]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-二甲基氨基甲基噻唑-2-基
[28]	6，7-二甲氧基	H	2-吡啶基	[27]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-二甲基氨基甲基噻唑-2-基
[28]	6，7-二甲氧基	H	2-吡啶基	[29]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-吡啶基
[30]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[29]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-吡啶基
[30]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[31]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[32]	6，7-二甲氧基	H	3-吡啶基	[31]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[32]	6，7-二甲氧基	H	3-吡啶基	[33]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-吡啶基
[34]	6，7-二甲氧基	H	4-吡啶基	[33]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-吡啶基
[34]	6，7-二甲氧基	H	4-吡啶基	[35]	6，7-二甲氧基	H	4-嘧啶基
[36]	6，7-二甲氧基	H	5-嘧啶基	[35]	6，7-二甲氧基	H	4-嘧啶基
[36]	6，7-二甲氧基	H	5-嘧啶基	[37]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-嘧啶基
[38]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基嘧啶2-基	[37]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-嘧啶基
[38]	6，7-二甲氧基	H	4-甲基嘧啶2-基	[39]	6，7-二甲氧基	H	3-哒嗪基
[40]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-哒嗪基	[39]	6，7-二甲氧基	H	3-哒嗪基
[40]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-哒嗪基	[41]	6，7-二甲氧基	H	4-哒嗪基
[42]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-哒嗪基	[41]	6，7-二甲氧基	H	4-哒嗪基
[42]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-哒嗪基	[43]	6，7-二甲氧基	H	2-吡嗪基
[44]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-吡嗪基	[43]	6，7-二甲氧基	H	2-吡嗪基
[44]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-吡嗪基	[45]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基苯基
[46]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基苯基	[45]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基苯基
[46]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基苯基	[47]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯基
[48]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯基	[47]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯基
[48]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯基	[49]	6，7-二甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯

			基
			基	[50]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[51]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基苯基	[50]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[51]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基苯基	[52]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基苯基
[53]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯基	[52]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基苯基
[53]	6，7-二甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯基	[54]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯基
[55]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[54]	6-氰基-7-甲氧基	H	4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯基
[55]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[56]	H	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[57]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[56]	H	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[57]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[58]	6-氟代	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[59]	7-氟代	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[58]	6-氟代	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[59]	7-氟代	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[60]	6-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[61]	6-氟代	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[60]	6-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[61]	6-氟代	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基	[62]	7-氟代	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基
[63]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[62]	7-氟代	2-甲氧基	1，5-二甲基吡唑-4-基
[63]	6-氨基甲酰基-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[64]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[65]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[64]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[65]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[66]	H	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[67]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基	[66]	H	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[67]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基	[68]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[69]	6-氟代	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基	[68]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[69]	6-氟代	2-甲氧基	5-甲基异噁唑-3-基	[70]	6-氟代	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[71]	7-氟代	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基	[70]	6-氟代	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基
[71]	7-氟代	2-甲氧基	5-乙基异噁唑-3-基	[72]	H	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[73]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[72]	H	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基

[74]	6-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[74]	6-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[75]	7-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[76]	H	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基	[75]	7-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基
[76]	H	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基	[77]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基
[78]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基	[77]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基
[78]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基	[79]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基
[80]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基	[79]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基
[80]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	5-甲基噻唑-2-基	[81]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[82]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[81]	6-(N-甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[82]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基	[83]	6-氟代	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[84]	H	2-甲氧基	嘧啶4-基	[83]	6-氟代	2-甲氧基	4-二甲基氨基吡啶-2-基
[84]	H	2-甲氧基	嘧啶4-基	[85]	6-氟代	2-甲氧基	吡嗪-2-基
[87]	6-氟代	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[85]	6-氟代	2-甲氧基	吡嗪-2-基
[87]	6-氟代	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[88]	7-氟代	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[89]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[88]	7-氟代	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基
[89]	7-(N-甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基	2-甲氧基	3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯基	[90]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[91]	7-氟代	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基	[90]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[91]	7-氟代	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基	[92]	6-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[93]	6-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基	[92]	6-甲氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[93]	6-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基	[94]	7-乙氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[95]	7-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基	[94]	7-乙氧基	2-甲氧基	1-甲基吡唑-4-基
[95]	7-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基	[96]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基
[97]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基	[96]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基
[97]	7-甲氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基	[98]	6-氟代	2-甲氧基	5-甲基吡唑-3-基

[99]	6-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基
[99]	6-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基	[100]	6-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基
[101]	7-氟代	2-甲氧基	5-甲基吡唑-3-基	[100]	6-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基
[101]	7-氟代	2-甲氧基	5-甲基吡唑-3-基	[102]	7-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基
[103]	7-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基	[102]	7-氟代	2-甲氧基	4，5-二甲基吡唑-3-基
[103]	7-氟代	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-5-基	[104]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基
[105]	6-氟代	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基	[104]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基
[105]	6-氟代	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基	[106]	7-氟代	2-甲氧基	4-甲基异噁唑-3-基

注释产物给出下列特征数据。

[1]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.62(s，2H)，4.03(s，3H)，4.04-4.1(m，2H)，6.48(d，1H)，7.26(d，2H)，7.42(s，1H)，7.46(d，2H)，7.54(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.9(s，1H)，8.66(d，1H)，8.68(s，1H)，10.2(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 446.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉(2.5g)和12N含水盐酸(50ml)的混合物，并经8小时加热至80℃。将混合物冷却至环境温度，蒸发浓缩，从而沉淀出白色固体。加入水(150ml)，加入4N氢氧化钠水溶液调节混合物的酸性至pH2.5。环境温度下，搅拌混合物10分钟。经过滤分离所生成的沉淀，用乙酸乙酯和用乙醚洗涤，50℃下真空干燥。这样得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(1.9g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.99(s，3H)，7.59(s，1H)，7.66(d，1H)，8.4(s，1H)，8.83(d，1H)；质谱：M+H⁺ 238.

在氩气氛围下，将草酰氯(1ml)加至二氯甲烷(40ml)中的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2.5g)的搅拌的悬液中，环境温度下搅拌混合物10分钟。加入二异丙基乙胺(2ml)，环境温度下搅拌混合物10分钟。将氨气鼓泡通过所生成的溶液5分钟。将混合物分配在二氯甲烷和水之间。经过滤分离沉淀出的固体。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物与沉淀出的固体一起经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-4:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.26g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)4.04(s，3H)，7.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.81(br s，1H)，7.91(br s，1H)，8.5(s，1H)，8.81(d，1H)；质谱：M+H⁺ 237和239.

搅拌4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.26g)、2-(4-羟基苯基)乙酸(0.85g)、碳酸铯(5.47g)和DMF(15ml)的混合物，并经14小时加热至100℃。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚(50ml)。沉淀被分离并溶解于水，加入6N含水盐酸酸化溶液至pH4.5。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(0.98g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)4.04(s，3H)，6.48(d，1H)，7.25(d，2H)，7.42(d，2H)，7.52(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.67(m，2H)；质谱：M+H⁺ 353.

[2]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，2.84(d，3H)，3.63(s，2H)，4.02(s，3H)，4.04-4.1(m，2H)，6.48(d，1H)，7.25(d，2H)，7.42(s，1H)，7.46(d，2H)，7.52(s，1H)，7.9(s，1H)，8.34-8.4(m，1H)，8.6(s，1H)，8.65(d，1H)，10.2(s，1H)；质谱：M+H⁺ 460.

如下制备用作原料的2-{4-[7-甲氧基-6-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸：

在氩气氛围下，将草酰氯(1ml)加至在二氯甲烷(40ml)中的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2.5g)的搅拌的悬液中，环境温度下搅拌混合物10分钟。环境温度下加入二异丙基乙胺(2ml)，搅拌混合物10分钟。将甲胺气体鼓泡通过所生成的溶液5分钟。将混合物分配在二氯甲烷和水之间。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-9:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到N-甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.75g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，4.03(s，3H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，8.41(m，1H)，8.43(s，1H)，8.81(d，1H)；质谱：M+H⁺ 251和253.

搅拌N-甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.33g)、2-(4-羟基苯基)乙酸(0.85g)、碳酸铯(5.47g)和DMF(15ml)的混合物，并经14小时加热至100℃。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚(50ml)。沉淀被分离并溶解于水，加入6N含水盐酸酸化溶液至pH4.5。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(1.67g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，3.65(s，2H)，4.04(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.42(d，2H)，7.52(s，1H)，8.36(br s，1H)，8.6(s，1H)，8.66(d，1H)；质谱：M+H⁺ 367.

[3]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，2.62(s，2H)，3.97(s，3H)，4.03-4.11(m，2H)，6.59(d，1H)，7.25(d，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，8.04(s，1H)，8.64(d，1H)，10.2(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

如下制备用作原料的2-{4-[7-甲氧基-6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸：

在氩气氛围下，将草酰氯(0.32ml)加至二氯甲烷(6ml)中的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(0.3g)的搅拌的悬液中，环境温度下搅拌混合物10分钟。加入二异丙基乙胺(0.44ml)，环境温度下搅拌混合物10分钟。真空蒸发混合物，先后将二氯甲烷(5ml)、THF(2.5ml)中的2M二甲基胺溶液加至残余物。环境温度下搅拌所生成的混合物20分钟。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-19:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到N，N-二甲基-4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(0.257g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.88(s，3H)，3.19(s，3H)，4.0(s，3H)，7.38(d，1H)，7.49(s，1H)，8.12(s，1H)，8.72(s，1H)；质谱：M+H⁺ 265和267.

搅拌这样得到的原料、2-(4-羟基苯基)乙酸(0.155g)、碳酸钾(0.402g)和DMF(3ml)的混合物，并经8小时加热至90℃。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚(30ml)。沉淀被分离并溶解于水，加入6N含水盐酸酸化溶液至pH4.3。用二氯甲烷萃取含水混合物。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到所需原料(0.2g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.8(s，3H)，3.02(s，3H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，6.49(d，1H)，7.23(d，2H)，7.41(d，2H)，7.51(s，1H)，8.04(s，1H)，8.64(d，1H)；质谱：M+H⁺ 381.

[4]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.67(s，2H)，3.89(s，3H)，4.04(s，3H)，4.07(q，2H)，6.74(d，1H)，7.36(d，2H)，7.44(s，1H)，7.53(d，2H)，7.67(s，1H)，7.9(s，1H)，8.73(s，1H)，8.9(d，1H)；质谱：M+H⁺ 461.

如下制备用作原料的2-[4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

采用类似于描述于刚刚在上面的注释[2]中的程序，使4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酯(国际专利申请WO 98/13350，其实施例55)与2-(4-羟基苯基)乙酸反应，以57％得率得到所需原料；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.66(s，2H)，3.87(s，3H)，3.98(s，3H)，6.48(d，1H)，7.27(d，2H)，7.43(d，2H)，7.54(s，1H)，8.59(s，1H)，8.69(d，1H)；质谱：M+H⁺ 368.

[5]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.21(s，3H)，3.63(t，2H)，3.64(s，2H)，4.07(s，3H)，4.2(t，2H)，6.54(d，1H)，7.28(d，2H)，7.44(s，1H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，7.89(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，10.21(s，1H).

[6]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.61(t，3H)，2.52-2.59(m，2H)，3.65(s，2H)，4.03(s，3H)，6.29(br s，1H)，6.48(d，1H)，7.26(d，2H)，7.47(d，2H)，7.52(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.85(br s，1H8.66(s，1H)，7.86(br s，1H)，8.65(d，1H)，8.68(s，1H)，10.55(br s，1H)，12.02(s，1H)；质谱：M+H⁺446.

[7]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.52-2.59(m，2H)，2.84(d，3H)，3.65(s，2H)，4.02(s，3H)，6.48(d，1H)，7.25(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(s，1H)，8.33-8.4(m，1H)，8.6(d，1H)，8.65(d，1H)，10.55(br s，1H)，12.02(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 460.

[8]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.52-2.59(m，2H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，3.65(s，2H)，3.97(s，3H)，6.28(br s，1H)，6.5(d，1H)，7.25(d，2H)，7.46(d，2H)，7.51(s，1H)，8.04(s，1H)，8.63(d，1H)，10.52(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[9]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.34(t，3H)，3.66(s，2H)，3.86(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99-4.05(m，2H)，6.43(d，1H)，6.49(d，1H)，7.27(d，2H)，7.48(d，2H)，7.54(d，1H)，7.58(d，1H)，8.59(s，1H)，8.68(d，1H)，10.71(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 461.

用作原料的3-氨基-1-乙基-1H-吡唑描述于化学文摘，1975，82，156172和描述于国际专利申请WO 2005/060970中。

[10]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.71(d，1H)，2.74(d，1H)，3.74(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(d，1H)，6.63(s，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)，11.2(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

用作原料的3-氨基-5-乙基异噁唑描述于国际专利申请WO 2005/026113(其第33和34页)。

[11]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.7(d，1H)，2.74(d，1H)，3.75(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，6.63(s，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，11.21(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 429.

[12]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.68-2.76(m，2H)，3.75(s，2H)，4.03(s，3H)，6.49(d，1H)，6.64(br s，1H)，7.27(d，2H)，7.47(d，2H)，7.52(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.66(d，1H)，8.67(s，1H)，11.21(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

[13]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.68-2.76(m，2H)，2.84(d，3H)，3.74(s，2H)，4.02(s，3H)，6.49(d，1H)，6.63(br s，1H)，7.25(d，2H)，7.47(d，2H)，7.52(s，1H)，8.33-8.39(m，1H)，8.6(s，1H)，8.66(d，1H)，11.21(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 461.

[14]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.69-2.77(m，2H)，2.81(s，3H)，3.03(s，3H)，3.76(s，2H)，3.99(s，3H)，6.52(d，1H)，6.65(s，1H)，7.27(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(s，1H)，8.05(s，1H)，8.66(d，1H)，11.22(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 475.

[15]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.68-2.78(m，2H)，3.76(s，2H)，3.87(s，3H)，3.99(s，3H)，6.49(d，1H)，6.64(s，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.55(s，1H)，8.59(s，1H)，8.7(d，1H)，11.22(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 462.

[16]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.77(s，3H)，2.3(s，3H)，3.76(s，2H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，6.57(d，1H)，7.28(d，2H)，7.43(s，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，8.57(s，1H)，10.45(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

用作原料的3-氨基-4，5-二甲基异噁唑描述于正四面体信件(Tetrahedron Letters)，1996，37，3339-3342。

[17]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.77(s，3H)，2.3(s，3H)，3.76(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，7.3(d，2H)，7.49(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，10.45(br 1H)；质谱：M+H⁺ 429.

[18]用水稀释反应混合物，分离沉淀，干燥，经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为50:50:0-9:9:2的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆和CD₃CO₂D)1.98(s，3H)，2.18(s，3H)，3.71(br s，2H)，3.77(s，3H)，4.08(s，3H)，6.61(d，1H)，6.86(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.62(s，1H)，8.76(d，1H)，8.77(s，1H)；质谱：M-H^- 457.

[19]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(d，3H)，3.81(s，2H)，4.03(s，3H)，6.5(d，1H)，6.75(br s，1H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.66(d，1H)，8.67(s，1H)，12.31(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 449.

[20]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(d，3H)，2.84(d，3H)，3.81(s，2H)，4.02(s，3H)，6.5(d，1H)，6.74-6.78(m，1H)，7.27(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52(s，1H)，8.33-8.39(m，1H)，8.59(s，1H)，8.66(d，1H)，10.31(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

[21]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(s，3H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，3.81(s，2H)，3.97(s，3H)，6.51(d，1H)，6.75(s，1H)，7.26(d，2H)，7.47(d，2H)，6.51(s，1H)，8.03(s，1H)，8.64(d，1H)；质谱：M+H⁺ 477.

