ES2865600T3 - Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR - Google Patents

Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR Download PDF

Info

Publication number
ES2865600T3
ES2865600T3 ES14862504T ES14862504T ES2865600T3 ES 2865600 T3 ES2865600 T3 ES 2865600T3 ES 14862504 T ES14862504 T ES 14862504T ES 14862504 T ES14862504 T ES 14862504T ES 2865600 T3 ES2865600 T3 ES 2865600T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
weight
degrees
tablet
cftr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14862504T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2865600T9 (es
Inventor
Kelly Swinney
Patricia Hurter
David Nadig
David Smith
Vance Thomas
Martin Warman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2865600T3 publication Critical patent/ES2865600T3/es
Publication of ES2865600T9 publication Critical patent/ES2865600T9/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01J—MEASUREMENT OF INTENSITY, VELOCITY, SPECTRAL CONTENT, POLARISATION, PHASE OR PULSE CHARACTERISTICS OF INFRARED, VISIBLE OR ULTRAVIOLET LIGHT; COLORIMETRY; RADIATION PYROMETRY
    • G01J3/00—Spectrometry; Spectrophotometry; Monochromators; Measuring colours
    • G01J3/28—Investigating the spectrum
    • G01J3/44—Raman spectrometry; Scattering spectrometry ; Fluorescence spectrometry
    • G01J3/4406—Fluorescence spectrometry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso continuo para preparar un comprimido que comprende la Forma I del Compuesto 1 (ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico) y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo (N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3- carboxamida) que comprende los pasos de: a) mezclar la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, una carga y un disgregante en un mezclador para formar una mezcla; b) preparar una solución de granulación con agua, un aglutinante y un surfactante; c) alimentar la mezcla del paso a) en un granulador de doble tornillo continuo mientras se añade la solución de granulación del paso b) para producir gránulos; d) secar los gránulos del paso c) y molerlos; e) mezclar los gránulos molidos del paso d) con una carga, un disgregante y un lubricante para formar una mezcla; y f) comprimir la mezcla del paso e) en un comprimido; en donde por lo menos uno de los pasos anteriores comprende tecnología analítica de procesos.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR CAMPO TÉCNICO DE INVENCIÓN
La invención se refiere a un proceso de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I ácido 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1) y una dispersión sólida que comprende N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (Compuesto 2) sustancialmente amorfa, métodos de tratamiento, métodos de administración y kits de los mismos.
ANTECEDENTES
La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 30.000 niños y adultos en los Estados Unidos y aproximadamente a 30.000 niños y adultos en Europa. A pesar de los avances en el tratamiento de la CF, no existe cura.
En pacientes con CF, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en el epitelio respiratorio llevan a una secreción aniónica apical reducida que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan la muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF padecen típicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, provocan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que con los efectos graves de dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una única copia del gen asociado a la CF muestran una resistencia aumentada al cólera y la deshidratación resultante de la diarrea, explicando quizás la relativamente alta frecuencia del gen de CF dentro de la población.
El análisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas de CF ha revelado una variedad de mutaciones que provocan enfermedades (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 y Kerem, B-S et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones que provocan enfermedades en el gen de la CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y a la que se hace referencia comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en AF508-CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del ER y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan CFTR de tipo salvaje. Además del tráfico alterado, la mutación da como resultado una regulación de canales defectuosa. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y la regulación defectuosa llevan a un transporte de aniones reducido a través del epitelio que lleva a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que los CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., Supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de AF508-CFTR, otras mutaciones que provocan enfermedades en CFTR que dan como resultado un tráfico, síntesis y/o regulación de canales defectuoso podrían regularse por incremento o disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.
El Compuesto 1 en forma de sal se divulga en la Publicación Internacional de PCT WO2007056341 y la Patente de Estados Unidos 7.741.321 como inductor de la actividad de CFTR y, por tanto, como un tratamiento útil para enfermedades mediadas por CFTR como la fibrosis quística. La Forma I del Compuesto 1, que es una forma sustancialmente cristalina y libre de sales, se divulga en la Publicación Internacional de PCT WO2009073757 y la Patente de Estados Unidos N° 8.507.534. El Compuesto 2 se divulga en la Publicación Internacional de PCT WO2006002421 y la Patente de Estados Unidos N° 7.495.103 como inductor de la actividad de CFTR y, por tanto, como tratamiento útil para enfermedades mediadas por CFTR como la fibrosis quística. Una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo se divulga en la Publicación Internacional de PCT WO2010019239 y en la Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos N° US20100074949.
Los compuestos que son potenciadores de CFTR, como el Compuesto 2, y los compuestos que son correctores de CFTR, como el Compuesto 1, han demostrado independientemente que tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con CFTR, como la fibrosis quística.
Por consiguiente, hay una necesidad de nuevos tratamientos de enfermedades mediadas por CFTR que impliquen compuestos correctores y potenciadores de CFTR.
Particularmente, hay una necesidad de terapias de combinación para tratar enfermedades mediadas por CFTR, como la fibrosis quística, que incluyan compuestos potenciadores y correctores de CFTR.
Más particularmente, hay una necesidad de terapias de combinación para tratar enfermedades mediadas por CFTR, como la fibrosis quística, que incluyan compuestos potenciadores de CFTR, como el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, en combinación con compuestos correctores de CFTR, como la Forma I del Compuesto 1.
El Compuesto 1 como parte de una combinación con el Compuesto 2 ha recibido una Designación de Terapia Avanzada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la fibrosis quística, una de las dos únicas subvenciones de este tipo en el momento de la presentación de esta solicitud (la otra siendo para el Compuesto 2). Esto demuestra una importante necesidad insatisfecha para el tratamiento eficaz de la causa de la fibrosis quística frente a los tratamientos sintomáticos. Además, un desafío común para los medicamentos aprobados por la FDA es la falta ocasional de disponibilidad de fármacos para los pacientes que los necesitan. Por consiguiente, hay una necesidad insatisfecha significativa para las formulaciones y procesos de Compuesto 1 y Compuesto 2 actualmente divulgados para prepararlos de una manera continua y controlada.
Además, el cumplimiento del paciente con los programas de tratamiento y las cantidades de dosificación depende en gran medida de la facilidad de administración del fármaco. Una composición farmacéutica que comprende cantidades de dosificación fijas de un corrector de CFTR y un potenciador de CFTR, en la que las formas sólidas de dicho corrector y potenciador son estables, es un avance significativo para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR como la fibrosis quística.
SUMARIO
La invención presenta un proceso de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden ácido 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, Forma I del Compuesto 1, que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000003_0001
una dispersión sólida de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida sustancialmente amorfa, Compuesto 2, que tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000003_0002
métodos de tratamiento, métodos de administración y kits de los mismos.
En un aspecto, la presente invención presenta un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende:
a. Forma I del Compuesto 1;
b. una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. una carga;
d. un disgregante;
e. un surfactante; y
f. un aglutinante
al que se hace referencia como PC-I.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende del 30 al 55 por ciento en peso de la Forma I del Compuesto 1 y del 10 al 45 por ciento en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
En una realización, la carga se selecciona de celulosa, celulosa modificada, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, lactosa, almidón de maíz, almidón de patata, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, la carga es celulosa microcristalina y está presente en una cantidad que varía del 10 al 20 por ciento en peso.
En una realización, el disgregante se selecciona de agar-agar, alginas, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, arcillas, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, polacrilina potásica, alginato sódico glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el disgregante es croscarmelosa sódica y está presente en una cantidad que varía del 1 al 3 por ciento en peso.
En una realización, el surfactante se selecciona de laurilsulfato de sodio, estearilfumerato de sodio, monooleato de polioxietilen 20 sorbitán, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el surfactante es laurilsulfato de sodio y está presente en una cantidad que varía del 0,5 al 2 por ciento en peso.
En una realización, el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el aglutinante es polivinilpirrolidona y está presente en una cantidad que varía del 0 al 5 por ciento en peso.
En una realización, la presente invención presenta un proceso para preparar una composición farmacéutica que tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000004_0001
a la que se hace referencia como PC-II.
En otro aspecto, la presente invención presenta un proceso de preparación de una composición farmacéutica que comprende:
a. Forma I del Compuesto 1;
b. una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. una carga;
d. un disgregante;
e. un surfactante;
f. un aglutinante y
g. un lubricante;
a la que se hace referencia como PC-III.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende aproximadamente de 100 a 250 mg de Forma I del Compuesto 1, y aproximadamente de 100 a 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden aproximadamente 200 mg de Forma I del Compuesto 1 y aproximadamente 125 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden aproximadamente 150 mg de Forma I del Compuesto 1 y aproximadamente 125 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende del 25 al 50 por ciento en peso de la Forma I del Compuesto 1 y del 15 al 35 por ciento en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
En una realización, la carga se selecciona de celulosa, celulosa modificada, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, lactosa, almidón de maíz, almidón de patata o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, la carga es celulosa microcristalina y está presente en una cantidad que varía del 20 al 30 por ciento en peso.
En una realización, el disgregante se selecciona de agar-agar, alginas, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa, celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, arcillas, croscarmelosa sódica, crospovidona, gomas, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, polacrilina potásica, alginato sódico glicolato de almidón sódico, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el disgregante es croscarmelosa sódica y está presente en una cantidad que varía del 3 al 10 por ciento en peso.
En una realización, el surfactante se selecciona de laurilsulfato de sodio, estearilfumerato de sodio, monooleato de polioxietilen 20 sorbitán, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el surfactante es laurilsulfato de sodio y está presente en una cantidad que varía del 0,5 al 2 por ciento en peso.
En una realización, el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el aglutinante es polivinilpirrolidona y está presente en una cantidad que varía del 0 al 5 por ciento en peso.
En una realización, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, el lubricante es estearato de magnesio y está presente en una cantidad que varía del 0,5 al 2 por ciento en peso.
En una realización, la presente invención presenta un proceso para preparar una composición farmacéutica que tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000005_0001
a la que se hace referencia como PC-IV.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende además un colorante y opcionalmente una cera. En otra realización, el colorante está presente en una cantidad que varía del 2 al 4 por ciento en peso. En otra realización, la cera es cera de carnauba presente en una cantidad que varía del 0 al 0,020 por ciento en peso.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención son composiciones farmacéuticas orales sólidas. En otra realización, las composiciones farmacéuticas orales sólidas son una composición farmacéutica granular o un comprimido.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas granulares de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000006_0001
a la que se hace referencia como PC-V.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas granulares de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000006_0002
a la que se hace referencia como PC-VI.
En una realización, el proceso de preparación de composiciones farmacéuticas granulares de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000006_0003
a la que se hace referencia como PC-VII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000007_0001
a la que se hace referencia como PC-VIII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000007_0002
a la que se hace referencia como PC-IX.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000007_0003
a la que se hace referencia como PC-XI.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000008_0001
a la que se hace referencia como PC-XII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000008_0002
a la que se hace referencia como PC-XIII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000008_0003
a la que se hace referencia como PC-XIV.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000009_0001
a la que se hace referencia como PC-XV.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000009_0002
a la que se hace referencia como PC-XVI.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000009_0003
a la que se hace referencia como PC-XVII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000010_0003
a la que se hace referencia como PC-XVIII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000010_0001
a la que se hace referencia como PC-XIX.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000010_0002
a la que se hace referencia como PC-XX.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000011_0002
a la que se hace referencia como PC-XXI.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000011_0003
a la que se hace referencia como PC-XXII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000011_0001
a la que se hace referencia como PC-XXIII.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000012_0001
a la que se hace referencia como PC-XXIV.
En una realización, el proceso de preparación de comprimidos de la presente invención tiene la siguiente formulación:
Figure imgf000012_0002
a la que se hace referencia como PC-XXV.
En un aspecto, la presente invención presenta un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, composición farmacéutica granular, o comprimido de la presente invención.
En una realización, la presente invención presenta un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición farmacéutica, composición farmacéutica granular, o comprimido de cualquiera de las formulaciones PC -I a PC-XXV.
En una realización, el paciente tiene una mutación AF508 CFTR. En otra realización, el paciente es homocigoto en AF508. En otra realización, el paciente es heterocigoto en AF508. En otra realización, se administran dos comprimidos al paciente al día.
En un aspecto, la presente invención presenta un método para preparar una composición farmacéutica granular que comprende granular en húmedo los siguientes componentes:
a. Forma I del Compuesto 1;
b. una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. una carga;
d. un disgregante;
e. un surfactante; y
f. un aglutinante.
En un aspecto, la presente invención presenta un método para preparar un comprimido que comprende comprimir:
i) una pluralidad de composiciones farmacéuticas granulares que comprenden los siguientes componentes: a. Forma I del Compuesto 1;
b. una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. una carga;
d. un disgregante;
e. un surfactante; y
f. un aglutinante
ii) un disgregante;
iii) una carga; y
iv) un lubricante.
En un aspecto, la presente invención presenta un kit que comprende composiciones farmacéuticas, composiciones farmacéuticas granulares o comprimidos de la presente invención, y un agente terapéutico o composición farmacéutica separados de los mismos.