[22]¹H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，3.82(s，2H)，3.86(s，3H)，3.98(s，3H)，6.5(d，1H)，6.76(br s，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.54(s，1H)，8.58(s，1H)，8.69(d，1H)；质谱：M+H⁺ 464.

[23]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.81(s，2H)，4.03(s，3H)，6.50(d，1H)，7.14(br s，1H)，7.28(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.66(d，1H)，8.67(s，1H)，12.2(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 449.

[24]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，2.84(d，3H)，3.81(s，2H)，4.02(s，3H)，6.5(d，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.27(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52(s，1H)，8.33-8.39(m，1H)，8.6(s，1H)，8.66(d，1H)，12.19(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

[25]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(s，3H)，2.79(s，3H)，3.02(s，3H)，3.81(s，2H)，3.97(s，3H)，6.51(d，1H)，7.14(s，1H)，7.26(d，2H)，7.46(d，2H)，7.51(s，1H)，8.03(s，1H)，8.64(d，1H)；质谱：M+H⁺ 477.

[26]¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.74(s，6H)，3.94(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.51(s，2H)，6.87(d，1H)，7.42(d，2H)，7.59(d，2H)，7.65(s，1H)，7.66(s，1H)，7.76(s，1H)，8.83(d，1H)；质谱：M+H⁺479.

如下制备用作原料的2-氨基-5-二甲基氨基甲基噻唑：

环境温度下，搅拌N-[5-(二甲基氨基甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(Synth.Comm.，2000，30，2001-2008；2.45g)、三氟乙酸(15ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物6小时。蒸发所生成的混合物，使残余油溶解于二氯甲烷和乙醇的5:1混合物，加入1，4-二氧六环(5.95ml)中的4M盐酸溶液。加入乙醚，分离沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(2.1g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.75(s，6H)，4.37(s，2H)，7.53(s，1H)；质谱：M+H⁺ 158.

[27]用琥珀酸(0.5mmol)的乙醇(3ml)溶液处理在乙醇(0.3ml)和二氯甲烷(2.7ml)中的反应产物(约0.35mmol)溶液。蒸发所生成的溶液，在乙醚下研磨残余物。分离所生成的固体并真空干燥。这样得到单琥珀酸盐，它给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.43(s，4H)，2.76(s，6H)，3.94(s，2H)，4.17(s，3H)，4.52(s，2H)，6.94(d，1H)，7.42(d，2H)，7.6(d，2H)，7.65(s，1H)，7.77(s，1H)，8.07(d，1H)，8.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[28]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.79(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(d，1H)，7.11(m，1H)，2.73(d，2H)，7.4(s，1)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)，7.78(m，1H)，8.08(d，1H)，8.33(m，1H)，8.47(d，1H)，10.75(s，1H)；质谱：M+H⁺ 416.

[29]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.81(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.11(m，1H)，7.29(d，2H)，7.52(d，2H)，7.62(s，1H)，7.75-7.81(m，1H)，8.08(d，1H)，8.33(m，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，10.77(s，1H)；质谱：M+H⁺ 411.

[30]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.75(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.38(m，1H)，6.47(d，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.88(d，1H)，8.47(d，1H)，10.36(s，1H)；质谱：M+H⁺ 459.

如下制备用作原料的2-氨基-4-二甲基氨基吡啶：

搅拌2-氨基-4-氯代吡啶(Organic Preparation and Procedure，1997，29，117-122；0.4g)和二甲基胺(40％)水溶液的混合物，并在微波炉中经35分钟加热至175℃。所生成的反应混合物被转移至Waters‘βBasicHypersil’反相制备型HPLC柱(5微米二氧化硅，30mm直径，250mm长)，用作为洗脱液的水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物洗脱。这样以94％的得率得到所需原料；¹ H NMR：(CDCl₃)2.95(s，6H)，4.19(br s，2H)，5.68(m，1H)，6.05(m，1H)，7.77(m，1H)；质谱：M+H⁺ 138.

[31]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.76(s，2H)，4.07(s，3H)，6.38(m，1H)，6.54(m，1H)，7.28(d，2H)，7.46(s，1H)，7.5(d，2H)，7.62(s，1H)，7.88(m，1H)，8.73(m，1H)，8.78(s，1H)，10.38(s，1H)；质谱：M+H⁺ 454.

[32]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.75(s，2H)，3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.35(m，1H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)，8.06(m，1H)，8.27(m，1H)，8.48(d，1H)，8.77(s，1H)，10.44(s，1H)；质谱：M+H⁺416.

[33]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.77(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.3(d，2H)，7.35(m，1H)，7.51(d，2H)，7.62(s，1H)，8.07(m，1H)，8.27(m，1H)，8.75(d，1H)，8.77(d，1H)，8.78(s，1H)，10.44(s，1H)；质谱：M+H⁺ 411.

[34]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.77(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.47(d，2H)，7.49(s，1H)，7.59(d，2H)，8.43(d，2H)，8.48(d，1H)，10.59(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 416.

[35]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.84(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.47(d，2H)，7.49(s，1H)，8.06(m，1H)，8.48(d，1H)，8.65(d，1H)，8.9(d，1H)，11.2(br s，1H)；质谱：M+H⁺417.

[36]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.8(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)，8.48(d，1H)，8.9(s，1H)，9.03(s，2H)，10.65(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

用作原料的5-氨基嘧啶描述于欧洲专利申请号0139477(它的实施例1)。

[37]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.82(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，7.3(d，2H)，7.51(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，8.9(s，1H)，9.03(s，2H)，10.67(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 412.

[38]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.41(s，3H)，3.86(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.22(d，2H)，7.07(d，1H)，7.4(s，1H)，7.46(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)，8.5(d，1H)，10.73(br s，1H)；质谱：M+H⁺431.

[39]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.86(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.49(s，1H)，7.5(d，2H)，7.68(m，1H)，8.31(m，1H)，8.48(d，1H)，8.97(m，1H)，11.4(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

用作原料的3-氨基哒嗪描述于四面体(Tetrahedron)，1993，49，599-606中。

[40]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.89(s，2H)，4.08(s，3H)，6.56(d，1H)，7.31(d，2H)，7.54(d，2H)，7.63(s，1H)，7.69(m，1H)，8.32(m，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，8.98(m，1H)，11.42(s，1H)；质谱：M+H+ 412.

[41]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.82(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.47(d，2H)，7.49(s，1H)，7.94(m，1H)，8.48(d，1H)，9.03(m，1H)，9.31(m，1H)，10.86(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

用作原料的4-氨基哒嗪描述于美国专利申请号4,735,650(在它的实施例2中)。

[42]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.84(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.31(d，2H)，7.5(d，2H)，7.62(s，1H)，7.94(m，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，9.04(d，1H)，9.31(d，1H)，10.89(s，1H)；质谱：M+H⁺ 412.

[43]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.84(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.27(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)，8.37(d，1H)，8.42(m，1H)，8.48(d，1H)，9.34(d，1H)，11.07(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

[44]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.86(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.3(d，2H)，7.52(d，2H)，7.62(s，1H)，8.38(d，1H)，8.48(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.77(s，1H)，9.34(s，1H)，11.09(s，1H)；质谱：M+H⁺ 412.

[45]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.72(s，6H)，3.79(s，2H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.26(s，2H)，6.84(d，1H)，7.2(d，1H)，7.38(d，2H)，7.41(m，1H)，7.58(s，1H)，7.59(d，2H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)，7.91(br s，1H)，8.83(d，1H)；质谱：M+H⁺ 472.

如下制备用作原料的3-二甲基氨基甲基苯胺：

将三乙胺(3.64g)逐滴加至3-硝基苄基溴(2.6g)、二甲基胺盐酸盐(1.96g)和二氯甲烷(26ml)的混合物，环境温度下搅拌所生成的混合物2小时。蒸发溶剂，残余物经水洗涤，并经乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。这样得到N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，6H)，3.34(s，2H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(m，2H)；质谱：M+H⁺ 181.

阮内镍(0.8g)经乙醇洗涤2次，并加至甲醇(10ml)和乙醇(50ml)混合物中的N，N-二甲基-N-(3-硝基苄基)胺(1.6g)溶液中。环境温度，1.8个大气压的氢气下，搅拌混合物1小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从19:1至9:1的二氯甲烷和甲醇混合物，随后9:1-18:3的二氯甲烷和7M甲醇制氨溶液的混合物作为洗脱液。这样得到3-二甲基氨基甲基苯胺(0.85g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.11(s，6H)，3.2(s，2H)，4.96(br s，2H)，6.41(m，2H)，6.51(s，1H)，6.92(t，1H)；质谱：M+H⁺ 151.

[46]采用类似于描述于以上注释[27]那样的程序，用琥珀酸处理反应产物。分离所生成的单琥珀酸盐，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.44(s，4H)，2.75(s，6H)，3.81(s，2H)，4.17(s，3H)，4.28(s，2H)，6.92(d，1H)，7.2(d，1H)，7.41(d，2H)，7.44(m，1H)，7.58(d，1H)，7.6(d，2H)，7.78(s，1H)，7.92(br s，1H)，9.08(d，1H)，9.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 467.

[47]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.36(s，3H)，2.79(s，6H)，3.79(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.3(s，2H)，6.85(d，1H)，7.26(d，1H)，7.4(d，2H)，7.48(m，1H)，7.6(d，2H)，7.65(s，1H)，7.77(s，1H)，7.87(br s，1H)，8.85(d，1H)；质谱：M+H⁺ 486.

如下制备用作原料的3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯胺：

将乙硼烷(2M溶液，THF中，24.5ml)逐滴加至THF(10ml)中的N，N-二甲基-2-甲基-5-硝基苯甲酰胺(3g)的搅拌的溶液中。搅拌所生成的混合物，并经6小时加热到58℃。加入6N盐酸水溶液(50ml)，环境温度下搅拌混合物16小时。加入碳酸钾碱化混合物，经乙酸乙酯萃取。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发，留下油，在乙醚中研磨。这样得到呈固体的N，N-二甲基-N-(2-甲基-5-硝基苄基)胺(1.8g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.27(s，6H)，2.45(s，3H)，3.43(s，2H)，7.29(m，1H)，8.02(m，1H)，8.16(m，1H)；质谱：M+H⁺ 195.

在1.8个大气压的氢气下，搅拌N，N-二甲基-N-(2-甲基-5-硝基苄基)胺(2.4g)、氧化铂(0.12g)和乙酸乙酯(40ml)的混合物30分钟。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。环境温度下，真空干燥这样得到的原料2小时。这样得到呈固体的3-二甲基氨基甲基-4-甲基苯胺(1.85g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.42(s，3H)，2.81(s，6H)，4.37(s，2H)，7.36(m，1H)，7.43(m，2H)；质谱：M+H⁺ 165.

[48]采用类似于描述于以上注释[27]那样的程序，用琥珀酸处理反应产物。分离含有1.2当量琥珀酸的所生成的盐，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.35(s，3H)，2.43(s，4H)，2.8(s，6H)，3.79(s，2H)，4.17(s，3H)，4.3(s，2H)，6.91(d，1H)，7.26(d，1H)，7.4(d，2H)，7.46(m，1H)，7.6(d，2H)，7.78(s，1H)，7.87(d，1H)，9.08(d，1H)，9.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 481.

[49]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.33(s，3H)，2.77(s，6H)，3.74(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.22(s，2H)，6.85(d，1H)，7.04(br s，1H)，7.4(d，2H)，7.45(br s，1H)，7.6(d，2H)，7.64(s，1H)，7.69(br s，1H)，7.77(s，1H)，8.84(d，1H)；质谱：M+H⁺ 486.

如下制备用作原料的3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯胺：

搅拌1，3-二甲基-5-硝基苯(15.15g)、N-溴代琥珀酰亚胺(2g)、苯甲酰基过氧化物(0.484g)和四氯化碳(250ml)的混合物，并回流加热。在4小时内，各批的N-溴代琥珀酰亚胺(总计21g)进一步分批加入经加热的反应混合物中。将混合物冷却至环境温度。加入石油醚(沸点60-80℃)。过滤混合物，蒸发滤液得到油(25g)，经NMR分析表明其是3-甲基-5-硝基苄基溴(76％)、未反应原料(约19％)和3-溴代甲基-5-硝基苄基溴(约15％)的混合物。将该混合物用于下一步骤。

分批加入一份(2.3g)这样得到的、溶解于乙醇(5ml)和二甲基胺(6当量)的油，以防止显著放热量。环境温度下搅拌所生成的反应混合物12小时。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和乙醚的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到N，N-二甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(0.98g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，6H)，2.43(s，3H)，3.48(s，2H)，7.58(s，1H)，7.94(m，2H)；质谱：M+H⁺ 195.

采用类似于刚刚在上面的注释[47]的部分的最后一段(涉及原料的制备)描述的程序，氢化N，N-二甲基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺，以94％得率得到3-二甲基氨基甲基-5-甲基苯胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.09(s，6H)，2.12(s，3H)，3.16(s，2H)，4.87(s，2H)，6.24(s，2H)，6.31(s，1H).

[50]采用类似于描述于以上注释[27]中的程序，用琥珀酸处理反应产物。分离含有1.6当量的琥珀酸的所生成的盐，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.32(s，3H)，2.43(s，4H)，2.74(s，6H)，3.79(s，2H)，4.17(s，3H)，4.22(s，2H)，6.91(d，2H)，7.03(br s，1H)，7.4(d，2H)，7.42(br s，1H)，7.59(d，2H)，7.69(br s，1H)，7.77(s，1H)，9.07(d，1H)，9.13(s，1H)；质谱：M+H⁺ 481.

[51]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.72(s，6H)，3.81(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.24(s，2H)，6.87(d，1H)，7.41(d，2H)，7.46(d，2H)，7.61(d，2H)，7.64(s，1H)，7.74(d，2H)，7.78(s，1H)，8.84(d，1H)；质谱：M+H⁺ 472.

如下制备用作原料的4-二甲基氨基甲基苯胺：

采用类似于描述于以上注释[45]针对3-二甲基氨基甲基苯胺制备中的程序，由4-硝基苄基溴制备用作原料的4-二甲基氨基甲基苯胺。所需苯胺原料给出下列特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.07(s，6H)，3.17(s，2H)，4.92(br s，2H)，6.49(m，2H)，6.89(m，2H)；质谱：M+H⁺151.

[52]采用类似于描述于以上注释[27]中的程序，用琥珀酸处理反应产物。分离含有1.04当量琥珀酸的所生成盐，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.44(s，4H)，2.73(s，6H)，3.81(s，2H)，4.17(s，3H)，4.24(s，2H)，6.94(d，1H)，7.41(d，2H)，7.44(d，2H)，7.6(d，2H)，7.73(d，2H)，7.77(s，1H)，9.09(d，1H)，9.15(s，1H)；质谱：M+H⁺467.

[53]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.39(s，3H)，2.77(s，6H)，3.8(s，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，3H)，4.27(s，2H)，6.87(d，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.55-7.61(m，3H)，7.64(s，1H)，7.77(s，1H)，8.84(d，1H)；质谱：M+H⁺ 486.

如下制备用作原料的4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯胺：

搅拌1，2-二甲基-4-硝基苯(6.04g)、N-溴代琥珀酰亚胺(7.12g)、苯甲酰基过氧化物(0.194g)和四氯化碳(80ml)的混合物，并回流加热2小时。将混合物冷却至环境温度。加入石油醚(沸点60-80℃)。过滤混合物，蒸发滤液得到包含2-甲基-4-硝基苄基溴和2-溴代甲基-4-硝基苄基溴的混合物的油。将该混合物用于下一步骤。

分批加入一份(2.3g)这样得到的、溶解于乙醇(5ml)和二甲基胺(40％，在水中，7.5ml)的油，以防止显著放热。环境温度下，搅拌所生成的反应混合物16小时。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和乙醚的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到N，N-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苄基)胺(0.42g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.27(s，6H)，2.45(s，3H)，3.46(s，2H)，7.49(d，1H)，8.0(d，1H)，8.02(s，1H)；质谱：M+H⁺195.