En una realización, las composiciones farmacéuticas, las composiciones farmacéuticas granulares o los comprimidos de la presente invención y el agente terapéutico o composición farmacéutica separados de los mismos están en recipientes separados. En otra realización, los recipientes separados son botellas. En otra realización, los recipientes separados son viales. En otra realización, los envases separados son envases blíster.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso continuo o semicontinuo para elaborar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente mediante un proceso de granulación húmeda de doble tornillo que comprende los pasos de cribar y pesar el Compuesto 1, el Compuesto 2 y los excipientes; mezclar el Compuesto 1, el Compuesto 2 y los excipientes en un mezclador y alimentar la mezcla en un granulador continuo mientras se añade un fluido de granulación que comprende surfactante y un aglutinante a una velocidad adecuada durante un período de tiempo adecuado y picar la mezcla en gránulos; secar los gránulos; mezclar los gránulos con excipientes extragranulares durante un período de tiempo adecuado; comprimir la mezcla en comprimidos; recubrir los comprimidos; y, opcionalmente, imprimir un monograma en una o ambas caras del comprimido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X calculado a partir de una estructura monocristalina de la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo real de la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 3 es un gráfico que representa los perfiles de disolución de gradiente de pH del Compuesto 1 para un comprimido elaborado mediante un proceso de granulación de alto cizallamiento (HSG) y un proceso de granulación húmeda de doble tornillo (TSWG) (LOD significa pérdida por secado, una medida para definir la cantidad de agua en un polvo/gránulo).
La Figura 4 es un gráfico que representa la estabilidad de la forma sustancialmente amorfa del Compuesto 2 en la formulación de comprimido PC-XVII a 50° C después de preequilibrar al 60% de humedad relativa mostrando solo una pequeña cantidad de cristalinidad a lo largo del tiempo.
La Figura 5 es un gráfico que representa la estabilidad de la forma sustancialmente amorfa del Compuesto 2 en la formulación de comprimido PC-XVII a 60° C después de preequilibrar al 60% de humedad relativa mostrando solo una pequeña cantidad de cristalinidad a lo largo del tiempo.
La Figura 6 es un gráfico que representa la estabilidad de la forma sustancialmente amorfa del Compuesto 2 en la formulación de comprimido PC-XX a 60° C después de preequilibrar al 60% de humedad relativa mostrando solo una pequeña cantidad de cristalinidad a lo largo del tiempo.
La Figura 7 es un gráfico que representa la estabilidad de la forma sustancialmente amorfa del Compuesto 2 en la formulación de comprimido PC-XX a 50° C después de preequilibrar al 60% de humedad relativa mostrando solo una pequeña cantidad de cristalinidad a lo largo del tiempo.
La Figura 8 es un espectro de 1HNMR del Compuesto 1.
La Figura 9 es un espectro de 1HNMR del Compuesto 1 de sal de HCl.
La Figura 10 es una traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma I del Compuesto 1.
La Figura 11 es una imagen conformacional de la Forma I del Compuesto 1 basada en análisis de rayos X de cristal único.
La Figura 12 es un dibujo esquemático de una técnica analítica de proceso (PAT) habilitada en un proceso de fabricación continua donde en el paso 1) alimentador/mezclador uno, PAT1 NIR mide los atributos del material durante el cribado de materias primas; paso 2) granulador de doble tornillo, PAT2 NIR mide la composición y BU; paso 3) secador de lecho fluidizado, PAT3a NIR mide la uniformidad de los gránulos, LOD, forma de estado sólido y atributos físicos de los gránulos, la difracción láser PAT 3b mide la distribución del tamaño de partícula; paso 4) molienda, PAT4 NIR mide la composición y BU; paso 5) alimentador/mezclador dos, PAT 5a Raman mide el ensayo y CU, PAT 5b peso, dureza, espesor; paso 6) compresión, PAT6 Raman mide el espesor de la capa; y paso 7) recubrimiento.
La Figura 13 es un dibujo esquemático que muestra una PAT en línea Sentronics NIR localizada después del mezclador uno, el molino de gránulos, y el mezclador de gránulos adicional. Cada sonda tiene 7 puntos que se ciclan secuencialmente para maximizar el muestreo y NIR con multiplexor-NIR que garantiza un muestreo robusto y exhaustivo mediante el flujo de polvo controlado a través de la óptica de la sonda.
La Figura 14 es una representación de NIR en polvo en flujo.
La Figura 15 es un espectro Kaiser Raman de la Forma I del Compuesto 1 y de la Forma II del Compuesto 1 (la Forma II del Compuesto 1 es un polimorfo diferente divulgado en la US 201131588 incorporada en la presente en su totalidad como referencia) tomado después del prensado de comprimidos. El espectrómetro Kaiser Raman está montado en el probador de comprimidos Kraemer UTS.
La Figura 16 es un gráfico que muestra una buena correlación entre los muestreos NIR fuera de línea predichos y de referencia de los gránulos del Compuesto 2.
La Figura 17 es una serie de espectros NIR que miden el contenido de agua en muestras de gránulos del Compuesto 1.
La Figura 18 es una serie de espectros NIR que miden un intervalo de composiciones que comprenden diferentes proporciones de la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo a la izquierda, y espectros pretratados a la derecha que representan el Intervalo A para identificar la Forma I del Compuesto 1 y el Intervalo B para identificar el Compuesto 2 amorfo.
La Figura 19 representa una curva de calibración para el contenido de la Forma I del Compuesto 1 predicho frente al contenido de la Forma I del Compuesto 1 de referencia (real) usando técnicas de mínimos cuadrados parciales (PLS).
La Figura 20 representa los resultados reales de muestras desconocidas que comprenden diferentes contenidos de la Forma I del Compuesto 1 (Referencia Y) frente al contenido predicho usando la curva de calibración calculada a partir de la Figura 19 (Y Predicha).
La Figura 21 representa el porcentaje de transmisión de una medición de difracción láser en respuesta a cambios en la velocidad de la línea (velocidad de flujo) para una composición que comprende la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo que muestra la reducción esperada en el porcentaje de transmisión a medida que aumenta la velocidad de línea.
La Figura 22 representa mediciones de difracción láser de partículas que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo a diferentes velocidades de línea que muestran que el tamaño de partícula medio (Dv(50) no se ve afectado por la velocidad de línea.
La Figura 23 representa mediciones de difracción láser de partículas que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo bajo diferentes parámetros de procesamiento que muestran que las mediciones del tamaño de partículas son sensibles a tales cambios.
La Figura 24 representa las capacidades predictivas de los modelos de tecnología analítica de procesos usando espectroscopía Raman, tanto de manera no continua como continua, para monitorizar la identidad de la forma sólida del Compuesto 1 en un comprimido.
La Figura 25 representa las capacidades predictivas de los modelos de tecnología analítica de procesos usando espectroscopía Raman, tanto de manera no continua como continua, para monitorizar la identidad de la forma sólida del Compuesto 2 en un comprimido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEFINICIONES
Como se usa en la presente, "CFTR" significa regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
Como se usa en la presente, una "mutación AF508" o "mutación F508-del" es una mutación específica dentro de la proteína CFTR. La mutación es una deleción de los tres nucleótidos que comprenden el codón del aminoácido fenilalanina en la posición 508, lo que da como resultado la proteína CFTR que carece de este residuo de fenilalanina.
Como se usa en la presente, un paciente que es "homocigoto" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene la misma mutación en cada alelo.
Como se usa en la presente, un paciente que es "heterocigoto" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene esta mutación en un alelo y una mutación diferente en el otro alelo.
Como se usa en la presente, el término "corrector de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la cantidad de proteína CFTR funcional en la superficie celular, lo que da como resultado un transporte de iones mejorado.
Como se usa en la presente, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad del canal de la proteína CFTR localizado en la superficie celular, dando como resultado un transporte de iones mejorado.
Como se usa en la presente, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo.
Como se usa en la presente, el término "PAT" significa tecnología analítica de procesos.
Como se usa en la presente, el término "CU" significa uniformidad de contenido.
Los términos "forma sólida", "formas sólidas" y términos relacionados, cuando se usan en la presente, se refieren al Compuesto 1 o al Compuesto 2, en una forma sólida particular, por ejemplo, cristales, estados amorfos y similares.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de rango largo en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente un 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente un 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente un 5% de cristalinidad). También se observa que el término ‘sustancialmente amorfo’ incluye el descriptor "amorfo", que se refiere a materiales que no tienen cristalinidad (0%).
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente cristalino" (como en la frase Forma I del Compuesto 1 sustancialmente cristalino se refiere a un material sólido que tiene un orden de rango predominantemente largo en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen más de aproximadamente un 85% de cristalinidad (por ejemplo, más de aproximadamente un 90% de cristalinidad o más de aproximadamente un 95% de cristalinidad) También se indica que el término ‘sustancialmente cristalino’ incluye el descriptor ‘cristalino’, que se refiere a materiales que tienen un 100% de cristalinidad.
El término "cristalino" y términos relacionados usados en la presente, cuando se usan para describir una sustancia, componente, producto o forma, significa que la sustancia, componente o producto es sustancialmente cristalino según se determina por difracción de rayos X. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 32a ed., 1843-1844 (1995)).
Como se usa en la presente, un "excipiente" incluye ingredientes funcionales y no funcionales en una composición farmacéutica.
Como se usa en la presente, un "disgregante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión del comprimido. Como se usa en la presente, un "diluyente" o "carga" es un excipiente que añade volumen a una composición farmacéutica.
Como se usa en la presente, un "surfactante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas solubilidad y/o humectabilidad mejoradas.
Como se usa en la presente, un "aglutinante" es un excipiente que imparte a una composición farmacéutica con cohesión o resistencia a la tracción mejoradas (por ejemplo, dureza).
Como se usa en la presente, un "deslizante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas propiedades de flujo mejoradas.
Como se usa en la presente, un "colorante" es un excipiente que imparte a una composición farmacéutica, por ejemplo, un comprimido, el color deseado. Los ejemplos de colorantes incluyen pigmentos disponibles comercialmente como FD&C Azul N° 1 Aluminium Lake, Fd&C Azul N° 2, otros colores de FD&C Azul, dióxido de titanio, óxido de hierro y/o combinaciones de los mismos. En una realización, el comprimido proporcionado por la invención es rosa.
Como se usa en la presente, un "lubricante" es un excipiente que se añade a las composiciones farmacéuticas que se comprimen en comprimidos. El lubricante ayuda en la compactación de gránulos en comprimidos y en la expulsión de un comprimido de una composición farmacéutica de una prensa de matriz.
Como se usa en la presente, "centímetro cúbico" y "cc" se usan indistintamente para representar una unidad de volumen. Tener en cuenta que 1 cc = 1 ml.
Como se usa en la presente, "kilopondio" y "kP" se usan indistintamente y se refieren a la medida de fuerza donde un kP = aproximadamente 9,8 Newtons.
Como se usa en la presente, "friabilidad" se refiere a la propiedad de un comprimido de permanecer intacto y mantener su forma a pesar de una fuerza externa de presión. La friabilidad puede cuantificarse usando la expresión matemática presentada en la ecuación 1:
Figure imgf000017_0001
donde W0 es el peso original del comprimido y Wf es el peso final del comprimido después de pasar por el friabilador. La friabilidad se mide usando un aparato de prueba estándar de la USP que hace girar comprimidos experimentales durante 100 o 400 revoluciones. Algunos comprimidos de la invención tienen una friabilidad de menos del 5,0%. En otra realización, la friabilidad es menor del 2,0%. En otra realización, la friabilidad objetivo es menor del 1,0% después de 400 revoluciones.
Como se usa en la presente, "diámetro medio de partícula" es el diámetro medio de partícula medido usando técnicas como dispersión de luz láser, análisis de imágenes, o análisis de tamices. En una realización, los gránulos usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención tienen un diámetro medio de partícula de menos de 1,0 mm.
Como se usa en la presente, "densidad aparente" es la masa de partículas de material dividida por el volumen total que ocupan las partículas. El volumen total incluye el volumen de partículas, el volumen de huecos entre partículas y el volumen de poros internos. La densidad aparente no es una propiedad intrínseca de un material; puede cambiar dependiendo de cómo se procese el material. En una realización, los gránulos usados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención tienen una densidad aparente de aproximadamente 0,5-0,7 g/cc.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención puede variar de acuerdo con factores como el estado patológico, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad del compuesto de la invención para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos superan cualquier efecto tóxico o perjudicial (por ejemplo, efectos secundarios) del compuesto de la invención.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" de un compuesto significan una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" de un compuesto significan una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más agentes, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
"Sustancialmente puro" como se usa en la frase "Forma I del Compuesto 1 sustancialmente puro" significa más de aproximadamente un 90% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente el 95% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente el 98% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente el 99% de pureza.
Con respecto a la Forma I del Compuesto 1, o una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación a dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la técnica que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como lo determina un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En algunas realizaciones de este aspecto, la cantidad de Forma I del Compuesto 1 que está presente en la composición farmacéutica es de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 400 mg. En algunas realizaciones de este aspecto, el porcentaje en peso de la Forma I del Compuesto 1 presente en la composición farmacéutica es del 10 al 75 por ciento. En estas y otras realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 está presente como la Forma I del Compuesto 1 sustancialmente puro. En algunas realizaciones de este aspecto, la cantidad de Compuesto 2 sustancialmente amorfo que está
presente en la composición farmacéutica es de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg. En algunas
realizaciones de este aspecto, el porcentaje en peso del Compuesto 2 sustancialmente amorfo que está presente en
la composición farmacéutica es del 10 al 75 por ciento. En estas y otras realizaciones, el Compuesto 2
sustancialmente amorfo está presente como Compuesto 2 sustancialmente puro y amorfo. "Sustancialmente puro"
significa más del noventa por ciento de pureza; preferiblemente más del 95 por ciento de pureza; más
preferiblemente más del 99,5 por ciento de pureza.
Por tanto, en un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
a. Forma I del Compuesto 1;
b. una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. una carga;
d. un disgregante;
e. un surfactante; y
f. un aglutinante.
0 mg de la 5 mg de la 0 mg de la 0 mg de la 0 mg de la
Figure imgf000018_0001
0 mg de la
En una realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 25 mg del Compuesto 2
sustancialmente amorfo. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende 50 mg del
Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica comprende
100 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización de este aspecto, la composición farmacéutica
comprende 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización de este aspecto, la composición
farmacéutica comprende 150 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización de este aspecto, la
composición farmacéutica comprende 200 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En otra realización de este
aspecto, la composición farmacéutica comprende 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden la Forma I del Compuesto 1, en
donde la Forma I del Compuesto 1 está presente en una cantidad de por lo menos el 15% en peso (por ejemplo, por
lo menos el 20% en peso, por lo menos el 30% en peso, por lo menos el 40% en peso, por lo menos el 50% en
peso, o por lo menos el 60% en peso) en peso de la composición.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden el Compuesto 2 sustancialmente
amorfo, en donde el Compuesto 2 sustancialmente amorfo está presente en una cantidad de por lo menos el 15% en
peso (por ejemplo, por lo menos el 20% en peso, por lo menos el 30% en peso, por lo menos el 40% en peso, por lo
menos el 50% en peso, o por lo menos el 60% en peso) en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la Forma I del Compuesto 1, una
dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, una carga, un disgregante, un surfactante
y un aglutinante. En esta realización, la composición comprende de aproximadamente el 25% en peso a
aproximadamente el 55% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 30-50% en peso) de la Forma I del Compuesto
1 en peso de la composición, y más típicamente, del 40% en peso a aproximadamente el 45% en peso de la Forma I
del Compuesto 1 en peso de la composición. En esta realización, la composición comprende de aproximadamente el
15% en peso a aproximadamente el 40% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 20-35% en peso) del
Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y más típicamente, del 25% en peso a
aproximadamente el 30% en peso del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición.
La concentración de la Forma I del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en la
composición depende de varios factores como la cantidad de composición farmacéutica necesaria para proporcionar
una cantidad deseada de la Forma I del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y el perfil de
disolución deseado de la composición farmacéutica.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende la Forma I del Compuesto 1, en donde la Forma I del Compuesto 1 en su forma sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido por dispersión de luz (por ejemplo, usando un Malvern Mastersizer disponible de Malvern Instruments en Inglaterra) de 0,1 micras a 10 micras. En otra realización, el tamaño de partícula de la Forma I del Compuesto 1 es de 1 micra a 5 micras. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 tiene un tamaño de partícula D50 de 2,0 micras.
Como se indica, además de la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, en algunas realizaciones de la invención, las composiciones farmacéuticas que son formulaciones orales también comprenden uno o más excipientes como cargas, disgregantes, surfactantes, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, colorantes o fragancias y cualquier combinación de los mismos.
Las cargas adecuadas para la invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Las cargas ejemplares incluyen: celulosas, celulosas modificadas (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, fosfato de calcio dibásico, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), azúcares (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), azúcares, (por ejemplo, sorbitol) lactosa, sacarosa o similares), o cualquier combinación de los mismos.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos una carga en una cantidad de por lo menos el 5% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 20% en peso, por lo menos aproximadamente el 30% en peso, o por lo menos aproximadamente el 40% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 55% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 27% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de carga, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende por lo menos aproximadamente el 20% en peso (por ejemplo, por lo menos el 30% en peso o por lo menos el 40% en peso) de celulosa microcristalina, por ejemplo MCC Avicel PH102, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 55% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de microcelulosa, en peso de la composición.
Los disgregantes adecuados para la invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los disgregantes ejemplares incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende disgregante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 7% en peso o menos, aproximadamente el 6% en peso o menos, o aproximadamente el 5% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, el 7% en peso o menos, el 6% en peso o menos, o el 5% en peso o menos) de croscarmelosa sódica, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de croscarmelosa sódica, en peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición.. En otros ejemplos más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso del composición.
Los surfactantes adecuados para la invención mejoran la humectabilidad de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los surfactantes ejemplares incluyen laurilsulfato de sodio (SLS), estearilfumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietilen 20 sorbitán (por ejemplo, Tween™), cualquier combinación de los mismos, o similares.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un surfactante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 5% en peso o menos, aproximadamente el 2% en peso o menos, aproximadamente el 1% en peso o menos, aproximadamente el 0,8% en peso o menos, o aproximadamente el 0,6% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,2% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso) de surfactante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 5% en peso o menos, aproximadamente el 2% en peso o menos, aproximadamente el 1% en peso o menos, aproximadamente el 0,8% en peso o menos, o aproximadamente el 0,6% en peso o menos de laurilsulfato de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,2% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso) de laurilsulfato de sodio, en peso de la composición.
Los aglutinantes adecuados para la invención mejoran la resistencia del comprimido de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los aglutinantes ejemplares incluyen polivinilpirrolidona, fosfato cálcico dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa) o cualquier combinación de los mismos.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un aglutinante en una cantidad de por lo menos aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 1% en peso, por lo menos aproximadamente el 3% en peso, por lo menos aproximadamente el 4% en peso, o por lo menos aproximadamente el 5% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 7% en peso) de aglutinante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende por lo menos aproximadamente el 0,1% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 1% en peso, por lo menos aproximadamente el 2% en peso, por lo menos aproximadamente el 3% en peso, o por lo menos aproximadamente el 4% en peso) de polivinilpirrolidona, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 8% en peso o de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 5% en peso) de polivinilpirrolidona, en peso de la composición.
Los diluyentes adecuados para la invención pueden añadir el volumen necesario a una formulación para preparar comprimidos del tamaño deseado y generalmente son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los diluyentes ejemplares incluyen: azúcares, por ejemplo, azúcar de repostería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa y celulosas modificadas, por ejemplo, celulosa en polvo, talco, fosfato cálcico, almidón o cualquier combinación de los mismos.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un diluyente en una cantidad del 40% en peso o menos (por ejemplo, el 35% en peso o menos, el 30% en peso o menos, o el 25% en peso o menos, o el 20% en peso o menos, o el 15% en peso o menos, o el 10% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 35% en peso a aproximadamente el 5% en peso o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 7% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 10% en peso, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 15% en peso) de diluyente, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 40% en peso o menos (por ejemplo, el 35% en peso o menos, el 25% en peso o menos, o el 15% en peso o menos) de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 35% en peso a aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 5% en peso o de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 10% en peso) de manitol, en peso de la composición.
Los deslizantes adecuados para la invención mejoran las propiedades de flujo de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los deslizantes ejemplares incluyen dióxido de silicio coloidal, talco o una combinación de los mismos.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad del 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,07% en peso o de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 0,09% en peso) de deslizante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 2% en peso o menos (por ejemplo, el 1,75% en peso, el 1,25% en peso o menos, o el 1,00% en peso o menos) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,05% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 0,07% en peso o de aproximadamente el 1,0% en peso a aproximadamente el 0,09% en peso) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir una forma de dosificación farmacéutica sólida oral que puede comprender un lubricante que puede prevenir la adhesión de una mezcla de perlas de granulado a una superficie (por ejemplo, una superficie de un tazón de mezclado, una matriz de compresión y/o un punzón). Un lubricante también puede reducir la fricción entre partículas dentro del granulado y mejorar la compresión y expulsión de las composiciones farmacéuticas comprimidas de una prensa de matriz. El lubricante también es compatible con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad del 5% en peso o menos (por ejemplo, el 4,75% en peso, el 4,0% en peso o menos, el 3,00% en peso o menos, o el 2,0% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 4,5% en peso a aproximadamente el 0,5% en peso o de aproximadamente el 3% en peso a aproximadamente el 1% en peso) de lubricante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 5% en peso o menos (por ejemplo, el 4,0% en peso o menos, el 3,0% en peso o menos, el 2,0% en peso o menos, o el 1,0% en peso o menos) de estearato de magnesio, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 4,5% en peso a aproximadamente el 0,15% en peso o de aproximadamente el 3,0% en peso a aproximadamente el 0.50% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, aromas y/o fragancias para mejorar el atractivo visual, el sabor y/o el aroma de la composición. Los colorantes, aromas o fragancias adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una realización, la composición farmacéutica comprende un colorante, un aroma y/o una fragancia. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención son de color púrpura.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye o puede convertirse en comprimidos y los comprimidos pueden recubrirse con un colorante y opcionalmente etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. En otras realizaciones más, la composición farmacéutica incluye o puede convertirse en comprimidos y los comprimidos pueden recubrirse con un colorante, encerarse y opcionalmente etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Los colorantes y tintas adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los colorantes y tintas adecuados pueden ser de cualquier color y son a base de agua o de solvente. En una realización, los comprimidos elaborados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante y luego se etiquetan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente un 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden etiquetarse con un logotipo y un texto que indique la concentración del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante.
En otra realización, los comprimidos elaborados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante, se enceran y luego se etiquetan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente un 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden encerarse con cera de carnauba en polvo pesada en una cantidad de aproximadamente el 0,01% p/p del peso del núcleo del comprimido inicial. Los comprimidos encerados pueden etiquetarse con un logotipo y un texto que indique la concentración del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente un 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden encerarse con cera de carnauba en polvo pesada en una cantidad de aproximadamente el 0,01% p/p del peso del núcleo del comprimido inicial. Los comprimidos encerados pueden etiquetarse con un logotipo y un texto que indique la concentración del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta de grado farmacéutico, como tinta negra (por ejemplo, Opacode® S-1-17823, una tinta a base de solvente, disponible comercialmente de Colorcon, Inc. de West Point, PA.).
Una composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 70% en peso) de la Forma I del Compuesto 1, en peso de la composición; y de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 20-35% en peso) de Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y más típicamente, del 25% en peso a aproximadamente el 30% en peso del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición. Las composiciones mencionadas anteriormente también pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; y de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un aglutinante.
Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 70% en peso) de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 20-35% en peso) del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y más típicamente, del 25% en peso a aproximadamente el 30% en peso del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un aglutinante; y de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ejemplar comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 70% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso, o de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 40% en peso a aproximadamente el 70% en peso, o de aproximadamente el 50% en peso a aproximadamente el 70% en peso) de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición, de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 40% en peso (por ejemplo, aproximadamente el 20-35% en peso) del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y más típicamente, del 25% en peso a aproximadamente el 30% en peso del Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición, y uno o más excipientes, por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 50% en peso de una carga; de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un disgregante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,3% en peso de un surfactante; de aproximadamente el 0,1% en peso a aproximadamente el 5% en peso de un aglutinante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 0,1% en peso de un lubricante; de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 4% en peso de colorante; y de aproximadamente el 0,005% en peso a aproximadamente el 0,015% en peso de cera.
En una realización, la invención es una composición farmacéutica granular que comprende:
a. aproximadamente el 43% en peso de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 34% en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición;
c. aproximadamente el 17% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
d. aproximadamente el 2% en peso de croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y
f. aproximadamente el 3% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición.
En una realización, la invención es un comprimido que comprende:
a. aproximadamente el 35% en peso de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 28% en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición;
c. aproximadamente el 26% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
d. aproximadamente el 6% en peso de croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 3% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición;
f. aproximadamente el 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y
g. aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En una realización, la invención es un comprimido que comprende:
a. aproximadamente el 34% en peso de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 27% en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición;
c. aproximadamente el 26% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
d. aproximadamente el 6% en peso de croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 2% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición
f. aproximadamente el 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición;
g. aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición;
h. aproximadamente el 3% en peso de un colorante en peso de la composición; y
i. aproximadamente el 0,010% en peso de una cera en peso de la composición.
Otro comprimido de la invención comprende:
a. aproximadamente de 150 a 250 mg de la Forma I del Compuesto 1;
b. aproximadamente de 100 a 150 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. aproximadamente de 125 a 175 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente de 20 a 40 mg de croscarmelosa sódica;
e. aproximadamente de 10 a 20 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente de 2 a 6 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. aproximadamente de 3 a 7 mg de estearato de magnesio.
Otro comprimido de la invención comprende:
a. aproximadamente 200 mg de la Forma I del Compuesto 1;
b. aproximadamente 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente 34 mg de croscarmelosa sódica;
e. aproximadamente 15 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 4 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. aproximadamente 6 mg de estearato de magnesio.
Otro comprimido de la invención comprende:
a. aproximadamente 200 mg de la Forma I del Compuesto 1;
b. aproximadamente 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. aproximadamente 150 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente 34 mg de croscarmelosa sódica;
e. aproximadamente 15 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 4 mg de laurilsulfato de sodio;
g. aproximadamente 6 mg de estearato de magnesio;
h. aproximadamente 17 mg de un colorante; y
i. aproximadamente 0,06 mg de cera.
En una realización, la invención es una composición farmacéutica granular que comprende:
a. aproximadamente el 38% en peso de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 40% en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición;
c. aproximadamente el 16% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
d. aproximadamente el 2% en peso de croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 1% en peso de laurilsulfato de sodio en peso de la composición; y
f. aproximadamente el 3% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición.
En una realización, la invención es un comprimido que comprende:
a. aproximadamente el 31% en peso de la Forma I del Compuesto 1 en peso de la composición;
b. aproximadamente el 32% en peso de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en peso de la composición;
c. aproximadamente el 26% en peso de celulosa microcristalina en peso de la composición;
d. aproximadamente el 6% en peso de croscarmelosa sódica en peso de la composición;
e. aproximadamente el 3% en peso de polivinilpirrolidona en peso de la composición
f. aproximadamente el 1% en peso delLaurilsulfato de sodio en peso de la composición;
g. aproximadamente el 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición; y
h. aproximadamente el 3% en peso de un colorante en peso de la composición.