在1.7个大气压的氢气下，搅拌N，N-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苄基)胺(0.42g)、氧化铂(0.042g)、乙醇(5ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物1小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。环境温度下，真空干燥这样得到的原料2小时。这样得到作为油的4-二甲基氨基甲基-3-甲基苯胺(0.34g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.07(s，6H)，2.16(s，3H)，3.13(s，2H)，4.83(s，2H)，6.29(m，1H)，6.35(m，1H)，6.78(m，1H)；质谱：M+H⁺ 166.

[54]采用类似于描述于以上注释[27]那样的程序，用琥珀酸处理反应产物。分离含有1.2当量的琥珀酸的所生成的盐，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.37(s，3H)，2.43(s，4H)，2.77(s，6H)，3.79(s，2H)，4.16(s，3H)，4.27(s，2H)，6.92(d，2H)，7.39(d，1H)，7.4(d，2H)，7.57(br s，1H)，7.59(d，2H)，7.77(s，1H)，9.06(d，1H)，9.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 481.

[55]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，2.85(d，3H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，4.0(s，3H)，4.07(q，2H)，6.67(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.65(s，1H)，7.88(s，1H)，8.22(s，1H)，8.39(q，1H)，8.61(d，1H)，10.04(s，1H)，11.98(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

如下制备用作原料的2-{2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸：

在1.4个大气压的氢气下，搅拌2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲基酯(20.3g)、5％披铂碳催化剂(1.5g)和乙酸乙酯(300ml)的混合物5小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(17g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，6.86(m，2H)，7.19(m，1H)；质谱：M+H⁺ 182.

环境温度下，搅拌5-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(17g；也参见Canadian Journal of Chemistry，1973，51，162-170)、5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(17.5g)和异丙醇(170ml)的混合物10分钟。生成黄色沉淀，经过滤分离，依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到5-(4-甲氧基-3-甲氧基羰基苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(28.9g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.76(s，6H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，7.05(d，1H)，7.35(m，1H)，7.74(d，1H)，8.56(d，1H)；质谱：M+H⁺ 336.

将5-(4-甲氧基-3-甲氧基羰基苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(28.9g)分批加至己被加热至260℃的联苯和联苯醚的混合物(‘道氏热载体A’)(200ml)中。该温度下搅拌溶液5分钟。冷却所生成的混合物至环境温度，并加至石油醚(250ml)和乙醚(250ml)的混合物中。过滤收集沉淀，并用石油醚洗涤。这样得到的原料经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和甲醇(从10:0至17:3)的极性逐渐增强溶剂混合物作为洗脱液。这样得到7:3的6-甲氧基-7-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮和6-甲氧基-5-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮的混合物(11.7g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.05(d，1H)，7.61(s，1H)，7.87(s，1H)，7.94(d，1H)和3.75(s，3H)，3.82(s，3H)，5.92(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(d，1H)，7.88(m，1H)；质谱：M+H⁺ 234.

将一份(9.41g)这样得到的喹啉-4-酮的混合物溶解于甲醇(100ml)。加入氢氧化锂(5.04g)，环境温度下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，将水(100ml)加至残余物中。加入6N含水盐酸中和混合物至pH7。用二氯甲烷并用乙酸乙酯萃取含水溶液。加入6N含水盐酸酸化含水溶液至pH2。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到7-羧基-6-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-酮(6.1g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.88(s，3H)，6.04(d，1H)，7.59(s，1H)，7.83(s，1H)，7.93(d，1H)，11.85(br s，1H)，13.16(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 220.

经1小时加热一份(2g)这样得到的原料和磷酰氯(4.17ml)的混合物至105℃。冷却所生成的混合物至环境温度，用二氯甲烷(50ml)稀释。将这样得到的溶液缓慢倒入在冰浴中冷却的在THF(100ml)中的2M甲基胺溶液中。搅拌混合物，并加热至室温。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥并蒸发。在乙醚下研磨残余物。分离所生成的固体，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉(1.54g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.84(d，3H)，4.03(s，3H)，7.51(s，1H)，7.78(d，1H)，8.23(s，1H)，8.4(br d，1H)，8.74(d，1H)；质谱：M+H⁺ 252和254.

搅拌4-氯-6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉(1.36g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(1.36g)、碳酸铯(4g)和DMF(10ml)的混合物，并回流加热5小时。将混合物冷却至环境温度，用乙醚(100ml)稀释。分离所生成的固体，蒸发滤液。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-19:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到2-{2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸叔丁酯(1.2g)；¹ H NMR(CDCl₃)1.48(s，9H)，3.09(d，3H)，3.58(s，2H)，3.81(s，3H)，4.12(s，3H)，6.64(d，1H)，6.72(d，1H)，6.75(m，1H)，7.27(d，1H)，7.7(s，1H)，7.78(br s，1H)，8.62(d，1H)，8.96(s，1H)；质谱：M+H⁺ 453.

环境温度下，搅拌这样得到的原料、1，4-二氧六环(25ml)中的4M盐酸溶液和二氯甲烷(10ml)的混合物4小时。分离所生成的固体，用二氯甲烷洗涤，真空干燥。这样得到2-{2-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酸(0.8g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.86(d，3H)，3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，4.07(s，3H)，6.94(m，2H)，7.09(d，1H)，7.41(d，1H)，7.83(s，1H)，8.41(s，1H)，8.54(br d，1H)，8.87(d，1H)；质谱：M+H⁺ 397.

[56]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.67(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.42(s，1H)，7.67(m，1H)，7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，8.04(d，1H)，8.32(m，1H)，8.71(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 403.

如下制备用作原料的2-(2-甲氧基-4-喹啉-4-基氧基苯基)乙酸：

搅拌4-氯代喹啉(1.63g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸(1.82g)、碳酸铯(8.15g)和DMF(10ml)的混合物，经1.5小时加热至150℃。蒸发溶剂，将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。加入6N含水盐酸酸化含水溶液至pH3.5。分离所生成的沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(2.41g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CD₃COOD)3.57(s，2H)，3.77(s，3H)，6.76(d，1H)，6.83(m，1H)，7.0(d，1H)，7.33(d，1H)，7.44(m，1H)，7.91(m，1H)，8.09(d，1H)，8.38(d，1H)，8.78(d，1H)；质谱：M+H⁺ 310.

[57]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，4.07(q，2H)，6.52(d，1H)，6.8(m，1H)，6.95(d，1H)，7.33(d，1H)，7.4(s，1H)，7.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.88(s，1H)，8.5(d，1H)，10.03(s，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

如下制备用作原料的2-[2-甲氧基-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.12g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(1.19g)、碳酸铯(6.5g)和DMF(25ml)的混合物，并回流加热2.5小时。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为4:1:0-10:9:1的二氯甲烷、乙醚和甲醇作为洗脱液。这样得到2-[2-甲氧基-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸叔丁酯(1.4g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.41(s，9H)，3.53(s，2H)，3.76(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.49(d，1H)，6.77(m，1H)，6.95(d，1H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H⁺ 426.

将1，4-二氧六环(2.58ml)中的4M盐酸溶液加至二氯甲烷(2ml)中的2-[2-甲氧基-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸叔丁酯(0.43g)溶液中，环境温度下搅拌所生成的混合物14小时。用乙醚稀释混合物，分离固体，真空干燥。这样得到所需原料(0.33g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.6(s，2H)，3.79(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，6.87(d，1H)，6.95(m，1H)，7.11(s，1H)，7.41(d，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.8(d，1H)；质谱：M+H⁺ 370.

[58]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(s，1H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，7.76(m，1H)，7.84(s，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.03(s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氟代喹啉-4-基)氧基-2-甲氧基苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6-氟代喹啉(美国专利号4,560,692，在它的实施例12中；2g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(2.62g)、碳酸铯(6.84g)和DMF(10ml)的混合物，并经3.5小时加热至90℃。将混合物冷却至环境温度，并分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，用1:1的石油醚和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。这样得到2-[2-甲氧基-4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸叔丁酯(2.62g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.41(s，9H)，3.53(s，2H)，3.76(s，3H)，6.68(d，1H)，6.82(m，1H)，6.99(d，1H)，7.31(d，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.11(m，1H)，8.7(d，1H).

环境温度下，搅拌这样得到的原料、1，4-二氧六环(39.5ml)中的4M盐酸溶液和二氯甲烷(2ml)的混合物14小时。回收所生成的固体，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到所需原料(2.3g)；¹ H NMR：3.59(s，2H)，3.78(s，3H)，6.93(m，1H)，6.97(d，1H)，7.09(d，1H)，7.4(d，1H)，8.05(m，1H)，8.25(m，1H)，8.34(m，1H)，8.96(d，1H).

[59]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0-19:1的乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.64(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，7.87(s，1H)，8.4(m，1H)，8.73(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

如下制备用作原料的2-[4-(7-氟代喹啉-4-基)氧基-2-甲氧基苯基]乙酸：

将5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(33.52g)加至3-氟代苯胺(20g)和异丙醇(250ml)的搅拌的混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物48小时。蒸发溶剂，用乙醚稀释残余物。经过滤收集所生成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到5-(3-氟代苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(44.57g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.7(s，6H)，7.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.06(m，1H)，8.6(s，1H)，11.25(s，1H).

将这样的得到的原料分批加至己被加热至250℃的联苯和联苯醚的混合物(‘道氏热载体A’)(250ml)中。该温度下搅拌溶液5分钟。冷却所生成的混合物至环境温度。加入乙醚，沉淀经过滤收集，并用乙醚洗涤。这样得到的原料经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到7-氟-1，4-二氢喹啉-4-酮(10.2g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)6.0(d，1H)，7.15(m，1H)，7.3(m，1H)，7.9(d，1H)，8.15(m，1H).

搅拌一份(6.23g)这样得到的原料和磷酰氯(70ml)的混合物，并经3小时加热至70℃。蒸发除去过量的磷酰氯，将残余物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到4-氯-7-氟代喹啉(6.33g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)7.7(m，1H)，7.75(d，1H)，7.9(m，1H)，8.3(m，1H)，8.9(d，1H).

搅拌4-氯-7-氟代喹啉(1.31g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(1.9g)、4-二甲基氨基吡啶(2.65g)和氯代苯(30ml)的混合物，并经18小时加热至125℃。将混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释。分离所生成的沉淀，经二氧化硅的柱层析法纯化，采用1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。这样得到2-[4-(7-氟代喹啉-4-基)氧基-2-甲氧基苯基]乙酸叔丁基酯(1.48g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.41(s，9H)，3.54(s，2H)，3.76(s，3H)，6.61(d，1H)，6.82(m，1H)，6.99(d，1H)，7.3(d，1H)，7.59(m，1H)，7.77(m，1H)，8.4(m，1H)，8.72(d，1H)；质谱：M+H⁺384.

环境温度下，搅拌这样得到的原料、1，4-二氧六环(25ml)中的4M盐酸溶液和二氯甲烷(5ml)的混合物7小时。蒸发溶剂，在乙醚下研磨残余物。回收所生成的固体，真空干燥。这样得到所需原料(1.38g)；¹ H NMR：3.59(s，2H)，3.78(s，3H)，6.87(d，1H)，6.91(m，1H)，7.09(d，1H)，7.39(d，1H)，7.81(m，1H)，7.97(m，1H)，8.58(m，1H)，8.95(d，1H)；质谱：M+H⁺ 328.

[60]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.12(s，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.76(m，1H)，7.81(s，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[61]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，3.62(s，2H)，3.68(s，3H)，3.78(s，3H)，6.72(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(s，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，9.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[62]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为49:1-9:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，3.62(s，2H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.65(d，1H)，6.83(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(s，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.73(d，1H)，9.34(s，1H)；质谱：M+H⁺421.

[63]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，4.04(s，3H)，6.28(br s，1H)，6.55(d，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.52(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.86(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.7(s，1H)，10.35(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 476.

[64]经16小时加热反应混合物至55℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.62(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，6.28(s，1H)，6.51(d，1H)，6.78(m，1H)，6.94(d，1H)，7.31(d，1H)，7.4(s，1H)，7.51(s，1H)，8.48(d，1H)，10.33(s，1H)，11.98(s，1H)；质谱：M+H⁺463.

[65]经24小时加热反应混合物到60℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.56(q，2H)，2.85(d，3H)，3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，4.0(s，3H)，6.28(s，1H)，6.67(d，1H)，6.82(m，1H)，6.97(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39(q，1H)，8.6(d，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 490.

[66]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，6.26(br s，1H)，6.66(d，1H)，6.81(m，1H)，6.97(d，1H)，7.32(d，1H)，7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，8.04(d，1H)，8.32(d，1H)，8.71(d，1H)，10.34(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 403.

[67]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，2.85(d，3H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，4.03(s，3H)，6.55(d，1H)，6.62(s，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.52(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 491.

[68]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，2.85(d，3H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，4.0(s，3H)，6.62(s，1H)，6.67(d，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.39(q，1H)，8.61(d，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 491.

[69]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，6.61(s，1H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.71(d，1H)，11.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 408.

[70]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，6.62(s，1H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 422.

[71]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.72(q，2H)，3.71(s，2H)，3.76(s，3H)，6.62(s，1H)，6.64(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.34(d，1H)，7.6(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.73(d，1H)，11.06(s，1H)；质谱：M+H⁺ 422.

[72]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)2.3(s，3H)，3.71(s，2H)，3.78(s，3H)，6.7(d，1H)，6.83(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.69(m，1H)7.86(m，1H)，8.05(d，1H)，8.34(d，1H)，8.73(d，1H)，10.26(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 404.

[73]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.81(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，2H)，3.77(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.54(d，1H)，6.8(d，1H)，6.96(s，1H)，7.34(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.49(d，1H)，10.26(br s.1H)；质谱：M+H⁺ 464.

[74]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，3.71(s，2H)，3.78(s，3H)，6.73(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.27(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 422.

[75]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用3:7的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，3.71(s，2H)，3.78(s，3H)，6.66(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.6(m，1H)，7.78(m，1H)，8.4(m，1H)，8.73(d，1H)，10.26(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 422.

[76]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，6.68(d，1H)，6.73(br s，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.67(m，1H)，7.83(m，1H)，8.04(d，1H)，8.32(m，1H)，8.71(d，1H)；质谱：M+H⁺ 406.

[77]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.29(d，3H)，3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.53(d，1H)，6.73(q，1H)，6.8(m，1H)，6.96(d，1H)，7.33(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.48(d，1H)，12.17(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 466.

[78]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，2.85(d，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.03(s，3H)，6.56(d，1H)，6.74(s，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.52(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)；质谱：M+H⁺ 493.

[79]经过滤从反应介质回收产物，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，2.85(d，3H)，3.76(s，3H)，3.78(s，2H)，4.0(s，3H)，6.69(d，1H)，6.74(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.39(q，1H)，8.61(d，1H)，12.18(s，1H)；质谱：M+H⁺ 493.

[80]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.34(s，3H)，2.85(d，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.03(s，3H)，6.57(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.13(s，1H)，7.35(d，1H)，7.52(s，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)；质谱：M+H⁺ 493.

[81]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.85(d，3H)，2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.77(s，3H)，4.03(s，3H)，6.38(m，1H)，6.55(d，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，7.88(d，1H)，8.37(q，1H)，8.63(s，1H)，8.68(d，1H)，10.15(s，1H)；质谱：M+H⁺ 516.