Otro comprimido de la invención comprende:
a. aproximadamente de 100 a 200 mg de la Forma I del Compuesto 1;
b. aproximadamente de 100 a 150 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. aproximadamente de 100 a 150 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente de 20 a 40 mg de croscarmelosa sódica;
e. aproximadamente de 10 a 20 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente de 2 a 6 mg de laurilsulfato de sodio; y
g. aproximadamente de 3 a 7 mg de estearato de magnesio.
Otro comprimido de la invención comprende:
a. aproximadamente 150 mg de la Forma I del Compuesto 1;
b. aproximadamente 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo;
c. aproximadamente 129 mg de celulosa microcristalina;
d. aproximadamente 29 mg de croscarmelosa sódica;
e. aproximadamente 13 mg de polivinilpirrolidona;
f. aproximadamente 4 mg de laurilsulfato de sodio;
g. aproximadamente 5 mg de estearato de magnesio; y
h. aproximadamente 15 mg de un colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden procesarse en forma de comprimido, forma de cápsula, forma de bolsa, forma de pastilla para chupar u otra forma sólida que sea adecuada para la administración oral. Por tanto, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están en forma de comprimido.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que consiste de un comprimido que incluye la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un colorante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe con anterioridad y en los Ejemplos a continuación, en donde el comprimido tiene una disolución de por lo menos aproximadamente el 50% (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90% o por lo menos aproximadamente el 99%) en aproximadamente 30 minutos.
En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de un comprimido que incluye la Forma I del Compuesto 1 en una cantidad que varía de 25 mg a 400 mg, por ejemplo, 25 mg, o 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 400 mg, el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en una cantidad que varía de 25 mg a 250 mg, por ejemplo, 25 mg, o 50 mg, o 75 mg, o 100 mg, o 150 mg, 200 mg, 250 mg y uno o más excipientes (por ejemplo, una carga, un disgregante, un surfactante, un aglutinante, un colorante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los cuales se describe con anterioridad y en los Ejemplos siguientes, en donde el comprimido tiene una disolución de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 100% (por ejemplo, de aproximadamente el 55% a aproximadamente el 95% o de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%) en aproximadamente 30 minutos.
La disolución puede medirse con un aparato de la USP Tipo II estándar que emplea un medio de disolución de CTAB al 0,1% disuelto en 900 ml de agua desionizada, tamponado a pH 6,8 con fosfato de potasio monobásico 50 mM, agitando a aproximadamente 50-75 rpm a una temperatura de aproximadamente 37° C. Se prueba un único comprimido experimental en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también puede medirse con un aparato de tipo II de la USP estándar que emplea un medio de disolución de laurilsulfato de sodio al 0,7% disuelto en 900 ml de tampón de fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), agitando a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37° C. Se prueba un único comprimido experimental en cada recipiente de prueba del aparato. La disolución también puede medirse con un aparato de tipo II de la USP estándar que emplea un medio de disolución de laurilsulfato de sodio al 0,5% disuelto en 900 ml de tampón de fosfato de sodio 50 mM (pH 6,8), agitando a aproximadamente 65 rpm a una temperatura de aproximadamente 37° C. Se prueba un único comprimido experimental en cada recipiente de prueba del aparato.
MÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE LA FORMA I DEL COMPUESTO 1 Y UNA DISPERSIÓN SÓLIDA QUE COMPRENDE EL COMPUESTO 2 SUSTANCIALMENTE AMORFO
Compuesto 1
El Compuesto 1 se usa como punto de partida para la Forma I del Compuesto 1 y puede prepararse acoplando una fracción de cloruro de ácido con una fracción amina de acuerdo con los Esquemas 1 -4.
Esquema 1. Síntesis de la fracción de cloruro de ácido
Figure imgf000026_0001
El Esquema 1 representa la preparación de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonilo, que se usa en el Esquema 3 para elaborar el enlace amida del Compuesto 1.
El material de partida, ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico, está disponible comercialmente de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation). Reducción de la fracción de ácido carboxílico en ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico al alcohol primario, seguido de conversión al cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo (SOCl2), proporciona 5-(clorometil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol, que posteriormente se convierte en 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo usando cianuro de sodio. El tratamiento de 2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo con base y 1-bromo-2-cloroetano proporciona 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo. La fracción de nitrilo en 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrilo se convierte en un ácido carboxílico usando una base para dar ácido 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico, que se convierte en el cloruro de ácido deseado usando cloruro de tionilo.
Esquema 2. Síntesis alternativa de la fracción de cloruro de ácido.
Figure imgf000027_0001
El esquema 2 representa una síntesis alternativa del cloruro de ácido requerido. Se acopla 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol con cianoacetato de etilo en presencia de un catalizador de paladio para formar el éster alfa cianoetílico correspondiente. La saponificación de la fracción éster al ácido carboxílico da el compuesto de cianoetilo. La alquilación del compuesto de cianoetilo con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de una base da el compuesto de cianociclopropilo. El tratamiento del compuesto de cianociclopropilo con una base da la sal de carboxilato, que se convierte en ácido carboxílico mediante tratamiento con ácido. La conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido se logra luego usando un agente clorante como cloruro de tionilo o similar.
Esquema 3. Síntesis de la fracción de amina
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0001
El esquema 3 representa la preparación del 3-(6-am¡no-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)benzoato de terc-butilo requerido, que se acopla con cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)c¡clopropanocarbon¡lo en el Esquema 3 para dar el Compuesto 1. El acoplamiento catalizado por paladio de 2-bromo-3-metilpir¡d¡na con ácido 3-(tercbutoxicarbonil)fen¡lborón¡co da 3-(3-metilpir¡d¡n-2-¡l)benzoato de terc-butilo, que posteriormente se convierte en el compuesto deseado.
Esquema 4. Formación de una sal de ácido de ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-metilpindin-2-il)benzoico
Figure imgf000028_0002
El esquema 4 representa el acoplamiento de cloruro de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)ciclopropanocarbonilo con 3-(6-amino-3-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)benzoato de terc-butilo usando trietilamina y 4-dimetilaminopiridina para proporcionar inicialmente el éster terc-butílico del Compuesto 1.
Forma I del Compuesto 1
La Forma I del Compuesto 1 se prepara dispersando o disolviendo una forma de sal, como la sal de HCl, del Compuesto 1 en un solvente apropiado durante una cantidad de tiempo eficaz. El tratamiento del éster tercbutílico con un ácido como HCl, da la sal de HCL del Compuesto 1, que es típicamente un sólido cristalino. La Forma I del compuesto 1 también puede prepararse directamente a partir del precursor del éster t-butílico mediante tratamiento con un ácido apropiado, como ácido fórmico.
La sal de HCl del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico puede usarse para elaborar la Forma I dispersando o disolviendo la sa1HCl de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico en un solvente apropiado durante un período de tiempo eficaz. Pueden usarse otras sales de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico como, por ejemplo, sales derivadas de otros ácidos minerales u orgánicos. Las otras sales resultan de la hidrólisis mediada por ácido de la fracción de éster t-butílico. Las sales derivadas de otros ácidos pueden incluir, por ejemplo, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico y malónico. Estas formas de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico pueden ser solubles o no, dependiendo del solvente usado, pero la falta de solubilidad no impide la formación de la Forma I del Compuesto 1. Por ejemplo, en una realización, el solvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua como una mezcla de metanol/agua al 50%, aunque la forma de sal de HCl del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico es escasamente soluble en agua. En una realización, el solvente apropiado es agua.
La cantidad de tiempo eficaz para la formación de la Forma I del Compuesto 1 a partir de la sal del ácido 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridina-2-il)benzoico puede ser en cualquier momento entre 2 y 24 horas o más. Se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, cuanto más alta es la temperatura, menos tiempo se necesita para afectar a la disociación del ácido para formar la Forma I del Compuesto 1. Cuando el solvente es agua, la agitación de la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente proporciona la Forma I del Compuesto 1 con un rendimiento de aproximadamente el 98%. Si se desea una solución de la sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico para los propósitos del proceso, puede usarse una temperatura elevada. Después de agitar la solución durante una cantidad de tiempo eficaz a la temperatura elevada, la recristalización tras enfriarse proporciona la Forma I del Compuesto 1 sustancialmente puro. En una realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza de más de aproximadamente el 90%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente el 95% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza de más de aproximadamente el 98%. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza de más de aproximadamente el 99%. La temperatura seleccionada depende en parte del solvente usado y está dentro de las capacidades de determinación de un experto en la técnica. En una realización, la temperatura está entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80° C. En otra realización, la temperatura está entre la temperatura ambiente y aproximadamente 40° C. En otra realización, la temperatura está entre aproximadamente 40° C y aproximadamente 60° C. En otra realización, la temperatura está entre aproximadamente 60° C y aproximadamente 80° C.
La Forma I del Compuesto 1 también puede formarse directamente a partir de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (cf. Esquema 3), que es un precursor de la sal del Compuesto 1. Así, se deja reaccionar 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato con un ácido apropiado como, por ejemplo, ácido fórmico en condiciones de reacción apropiadas para dar la Forma I del Compuesto 1.
La Forma I del Compuesto 1 puede purificarse adicionalmente mediante recristalización en un solvente orgánico. Los ejemplos de solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, metil t-butil éter, metil isobutil cetona y mezclas de 1-propanol-agua. La temperatura puede ser la descrita anteriormente. Por ejemplo, la Forma I del Compuesto 1 se disuelve en I-butanol a 75° C hasta que se disuelve por completo. Al enfriar la solución a 10° C a una velocidad de 0,2°C/min se obtienen cristales de la Forma I del Compuesto 1 que pueden aislarse por filtración.
En una realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a de 15,2 a 15,6 grados, de 16,1 a 16,5 grados y de 14,3 a 14,7 grados en una difracción de rayos X en polvo obtenida usando radiación Cu K alfa. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos a 15,4, 16,3 y 14,5 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 14,6 a 15,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 14,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 17,6 a 18,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 17,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, la Forma I del compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 16,4 a 16,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 16,6 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 7,6 a 8,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 7,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 25,8 a 26,2 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 26,0 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 21,4 a 21,8 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 21,6 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a de 23,1 a 23,5 grados. En otra realización, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico a 23,3 grados. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 1. En algunas realizaciones, la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de difracción sustancialmente similar al de la Figura 2.
En algunas realizaciones, la distribución del tamaño de partículas de D90 es de aproximadamente 82 pm o menos para la Forma I del Compuesto 1. En algunas realizaciones, la distribución del tamaño de partículas de D50 es de aproximadamente 30 pm o menos para la Forma I del Compuesto 1.
Compuesto 2
El Compuesto 2 es el punto de partida para la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y puede prepararse acoplando una fracción de ácido 4-oxo-dihidroquinolincarboxílico con una fracción amina de acuerdo con los esquemas 5-7.
Esquema 5: Síntesis de la fracción de ácido 4-oxo-dihidroquinolina carboxílico
Figure imgf000030_0001
Esquema 6: Síntesis de la fracción amina.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Partiendo del Compuesto 2, puede prepararse la forma amorfa del Compuesto 2 mediante métodos de secado por pulverización. El secado por pulverización es un proceso que convierte una alimentación líquida en una forma particulada seca. Opcionalmente, puede usarse un proceso de secado secundario, como secado en lecho fluidizado o secado al vacío, para reducir los solventes residuales a niveles farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el secado por pulverización implica poner en contacto una suspensión o solución líquida altamente dispersa y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y el secado de las gotitas de líquido. La preparación que se va a secar por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión gruesa, lechada, dispersión coloidal o pasta que pueda atomizarse usando el aparato de secado por pulverización seleccionado. En un procedimiento estándar, la preparación se pulveriza en una corriente de aire filtrado caliente que evapora el solvente y transporta el producto secado a un colector (por ejemplo, un ciclón). Luego, el aire gastado se expulsa con el solvente o, alternativamente, el aire gastado se envía a un condensador para capturar y potencialmente reciclar el solvente. Pueden usarse tipos de aparatos disponibles comercialmente para realizar el secado por pulverización. Por ejemplo, los secadores por pulverización comerciales son fabricados por Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricados por Niro) (ver, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
El secado por pulverización emplea típicamente cargas sólidas de material de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 30% en peso (es decir, fármaco y excipientes), por ejemplo aproximadamente del 4% a aproximadamente el 20% en peso, preferiblemente por lo menos de aproximadamente el 10%. En general, el límite superior de cargas sólidas se rige por la viscosidad (por ejemplo, la capacidad de bombear) de la solución resultante y la solubilidad de los componentes en la solución. Generalmente, la viscosidad de la solución puede determinar el tamaño de la partícula en el producto en polvo resultante.
Las técnicas y métodos para el secado por pulverización pueden encontrarse en Perry's Chemical Engineering Handbook, 6a Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). En general, el secado por pulverización se realiza con una temperatura de entrada de aproximadamente 60° C a aproximadamente 200° C, por ejemplo, de aproximadamente 95° C a aproximadamente 185° C, de aproximadamente 110° C a aproximadamente 182° C, de aproximadamente 96° C a aproximadamente 180° C, por ejemplo, aproximadamente 145° C. El secado por pulverización se realiza generalmente con una temperatura de salida de aproximadamente 30° C a aproximadamente 90° C, por ejemplo de aproximadamente 40° C a aproximadamente 80° C, de aproximadamente 45° C a aproximadamente 80° C, por ejemplo, de aproximadamente 75° C. El caudal de atomización es generalmente de aproximadamente 4 kg/h a aproximadamente 12 kg/h, por ejemplo, de aproximadamente 4,3 kg/h a aproximadamente 10,5 kg/h, por ejemplo, aproximadamente 6 kg/h o aproximadamente 10,5 kg/h. El caudal de alimentación es generalmente de aproximadamente 3 kg/h a aproximadamente 10 kg/h, por ejemplo, de aproximadamente 3,5 kg/h a aproximadamente 9,0 kg/h, por ejemplo, aproximadamente 8 kg/h o aproximadamente 7,1 kg/h. La proporción de atomización es generalmente de aproximadamente 0,3 a 1,7,por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a 1,5, por ejemplo, aproximadamente 0,8 o aproximadamente 1,5.
La eliminación del solvente puede requerir un paso de secado posterior, como secado en bandeja, secado en lecho fluidizado (por ejemplo, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100° C), secado al vacío, secado por microondas, secado con tambor giratorio o secado al vacío bicónico (por ejemplo, de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 200°C).
En una realización, la dispersión secada por pulverización se seca en lecho fluidizado.
En un proceso, el solvente incluye un solvente volátil, por ejemplo un solvente que tiene un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100° C. En algunas realizaciones, el solvente incluye una mezcla de solventes, por ejemplo una mezcla de solventes volátiles o una mezcla de solventes volátiles y no volátiles. Cuando se usan mezclas de solventes, la mezcla puede incluir uno o más solventes no volátiles, por ejemplo, cuando el solvente no volátil está presente en la mezcla en menos de aproximadamente el 15%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 12%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3% o menos de aproximadamente el 2%.
Los solventes preferidos son aquellos en los que el Compuesto 2 tiene una solubilidad de por lo menos aproximadamente 10 mg/ml (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml o más). Los solventes más preferidos incluyen aquellos en los que el Compuesto 2 tiene una solubilidad de por lo menos aproximadamente 20 mg/ml.
Los solventes ejemplares que podrían probarse incluyen acetona, ciclohexano, diclorometano, N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, acetato de etilo, éter etílico, ácido acético glacial (HAc), metiletilcetona (MEK), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), metil terc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), pentano, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo y tolueno. Los cosolventes ejemplares incluyen acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/agua, MEK/agua, THF/agua, dioxano/agua. En un sistema de dos solventes, los solventes pueden estar presentes de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un cosolvente con acetona donde el agua está presente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, por ejemplo de aproximadamente el 9% a aproximadamente el 11%, por ejemplo, aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un cosolvente con MEK donde el agua está presente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, por ejemplo de aproximadamente el 9% a aproximadamente el 11%, por ejemplo, aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones, la solución de solvente incluye tres solventes. Por ejemplo, pueden mezclarse acetona y agua con un tercer solvente como DMA, DMF, DMI, DMSO o HAc. En los casos en los que el Compuesto 2 sustancialmente amorfo es un componente de una dispersión sólida, los solventes preferidos disuelven tanto el Compuesto 2 como el polímero. Los solventes adecuados incluyen los descritos anteriormente, por ejemplo, MEK, acetona, agua, metanol y mezclas de los mismos.
El tamaño de partícula y el intervalo de temperatura de secado pueden modificarse para preparar una dispersión óptima de secado por pulverización. Como apreciarán los expertos en la técnica, un tamaño de partícula pequeño llevaría a una mejor eliminación del solvente. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que las partículas más pequeñas pueden dar lugar a partículas esponjosas que, en algunas circunstancias, no proporcionan dispersiones secadas por pulverización óptimas para el procesamiento posterior, como la formación de comprimidos. A temperaturas más altas, puede producirse cristalización o degradación química del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. A temperaturas más bajas, es posible que no se elimine una cantidad suficiente de solvente. Los métodos de la presente proporcionan un tamaño de partícula óptimo y una temperatura de secado óptima.
En general, el tamaño de partícula es tal que D10 (pm) es menor de aproximadamente 5, por ejemplo, menor de aproximadamente 4,5, menor de aproximadamente 4,0, o menor de aproximadamente 3,5, D50 (pm) es generalmente menor de aproximadamente 17, por ejemplo, menor de aproximadamente 16, menor de aproximadamente 15, menor de aproximadamente 14, menor de aproximadamente 13, y D90 (pm) es generalmente menor de aproximadamente 175, por ejemplo, menor de aproximadamente 170, menor de aproximadamente 170, menor de aproximadamente 150, menor de aproximadamente 125, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 90, menor de aproximadamente 80, menor de aproximadamente 70, menor de aproximadamente 60, o menor de aproximadamente 50. En general, la densidad aparente de las partículas secadas por pulverización es de aproximadamente 0,08 g/cc a aproximadamente 0,20 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,11 g/cc o de aproximadamente 0,14 g/cc. La densidad de golpeo de las partículas secadas por pulverización varía generalmente de aproximadamente 0,08 g/cc a aproximadamente 0,20 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,11 g/cc o de aproximadamente 0,14 g/cc, para 10 golpeos; de 0,10 g/cc a aproximadamente 0,25 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,11 a aproximadamente 0,21 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,15 g/cc, aproximadamente 0,19 g/cc o aproximadamente 0,21 g/cc para 500 golpeos; de 0,15 g/cc a aproximadamente 0,27 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,18 a aproximadamente 0,24 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,18 g/cc, aproximadamente 0,19 g/cc, aproximadamente 0,20 g/cc, aproximadamente 0,24 g/cc para 1250 golpeos; y de 0,15 g/cc a aproximadamente 0,27 g/cc, por ejemplo, de aproximadamente 0,18 a aproximadamente 0,24 g/cc, por ejemplo, aproximadamente 0,18 g/cc, aproximadamente 0,21 g/cc, aproximadamente 0,23 g/cc o aproximadamente 0,24 g/cc para 2500 golpeos.
Polímeros
También se incluyen en la presente dispersiones secadas por pulverización que incluyen el Compuesto 2 amorfo y un polímero (o portador en estado sólido). Por ejemplo, el Compuesto 2 está presente como un compuesto amorfo como componente de una dispersión sólida amorfa. La dispersión sólida amorfa incluye sustancialmente el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y un polímero. Los polímeros ejemplares incluyen polímeros celulósicos como HPMC o HPMCAS y polímeros que contienen pirrolidona como PVP/VA. En algunas realizaciones, la dispersión sólida amorfa incluye uno o más excipientes adicionales, como un surfactante.
En una realización, un polímero puede disolverse en medios acuosos. La solubilidad de los polímeros puede ser independiente del pH o dependiente del pH. Estos últimos incluyen uno o más polímeros entéricos. El término "polímero entérico" se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el entorno menos ácido del intestino con respecto al entorno más ácido del estómago, por ejemplo, un polímero que es insoluble en medios acuosos ácidos pero soluble cuando el pH está por encima de 5-6. Un polímero apropiado debería ser química y biológicamente inerte. Para mejorar la estabilidad física de las dispersiones secadas por pulverización, la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero debe ser lo más alta posible. Por ejemplo, los polímeros preferidos tienen una temperatura de transición vítrea por lo menos igual o mayor que la temperatura de transición vítrea del fármaco (es decir, Compuesto 2). Otros polímeros preferidos tienen una temperatura de transición vítrea que está dentro de aproximadamente 10 a aproximadamente 15° C del fármaco (es decir, Compuesto 2). Ejemplos de temperaturas de transición vítrea adecuadas de los polímeros incluyen por lo menos aproximadamente 90° C, por lo menos aproximadamente 95° C, por lo menos aproximadamente 100° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 110° C, por lo menos aproximadamente 115° C, por lo menos aproximadamente 120° C, por lo menos aproximadamente 125° C, por lo menos aproximadamente 130° C, por lo menos aproximadamente 135° C, por lo menos aproximadamente 140° C, por lo menos aproximadamente 145° C, por lo menos aproximadamente 150° C, por lo menos aproximadamente 155° C, por lo menos aproximadamente 160° C, por lo menos aproximadamente 165° C, por lo menos aproximadamente 170° C, o por lo menos aproximadamente 175°C (medido en condiciones secas). Sin querer limitase a la teoría, se cree que el mecanismo subyacente es que un polímero con una Tg más alta generalmente tiene una movilidad molecular más baja a temperatura ambiente, lo que puede ser un factor crucial en la estabilización de la estabilidad física de la dispersión secada por pulverización amorfa.
Además, la higroscopicidad de los polímeros debería ser tan baja, por ejemplo, de menos de aproximadamente el 10%. Con el propósito de comparar en esta solicitud, la higroscopicidad de un polímero o composición se caracteriza a aproximadamente el 60% de humedad relativa. En algunas realizaciones preferidas, el polímero tiene menos de aproximadamente un 10% de absorción de agua, por ejemplo, menos de aproximadamente un 9%, menos de aproximadamente un 8%, menos de aproximadamente un 7%, menos de aproximadamente un 6%, menos de aproximadamente un 5%, menos de aproximadamente un aproximadamente un 4%, menos de aproximadamente un 3% o menos de aproximadamente un 2% de absorción de agua. La higroscopicidad también puede afectar a la estabilidad física de las dispersiones secadas por pulverización. Generalmente, la humedad adsorbida en los polímeros puede reducir en gran medida la Tg de los polímeros así como de las dispersiones secadas por pulverización resultantes, que reducirá más la estabilidad física de las dispersiones secadas por pulverización como se ha descrito con anterioridad.
En una realización, el polímero es uno o más polímeros solubles en agua o polímeros parcialmente solubles en agua. Los polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC)) o etilcelulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes polivinílicos (PVA); acrilatos como polimetacrilato (por ejemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas (por ejemplo, p-ciclodextina) y copolímeros y derivados de las mismas, incluyendo por ejemplo PVP-VA (polivinilpirrolidona-acetato de vinilo).
En algunas realizaciones, el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), como HPMCAS, HPMC E50, HPMCE15 o HPMC60SH50).
Como se analiza en la presente, el polímero puede ser un polímero entérico dependiente del pH. Tales polímeros entéricos dependientes del pH incluyen, entre otros, derivados de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa (CAP)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), carboximetilcelulosa (CMC) o un sal del mismo (por ejemplo, una sal de sodio como (CMC-Na)); trimelitato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP) y ftalato de acetato de metilcelulosa (MCAP), o polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit® S). En algunas realizaciones, el polímero es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). En algunas realizaciones, el polímero es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa de calidad Hg (HPMCAS-HG).
En otra realización más, el polímero es un copolímero de polivinilpirrolidona, por ejemplo, un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA).
En realizaciones en las que el Compuesto 2 forma una dispersión secada por pulverización con un polímero, por ejemplo con un polímero HPMC, HPMCAS o PVP/VA, la cantidad de polímero con respecto al peso total de la dispersión secada por pulverización varía de aproximadamente el 0,1% al 99% en peso. A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes de fármaco, polímero y otros excipientes descritos dentro de una dispersión se dan en porcentajes en peso. La cantidad de polímero es típicamente por lo menos de aproximadamente el 20%, y preferiblemente por lo menos de aproximadamente el 30%, por ejemplo, por lo menos de aproximadamente el 35%, por lo menos de aproximadamente el 40%, por lo menos de aproximadamente el 45% o de aproximadamente el 50% (por ejemplo, 49,5%). La cantidad es típicamente de aproximadamente el 99% o menos, y preferiblemente a de aproximadamente el 80% o menos, por ejemplo de aproximadamente el 75% o menos, de aproximadamente el 70% o menos, de aproximadamente el 65% o menos, de aproximadamente el 60% o menos, o de aproximadamente el 55% o menos. En una realización, el polímero está en una cantidad de a aproximadamente el 50% del peso total de la dispersión (e incluso más específicamente, entre aproximadamente el 40% y el 50%, como aproximadamente el 49%, aproximadamente el 49,5% o aproximadamente el 50%). HPMC y HPMCAS están disponibles en una variedad de calidades de ShinEtsu, por ejemplo, HPMCAS está disponible en una serie de variedades, que incluyen AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, aS-HG. Cada una de estos calidades varía con el porcentaje de sustitución de acetato y succinato.
En algunas realizaciones, el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y el polímero están presentes en cantidades aproximadamente iguales, por ejemplo, cada polímero y fármaco constituyen aproximadamente la mitad del porcentaje en peso de la dispersión. Por ejemplo, el polímero está presente en aproximadamente un 49,5% y el fármaco está presente en aproximadamente un 50%.
En algunas realizaciones, el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y el polímero combinados representan del 1% al 20% p/p de contenido de sólidos total de la dispersión no secada por pulverización antes del secado por pulverización. En algunas realizaciones, el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y el polímero combinados representan del 5% al 15% p/p del contenido de sólidos total de la dispersión no secada por pulverización antes del secado por pulverización. En algunas realizaciones, el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y el polímero combinados representan aproximadamente el 11% p/p del contenido de sólidos total de la dispersión no secada por pulverización antes del secado por pulverización.
En algunas realizaciones, la dispersión incluye además otros ingredientes menores, como un surfactante (por ejemplo, SLS). En algunas realizaciones, el surfactante está presente en menos de aproximadamente el 10% de la dispersión, por ejemplo, menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente 2%, aproximadamente el 1% o aproximadamente el 0,5%.