[82]经过滤从反应介质回收产物，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.85(d，3H)，2.94(s，3H)，3.74(s，2H)，3.77(s，3H)，4.01(s，3H)，6.38(m，1H)，6.68(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.88(d，1H)，8.22(s，1H)，8.39(q，1H)，8.61(d，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 516.

[83]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.94(s，6H)，3.74(s，2H)，3.77(s，3H)，6.38(m，1H)，6.71(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.75(m，1H)，7.88(d，1H)，7.99(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.15(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

[84]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.76(s，3H)，3.82(s，2H)，6.68(d，1H)，6.83(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.67(m，1H)，7.84(m，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.33(m，1H)，8.64(d，1H)，8.72(d，1H)，8.89(d，1H)，11.07(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 387.

[85]经16小时加热反应混合物到55℃。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.77(s，3H)，3.82(s，2H)，6.72(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.38(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.36(d，1H)，8.42(m，1H)，8.71(d，1H)，9.33(s，1H)，10.93(s，1H)；质谱：M+H⁺ 405.

[86]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为100:0:0-10:9:1的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.77(s，3H)，3.81(s，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，6.53(d，1H)，6.80(m，1H)，6.96(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.51(s，1H)，8.36(d，1H)，8.42(m，1H)，8.5(d，1H)，9.33(s，1H)，10.92(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

[87]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.16(br s，6H)，2.26(s，3H)，3.32(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.78(s，3H)，6.7(d，1H)，6.79(s，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.39(br s，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.0(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[88]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用溶剂梯度为19:1-9:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.13(s，6H)，2.26(s，3H)，3.29(s，2H)，3.66(s，2H)，3.77(s，3H)，6.64(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.33-7.4(m，3H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.73(d，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[89]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.15(s，6H)，2.26(s，3H)，2.85(d，3H)，3.25(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.78(s，3H)，4.01(s，3H)，6.67(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，

3.32-3.42(m，3H)，7.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.39(q，1H)，8.61(s，1H)，9.99(s，1H)；质谱：M+H⁺ 543.

[90]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.12(s，3H)，3.64(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.51(d，1H)，6.79(m，1H)，6.94(d，1H)，7.31(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.81(s，1H)，8.48(d，1H)，9.42(s，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

[91]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.6(s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，6.7(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.4(m，1H)，8.73(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

[92]如前文注释[91]中所述，经制备型HPLC纯化反应混合物。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，6.63(d，1H)，6.81(m，1H)，6.97(d，1H)，7.33(d，1H)，7.41(s，1H)，7.46(m，1H)，7.56(d，1H)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 419.

如下制备用作原料的2-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸：

搅拌4-氯-6-甲氧基喹啉(WO 2006/021448，它的实施例48中；1g)、2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.01g)、4-二甲基氨基吡啶(1.89g)和氯代苯(12ml)的混合物，并经14小时加热至140℃。将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释。过滤混合物，蒸发滤液。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从1:1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物至单独的乙酸乙酯的溶液作为洗脱液。这样得到2-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸甲酯(1.05g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.63(s，3H)，3.66(s，2H)，3.77(s，3H)，3.93(s，3H)，6.64(d，1H)，6.8(m，1H)，6.98(d，1H)，7.32(d，1H)，7.46(m，1H)，7.56(d，1H)，7.94(d，1H)，8.55(d，1H)；质谱：M+H⁺ 354.

环境温度下，搅拌这样得到的原料、氢氧化钠(0.34g)、THF(1.5ml)、水(0.5ml)和甲醇(7ml)的混合物15小时。加入2N含水盐酸酸化所生成的混合物至pH5。分离沉淀，依次用水、乙醚洗涤，干燥。这样得到2-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.9g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.55(s，2H)，3.77(s，3H)，3.93(s，3H)，6.63(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46(m，1H)，7.57(d，1H)，8.55(d，1H)；质谱：M+H⁺ 340.

[93]如前文注释[91]中所述，经制备型HPLC纯化反应混合物。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.12(s，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，6.63(d，1H)，6.81(m，1H)，6.97(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46(m，1H)，7.57(d，1H)，7.81(s，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

[94]如前文注释[91]中所述，经制备型HPLC纯化反应混合物。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.43(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，4.22(q，2H)，6.52(s，1H)，6.80(m，1H)，6.96(d，1H)，7.28(m，1H)，7.33(d，1H)，7.4(d，1H)，7.41(s，1H)，7.85(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

如下制备用作原料的2-[4-(7-乙氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸：

将三丁基膦(4.57ml)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.62g)依次加至4-氯-7-羟基喹啉(国际申请WO 02/00622，其制备37；2.74g)、乙醇(1.34ml)和二氯甲烷(100ml)的搅拌的混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物14小时。过滤混合物，蒸发浓缩滤液。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用1:1二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱液。这样得到4-氯-7-乙氧基喹啉(2.23g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.42(t，3H)，4.23(q，2H)，7.39(m，1H)，7.45(d，1H)，7.58(d，1H)，8.1(d，1H)，8.75(d，1H)；质谱：M+H⁺ 208.

搅拌2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.04g)、4-氯-7-乙氧基喹啉(1g)、4-二甲基氨基吡啶(1.76g)和氯代苯(20ml)的混合物，并经16小时加热至125℃。将混合物冷却至环境温度，过滤。蒸发浓缩滤液，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从二氯甲烷至1:1的二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱液。这样得到2-[4-(7-乙氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸甲酯(1.66g)。

将氢氧化钠(0.544g)的水(10ml)溶液加至在甲醇(30ml)中的2-[4-(7-乙氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸酯(1.66g)的搅拌的悬液中。加入THF(8ml)，环境温度下搅拌所生成的溶液3小时。蒸发浓缩混合物，将残余物冷却至0℃，加入6N盐酸水溶液酸化至pH2.5。分离所生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥。这样得到2-[4-(7-乙氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酸(1.47g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.45(t，3H)，3.58(s，2H)，3.78(s，3H)，4.27(q，1H)，6.75(d，1H)，6.9(m，1H)，7.07(d，1H)，7.37(d，1H)，7.48(m，1H)，7.56(d，1H)，8.38(d，1H)，8.83(d，1H).

[95]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.13(s，3H)，3.65(s，2H)，3.69(s，3H)，3.78(s，3H)，6.64(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.34(d，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，7.81(s，1H)，8.4(m，1H)，8.72(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[96]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.08(s，3H)，3.58(s，3H)，3.68(s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，5.96(s，1H)，6.54(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.34(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.49(d，1H)，8.93(s，1H)；质谱：M+H⁺ 463.

[97]反应混合物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用通过向1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物加甲醇得到的极性逐渐增强的溶剂混合物。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.08(s，3H)，3.58(s，3H)，3.68(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，5.96(s，1H)，6.54(d，1H)，6.8(m，1H)，6.97(d，1H)，7.29(m，1H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)，8.2(d，1H)，8.63(d，1H)，9.94(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

[98]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，3.63(s，2H)，3.75(s，3H)，6.25(s，1H)，6.71(d，1H)，6.82(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.32(s，1H)，11.95(s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

[99]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.76(s，3H)，2.1(s，3H)，3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，6.73(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.37(d，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，9.56(br s，1H)，12.0(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[100]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.07(s，3H)，3.59(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(s，3H)，5.97(s，1H)，6.74(d，1H)，6.85(m，1H)，7.02(d，1H)，7.37(d，1H)，7.77(m，1H)，7.99(m，1H)，8.13(m，1H)，8.72(d，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[101]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.65(d，1H)，6.83(m，1H)，6.98(d，1H)，7.33(d，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，1H)，8.41(m，1H)，8.72(d，1H)，10.32(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.

[102]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.79(s，3H)，2.12(s，3H)，3.66(s，2H)，3.78(s，3H)，6.74(d，1H)，6.88(m，1H)，7.03(d，1H)，7.39(d，1H)，7.67(m，1H)，7.85(m，1H)，8.47(m，1H)，8.81(d，1H)，8.79(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[103]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.08(s，3H)，3.58(s，3H)，3.7(s，2H)，3.79(s，3H)，5.96(s，1H)，6.66(d，1H)，6.84(m，1H)，7.01(d，1H)，7.36(d，1H)，7.60(m，1H)，7.78(m，1H)，8.4(m，1H)，8.73(d，1H)，9.94(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[104]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.89(d，3H)，3.72(s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.54(d，1H)，6.8(m，1H)，6.96(d，1H)，7.34(d，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，8.49(d，1H)，8.6(q，1H)，10.35(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 450.

[105]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.89(d，3H)，3.72(s，2H)，3.79(s，3H)，6.73(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.37(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.6(q，1H)，8.71(d，1H)，10.36(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 408.

[106]反应混合物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.89(d，3H)，3.74(s，2H)，3.78(s，3H)，6.74(d，1H)，6.87(m，1H)，7.03(d，1H)，7.39(d，1H)，7.66(m，1H)，7.84(m，1H)，8.46(m，1H)，8.6(q，1H)，8.8(d，1H)，10.38(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 408.

实施例6

采用类似于描述于实施例2中的程序，使适当的2-苯基乙酸与适当的胺反应，得到描述于表III中的化合物。除非另有说明，各反应产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和3.5M甲醇制氨溶液的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。除非另有说明，各胺是经商业途径得到的原料。

表III

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R⁵	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R⁵	R	[1]	6，7-二甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基	[1]	6，7-二甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基	[3]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基
[4]	6，7-二甲氧基	H	甲基	5-甲基异噁唑-3-基	[3]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-7-甲氧基	H	甲基	1-甲基吡唑-4-基
[4]	6，7-二甲氧基	H	甲基	5-甲基异噁唑-3-基	[5]	6，7-二甲氧基	H	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[6]	6-氟代	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基	[5]	6，7-二甲氧基	H	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[6]	6-氟代	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基	[7]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[8]	7-甲氧基	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基	[7]	6，7-二甲氧基	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基
[8]	7-甲氧基	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基	[9]	7-氟代	2-甲氧基	甲基	5-甲基噻唑-2-基

注释产物给出下示特征数据。

[1]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.12(s，3H)，3.58(s，2H)，3.84(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，1H)，7.15(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(s，1H)，7.49(s，1H)，7.85(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H⁺433.

如下制备用作原料的1-甲基-4-甲基氨基-1H-吡唑：

将2，4-二硝基苯磺酰氯(3.1g)逐滴加至己被冷却至-5℃的、在二氯甲烷(50ml)中的4-氨基-1-甲基吡唑(2.55g)的搅拌的溶液中。该温度下搅拌所生成的混合物5分钟。依次用水、5％氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物。有机相经硫酸镁干燥，并过滤。这样得到N-(1-甲基吡唑-4-基)-2，4-二硝基苯磺酰胺的溶液；质谱：M+H⁺328.

在氩气氛围下，将三苯膦(6.1g)和甲醇(4.73ml)加至二氯甲烷(200ml)中的N-(1-甲基吡唑-4-基)-2，4-二硝基苯磺酰胺(约3.81g)溶液中。冷却所生成的混合物至0℃，分批加入偶氮羧酸二叔丁酯(5.36g)。0℃下搅拌混合物1小时。加入异丙基胺(9.59ml)，环境温度下搅拌混合物1小时。蒸发所生成的混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度分别为50:50:0-21:21:8的二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。这样得到1-甲基-4-甲基氨基-1H-吡唑(0.74g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.75(s，3H)，3.81(s，3H)，6.91(s，1H)，7.13(s，1H).

[2]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.12(s，3H)，3.59(d，2H)，3.84(s，3H)，4.07(s，3H)，6.53(d，1H)，7.2(d，2H)，7.24(d，2H)，7.48(s，1H)，7.61(s，1H)，7.85(s，1H)，8.75(m，2H)；质谱：M+H⁺ 428.

[3]¹ H NMR：(DMSOd₆)(主要旋转异构形式给出以下信号)2.81(s，3H)，3.04(s，3H)，3.12(s，3H)，3.61(s，2H)，3.84(s，3H)，4.05(s，3H)，6.76(d，1H)，7.27-7.33(m，4H)，7.50(s，1H)，7.66(s，1H)，7.87(s，1H)，8.3(s，1H)，8.91(d，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[4]¹ H NMR：(DMSOd₆，at50℃)2.39(s，3H)，3.35(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，3.99(br s，2H)，6.5(d，1H)，6.62(br s，1H)，7.18(d，2H)，7.34(d，2H)，7.4(s，1H)，7.49(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

如下制备用作原料的5-甲基-3-甲基氨基异噁唑：

在氩气氛围下，将THF(1.1ml)中的1M六甲基二硅氮烷基锂溶液逐滴加至己被冷却至-5℃的、THF(9ml)中的3-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基异噁唑(Tet.Lett.，1996，37，3339-3342；0.2g)的搅拌的溶液中。10分钟后，逐滴加入THF(1ml)中的硫酸二甲酯(0.1ml)溶液，-5℃下搅拌所生成的混合物2小时。蒸发混合物，将残余物分配于二氯甲烷和水之间。经硫酸镁干燥有机相，蒸发，得到3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-5-甲基异噁唑(0.19g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.54(s，9H)，2.36(s，3H)，3.34(s，3H)，6.5(br s，1H).

环境温度下，搅拌3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-5-甲基异噁唑(0.137g)、1，4-二氧六环中的4M盐酸溶液(0.485ml)和二氯甲烷(1.2ml)的混合物2小时。蒸发所生成的混合物，在乙醚下研磨残余物。分离所生成的固体，真空干燥。这样得到5-甲基-3-甲基氨基异噁唑(0.041g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.29(s，3H)，2.85(s，3H)，5.49(s，1H)；质谱：M+H⁺ 113.

[5]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.34(d，3H)，3.69(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.16(s，2H)，6.51(d，1H)，7.21(br s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.41(d，2H)，7.5(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H⁺ 450.

如下制备用作原料的5-甲基-2-甲基氨基噻唑：

将吡啶(0.107ml)加至在乙酸酐(0.944ml)中的2-氨基-5-甲基噻唑(0.5g)的经搅拌的悬液中。在微波炉中经10分钟加热所生成的混合物到100℃。将混合物冷却至环境温度，加入乙醚，分离沉淀，干燥。这样得到2-乙酰氨基-5-甲基噻唑(0.634g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.3(s，3H)，2.41(s，3H)，7.06(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 157.

在氩气氛围下，将THF(4.24ml)中的1M六甲基二硅氮烷基锂溶液逐滴加至THF(30ml)中的、己被冷却至0℃的2-乙酰氨基-5-甲基噻唑(0.63g)的搅拌的溶液中。10分钟后，冷却混合物至-30℃，加入THF(4ml)中的硫酸二甲酯(0.4ml)溶液。-30℃下，搅拌所生成的混合物1小时，于环境温度下搅拌4小时。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为9:1-3:7的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到2-(N-甲基乙酰氨基)-5-甲基噻唑(0.35g)；¹ H NMR：(CDCl₃)2.38(2s，6H)，3.67(s，3H)，7.13(s，1H)；质谱：M+H⁺ 171.

环境温度下，搅拌2-(N-甲基乙酰氨基)-5-甲基噻唑(0.35g)、氢氧化钠(0.15g)和甲醇(10ml)的混合物16小时。蒸发混合物。加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)，加入2N含水盐酸(2ml)降低混合物的碱性。加入饱和碳酸氢钠溶液，使pH为8。用二氯甲烷萃取所生成的含水相。有机萃取物经硫酸镁干燥，蒸发。这样得到5-甲基-2-甲基氨基噻唑(0.26g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，2.75(s，3H)，6.67(s，1H)，7.22(s，1H)；质谱：M+H⁺ 129.