En realizaciones que incluyen un polímero, el polímero debería estar presente en una cantidad eficaz para estabilizar la dispersión secada por pulverización. Estabilizar incluye inhibir o evitar la cristalización del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. Tal estabilización inhibiría la conversión del Compuesto 2 de forma amorfa a cristalina. Por ejemplo, el polímero evitaría que por lo menos una parte (por ejemplo, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75% o más) del Compuesto 2 se convierta de una forma amorfa a una cristalina. La estabilización puede medirse, por ejemplo, midiendo la temperatura de transición vítrea de la dispersión secada por pulverización, midiendo la velocidad de relajación del material amorfo, o midiendo la solubilidad o biodisponibilidad del Compuesto 2.
Los polímeros adecuados para su uso en combinación con el Compuesto 2, por ejemplo para formar una dispersión secada por atomización como una dispersión secada por pulverización amorfa, deben tener una o más de las siguientes propiedades:
La temperatura de transición vítrea del polímero debe tener una temperatura de no menos de aproximadamente 10-15°C menor que la temperatura de transición vitrea del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. Preferiblemente; la temperatura de transición vítrea del polímero es mayor que la temperatura de transición vítrea del Compuesto 2 sustancialmente amorfo y, en general, por lo menos 50°C más alta que la temperatura de almacenamiento deseada del producto farmacológico. Por ejemplo, por lo menos aproximadamente 100° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 110° C, por lo menos aproximadamente 120° C, por lo menos aproximadamente 130° C, por lo menos aproximadamente 140° C, por lo menos aproximadamente 150° C, por lo menos aproximadamente 160° C, por lo menos aproximadamente 160° C o más.
El polímero debería ser relativamente no higroscópico. Por ejemplo, el polímero debería, cuando se almacena en condiciones estándar, absorber menos de aproximadamente un 10% de agua, por ejemplo, menos de aproximadamente un 9%, menos de aproximadamente un 8%, menos de aproximadamente un 7%, menos de aproximadamente un 6% o menos. de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente un 4% o menos de aproximadamente un 3% de agua. Preferiblemente, el polímero, cuando se almacena en condiciones estándar, estará sustancialmente libre de agua absorbida.
El polímero debe tener una solubilidad similar o mejor en solventes adecuados para procesos de secado por pulverización con respecto a la del Compuesto 2. En realizaciones preferidas, el polímero se disolverá en uno o más de los mismos solventes o sistemas de solventes que el Compuesto 2. Se prefiere que el polímero sea soluble en por lo menos un solvente que no contiene hidroxi como cloruro de metileno, acetona o una combinación de los mismos.
El polímero, cuando se combina con el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, por ejemplo en una dispersión secada por pulverización o en una suspensión líquida, debería aumentar la solubilidad del Compuesto 2 en medios acuosos y fisiológicamente relativos, ya sea con respecto a la solubilidad del Compuesto 2 en ausencia de polímero o con respecto a la solubilidad del Compuesto 2 cuando se combina con un polímero de referencia. Por ejemplo, el polímero podría aumentar la solubilidad del Compuesto 2 amorfo reduciendo la cantidad de Compuesto 2 amorfo que se convierte en Compuesto 2 cristalino, ya sea a partir de una dispersión amorfa sólida o de una suspensión líquida.
El polímero debería disminuir la velocidad de relajación de la sustancia amorfa.
El polímero debería incrementar la estabilidad física y/o química del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. El polímero debería mejorar la capacidad de fabricación del Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
El polímero debería mejorar una o más de las propiedades de manipulación, administración o almacenamiento del Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
El polímero no debe interactuar desfavorablemente con otros componentes farmacéuticos, por ejemplo, excipientes.
La idoneidad de un polímero candidato (u otro componente) puede probarse usando los métodos de secado por pulverización (u otros métodos) descritos en la presente para formar una composición amorfa. La composición candidata puede compararse en términos de estabilidad, resistencia a la formación de cristales u otras propiedades, y compararse con una preparación de referencia, por ejemplo, una preparación de Compuesto 2 amorfo puro o Compuesto 2 cristalino. Por ejemplo, una composición candidata podría probarse para determinar si inhibe el tiempo hasta el inicio de la cristalización mediada por el solvente, o el porcentaje de conversión en un momento dado en condiciones controladas, en por lo menos un 50%, 75%, 100% o 110%, así como la preparación de referencia, o una composición candidata podría probarse para determinar si tiene una biodisponibilidad o solubilidad mejoradas con respecto al Compuesto 2 cristalino.
Surfactantes
La dispersión secada por pulverización puede incluir un surfactante. Un surfactante o una mezcla de surfactantes generalmente disminuiría la tensión interfacial entre la dispersión secada por pulverización y un medio acuoso. Un surfactante o una mezcla de surfactantes apropiados también pueden mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del Compuesto 2 a partir de una dispersión secada por pulverización. Los surfactantes para su uso en relación con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, Spans®), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (por ejemplo, Tweens®), laurilsulfato de sodio (SLS), sulfonato de dodecilbenceno de sodio (SDBS) dioctil sulfosuccinato sódico (docusato), sal sódica de ácido dioxicólico (DOSS), monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HTAB), N-lauroilsarcosina de sodio, oleato de sodio, estearato de sodio, palmitato de sodio, Gelucire 44/14, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), vitamina E d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), lecitina, MW 677­ 692, monohidrato monosódico de ácido glutánico, Labrasol, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 8, Transcutol, éter monoetílico de dietilenglicol, Solutol HS-15, polietilenglicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico, Pluronic F68, Pluronic F108 y Pluronic F127 (o cualquier otro copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics®) o glicéridos poliglicolizados saturados®)). Los ejemplos específicos de tales surfactantes que pueden usarse en relación con esta invención incluyen, pero no se limitan a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, laurilsulfato de sodio (SLS), Vitamina E TPGS, pluronics y copolímeros. Generalmente se prefiere SLS.
La cantidad de surfactante (por ejemplo, SLS) con respecto al peso total de la dispersión secada por pulverización puede estar entre el 0,1-15%. Preferiblemente, es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5%, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5 al 4%, de aproximadamente el 0,5 al 3%, de aproximadamente el 0,5 al 2%, de aproximadamente el 0,5 al 1% o de aproximadamente el 0,5%.
En ciertas realizaciones, la cantidad de surfactante con respecto al peso total de la dispersión secada por pulverización es por lo menos de aproximadamente el 0,1%, preferiblemente de aproximadamente el 0,5%. En estas realizaciones, el surfactante estaría presente en una cantidad de no más de aproximadamente el 15%, y preferiblemente no más de aproximadamente el 12%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1%. Se prefiere una realización en la que el surfactante esté en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso.
Los surfactantes candidatos (u otros componentes) pueden probarse para determinar su idoneidad para su uso en la invención de una manera similar a la descrita para probar polímeros.
MÉTODOS PARA ELABORAR LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse mediante granulación húmeda, compactación o compresión de una mezcla o composición, por ejemplo, un polvo o gránulos, bajo presión para formar una forma tridimensional estable (por ejemplo, un comprimido). Como se usa en la presente, "comprimido" incluye formas unitarias de dosificación farmacéutica comprimidas de todas las formas y tamaños, ya estén recubiertas o no recubiertas.
El término "comprimido", como se usa en la presente, se refiere a una unidad de agente físicamente discreta apropiada para el paciente a tratar. En general, una mezcla compactada tiene una densidad mayor que la de la mezcla antes de la compactación. Un comprimido de dosificación de la invención puede tener casi cualquier forma, incluyendo caras cóncavas y/o convexas, esquinas redondeadas o en ángulo y una forma de redondeada a rectilínea. En algunas realizaciones, los comprimidos que se han comprimido de la invención comprenden un comprimido redondeado que tiene caras planas. Los comprimidos de la invención pueden prepararse mediante cualquier método de compactación y compresión conocido por los expertos en la técnica de la formación de formas de dosificación farmacéutica sólidas comprimidas. En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en la presente pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), estas referencias se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Granulación y compresión
En algunas realizaciones, los ingredientes se pesan de acuerdo con la fórmula determinada en la presente. Luego, todos los ingredientes intragranulares se tamizan y mezclan bien. Los ingredientes pueden lubricarse con un lubricante adecuado, por ejemplo, estearato de magnesio. El siguiente paso puede comprender la compactación/aplastamiento de la mezcla en polvo y los ingredientes dimensionados. Luego, las mezclas compactadas o aplastadas se muelen en gránulos y se tamizan para obtener el tamaño deseado. Luego, los gránulos pueden lubricarse adicionalmente con, por ejemplo, estearato de magnesio. Luego, la composición granular de la invención puede comprimirse en punzones adecuados en varias formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con una película, colorante u otro recubrimiento.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar una mezcla de una composición que comprende la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y uno o más excipientes seleccionados de: una carga, un diluyente, un aglutinante, un surfactante, un lubricante, un disgregante, y comprimir la composición en un comprimido que tiene una disolución de por lo menos aproximadamente el 50% en aproximadamente 30 minutos.
En otra realización, se realiza un proceso de granulación húmeda para producir la formulación farmacéutica de la invención a partir de una mezcla de ingredientes en polvo y líquidos. Por ejemplo, se pesa una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una composición que comprende la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y uno o más excipientes seleccionados de: una carga, un aglutinante, un surfactante o un disgregante según la fórmula determinada en la presente. Luego, todos los ingredientes intragranulares se tamizan y mezclan en un granulador de alto cizallamiento o de bajo cizallamiento usando agua o agua con un surfactante o agua con un aglutinante o agua con un surfactante y un aglutinante para granular la mezcla en polvo. También puede usarse un fluido distinto del agua con o sin surfactante y/o aglutinante para granular la mezcla en polvo. Luego, los gránulos húmedos pueden molerse opcionalmente usando un molinillo adecuado. Luego, el agua puede eliminarse opcionalmente de la mezcla secando los ingredientes de cualquier manera adecuada. Luego, los gránulos secos pueden molerse opcionalmente hasta el tamaño requerido. Luego, pueden añadirse excipientes extragranulares mezclando (por ejemplo, una carga, un diluyente y un disgregante). Luego, los gránulos dimensionados pueden lubricarse adicionalmente con estearato de magnesio y un disgregante, por ejemplo, croscarmelosa sódica. Luego, la composición granular de la invención puede tamizarse durante un tiempo suficiente para obtener el tamaño correcto y luego comprimirse en punzones adecuados en varias formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con una película, colorante u otro recubrimiento. Sorprendentemente, la granulación húmeda puede llevarse a cabo sin pérdida sustancial de las formas en estado sólido de la Forma I del Compuesto 1 o el Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
En una realización particularmente favorecida, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante un proceso de granulación húmeda de doble tornillo (TSWG) continuo. La fabricación continua ofrece un producto de alta calidad y muy consistente con monitorización y control en línea. La fabricación continua también facilita la calidad mediante el desarrollo del diseño con un espacio de diseño “rico en datos” y un impacto más fácil de entender de las variables ascendentes en el proceso descendente y la calidad del producto final. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden finalizarse antes en un equipo a escala comercial que evita los riesgos de aumento de escala y los cambios de formulación tarde en el desarrollo. Por último, la fabricación continua tiene ventajas comerciales de fabricación como un control del proceso mejorado, un manejo del producto reducido y eficiencias de liberación en tiempo real. El resultado general es un proceso más robusto, controlable y escalable que tiene menos controles de proceso lo que da como resultado una calidad del producto aumentada y, por lo tanto, una mayor seguridad para el paciente. Estas ventajas abordan las preocupaciones de Janet Woodcock (directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER)) de que la química, la fabricación y los controles (CMC) no podrán mantenerse al día con el rápido desarrollo clínico de terapias altamente eficaces (“Lo que estamos viendo es que a menudo el paso que limita la velocidad será la fabricación", 24 de julio de 2013 Friends of Cancer organizó la sesión informativa del congreso "Respondiendo a una necesidad apremiante: agilizar los tratamientos que salvan vidas para los pacientes" para analizar la designación de terapia innovadora de la Administración de Alimentos y Medicamentos).
Por ejemplo, la granulación de alto cizallamiento (HSG), una técnica de granulación común, es bien conocida por el riesgo de sobregranulación y el pobre control del proceso. La ampliación a escala de este proceso es muy desafiante e implica un riesgo significativo. El cambio de un proceso HSG a un proceso TSWG continuo permite la ampliación a escala usando el mismo equipo para producir diferentes tamaños de lotes, ejecutándose durante más tiempo. Esto elimina el riesgo de ampliación a escala que se encuentra comúnmente con otros procesos de granulación. Además, se descubrió que el proceso TSWG es más robusto, siendo menos sensible a la sobregranulación. Como puede verse en la Figura 3 para un comprimido de Compuesto 1, el proceso HSG mostró una desaceleración significativa de la disolución con el aumento del contenido de agua, mientras que el proceso TSWG no mostró un cambio para un rango similar de adición de agua. Sorprendentemente, no se encontraron cambios de rendimiento con las formulaciones de comprimidos que comprenden el Compuesto 1 entre el 45 y el 55 por ciento en peso y las formulaciones de los comprimidos que comprenden el Compuesto 1 entre el 60 y el 70 por ciento en peso usando el proceso de granulación húmeda de doble tornillo. Este no fue el caso con el proceso HSG. Además, este proceso continuo y de calidad del producto aumentada aborda una queja común de la FDA con respecto a la falta de disponibilidad de fármacos para los pacientes que los necesitan.
En una realización, el proceso continuo comienza con la alimentación de excipientes individuales, Compuesto 1 y Compuesto 2 en un mezclador continuo en línea a través de alimentación por pérdida de peso. Desde este mezclador, el material se transporta y procesa continuamente a través de granulación húmeda de doble tornillo, secado, molienda, adición de excipientes extragranulares, mezclado, compresión y recubrimiento con película.
Por ejemplo, en una realización, un comprimido que comprende el Compuesto 1 y el Compuesto 2 puede prepararse continuamente de acuerdo con el siguiente diagrama de flujo.
Figure imgf000038_0001
Cada uno de los ingredientes de esta mezcla ejemplar se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes. Además, la mezcla puede comprender aditivos opcionales como uno o más colorantes, uno o más aromas y/o una o más fragancias como se describe anteriormente y en los Ejemplos siguientes. En algunas realizaciones, las concentraciones relativas (por ejemplo,% en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualquier aditivo opcional) en la mezcla también se presentan anteriormente y en los Ejemplos siguientes. Los ingredientes que constituyen la mezcla pueden proporcionarse secuencialmente o en cualquier combinación de adiciones; y los ingredientes o la combinación de ingredientes pueden proporcionarse en cualquier orden. En una realización, el lubricante es el último componente añadido a la mezcla.
En otra realización, la mezcla comprende una composición de la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo y uno cualquiera o más de los excipientes; un aglutinante, un surfactante, un diluyente, un lubricante, un disgregante y una carga, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, como partículas que tienen un diámetro medio o promedio, medido por dispersión de luz, de 250 gm o menos (por ejemplo, 150 gm o menos, 100 gm o menos, 50 gm o menos, 45 gm o menos, 40 gm o menos, o 35 gm o menos)).
En otra realización, la compresión de la mezcla en un comprimido se logra llenando una forma (por ejemplo, un molde) con la mezcla y aplicando presión a la mezcla. Esto puede lograrse usando una prensa de matriz u otro aparato similar. En algunas realizaciones, la mezcla de la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden procesarse primero en forma granular. Luego, los gránulos pueden dimensionarse y comprimirse en comprimidos o formularse para encapsulación de acuerdo con métodos conocidos en la técnica farmacéutica. También se observa que la aplicación de presión a la mezcla en la forma puede repetirse usando la misma presión durante cada compresión o usando diferentes presiones durante las compresiones. En otro ejemplo, la mezcla de ingredientes en polvo o gránulos puede comprimirse usando una prensa de matriz que aplica suficiente presión para formar un comprimido que tiene una disolución de aproximadamente el 50% o más en aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, aproximadamente el 55% o más en aproximadamente 30 minutos o aproximadamente el 60 % o más en aproximadamente 30 minutos). Por ejemplo, la mezcla se comprime usando una prensa de matriz para producir una dureza de comprimido de por lo menos aproximadamente 5 kP (por lo menos aproximadamente 5,5 kP, por lo menos aproximadamente 6 kP, por lo menos aproximadamente 7 kP, por lo menos aproximadamente 10 kP, o por lo menos aproximadamente 15 kP). En algunos casos, la mezcla se comprime para producir una dureza de comprimido de entre aproximadamente 5 y 20 kP.
En algunas realizaciones, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente un 3,0% en peso de un recubrimiento con película que comprende un colorante en peso del comprimido. En ciertos casos, la suspensión o solución de colorante usada para recubrir los comprimidos comprende aproximadamente un 20% p/p de sólidos en peso de la suspensión o solución de colorante. En otros casos más, los comprimidos recubiertos pueden etiquetarse con un logotipo, otra imagen o texto.
En otra realización, el método para producir una composición farmacéutica comprende proporcionar una mezcla de formas sólidas, por ejemplo, una mezcla de ingredientes en polvo y/o líquidos, la mezcla comprendiendo la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y uno o más excipientes seleccionados de: un aglutinante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un disgregante y una carga; mezclar la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir o compactar la mezcla en forma granular. Luego, la composición granular que comprende la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede comprimirse en comprimidos o formularse en cápsulas como se describe anteriormente o en los Ejemplos a continuación. Alternativamente, los métodos para producir una composición farmacéutica comprenden proporcionar una mezcla de la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y uno o más excipientes, por ejemplo, un aglutinante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un disgregante y una carga.; mezclar la mezcla hasta que sea sustancialmente homogénea, y comprimir/compactar la mezcla en una forma granular usando un proceso de compactación de gránulos húmedo de alto cizallamiento como se expone en los Ejemplos siguientes. Las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo un comprimido como se describe en la presente, pueden elaborarse usando los gránulos preparados incorporando la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo además de los excipientes seleccionados descritos en la presente.
En algunas realizaciones, la mezcla se mezcla agitando, mezclando, sacudiendo o similar usando mezclado a mano, una mezcladora, un mezclador, cualquier combinación de los mismos o similar. Cuando los ingredientes o combinaciones de ingredientes se añaden secuencialmente, el mezclado puede producirse entre adiciones sucesivas, continuamente a lo largo de la adición de ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinaciones de ingredientes, o cualquier combinación de los mismos. La mezcla se mezcla hasta que tenga una composición sustancialmente homogénea.
En otra realización, la presente invención comprende moler con chorro una composición farmacéutica que comprende la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en un aparato de molienda convencional adecuado usando una presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción de tamaño de partícula significativa entre 0,1 micras y 50 micras. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 0,1 micras y 20 micras. En otra realización, el tamaño de las partículas está entre 0,1 micras y 10 micras. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 1,0 micras y 5 micras. En otra realización más, la composición farmacéutica tiene un tamaño de partícula D50 de 2,0 micras.
Las formulaciones de la presente invención proporcionan una dosificación fija de dos API para el tratamiento eficaz de la fibrosis quística, una combinación que ha recibido una de las dos únicas designaciones de terapia innovadora de la FDA, y lo hace con una estabilidad sorprendente medida por la pequeña pérdida de la forma sólida amorfa del Compuesto 2. La Figura 4 representa la pequeña cantidad de cristalinidad del Compuesto 2 a lo largo del tiempo en PC-XVII a 50°C después del preequilibrio al 60% de humedad relativa. Incluso después de cerca de 1000 horas en estas condiciones, ha cristalizado menos del 5% en peso del Compuesto 2. La Figura 5 muestra para PC-XVII que incluso a la temperatura más alta de 60°C después de preequilibrar al 60% de humedad relativa, cerca de 1000 horas en estas condiciones, ha cristalizado menos del 10% en peso del Compuesto 2. Las Figuras 6 y 7 muestran resultados similares para PC-XIX. Las presentes formulaciones proporcionan, por lo tanto, la conveniencia de una dosificación fija de dos API innovadoras en una composición farmacéutica sorprendentemente estable. Tales formulaciones aumentan el cumplimiento del paciente, lo que se relaciona directamente con el tratamiento eficaz de enfermedades.
Las formas de dosificación preparadas como anteriormente pueden someterse a evaluaciones de disolución in vitro de acuerdo con la Prueba 711 "Disolución" en la Farmacopea de los Estados Unidos 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), para determinar la velocidad a la que la sustancia activa se libera de las formas de dosificación. El contenido de sustancia activa y los niveles de impurezas se miden convenientemente mediante técnicas como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
En algunas realizaciones, la invención incluye el uso de materiales de envasado como recipientes y cierres de polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE) y/o polipropileno y/o vidrio, lámina de papel cristal, bolsas de aluminio y blísteres o tiras compuestas de aluminio o cloruro de polivinilo de alta densidad (PVC), que incluyen opcionalmente un desecante, polietileno (PE), dicloruro de polivinilideno (PVDC), PVC/PE/PVDC y similares. Estos materiales de envasado pueden usarse para almacenar las varias composiciones y formulaciones farmacéuticas de una manera estéril después de la esterilización apropiada del envase y su contenido usando técnicas de esterilización química o física empleadas comúnmente en las técnicas farmacéuticas.
MÉTODOS PARA ADMINISTRAR LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
En un aspecto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un paciente una vez al día o aproximadamente cada veinticuatro horas. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un paciente dos veces al día. Alternativamente, la composición farmacéutica de la invención puede administrarse aproximadamente cada doce horas. Estas composiciones farmacéuticas se administran como formulaciones orales que contienen aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 400 mg de la Forma I del Compuesto 1; y aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En este aspecto, además de la Forma I del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, las composiciones farmacéuticas comprenden una carga un disgregante; un surfactante; un aglutinante y un lubricante (dependiendo de si la composición farmacéutica es un gránulo o un comprimido). Por ejemplo, una dosis de 400 mg de la Forma I del Compuesto 1, puede comprender dos comprimidos de la invención que contengan cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1. Una dosis de 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, puede comprender dos comprimidos de la invención que contengan cada uno 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
También se apreciará que el compuesto y las composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables de la invención pueden emplearse en terapias de combinación; es decir, la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la misma pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o después de, uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados.
En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un compuesto que induce la actividad CFTR distinto de la Forma I del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, o un agente nutricional.
En una realización, el agente adicional es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En otra realización, el agente adicional es ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico. En otra realización, el agente adicional se selecciona de la Tabla 1:
Figure imgf000041_0001
En otra realización, el agente adicional es cualquier combinación de los agentes anteriores. Por ejemplo, la combinación puede comprender una composición farmacéutica o comprimido de la presente invención que comprenda la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y el agente terapéutico adicional es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En otro ejemplo, la combinación puede comprender una composición farmacéutica o comprimido de la presente invención que comprenda la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y el agente terapéutico adicional es ácido 4-(3-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1 -il)benzoico. En otro ejemplo, la combinación puede comprender una composición farmacéutica o comprimido de la presente invención que comprenda la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y el agente terapéutico adicional es cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, es decir los compuestos 1 a 14 de la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos.
En otra realización, el agente adicional se selecciona de la Tabla 1:
Figure imgf000042_0001
En otra realización, el agente adicional se selecciona de la Tabla 2:
Figure imgf000043_0001
En una realización, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los antibióticos ejemplares útiles en la presente incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina en polvo inhalado (TIP), azitromicina, cayston, aztreonam, incluyendo la forma aerosolizada de aztreonam, amikacina, incluyendo las formulaciones liposomales de la misma, ciprofloxacina, incluyendo las formulaciones de la misma adecuadas para administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo las formulaciones aerosolizadas de la misma y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra realización, el agente adicional es un mucolito. Los mucolitos ejemplares útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra realización, el agente adicional es un broncodilatador. Los broncodialtadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol o sulfato de tetrabulina.
En otra realización, el agente adicional es eficaz para restaurar el líquido de la superficie de las vías respiratorias del pulmón. Tales agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, lo que permite que la mucosidad en las vías respiratorias del pulmón esté más hidratada y, por lo tanto, se depure más fácilmente. Ejemplos de tales agentes incluyen solución salina hipertónica, denufosol tetrasódico ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil]hidrogenofosfato) o bronquitol (formulación inhalada de manitol).
En otra realización, el agente adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Ejemplos de tales agentes útiles en la presente invención incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o simavastatina.
En otra realización, el agente adicional es un compuesto que aumenta o induce la actividad de CFTR diferente de la Forma I del Compuesto 1 o una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, es decir, un agente que tiene el efecto de inducir o aumentar la actividad de CFTR. Ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC 124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor de la elastasa de neutrófilos recombinante humana) y cobiprostona (ácido 7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico).
En otra realización, el agente adicional es un agente nutricional. Los gentes nutricionales ejemplares incluyen pancrelipasa (reemplazo de enzima pancreática), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks® o inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
En otra realización, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, filoxina B, geniesteína, apigenina, aumentadores de AMPc/GMPc o inductores como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores de HSP 90, inhibidores de HSP 70, inhibidores de proteosomas como epoxomicina, lactacistina, etc.
En otra realización, el agente adicional es un compuesto seleccionado de (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil) amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluorometil-[2,3]bipiridinil-6-carboxílico; 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)picolinamida; 3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propil)-5-(trifluorometil)picolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; (S)-3-amino-6-etoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropil)-5- (trifluorometil)picolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-phenil)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridina-2- carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la Patente de Estados Unidos N° 8.247.436 y la publicación internacional de PCT WO 2011113894, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia.
En otra realización, el agente adicional puede ser un modulador del canal de sodio epitelial (ENac) divulgado en las publicaciones de PCT WO2012035158, WO2009074575, WO2011028740, WO2009150137, WO2011079087 o WO2008135557, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia.
En otras realizaciones, el agente adicional es un compuesto divulgado en la WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 o WO 2006101740, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia. En otra realización, el agente adicional es un derivado de benzo[c]quinolizinio que muestra actividad inductora o aumentadora de CFTR o un derivado de benzopirano que muestra actividad inductora o aumentadora de CFTR. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgados en la Patente de Estados Unidos N27.202.262, 6.992.096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO02006044503, WO2006044502 o WO2004091502, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia.
En una realización, pueden administrarse 400 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 400 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede lograrse mediante la administración de dos comprimidos que contengan cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejoría de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menor de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente al día dos comprimidos que comprenden cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1, y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En una realización adicional, los dos comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administra un comprimido cada 12 horas.
En una realización, pueden administrarse 400 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse administrando dos comprimidos que contienen cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En una realización, se administra un comprimido una vez cada 12 horas. En otra realización, la cantidad de dosificación también puede lograrse administrando dos comprimidos, cada uno de los cuales contiene 100 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, cada 12 horas. En otra realización, las cantidades de dosificación también pueden lograrse administrando la Forma I del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente amorfo en comprimidos separados. Por ejemplo, las cantidades de dosificación pueden lograrse administrando dos comprimidos que contienen 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y cuatro comprimidos que contienen 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo o dos comprimidos que contienen 150 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo y dos comprimidos que contienen 100 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente dos comprimidos que comprenden 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y cuatro comprimidos que comprenden 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día. En una realización, pueden administrarse al paciente dos comprimidos que comprenden 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 al día, y pueden administrarse al paciente dos comprimidos que comprenden 150 mg y 100 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo dos veces al día. En una realización adicional, los dos comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administra un comprimido que comprende 200 mg del Compuesto 1 cada 12 horas, y se administran dos comprimidos que comprenden 150 mg y 100 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo cada 12 horas.