[6]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，4.04(s，2H)，6.74(d，1H)，6.86(m，1H)，7.03(d，1H)，7.21(q，1H)，7.31(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(m，1H)，8.13(m，1H)，8.72(d，1H)；质谱：M+H⁺ 438.

[7]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，19mm直径，100mm长)的制备型HPLC纯化，以水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。在额外的纯化步骤中，经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用渐增的乙酸乙酯作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，4.03(s，2H)，6.56(d，1H)，6.81(m，1H)，6.99(d，1H)，7.21(q，1H)，7.28(d，1H)，7.41(s，1H)，7.51(s，1H)，8.51(d，1H)；质谱：M+H⁺ 480.

[8]经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用通过向1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物加入甲醇得到的极性逐渐增强的溶剂混合物。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，3.94(s，3H)，4.03(s，2H)，6.55(d，1H)，6.82(m，1H)，7.0(d，1H)，7.21(q，1H)，7.29(m，1H)，7.3(d，1H)，7.42(d，1H)，8.21(d，1H)，8.64(d，1H)；质谱：M+H⁺ 450.

[9]反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，19mm直径，100mm长)的制备型HPLC纯化，以水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.33(d，3H)，3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，4.05(s，2H)，6.67(d，1H)，6.86(m，1H)，7.04(d，1H)，7.21(q，1H)，7.31(d，1H)，7.6(m，1H)，7.79(m，1H)，8.41(m，1H)，8.74(d，1H)；质谱：M+H⁺ 438.

实施例7

采用类似于描述于实施例3中的程序，使适当的2-苯基乙酸与适当的胺反应，生成描述于表IV中的化合物。除非另有说明，各反应产物经采用Waters‘Xterra’反相柱的制备型HPLC纯化，以水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。除非另有说明，各胺是经商业途径得到的原料。

表IV

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-甲基异噁唑-5-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-乙基异噁唑-5-基	[1]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-甲基异噁唑-5-基
[2]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-乙基异噁唑-5-基	[3]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
[4]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基-1，3，4-噁二唑基-2-基	[3]	6-氰基-7-甲氧基	H	3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
[4]	6，7-二甲氧基	H	5-甲基-1，3，4-噁二唑基-2-基	[5]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基-1，3，4-噁二唑基-2-基
[6]	6，7-二甲氧基	H	2-嘧啶基	[5]	6-氰基-7-甲氧基	H	5-甲基-1，3，4-噁二唑基-2-基
[6]	6，7-二甲氧基	H	2-嘧啶基	[7]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-嘧啶基
[8]	6-氟代	2-甲氧基	4-甲基噻唑-2-基	[7]	6-氰基-7-甲氧基	H	2-嘧啶基

注释产物给出下示特征数据。

[1]室温下反应时间是30分钟，经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。以64％得率得到产物，得到以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，6.12(s，1H)，6.54(d，1H)，7.29(d，2H)，7.47(d，2H)，7.62(s，1H)，8.74(d，1H)，8.77(s，1H)，11.8(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 415.

[2]二异丙基乙胺被用来代替吡啶，室温下反应时间是30分钟，产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.6(t，3H)，2.53-2.6(m，2H)，3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，6.16(s，1H)，6.54(d，1H)，7.29(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.77(s，1H)，11.82(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 429.

如下制备用作原料的5-氨基-3-乙基异噁唑：

使3-氧代戊腈与羟胺反应，以47％的得率得到所需原料；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.1(t，3H)，2.38(q，2H)，4.81(s，1H)，6.47(br s，2H).

[3]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(s，3H)，3.87(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.3(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，12.27(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 416.

[4]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.44(s，3H)，3.8(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.48(d，1H)，7.24(d，2H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(s，1H)，8.48(d，1H)，11.60(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

[5]¹ H NMR：(DMSOd₆)2.44(s，3H)，3.82(s，2H)，4.07(s，3H)，6.55(d，1H)，7.3(d，2H)，7.48(d，2H)，7.62(s，1H)，8.75(d，1H)，8.78(s，1H)，11.77(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 416.

[6]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.87(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，6.47(d，1H)，7.19(t，1H)，7.23(d，2H)，7.4(s，1H)，7.47(d，2H)，7.49(s，1H)，7.48(d，1H)，7.67(d，2H)，10.84(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 417.

[7]¹ H NMR：(DMSOd₆)3.88(s，2H)，4.07(s，3H)，6.54(d，1H)，7.2(m，1H)，7.29(d，2H)，7.5(d，2H)，7.62(s，1H)，8.67(s，1H)，8.68(s，1H)，8.74(d，1H)，8.78(s，1H)，10.85(s，1H)；质谱：M+H⁺ 412.

[8]二异丙基乙胺被用来代替吡啶，THF被用作助溶剂。经二氧化硅的柱层析法纯化反应产物，采用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(s，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，6.72(d，1H)，6.74(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.36(d，1H)，7.76(m，1H)，7.98(d，1H)，8.12(m，1H)，8.71(d，1H)，12.18(s，1H)；质谱：M+H⁺ 424.

实施例8

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-羧基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

环境温度下，搅拌N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.05g)、氢氧化锂(0.01g)和甲醇(1ml)的混合物14小时。加入2N含水盐酸酸化所生成的混合物至pH2。分离沉淀，经水和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到标题化合物(0.028g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，4.03-4.11(m，2H)，6.48(d，1H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)，7.46(d，2H)，7.5(s，1H)，7.9(s，1H)，8.54(s，1H)，6.67(d，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

实施例9

N-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

将二异丙基乙胺(0.042ml)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.091g)依次加至2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.068g)、5-氨基-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑(0.068g)和DMF(0.7ml)的经搅拌的混合物，环境温度下搅拌所生成的混合物2小时。加入2N碳酸氢钠水溶液，分离所生成的固体，经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-47:3的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到呈固体的N-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.095g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.42(s，9H)，3.65(s，3H)，3.67(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，5.02(s，2H)，5.76(s，2H)，6.32(m，1H)，6.39(m，1H)，6.57(m，1H)，6.73(m，1H)，6.84(m，1H)，7.2(m，2H)，7.41(m，3H)，7.49(s，1H)，8.43(m，1H)，9.5(br s，1H)，10.22(brs，1H)；质谱：M+H⁺ 670.

环境温度下，搅拌N-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.2g)和三氟乙酸(5ml)的混合物2小时。蒸发所生成的混合物。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度49:1-9:1的二氯甲烷和3M甲醇制氨溶液作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.045g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.63(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，5.05(br s，2H)，5.58(s，1H)，6.5(d，1H)，7.23(d，2H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.51(s，1H)，8.5(d，1H)，10.35(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 420.

如下制备用作原料的5-氨基-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑：

将联苯基磷酰基叠氮化物(4.23ml)逐滴加至1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(Synthesis，2003，1815-1826；3.55g)、三乙胺(2.73ml)、叔丁醇(25ml)和1，4-二氧六环(25ml)的经搅拌的混合物中，环境温度下搅拌混合物1小时。所生成的混合物经2.5小时加热到50℃，随后回流5小时。浓缩混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用梯度为100:0-19:1的二氯甲烷和乙醚作为洗脱液。这样得到3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-硝基吡唑(3g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.46(s，9H)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，5.53(s，2H)，6.64(m，1H)，6.88(m，2H)，7.11(br s，1H)，10.22(br s，1H)；质谱：M+H⁺379.

1.8个大气压的氢气下，搅拌一份(0.34g)这样得到的原料、氧化铂(0.03g)、乙酸乙酯(15ml)和乙醇(5ml)的混合物2小时。过滤所生成的混合物，蒸发滤液。这样得到所需原料(0.295g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.4(s，9H)，3.7(s，3H)，3.71(s，3H)，4.85(s，2H)，5.24(s，2H)，5.43(br s，1H)，6.64(m，1H)，6.84(m，1H)，6.86(m，1H)；质谱：M+H⁺349.

实施例10

N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(6-羧基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例8中的程序，使N-(1-乙基吡唑-3-基)-2-[4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺与氢氧化锂反应，以92％的得率得到标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.34(t，3H)，3.67(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0-4.06(m，2H)，6.43(d，1H)，6.55(d，1H)，7.29(d，2H)，7.49(d，2H)，7.53(s，1H)，7.58(d，1H)，8.58(s，1H)，8.71(d，1H)，10.71(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

实施例11

N-(5-乙基异噁唑-3-基)-2-[4-(6-羧基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例8中的程序，使N-(5-乙基异噁唑-3-基)-2-[4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺与氢氧化锂反应，以78％的得率得到标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.2(t，3H)，2.68-2.78(m，2H)，3.76(s，2H)，3.99(s，3H)，6.5(d，1H)，6.64(s，1H)，7.29(d，2H)，7.47(d，2H)，7.51(s，1H)，8.56(s，1H)，8.68(d，1H)，11.22(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 448.

实施例12

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6-羧基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例8中的程序，使N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(7-甲氧基-6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺与氢氧化锂反应，以97％的得率得到标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.26(d，3H)，3.83(s，2H)，4.01(s，3H)，6.63(d，1H)，6.76(s，1H)，7.34(d，2H)，7.51(d，2H)，7.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.78(d，1H)；质谱：M+H⁺ 450.

实施例13

N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

在氩气氛围下，将在THF(0.52ml)中的1M六甲基二硅氮烷基锂溶液逐滴加至己被冷却至-5℃的、DMF(4ml)中的N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.205g)的搅拌的溶液中。5分钟后，逐滴加入DMF(1ml)中的硫酸二甲酯(0.049ml)溶液，0℃下搅拌所生成的混合物30分钟。蒸发混合物，残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.105g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.29(d，3H)，3.73(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.17(s，2H)，6.5(d，1H)，6.82(s，1H)，7.52(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.5(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H⁺450.

实施例14

N-甲基-N-(3-吡啶基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

在氩气氛围下，将THF(0.27ml)中的1M六甲基二硅氮烷基锂溶液逐滴加至己被冷却至-5℃的、DMF(2ml)中的N-(3-吡啶基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.1g)的搅拌的溶液中。5分钟后，逐滴加入DMF(0.5ml)中的硫酸二甲酯(0.026ml)溶液，0℃下搅拌所生成的混合物30分钟。蒸发混合物，残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.04g)；¹ H NMR：(CDCl₃)3.34(s，3H)，3.52(s，2H)，4.08(s，3H)，6.51(d，1H)，7.07(d，2H)，7.18(d，2H)，7.42(m，1H)，7.53(brs，2H)，8.5(br s，1H)，8.65(br s，1)，8.67(d，1H)，8.69(s，1H)；质谱：M+H⁺ 425.

实施例15

N-(3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例2中的程序，使3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺与2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸反应。这样以95％的得率得到N-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)0.57(m，2H)，0.64(m，2H)，1.4(s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(s，1H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.16(s，2H)，4.26(s，2H)，6.46(d，1H)，6.7(s，1H)，7.1(d，2H)，7.27(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.46(d，2H)，7.49(s，1H)，8.46(d，1H)；质谱：M+H⁺ 598.

环境温度下，搅拌这样得到的原料(0.35g)、三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物3小时。蒸发所生成的混合物，使残余物溶解于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.11g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)0.21-0.26(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.0-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.64(s，2H)，3.67(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.46(d，1H)，6.83(s，1H)，7.23(d，2H)，7.33(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.4(s，1H)，7.47(d，2H)，7.49(s，1H)，8.47(d，1H)，10.08(s，1H)；质谱：M+H⁺ 498.

如下制备用作原料的3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺：

使3-甲基-5-硝基苄基溴和3-溴代甲基-5-硝基苄基溴的混合物(15g)溶解于二氯甲烷(15ml)，并缓慢加至环丙基胺(15.3ml)和乙醇(15ml)的经搅拌的混合物中，加入的速度应使反应混合物的温度维持低于40℃。环境温度下搅拌所生成的反应混合物6小时。蒸发混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和乙醚的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(5.45g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，2.88(br s，1H)，3.8(s，3H)，7.6(s，1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H).

环境温度下，搅拌N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺(1g)、二碳酸二叔丁酯(1.25g)和二氯甲烷(20ml)的混合物4小时。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷作为洗脱液。这样以100％得率得到N-叔丁氧基羰基-N-环丙基-N-(3-甲基-5-硝基苄基)胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)0.6(m，2H)，0.67(m，2H)，1.34(s，9H)，2.44(s，3H)，2.48(m，1H)，4.45(s，2H)，7.48(s，1H)，7.84(s，1H)，7.97(s，1H).

在1.8个大气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、氧化铂(0.2g)和乙酸乙酯(25ml)的混合物30分钟。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。这样得到3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)0.56(m，2H)，0.63(m，2H)，1.4(s，9H)，2.12(s，3H)，2.37(m，1H)，4.16(s，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.21(s，1H)，6.24(s，1H)；质谱：M+H⁺ 277.

实施例16

N-(3-环丙基氨基甲基-5-甲基苯基)-2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例15中的程序，使2-[4-(6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸与3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基氨基甲基)-5-甲基苯胺反应，再使产物与三氟乙酸反应。所生成的产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从100:0至9:1的乙酸乙酯和甲醇混合物作为洗脱液。这样以48％得率得到标题化合物。使一份这样得到的原料溶解于二氯甲烷，加入马来酸(1当量)的乙醇溶液。蒸发所生成的溶液，得到标题化合物的马来酸盐，它给出下列特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)0.73(m，4H)，2.3(s，3H)，2.64(m，1H)，3.72(s，2H)，4.07(s，3H)，4.11(s，2H)，6.01(s，2H)，6.52(m，1H)，7.0(s，1H)，7.3(d，2H)，7.35(s，1H)，7.5(d，2H)，7.62(s，1H)，7.66(s，1H)，8.76(m，2H)，10.26(s，1H)；质谱：M+H⁺ 493.

实施例17

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺

搅拌4-氯-6-氟代喹啉(0.11g)、N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.168g)、碳酸铯(0.433g)和DMF(3ml)的混合物，经2.5小时加热至120℃。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-93:7的乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.157g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.75(m，1H)，7.88(s，1H)，7.98(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 421.

如下制备用作原料的N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺：

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.845g)加至2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(0.4g)、1-乙基-4-氨基吡唑盐酸盐(0.239g)、2-羟基吡啶N-氧化物(0.327g)、二异丙基乙胺(1.03ml)和DMF(5ml)的经搅拌的混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物16小时。蒸发溶剂，经二氧化硅的柱层析法纯化残余物，采用梯度为100:0-3:7的二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.256g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.31(t，3H)，3.44(s，2H)，3.73(s，3H)，4.04(q，2H)，5.09(s，2H)，6.53(m，1H)，6.62(s，1H)，7.07(d，1H)，7.33(m，1H)，7.39(m，3H)，7.45(m，2H)，7.84(s，1H)，9.89(s，1H)；质谱：M+H⁺ 366.

在3个大气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(0.1g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(10ml)的混合物30分钟。除去催化剂，蒸发溶剂。这样得到所需原料(0.214g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.3(t，3H)，3.39(s，2H)，3.69(s，3H)，4.04(q，3H)，6.28(m，1H)，6.37(d，1H)，6.93(d，1H)，7.38(s，1H)，7.84(s，1H)，9.29(br s，1H)，9.84(s，1H)；质谱：M+H⁺ 276.

实施例18

采用类似于描述于实施例17中的程序，使适当的4-氯代喹啉与适当的酚反应，生成描述于表V中的化合物。除非另有说明，各反应产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用极性逐渐增强的溶剂混合物，例如，乙酸乙酯和甲醇或二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。

表V

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6-甲氧基-7-氟代	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[2]	7-(N-甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[1]	6-甲氧基-7-氟代	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[2]	7-(N-甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[3]	7-氨基甲酰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[4]	7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[3]	7-氨基甲酰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[4]	7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[5]	6-甲氧基-7-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[6]	7-氨基甲酰基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[5]	6-甲氧基-7-氟代	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[6]	7-氨基甲酰基	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[7]	7-(N-甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[8]	7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[7]	7-(N-甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基
[8]	7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	5-乙基吡唑-3-基	[9]	6-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[10]	6-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[9]	6-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[10]	6-甲氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基	[11]	7-乙氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[12]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基-3-甲基吡唑-4-基	[11]	7-乙氧基	2-甲氧基	1，3-二甲基吡唑-4-基
[12]	7-甲氧基	2-甲氧基	1-乙基-3-甲基吡唑-4-基	[13]	7-乙氧基	2-甲氧基	4，5-二甲基异噁唑-3-基

注释产物给出下示特征数据。

[1]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.03(s，3H)，4.07(q，2H)，6.62(d，1H)，6.83(m，1H)，6.97(d，1H)，7.34(d，1H)，7.42(s，1H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，7.88(s，1H)，8.58(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 451.

如下制备用作原料的4-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉：

将5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(3.72g)加至3-氟-4-甲氧基苯胺(2.82g)和异丙醇(40ml)的经搅拌的混合物中，搅拌所生成的混合物，经20分钟加热至90℃。将反应混合物冷却至环境温度，经过滤收集沉淀，依次用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到5-(3-氟-4-甲氧基苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(5.7g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.67(s，6H)，3.85(s，3H)，7.21(t，1H)，7.36(d，1H)，7.63(m，1H)，8.48(s，1H)；质谱：M+H⁺ 296.

将这样的得到的原料分批加至己被加热至230℃的联苯和联苯醚的混合物(‘道氏热载体A’)(60ml)中。于该温度下搅拌溶液10分钟。冷却所生成的混合物至环境温度。过滤收集沉淀，经二氧化硅的柱层析法纯化，采用乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到7-氟-6-甲氧基-1，4-二氢喹啉-4-酮(1.8g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.91(s，3H)，6.01(d，1H)，7.37(d，1H)，7.64(d，1H)，7.87(d，1H)；质谱：M+H⁺ 194.

搅拌这样得到的原料和磷酰氯(15ml)的混合物，经30分钟加热至50℃。蒸发除去过量的磷酰氯，将残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发。这样得到4-氯-7-氟-6-甲氧基喹啉(1.45g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)4.06(s，3H)，7.6(d，1H)，7.74(d，1H)，7.92(d，1H)，8.72(d，1H)；质谱：M+H⁺ 212和214.

[2]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，2.86(d，3H)，3.6(s，2H)，3，88(s，3H)，4.07(q，2H)，6.72(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.88(s，1H)，8.08(m，1H)，8.38(d，1H)，8.52(d，1H)，8.78(d，1H)，8.81(q，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 460.

如下制备用作原料的4-氯-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉：

将5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(3.24g)加至3-氨基-2-氯代苯甲酸甲基酯(美国专利号6,177,440，它的第227和228栏；3.1g)和异丙醇(75ml)的经搅拌的混合物中，所生成的混合物经10分钟加热到80℃。将反应混合物冷却至环境温度，回收沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥。这样得到5-(2-氯-3-甲氧基羰基苯胺基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(5g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)；1.7(s，6H)，3.89(s，3H)，7.56(m，1H)，7.67(d，1H)，8.11(br m，1H)，8.79(brm，1H)；质谱：M+H⁺ 340.

将这样的得到的原料分批加至己被加热至260℃的联苯和联苯醚的混合物(‘道氏热载体A’)(60ml)中。于该温度下搅拌溶液5分钟。冷却所生成的混合物至环境温度。加入石油醚，回收沉淀，用石油醚洗涤，真空干燥。这样得到8-氯-7-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮(3.36g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.85(s，3H)，6.11(br d，1H)，7.56(d，1H)，7.85(br d，1H)，8.06(d，1H)；质谱：M+H⁺ 238.

在4个大气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、5％披钯碳催化剂(2.5g)、乙酸乙酯(10ml)和乙醇(125ml)的混合物8小时。过滤混合物，蒸发滤液。这样得到7-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮(2.8g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.93(s，3H)，6.29(s，1H)，7.86(m，1H)，8.17(d，1H)，8.23(d，1H)，8.28(s，1H)；质谱：M+H⁺ 204.

环境温度下，搅拌7-甲氧基羰基-1，4-二氢喹啉-4-酮(1.5g)、氢氧化锂(1.24g)和甲醇(20ml)的混合物16小时。蒸发浓缩溶液，将1N含水盐酸(32ml)加至残余物中。回收所生成的沉淀，依次用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，真空干燥。这样得到7-羧基-1，4-二氢喹啉-4-酮(1.4g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)6.12(d，1H)，7.79(d，1H)，8.01(d，1H)，8.17(d，1H)，8.21(s，1H)；质谱：M+H⁺ 190.

回流加热7-羧基-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.45g)和磷酰氯(1.09ml)的混合物1小时。冷却所生成的混合物至45℃，加入二氯甲烷(15ml)。将所生成的悬液分批加至己被冷却至0℃、在THF(23.8ml)中的2M甲基胺的搅拌的溶液中。环境温度下搅拌混合物30分钟。蒸发浓缩反应混合物，将残余物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相经硫酸镁干燥并蒸发。这样得到4-氯-7-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉(0.42g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.86(d，3H)，7.85(d，1H)，8.17(m，1H)，8.28(d，1H)，8.58(d，1H)，8.85(br d，1H)，8.93(d，1H)；质谱：M+H⁺ 221和223.

[3]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.72(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.62(s，1H)，7.88(s，1H)，8.1(m，1H)，8.33(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.58(d，1H)，8.78(d，1H)，10.04(s，1H；质谱：M+H⁺ 446.

如下制备用作原料的7-氨基甲酰基-4-氯代喹啉：

采用类似于以上注释[2]的最后一部分涉及原料制备所描述的那些程序，使7-羧基-1，4-二氢喹啉-4-酮与磷酰氯反应，再使反应产物与氨气在1，4-二氧六环中的溶液反应。这样得到7-氨基甲酰基-4-氯代喹啉；¹ H NMR：(DMSOd₆)7.69(s，1H)，7.86(d，1H)，8.19(d，1H)，8.27(d，1H)，8.38(s，1H)，8.64(s，1H)，8.93(d，1H)；质谱：M+H⁺ 207和209.

[4]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，2.97(s，3H)，3.06(s，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.71(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.66(m，1H)，7.88(s，1H)，8.01(d，1H)，8.37(d，1H)，8.76(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

如下制备用作原料的4-氯-7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)喹啉：

采用类似于以上注释[2]的最后一部分(涉及原料制备)所描述的那些程序，使7-羧基-1，4-二氢喹啉-4-酮与磷酰氯反应，再使反应产物与二甲基胺气体的THF溶液反应。这样得到4-氯-7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)喹啉；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.96(s，3H)，3.06(s，3H)，7.77(m，1H)，7.84(d，1H)，8.09(s，1H)，8.27(d，1H)，8.91(d，1H)；质谱：M+H⁺ 235和237.

[5]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，4.03(s，3H)，6.28(s，1H)，6.62(d，1H)，6.82(m，1H)，6.97(d，1H)，7.33(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82(d，1H)，8.58(d，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 451.

如下制备用作原料的N-(5-乙基吡唑-3-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺：

采用类似于描述于实施例17的部分(涉及原料制备)的那些程序，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸在75℃下与3-氨基-5-乙基吡唑反应3小时，生成N-(5-乙基吡唑-3-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.15(t，3H)，2.55(q，2H)，3.48(s，2H)，3.73(s，3H)，5.09(s，2H)，6.24(s，1H)，6.54(m，1H)，6.62(d，1H)，7.06(d，1H)，7.33(t，1H)，7.39(m，2H)，7.45(m，2H)，10.15(br s，1H)；质谱：M+H⁺366；氢化该原料，得到N-(5-乙基吡唑-3-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.15(t，3H)，2.53(q，2H)，3.43(s，2H)，3.68(s，3H)，6.24(br s，1H)，6.28(m，1H)，6.37(d，1H)，6.93(d，1H)，9.29(br s，1H)，10.09(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 276.

[6]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，3.64(s，2H)，3.77(s，3H)，6.28(br s，1H)，6.72(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.33(d，1H)，7.62(s，1H)，8.10(m，1H)，8.33(s，1H)，8.37(d，1H)，8.58(d，1H)，8.77(d，1H)，10.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 446.

[7]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，2.86(d，3H)，3.63(s，2H)，3.76(s，3H)，6.27(s，1H)，6.72(d，1H)，6.84(m，1H)，6.99(d，1H)，7.33(d，1H)，8.07(m，1H)，8.38(d，1H)，8.52(d，1H)，8.77(d，1H)，8.81(q，1H)，10.35(br s，1H)，12.01(s，1H)；质谱：M+H⁺ 460.

[8]¹ H NMR：(DMSOd₆)1.16(t，3H)，2.55(q，2H)，2.98(s，3H)，3.07(s，3H)，3.63(s，2H)，3.77(s，3H)，6.28(s，1H)，6.71(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.33(d，1H)，6.55(m，1H)，8.01(d，1H)，8.37(d，1H)，8.75(d，1H)，10.35(br s，1H)，11.98(s，1H)；质谱：M+H⁺ 474.

[9]氯代苯被用来代替DMF，加入4-二甲基氨基吡啶。反应混合物经5小时加热到140℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，3.93(s，3H)，4.06(q，2H)，6.63(d，1H)，6.81(m，1H)，6.96(d，1H)，7.33(d，1H)，7.42(s，1H)，7.46(m，1H)，7.56(d，1H)，7.88(s，1H)，7.95(d，1H)，8.56(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 433.

用作原料的4-氯-6-甲氧基喹啉描述于国际专利申请WO2006/021448(在它的实施例48中)。

[10]氯代苯被用来代替DMF，加入4-二甲基氨基吡啶。反应混合物经5小时加热到140℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(s，3H)，6.65(d，1H)，6.81(m，1H)，6.97(d，1H)，7.35(d，1H)，7.46(m，1H)，7.56(d，1H)，7.94(d，1H)，8.55(d，1H)，10.28(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

如下制备用作原料的N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺：

采用类似于描述于实施例17的部分(涉及原料制备)的那些程序，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(0.1g)与草酰氯(0.093ml)和DMF(3滴)在二氯甲烷(5ml)中反应。在环境温度下，搅拌反应混合物1小时。蒸发混合物，得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰氯。环境温度下，搅拌这样得到的原料、3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(0.062g)、二异丙基乙胺(0.065ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.005g)和二氯甲烷(5ml)的混合物14小时。蒸发所生成的混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷和乙酸乙酯的极性逐渐增强的混合物作为洗脱液。这样得到N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.77(s，3H)，2.28(s，3H)，3.55(s，2H)，3.74(s，3H)，5.09(s，2H)，6.54(m，1H)，6.63(d，1H)，7.09(d，1H)，7.33(m，1H)，7.39(m，2H)，7.45(m，2H)，10.15(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 367.

采用类似于描述于实施例17的部分(涉及原料制备)的那些程序，氢化N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺，得到N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.76(s，3H)，2.28(s，3H)，3.5(s，2H)，3.7(s，3H)，6.29(m，1H)，6.38(d，1H)，6.95(d，1H)，9.32(s，1H)，10.09(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 277.

[11]氯代苯被用来代替DMF，加入4-二甲基氨基吡啶。经14小时加热反应混合物到130℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.42(t，3H)，2.12(s，3H)，3.64(s，2H)，3.7(s，3H)，3.77(s，3H)，4.21(q，2H)，6.51(d，1H)，6.79(m，1H)，6.95(d，1H)，7.27(m，1H)，7.32(d，1H)，7.39(d，1H)，7.81(s，1H)，8.19(d，1H)，8.61(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

如下制备用作原料的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺：

采用类似于描述于实施例17的部分(涉及原料制备)的那些程序，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸与4-氨基-1，3-二甲基吡唑反应，得到N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(CDCl₃)2.06(s，3H)，3.62(s，2H)，3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，5.07(s，2H)，6.58(m，1H)，6.61(d，1H)，7.17(d，1H)，7.38(m，6H)，7.79(s，1H)；质谱：M+H⁺ 366；氢化该原料，得到N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.09(s，3H)，3.44(s，2H)，3.68(s，3H)，3.7(s，3H)，6.28(m，1H)，6.37(d，1H)，6.93(d，1H)，7.76(d，1H)，9.23(br s，1H)，9.3(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 276.

[12]氯代苯被用来代替DMF，加入4-二甲基氨基吡啶。经14小时加热反应混合物到130℃。采用二氧化硅的柱层析法进行纯化，采用溶剂梯度为100:0-93:7的乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。这样得到的原料进一步被采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，30mm直径，150mm长)的制备型HPLC纯化，以水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样得到的产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.3(t，3H)，2.13(s，3H)，3.64(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，3.98(q，2H)，6.52(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.29(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.85(s，1H)，8.2(d，1H)，8.62(d，1H)，9.43(s，1H)；质谱：M+H⁺ 447.

采用类似于描述于实施例17的部分(涉及原料制备)的那些程序，使2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸与4-氨基-1-乙基-3-甲基吡唑反应，得到N-(1-乙基-3-甲基吡唑-4-基)-2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.29(t，3H)，2.1(s，3H)，3.5(s，2H)，3.75(s，3H)，3.96(q，2H)，5.09(s，2H)，6.54(m，1H)，6.63(d，1H)，7.06(d，1H)，7.33(m，1H)，7.39(m，2H)，7.45(m，2H)，7.8(s，1H)，9.29(s，1H)；质谱：M+H⁺ 380；氢化原料，得到N-(1-乙基-3-甲基吡唑-4-基)-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.28(t，3H)，2.1(s，3H)，3.45(s，2H)，3.7(s，3H)，3.96(q，2H)，6.28(m，1H)，6.37(d，1H)，6.93(d，1H)，7.8(s，1H)，9.22(br s，1H)，9.29(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 290.

[13]氯代苯被用来代替DMF，加入4-二甲基氨基吡啶。经14小时加热反应混合物到130℃。反应产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.42(t，3H)，1.8(s，3H)，2.3(s，3H)，3.7(s，2H)，3.77(s，3H)，4.21(q，2H)，6.53(d，1H)，6.8(m，1H)，6.96(d，1H)，7.27(m，1H)，7.34(d，1H)，7.39(d，1H)，8.19(d，1H)，8.62(s，1H)，10.27(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 448.

实施例19

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-羧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例8中的程序，使N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-甲氧基羰基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺与氢氧化锂反应，以82％得率得到标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.61(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(q，2H)，6.73(d，1H)，6.88(m，1H)，7.04(d，1H)，7.36(d，IH)，7.42(s，1H)，7.88(s，1H)，8.11(d，1H)，8.28(m，1H)，8.81(d，1H)，8.96(d，1H)，10.05(s，1H)，13.34(br s，1H)；质谱：M+H⁺447.

实施例20

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-{2-甲氧基-4-[6-(N-甲基氨基甲酰基)喹啉-4-基氧基]苯基}乙酰胺

将草酰氯(0.142ml)加至N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-羧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺(0.15g)和二氯甲烷(6ml)的混合物，环境温度下搅拌所生成的混合物10分钟。加入乙醚(10ml)，回收所生成的沉淀，真空干燥。使这样得到的原料悬浮于二氯甲烷，使甲基胺气体通入悬液，直到得到透明溶液。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用梯度为100:0-19:1的二氯甲烷和甲醇作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.102g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，2.85(d，3H)，3.61(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(q，2H)，6.7(d，1H)，6.87(m，1H)，7.01(d，1H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，7.88(s，1H)，8.08(d，1H)，8.24(m，1H)，8.77(d，1H)，8.82(q，1H)，8.87(d，1H)，10.06(s，1H)；质谱：M+H⁺460.

实施例21

采用类似于描述于实施例20中的程序，使适当的羧基-取代的喹啉与适当的胺或杂环反应，生成描述于表VI中的化合物。除非另有说明，各反应产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用极性逐渐增强溶剂混合物，例如，乙酸乙酯和甲醇作为洗脱液。

表VI

编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R
编号和注释	(R¹)_p	(R²)_q	R	[1]	6-氨基甲酰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[2]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[1]	6-氨基甲酰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基
[2]	6-(N，N-二甲基氨基甲酰基)	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基	[3]	6-吡咯烷-1-基羰基	2-甲氧基	1-乙基吡唑-4-基

注释产物给出下示特征数据。

[1]使氨气通入反应混合物。产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强溶剂混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，3.61(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(q，2H)，6.70(d，1H)，6.87(m，1H)，7.01(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(s，1H)，7.56(br s，1H)，7.88(s，1H)，8.07(d，1H)，8.27(m，1H)，8.34(br s，1H)，8.77(d，1H)，6.91(d，1H)，10.05(s，1H)；质谱：M+H⁺ 446.

[2]使二甲胺通入反应混合物。产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强溶剂混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.33(t，3H)，2.98(s，3H)，3.05(s，3H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.71(d，1H)，6.85(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.83(m，1H)，7.88(s，1H)，8.07(d，1H)，9.31(d，1H)，8.76(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺474.

[3]将吡咯烷加至反应混合物。产物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇的极性逐渐增强溶剂混合物作为洗脱液。产物给出以下特征数据：¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，1.74-1.99(m，4H)，3.42-3.49(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.6(s，2H)，3.77(s，3H)，4.07(q，2H)，6.72(d，1H)，6.84(d，1H)，7.0(s，1H)，7.34(d，1H)，7.42(s，1H)7.88(s，1H)，7.94(d，1H)，9.07(d，1H)，8.42(s，1H)，8.76(d，1H)，10.04(s，1H)；质谱：M+H⁺ 500.

实施例22

N-(5-氨基-1-甲基吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

将二异丙基乙胺(0.105ml)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.228g)依次加至2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸(0.17g)、叔丁基3-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基吡唑(0.106g)和DMF(1.7ml)的经搅拌的混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物2小时。蒸发浓缩混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离所生成的固体，经二氧化硅的柱层析法纯化，采用100:0-47:3的二氯甲烷和甲醇的溶剂梯度液作为洗脱液。这样得到呈固体的N-[5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基吡唑-3-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.205g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.46(s，9H)，3.55(s，3H)，3.65(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.34(s，1H)，6.47(d，1H)，7.22(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.5(s，1H)，8.47(d，1H)，9.31(br s，1H)，10.56(s，1H)；质谱：M+H⁺ 534.

环境温度下，搅拌这样得到的原料、三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物2小时。蒸发所生成的混合物。在乙酸乙酯和石油醚的混合物下研磨残余物。回收所生成的沉淀，并溶解于二氯甲烷(10ml)和乙醇(2ml)的混合物。加入大孔聚苯乙烯碳酸酯树脂(MP碳酸酯树脂，2.91mM/g)，环境温度下搅拌混合物3小时。过滤混合物，蒸发滤液。在乙醇和石油醚的混合物下，研磨所生成的残余物，得到沉淀，分离，真空干燥。这样得到标题化合物(0.125g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)3.4(s，3H)，3.59(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，5.19(s，2H)，5.62(s，1H)，6.46(d，1H)，7.21(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(s，1H)，8.46(d，1H)，10.29(s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

如下制备用作原料的3-氨基-5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基吡唑：

将联苯基磷酰基叠氮化物(1.58ml)和三乙胺(1.02ml)依次加至2-甲基-5-硝基吡唑-3-羧酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry，1999，7，251-262；0.838g)、叔丁醇(10ml)和1，4-二氧六环(10ml)的经搅拌的混合物中。搅拌并回流加热所生成的混合物6小时。蒸发浓缩混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-4:1的二氯甲烷和乙醚作为洗脱液。这样得到3-硝基-5-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基吡唑(0.95g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.48(s，9H)，3.79(s，3H)，6.8(s，1H)，9.3(br s，1H)；质谱：M-H^- 241.

在3.7个大气压的氢气下，搅拌一份(0.387g)这样得到的原料、氧化铂催化剂(0.15g)、乙醇(5ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物2小时。过滤所生成的混合物，蒸发滤液。这样得到所需原料(0.34g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.44(s，9H)，3.56(s，3H)，4.41(s，2H)，5.28(s，1H)，9.03(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 213.

实施例23

N-(5-甲基氨基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

采用类似于描述于实施例22中的程序，使2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酸与5-氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑反应，以66％的得率得到呈固体的N-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.45(s，9H)，3.18(s，3H)，3.65(s，3H)，3.66(s，3H)，3.73(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，5.08(s，2H)，6.4(d，1H)，6.42(m，1H)，6.58(d，1H)，6.76(d，1H)，6.84(d，1H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(d，1H)，10.26(brs，1H)；质谱：M+H⁺ 684.

环境温度下，搅拌这样得到的原料(0.25g)、三氟乙酸(4ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物4小时。蒸发所生成的混合物。在乙酸乙酯和石油醚的混合物下研磨残余物。回收所生成的沉淀，真空干燥。这样得到N-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-甲基氨基吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.216g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)2.87(s，3H)，3.73(s，3H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.07(s，3H)，4.09(s，3H)，5.28(s，3H)，6.73(d，1H)，6.84(d，1H)，6.9(m，3H)，7.38(d，2H)，7.56(d，2H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.85(d，1H)；质谱：M+H⁺ 584.

搅拌并回流加热这样得到的原料、三氟乙酸(4ml)、间甲酚(0.314ml)和苯硫基甲烷(0.353ml)的混合物5小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-9:1的二氯甲烷和3M甲醇制氨溶液作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.092g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.63(s，3H)，3.63(s，2H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，5.39(br s，1H)，5.58(s，1H)，6.47(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.5(s，1H)，8.47(d，1H)，10.35(s，1H)，11.1(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 434.

将氢化钠(60％分散于矿物油，0.144g)分批加至3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-硝基吡唑(1.14g)和THF(25ml)的混合物中，环境温度下搅拌混合物15分钟。先后加入甲基碘(0.224ml)、DMF(2ml)，环境温度下搅拌混合物45分钟。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-1:1的石油醚和二氯甲烷作为洗脱液。这样得到3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)-5-硝基吡唑(0.95g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.49(s，9H)，3.28(s，3H)，3.72(s，6H)，5.58(s，2H)，6.66(d，1H)，6.89(s，1H)，6.9(d，1H)，7.23(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 393.

在1.7个大气压的氢气下，搅拌一份(0.392g)这样得到的原料、氧化铂催化剂(0.039g)、乙醇(5ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物2小时。除去催化剂，蒸发浓缩滤液。这样得到5-氨基-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)吡唑(0.32g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.44(s，9H)，3.12(s，3H)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.92(s，2H)，5.26(s，2H)，5.48(brs，1H)，6.65(m，1H)，6.86(m，1H)；质谱：M+H⁺ 363.

实施例24

N-(5-二甲基氨基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺

将三乙酰氧基硼氢化钠(0.068g)加至N-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-甲基氨基吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.139g)、甲醛(37％水溶液；0.038ml)、乙酸钠(0.028g)、甲醇(2ml)和二氯甲烷(4ml)的混合物中，环境温度下搅拌所生成的混合物2小时。蒸发浓缩混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为100:0-93:7的二氯甲烷和3M甲醇制氨作为洗脱液。这样得到N-[1-(3，4-二甲氧基苄基)-3-二甲基氨基吡唑-5-基]-2-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.06g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)3.01(s，6H)，3.72(s，3H)，3.73(s，3H)，3.96(s，2H)，4.06(s，3H)，4.08(s，3H)，5.29(s，2H)，5.73(s，1H)，6.71(d，1H)，6.83(d，1H)，6.91(m，2H)，7.39(d，2H)，7.56(d，2H)，7.62(s，1H)，7.79(s，1H)，8.86(d，1H)；质谱：M+H⁺ 598.

搅拌并回流加热这样得到的原料、三氟乙酸(2ml)、间甲酚(0.084ml)和苯硫基甲烷(0.094ml)的混合物5小时。蒸发浓缩反应混合物，残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度为49:1-47:3的二氯甲烷和3M甲醇制氨溶液作为洗脱液。这样得到标题化合物(0.024g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)2.27(d，3H)，3.75(s，3H)，3.77(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.53(d，1H)，6.73(d，1H)，6.80(m，1H)，6.96(d，2H)，7.33(d，2H)，7.4，(s，1H)，7.5(s，1H)，8.5(d，1H)，12.17(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 448.

实施例25

N-(1-乙基吡唑-4-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酰胺

采用类似于描述于实施例2中的程序，使2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸与4-氨基-1-乙基吡唑反应。蒸发所生成的混合物，残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，30mm直径，150mm长)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样以39％的得率得到呈固体的标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.32(t，3H)，1.38(d，3H)，3.81(s，3H)，4.02-4.11(m，3H)，6.7(d，1H)，6.85(m，1H)，7.0(d，1H)，7.38-7.44(m，2H)，7.75(m，1H)，7.90(s，1H)，7.96(m，1H)，8.12(m，1H)，8.69(d，1H)，9.97(s，1H)；质谱：M+H⁺ 435.

如下制备用作原料的2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸：

将二甲基甲酰胺缩二-叔丁醇(5.93ml)逐滴加至己被加热至90-95℃的、甲苯(68ml)中的2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸(6.8g)的搅拌的溶液中。所生成的混合物经1小时加热到那个温度范围。冷却混合物，蒸发溶剂。将残余物分配于乙醚和10％柠檬酸水溶液之间。用水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸发。这样得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(7.5g)；¹ H NMR谱：(DMSOd₆)1.4(s，9H)，3.35(s，2H)，3.75(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(m，1H)，6.55(d，1H)，7.05(d，1H)，7.3-7.5(m，5H).

在氩气氛围下，将正丁基锂(2.5M，THF中，72ml)逐滴加至己被冷却至-78℃的THF(100ml)中的2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(3.28g)的搅拌的溶液中。-78℃下搅拌混合物1小时。该温度下加入甲基碘(1.02ml)，加热所生成混合物至环境温度1小时。用饱和氯化铵水溶液稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用从石油醚至17:3的石油醚和乙酸乙酯的混合物的溶剂梯度液作为洗脱液。这样得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(2.42g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.37(d，3H)，1.4(s，9H)，3.78(s，3H)，3.83(q，1H)，5.04(s，2H)，6.52(m，2H)，7.1(d，1H)，7.32(m，1H)，7.38(m，2H)，7.43(m，2H).

在环境温度，一个气压的氢气下，搅拌这样得到的原料、10％披钯碳催化剂(0.25g)、乙酸乙酯(25ml)和甲醇(5ml)的混合物4小时。经过滤除去催化剂，蒸发滤液。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从9:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(1.78g)；¹ H NMR：(CDCl₃)1.37(d，3H)，1.4(s，9H)，3.77(s，3H)，3.82(q，1H)，4.99(s，1H)，6.35(m，2H)，7.02(d，1H).

搅拌这样得到的原料、4-氯-6-氟代喹啉(1.3g)、碳酸铯(8.89g)和DMF(15ml)的混合物，经3.5小时加热至90℃。将混合物冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，蒸发。残余物经二氧化硅的柱层析法纯化，采用溶剂梯度从4:1-1:1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液。这样得到2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸叔丁酯(1.86g)；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.35(s，9H)，1.36(d，3H)，3.77(s，3H)，3.84(q，1H)，6.69(d，1H)，6.83(m，1H)，6.99(d，1H)，7.29(d，1H)，7.75(m，1H)，7.96(m，1H)，8.11(m，1H)，8.7(d，1H)；质谱：M+H⁺ 398.

将1，4-二氧六环(29.25ml)中的4M盐酸溶液加至二氯甲烷(2ml)中的2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸叔丁酯(1.86g)的溶液，环境温度下搅拌所生成的混合物14小时。蒸发溶剂，在乙醚下研磨残余物。这样得到2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸(1.78g)；¹ H NMR：(DMSOd₆+CF₃CO₂D)1.41(d，3H)，3.82(s，3H)，3.89(q，1H)，7.01(d，1H)，7.15(m，2H)，7.44(d，1H)，8.17(m，1H)，8.36(m，1H)，8.41(m，1H)，9.12(d，1H).

实施例26

N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酰胺

采用类似于描述于实施例2中的程序，使2-[4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]丙酸与3-氨基-4，5-二甲基异噁唑反应。蒸发所生成的混合物，残余物经采用Waters‘Xterra’反相柱(5微米二氧化硅，30mm直径，150mm长)的制备型HPLC纯化，采用水(含有0.2％碳酸铵)和乙腈的极性逐渐减弱的混合物作为洗脱液。这样以11％的得率得到呈固体的标题化合物；¹ H NMR：(DMSOd₆)1.43(s，3H)，1.77(s，3H)，2.3(s，3H)，3.81(s，3H)，4.16(q，1H)，6.72(d，1H)，6.87(m，1H)，7.0(d，1H)，7.4(d，1H)，7.75(m，1H)，7.97(m，1H)，8.12(m，1H)，8.7(d，1H)，10.16(s，1H)；质谱：M+H⁺ 436.

实施例27

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺柠檬酸盐

将搅拌的乙醇(5ml)中的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.54g)悬液温和加热至回流，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，加入乙醇(95％，5ml)中的柠檬酸单水合物(0.315g；1.2当量)溶液。开始冷却混合物，加入叔丁基甲醚(10ml)。当混合物已冷却至环境温度时，加入第二份(2ml)叔丁基甲醚，环境温度下放置所生成的混合物28小时。过滤收集沉淀，50℃，4小时内，真空(1.3x10^-4大气压)干燥至恒重。因此得到标题盐(0.76g)；m.p.209-212℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，24℃下)2.12(s，3H)，2.65(d，2H)，2.75(d，2H)，3.64(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，3.94(s，3H)，6.53(d，1H)，6.79(m，1H)，6.96(d，1H)，7.3(m，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.81(s，1H)，8.21(d，1H)，8.63(d，1H)，9.43(s，1H)，12.39(br s，2H)；

元素分析：实测值C，57.62；H，5.29；N，8.75；C₂₄H₂4N₄O₄1C₆H₈O₇0.21H₂O理论值C，57.34；H，5.20；N，8.92％.

实施例28

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺马来酸盐

将搅拌的乙醇(5ml)中的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.608g)悬液温和加热至回流，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，加入乙醇(95％，5ml)中的马来酸(0.18g；1.07当量)溶液。开始冷却混合物，加入叔丁基甲醚(5ml)。当混合物已经冷却至环境温度时，加入第二份(5ml)叔丁基甲醚，环境温度下放置所生成的混合物29小时。过滤收集沉淀，50℃，4小时内，真空(1.3x10^-4大气压)下干燥至恒重。因此得到标题盐(0.688g)；m.p.192-199℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，at24℃)2.12(s，3H)，3.66(s，2H)，3.7(s，3H)，3.78(s，3H)，3.97(s，3H)，6.19(s，2H)，6.63(d，1H)，6.84(m，1H)，7.0(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(m，1H)，7.44(d，1H)，7.81(s，1H)，8.29(d，1H)，8.72(d，1H)，9.44(s，1H)；

元素分析：实测值C，60.64；H，5.18；N，9.96；

C₂₄H₂₄N₄O₄ 1C₄H₄O₄ 0.37H₂O理论值C，60.57；H，5.22；N，10.09％.

所述马来酸盐的DSC差示热分析表明，该盐熔点介于约188-210℃，开始熔化于约188℃和熔点峰值为约192℃。

实施例29

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺硫酸盐

将乙腈(14ml)中的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.4g)的搅拌的悬液温和加热至回流，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，加入乙腈(1.94ml；1.05当量)中的0.5M硫酸溶液。使混合物冷却至环境温度，环境温度下搅拌3日。过滤收集沉淀，50℃，4小时内，真空(1.3x10^-4大气压)下干燥至恒重。因此得到标题盐(0.47g)；m.p.267-269℃.

户外放置这样得到的原料3小时。所生成的原料给出以下特征数据：m.p.265-270℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，at24℃)2.13(s，3H)，3.68(s，2H)，3.7(s，3H)，3.79(s，3H)，4.04(s，3H)，6.88(d，1H)，6.95(m，1H)，7.11(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52(d，1H)，7.58(m，1H)，7.8(s，1H)，8.48(d，1H)，8.94(d，1H)，9.46(s，1H)；

元素分析：实测值C，53.56；H，4.94；N，10.38；S，5.42；

C₂₄H₂₄N₄O₄ 1H₂SO₄ 0.25H₂O理论值C，53.89；H，4.99；N，10.47；S，5.99％.

所述硫酸盐的DSC差示热分析表明，该盐的熔点介于约257-280℃，熔化开始于约257℃和熔点峰值在约271℃。

实施例30

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐

回流加热N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(1g)、乙酸乙酯(16ml)和乙醇(4ml)的经搅拌的混合物，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，逐滴加入甲磺酸(0.15ml)。沉淀开始生成，加入乙醇(6ml)溶解该沉淀。加入充分的乙酸乙酯，直到形成略为絮状的溶液。过滤所生成的热溶液，使滤液冷却至环境温度。环境温度下放置混合物16小时。过滤收集沉淀，50℃，24小时内，真空(1.3x10^-4大气压)下干燥至恒重。因此得到标题盐(1g)；m.p.熔化开始于约194℃和熔点峰值在206-213℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，at24℃)2.13(s，3H)，2.31(s3H)，3.68(s，2H)，3.7(s，3H)，3.79(s，3H)，4.04(s，3H)，6.88(d，1H)，6.95(m，1H)，7.11(d，1H)，7.42(d，1H)，7.53(d，1H)，7.58(m，1H)，7.8(s，1H)，8.48(d，1H)，8.94(d，1H)，9.46(s，1H)；

元素分析：实测值C，56.58；H，5.62；N，10.49；S，5.48；

C₂₄H₂₄N₄O₄ 1CH₃SO₃H 0.15C₂H₅OH理论值C，56.75；H，5.44；N，10.46；S，5.99％.

实施例31

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺苯磺酸盐

将乙腈(10ml)中的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.5g)的搅拌的悬液温和加热至回流，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，加入乙腈(1ml)中的苯磺酸(0.205g)溶液，搅拌混合物，回流加热10分钟。使混合物放置并冷却至环境温度。沉积出沉淀。环境温度下贮存混合物2日。将刮勺放入混合物，进一步沉积沉淀。过滤收集沉淀的混合物，50℃，4小时内，真空(0.1汞柱)下干燥至恒重。因此得到作为两种晶型混合物的标题盐(0.45g)；m.p.部分熔化于159-163℃和全部熔化于188-193℃.

将这样得到的盐溶解于热乙腈，使溶液冷却至环境温度。过滤分离所生成的沉淀(包含两种不同的晶型)，用乙腈洗涤，真空干燥；m.p.部分熔化于150-158℃和全部熔化于180-193℃.

将这样得到的盐溶解于热乙醇，使溶液冷却至环境温度。将刮勺放入溶液，诱发沉淀的沉积。过滤分离沉淀，用乙醇洗涤，60℃下真空干燥。因此得到标题盐(0.41g)；m.p.全部熔化于131-134℃，再固化于140-145℃和全部熔化于180-193℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，at24℃)2.12(s，3H)，3.68(s，2H)，3.7(s，3H)，3.79(s，3H)，4.03(s，3H)，6.85(d，1H)，6.94(m，1H)，7.1(d，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.41(d，1H)，7.5(d，1H)，7.56(m，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.8(s，1H)，8.46(d，1H)，8.91(d，1H)，9.45(s，1H).

将一份(约0.025g)这样得到的原料置于小瓶中，加入丙酮(1ml)。密封小瓶，环境温度下搅拌混合物3日。除去小瓶盖，环境温度下蒸发溶剂，导致沉淀沉积，分离沉淀。因此得到标题盐，它的DSC差示热分析表明，熔点介于约183-190℃，熔化开始于约183℃和熔点峰值在约185℃。

实施例32

N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺4-甲苯磺酸盐

回流加热乙醇(5ml)中的N-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[2-甲氧基-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺(0.605g)的经搅拌的悬液，直到得到溶液。搅拌所生成的溶液，加入乙醇(95％，5ml)中的4-甲苯磺酸单水合物(0.333g；1.25当量)溶液。开始冷却混合物，加入叔丁基甲醚(12ml)。环境温度下放置所生成的混合物29小时。过滤收集沉淀，50℃，4小时内，真空(1.3x10^-4大气压)下干燥至恒重。因此得到标题盐(0.705g)；m.p.126-136℃；¹ H NMR：(DMSOd₆，24℃下)2.13(s，3H)，2.28(s，3H)，3.68(s，2H)，3.7(s，3H)，3.79(s，3H)，4.03(s，3H)，6.87(d，1H)，6.95(m，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.42(d，1H)，7.47(d，2H)，7.51(d，1H)，7.58(m，1H)，7.8(s，1H)，8.47(d，1H)，8.93(d，1H)，9.46(s，1H)；

元素分析：实测值C，58.11；H，5.60；N，8.65；S，5.13；C₂₄H₂₄N₄O₄1CH₃C₆H₄SO₃H 2.07H₂O理论值58.00；H，5.67；N，8.73；S，4.99％.

Claims

1.一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐

其中X¹是O或N(R⁷)，其中R⁷是氢或(1-8C)烷基；

p是0、1、2或3；

或选自下式的基团：

Q¹-X²-

其中X²选自O、S、SO、SO₂、N(R⁸)、CO、CON(R⁸)、N(R⁸)CO、OC(R⁸)₂和N(R⁸)C(R⁸)₂，其中各R⁸是氢或(1-8C)烷基，和Q¹是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，

其中R¹取代基中的任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团：

-X³-R⁹

-X⁴-Q²

和其中R¹上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带(1-3C)亚烷基二氧基，

q是0、1或2；

R³是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基；

或R³和R⁴与它们所连的碳原子一起形成(3-8C)环烷基；

R⁵是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基或下式的基团：

-X⁵-R¹³

环A是6-元单环或10-元双环的芳环或带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元单环或9-或10-元双环的杂芳环；

r是0、1、2或3；和

-X⁶-R¹⁵

-X⁷-Q³

或两个R⁶基团一起形成跨越环A上的相邻环位的选自以下的二价基团：OC(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂O、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂OC(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹8)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂、OC(R¹⁸)₂C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)、C(R¹⁸)₂N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂、CO.N(R¹⁸)C(R¹⁸)₂、N(R¹⁸)CO.C(R¹⁸)₂、N(R¹⁹)C(R¹⁸)₂CO、CO.N(R¹⁸)CO、N(R¹⁹)N(R¹⁸)CO、N(R¹⁸)CO.N(R¹⁸)、O.CO.N(R¹⁸)、O.CO.C(R¹⁸)₂和CO.OC(R¹⁸)₂，其中各R¹⁸是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基或(2-8C)炔基，和其中R¹⁹是氢、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷酰基，

-X⁸-R²⁰

-X⁹-Q⁴

和其中R⁶基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基任选带有(1-3C)亚烷基二氧基，

和其中R⁶基团中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基取代基和/或选自以下的取代基：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

2.根据权利要求1的式I喹啉衍生物，其中：

R¹取代基可以仅位于喹啉环的6-和/或7-位；

和X¹、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有权利要求1中限定的任何意义。

3.根据权利要求1的式I喹啉衍生物，其中：

p是1或2和R¹基团位于6-和/或7-位，且6-位上的R¹基团选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，而7-位上的R¹选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或选自下式的基团：

Q¹-X²-

-X³-R⁹

-X⁴-Q²

其中X⁴是直接键或选自O、CO和N(R¹¹)，其中R¹¹是氢或(1-8C)烷基，以及Q²是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其任选带有1个或2个可相同或不同的选自以下的取代基：卤代基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个卤代基或(1-8C)烷基和/或选自以下的取代基：羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，

和其中R¹取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链中的选自以下的基团间隔：O、N(R¹²)、CON(R¹²)、N(R¹²)CO、CH＝CH和C≡C，其中R¹²是氢或(1-8C)烷基，或者，当插入的基团是N(R¹²)时，R¹²也可为(2-6C)烷酰基；

和X¹、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有权利要求1中限定的任何意义。

4.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

环A是带有至多3个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元单环杂芳环；

和X¹、p、R¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、r和R⁶各自具有权利要求1中限定的任何意义。

5.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2，和R¹基团位于6-和7-位，且6-位上的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，而7-位上的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，和R¹取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选氮取代，

和其中R¹取代基中的任何CH、CH₂或CH₃基团任选在各所述CH、CH₂或CH₃基团上带有一或多个氯代基或选自羟基、氨基、甲氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基的取代基；

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

环A是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环；和

r是0或r是1或2，以及一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)，和各R⁶基团，可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，

或者，r是1或2和一个R⁶基团位于3-或4-位(相对于CON(R⁵)基团)并为下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

其中X⁶是直接键或O，及R¹⁵是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-乙基氨基-1-甲基乙基、3-乙基氨基丙基、异丙基氨基甲基、1-异丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、苯基、苄基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-(吡咯烷基)乙基、3-(吡咯烷基)丙基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、3-(吗啉基)丙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、3-(哌啶基)丙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、3-(哌嗪基)丙基或高哌嗪基甲基，前提是，当X⁶是O时，在X⁶和R¹⁵基团中的任何杂原子之间有至少两个碳原子，

6.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2，及R¹基团位于6-和7-位，在6-位的R¹基团选自氰基、羟基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、哌啶子基羰基和哌嗪-1-基羰基，和在7-位的R¹基团选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、4-吡咯烷-1-基丁氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、4-吗啉代丁氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、4-哌啶子基丁氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基和3-高哌嗪-1-基丙氧基，

和其中R¹上取代基中的任何杂环基任选带有1或2个可相同或不同的选自以下的取代基：氟代基、氯代基、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，和R1取代基中的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基被甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-丙炔基、甲基磺酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或氰基甲基任选N-取代，

q是0或q是1，及R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢、甲基或乙基；

r是0，或r是1或2，及一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)，且各R⁶基团，可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，

或者，r是1或2，及一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)并为下式的基团：

-X⁶-R¹⁵

7.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是2，及第一个R¹基团位于6-位并选自氰基、氨基甲酰基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，而第二个R¹基团位于7-位并选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢或甲基；

r是1或2，及存在的各R⁶基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、环丙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

8.根据权利要求1的式I喹啉衍生物，其中：

p是0或p是1或2，及R¹基团位于6-和/或7-位，并选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，和

q是1，及R²基团位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)并选自卤代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基；

和X¹、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有权利要求1中限定的任何意义。

9.根据权利要求1的式I喹啉衍生物，其中：

p是0或p是1或2，及R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，和

q是1，位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

10.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是0或p是1或2，及R¹基团位于6-和/或7-位，并选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢；

r是0、1、2或3，存在的各R⁶基团可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基。

11.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是0或p是1或2，及R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，

q是1，位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、氨基甲酰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢；

r是1或2和各R⁶基团，可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

12.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

p是0或p是1或2，及R¹基团位于6-和/或7-位，并选自氟代基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲氧基、乙氧基、N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基，

q是1，位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团选自甲氧基和乙氧基；

R³和R⁴各为氢；

R⁵是氢；

环A是带有1个或2个R⁶基团的呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基环，且一个R⁶基团位于3-位(相对于CON(R⁵)基团)；和

r是1或2，及各R⁶基团可相同或不同，选自氟代基、氯代基、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。

13.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O；

q是1，位于2-位(相对于C(R³)(R⁴)基团)的R²基团是甲氧基；

R³和R⁴各是氢；

R⁵是氢；

r是1或2，及存在的各R⁶基团选自甲基、乙基、丙基和异丙基。

14.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

N-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[2-甲氧基-4-(6-氟代喹啉-4-基氧基)苯基]乙酰胺和

15.一种制备根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，它包括：

(a)使式II喹啉

其中L是可取代基团，及p和R¹具有权利要求1中限定的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与式III的苯基乙酰胺反应

其中X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶具有权利要求1中限定的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，随后除去存在的任何保护基；

(b)使式VII喹啉

或其反应性衍生物，其中p、R¹、X¹、q、R²、R³和R⁴具有权利要求1中限定的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与式VI的胺偶合

其中R⁵、环A、r和R⁶具有权利要求1中限定的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，随后除去存在的任何保护基；

(c)为制备式I的这些化合物，其中至少一个R¹基团是下式的基团

Q¹-X²-

其中Q¹是芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基或任选取代的烷基，和X²是氧原子，使式VIII喹啉

其中p、R¹、X¹、q、R²、R³、R⁴、R⁵、环A、r和R⁶各自具有权利要求1中限定的任何意义，除非有必要保护任何官能团外，与适当的醇偶合，其中如需要保护任何官能团，随后除去存在的任何保护基；

(d)为制备式I的这些化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中X⁶具有权利要求1中限定的任何意义和R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基，使式I化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是卤代基-取代的(1-6C)烷基，与适当的胺或与含氮杂环化合物反应；

(e)为制备式I的这些化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中X⁶具有权利要求1中限定的任何意义和R¹⁵是氨基-取代的(1-6C)烷基，还原性氨基化式I化合物，其中R⁶基团是式-X⁶-R¹⁵的基团，其中R¹⁵是甲酰基或(2-6C)烷酰基；

(f)为制备式I的这些化合物，其中R⁵是(1-8C)烷基，用适用的烷基化试剂使其中R⁵是氢的式I化合物烷基化；

(g)为制备其中R¹是羧基的式I的这些化合物，裂解其中R¹是(1-6C)烷氧基羰基的式I化合物；

(h)为制备式I的这些化合物，其中R¹是氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或含NH的杂环基，使其中R¹是羧基的式I化合物或其反应性衍生物与氨或适当的(1-6C)烷基胺、二-(1-6C)烷基胺或含NH杂环偶合；或

(i)为制备式I的这些化合物，其中R⁶基团是二-(1-6C)烷基氨基，用其中R⁶基团是氨基或(1-6C)烷基氨基的式I化合物使(1-5C)醛或(3-6C)酮还原性氨基化；

和当需要式I喹啉衍生物的药学上可接受的盐时，可通过所述喹啉衍生物与适当的酸的反应得到。

16.一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细胞增殖性疾病或用于治疗与血管生成和/或血管渗透性有关的疾病状态的药物中的用途。

18.一种适用于治疗细胞增殖性疾病的组合物，其包含根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤药。

19.一种适用于治疗细胞增殖性疾病的组合物，其包含根据权利要求1的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐和抗血管生成药。