En una realización, pueden administrarse 300 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, puede lograrse la administración de 300 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo mediante la administración de dos comprimidos que contengan cada uno 150 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menor de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente al día dos comprimidos que comprenden cada uno 150 mg de la Forma I del Compuesto 1, y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En una realización adicional, los dos comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administra un comprimido cada 12 horas.
En una realización, pueden administrarse 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede lograrse mediante la administración de dos comprimidos, cada uno de los cuales contiene 150 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, cada 12 horas. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menor de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente cuatro comprimidos que comprenden cada uno 150 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día. En una realización adicional, los cuatro comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administran dos comprimidos cada 12 horas.
En una realización, pueden administrarse 800 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 800 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede lograrse mediante la administración de cuatro comprimidos que contengan cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente cuatro comprimidos que comprenden cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1, y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día. En una realización adicional, los cuatro comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administran dos comprimidos por ocasión de dosificación, y hay dos ocasiones de dosificación por día. En una realización adicional, se administran al paciente 800 mg del Compuesto 1 y 500 mg de Compuesto 2 administrando dos comprimidos que comprenden cada uno 200 mg del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 dos veces al día (BID). En una realización adicional, se administran al paciente 800 mg del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 administrando dos comprimidos que comprenden cada uno 200 mg del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 cada 12 horas (q12 h).
En una realización, pueden administrarse 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 250 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede lograrse mediante la administración de tres comprimidos que contengan cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 83,3 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menor de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al paciente tres comprimidos que comprenden cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 83,3 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día. En una realización adicional, los tres comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el día. En una realización adicional, se administran tres comprimidos al mismo tiempo.
En una realización, pueden administrarse 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación pueden lograrse mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 600 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 500 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede lograrse administrando tres comprimidos que contengan cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 83,3 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo, seguidos de dos comprimidos adicionales que comprenden cada uno 125 mg del Compuesto 2. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que el médico del sujeto así lo indique, por ejemplo, la duración de la administración puede ser menos de una semana, de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días), o un mes o más. En una realización, pueden administrarse 600 mg del Compuesto 1 al día (qd) y administrarse 250 mg del Compuesto 2 dos veces al día (bid) administrando tres comprimidos que comprenden cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 83,3 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día (qd) y dos comprimidos que comprenden cada uno 125 mg del Compuesto 2 cada 12 horas (q12h). En una realización, pueden administrarse 600 mg del Compuesto 1 al día (qd) y administrarse 250 mg del Compuesto 2 cada 12 horas (q12h) administrando tres comprimidos que comprenden cada uno 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 83,3 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo al día (qd) y dos comprimidos que comprenden cada uno 125 mg del Compuesto 2 cada 12 horas (q12h).
Estas combinaciones son útiles para tratar las enfermedades descritas en la presente, incluyendo la fibrosis quística. Estas combinaciones también son útiles en los kits descritos en la presente. En otro aspecto, la presente invención presenta un kit que comprende una composición farmacéutica o comprimido de la presente invención que comprende la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y un agente terapéutico adicional separado o composición farmacéutica del mismo. En otra realización, la composición farmacéutica o comprimido de la presente invención, el agente terapéutico adicional separado o la composición farmacéutica del mismo están en recipientes separados. En otra realización, los recipientes separados son botellas. En otra realización, los recipientes separados son viales. En otra realización, los recipientes separados son envases blíster.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas actualmente variará de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
USOS TERAPÉUTICOS DE LA COMPOSICIÓN
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, disminuir la gravedad, o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente, el método comprendiendo administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina causada por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron deficiencia de milooperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de PerlizaeusMerdegenecher, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos poliglutamínicos como Huntington, ataxia espinocerebullar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, distrofia palidoluisiana dentatorubal y miotónica, así como encefalopatías espongiformes como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, curación ósea y crecimiento óseo (incluyendo la reparación ósea, regeneración ósea, reducción de la resorción ósea y aumento de la deposición ósea), síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro como la miotonía congénita (formas de Thomson y Becker), síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hipereplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (PCD), un término para los trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo DCP con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus y aplasia ciliar.
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), epilepsia general con convulsiones febriles y afebriles, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica hipercalémica, LQTS, LQTS/síndrome de Brugada, LQTS autosómico dominante con sordera, LQTS autosómico recesivo, LQTS con características dismórficas, LQTS congénito y adquirido, síndrome de Timothy, hipolglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia, cardiomiopatía dilatada, LQTS autosómico dominante, enfermedad de Dent, osteopetrosis, síndrome de Bartter tipo III, enfermedad del núcleo central, hipertermia maligna y taquicardia polimórfica catecolaminérgica.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR N1303K, AI507 o R560T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR G551D. En otra realización, el paciente es homocigoto en G551D. En otra realización, el paciente es heterocigoto en G551D en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de AF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1G->T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR AF508. En otra realización, el paciente es homocigoto en AF508. En otra realización, el paciente es heterocigoto en AF508 donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1G->T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R. En una realización de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar la CFTR que comprende administrar el Compuesto 1 a un paciente que posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1 G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada entre AF508, R117H y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CfTr humana seleccionada de AF508, R117DH y G551DH. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces del transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T y una mutación humana CFTR seleccionada de AF508, R117H, G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, n donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una mutación humana CFTR seleccionada de AF508, R117H.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces del transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1 G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada dee AF508, R117H y G551D, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces del transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H, y una o más mutaciones humanas seleccionado de AF508, R117H y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y621+3A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D.
En ciertas realizaciones, la composición o comprimido farmacéuticamente aceptable de la presente invención que comprende la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que muestran actividad CFTR residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad residual de CFTR en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican la actividad de CFTR usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición del sudor o concentraciones de Cl- salivales, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad residual de CFTR puede detectarse fácilmente en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de mutaciones diferentes, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, AF508, así como otras mutaciones como la mutación G551D o la mutación R117H. En ciertas realizaciones, las composiciones o comprimidos farmacéuticamente aceptables que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad residual de CFTR. En ciertas realizaciones, las composiciones o comprimidos farmacéuticamente aceptables que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad residual de CFTR en la membrana apical del epitelio respiratorio.
En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando métodos farmacológicos. En otra realización, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando terapia génica. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo de este modo una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y comprimidos de la presente invención que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que muestran actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de Clase I (no sintetizadas), mutaciones de Clase II (plegamiento incorrecto), mutaciones de Clase III (regulación alterada), mutaciones de Clase IV (conductancia alterada) o mutaciones de clase V (síntesis reducida).
En una realización, las composiciones farmacéuticas y los comprimidos de la presente invención que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que típicamente se correlaciona con la cantidad de actividad de CFTR residual en la membrana apical del epitelio. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan suficiencia pancreática.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y comprimidos de la presente invención que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente a pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve en la que el paciente muestra actividad de CFTR residual.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y comprimidos de la presente invención que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente a pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve en donde el paciente tiene CFTR de tipo salvaje.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no provocadas directamente por mutaciones en CFTR, como enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren. La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial para la hipersecreción de moco y la depuración mucociliar alterada que es común en la EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluidos hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del líquido periciliar. Esto llevaría a una depuración mucociliar mejorada y una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción de agua lagrimal y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas de la película lagrimal. Hay muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular de Lasik, la artritis, los medicamentos, las quemaduras químicas/térmicas, las alergias y enfermedades, como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogrens. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR mejoraría el transporte de líquido desde las células endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca a las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo los ojos, la boca, la piel, tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen ojo, boca y vagina secos, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiposis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico de proteínas defectuoso provoca la enfermedad, por lo que las opciones de tratamiento son limitadas. Los aumentadores o inductores de la actividad de CFTR pueden hidratar los varios órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
En una realización, la invención se refiere a un método para aumentar o inducir la actividad del canal aniónico in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto el canal con cualquiera de las composiciones farmacéuticas PC-I a PC-XXV. En otra realización, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otra realización, el canal aniónico es un canal de cloruro.
La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en la presente se refiere a una unidad de agente físicamente discreta apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico tratante decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferible un humano.
En cualquier lugar de la presente solicitud donde el nombre de un compuesto no describa correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza al nombre y prevalecerá.
EJEMPLOS XRPD (Difracción de polvo de rayos X)
Los datos de difracción de rayos X (XRD) de la Forma I del Compuesto 1 se recogieron en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER con detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. Se usó un tubo sellado de Cu con radiación Ka a 40 kV, 35 mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicio de fondo cero a 25° C. Para cada muestra, se recopilaron dos tramas de datos a 120 segundos cada uno en 2 ángulos 02 diferentes: 8° y 26°. Los datos se integraron con el software GADDS y se fusionaron con Software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones de los picos informadas son de ± 0,2 grados.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma I del Compuesto 1 se recogieron usando un DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibró con indio y la capacidad calorífica se calibró con zafiro. Se pesaron muestras de 3-6 mg en recipientes de aluminio que se sellaron usando tapas con 1 orificio de alfiler. Las muestras se escanearon desde 25° C hasta 350° C a una tasa de calentamiento de 1,0° C/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los datos fueron recopilados mediante el software Thermal Advantage Q Series™ versión 2.2.0.248 y se analizaron mediante el software Universal Analysis versión 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los números informados representan análisis individuales.
Determinación de la estructura monocristalina de la Forma I del Compuesto 1
Los datos de difracción se adquirieron en un difractómetro Bruker Apex II equipado con una fuente de Cu Kalfa de tubo sellado y un detector Apex II CCD. La estructura se resolvió y refinó usando el programa SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). En base a las estadísticas sistémicas de ausencias e intensidades, se resolvió y perfeccionó la estructura en el grupo espacial P2l/n.
Se adquirió Vitride® (hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico [o NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], solución al 65% en peso en tolueno) de Aldrich Chemicals.
El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico se adquirió de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation).
Preparación del compuesto 1
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) -metanol
Figure imgf000053_0001
Se suspendió ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (1,0 eq) disponible comercialmente en tolueno (10 vol). Se añadió Vitride® (2 eq) mediante un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25° C. Al final de la adición, la temperatura se aumentó a 40° C durante 2 horas (h), luego se añadió cuidadosamente NaOH acuoso (ac.) al 10% (p/p) (4,0 eq) mediante un embudo de adición, manteniendo la temperatura a 40-50° C. Después de agitar durante 30 minutos (min) adicionales, se dejó que las capas se separaran a 40° C. La fase orgánica se enfrió a 20° C, luego se lavó con agua (2 x 1,5 vol), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Preparación de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
Figure imgf000053_0002
Se disolvió (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) en MTBE (5 vol). Se añadió una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (1% en moles) y se añadió SOCl (1,2 eq) mediante un embudo de adición. El SOCl2 se añadió a una tasa para mantener la temperatura en el reactor a 15-25° C. La temperatura se incrementó a 30° C durante 1 h, y luego se enfrió a 20° C. Se añadió agua (4 vol) mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a menos de 30°C. Después de agitar durante 30 min más, se dejó que las capas se separaran. La capa orgánica se agitó y se añadió NaOH ac. al 10% (p/v) (4,4 vol). Después de agitar durante 15 a 20 min, se dejó que las capas se separaran. Luego se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo
Figure imgf000053_0003
Se añadió una solución de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1,25 vol) a una suspensión de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol), mientras se mantenía la temperatura entre 30-40° C. La mezcla se agitó durante 1 h, y luego se añadió agua (6 vol), seguido de metil terc-butil éter (MTBE) (4 vol). Después de agitar durante 30 min, se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con MTBE (1,8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1,8 vol), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo bruto (95%) que se usó directamente en el paso siguiente.
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetatodeetilo-acetonitrilo
Figure imgf000054_0001
Se purgó un reactor con nitrógeno y se cargó con 900 ml de tolueno. El solvente se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante no menos de 16 h. Luego se cargó en el reactor Na3PO4(155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis(dibencilidenoacetona paladio (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Se cargó una solución al 10% p/p de tercbutilfosfina en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) durante 10 min a 23° C desde un embudo de adición purgado con nitrógeno. Se dejó agitar la mezcla durante 50 min, momento en el que se añadió 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 min. Después de agitar durante 50 min adicionales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 min seguido de agua (4,5 ml) en una porción. La mezcla se calentó a 70° C durante 40 min y se analizó mediante HPLC cada 1-2 h para determinar el porcentaje de conversión del reactivo en el producto. Una vez que se observó la conversión completa (típicamente una conversión del 100% después de 5-8 h), la mezcla se enfrió a 20-25° C y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se enjuagó con tolueno (2 x 450 ml) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a 300 ml al vacío a 60-65° C. El concentrado se cargó con 225 ml de DMSO y se concentró al vacío a 70-80°C. hasta que cesó la destilación activa del solvente. La solución se enfrió a 20-25° C y se diluyó hasta 900 ml con DMSO en preparación para el Paso 2. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 57.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo
Figure imgf000054_0002
La solución en DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilacetato-acetonitrilo anterior se cargó con HCl 3N (617,3 ml, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantenía una temperatura interna a <40° C. Luego, la mezcla se calentó a 75° C durante 1 hora y se analizó mediante HPLC cada 1-2 horas para determinar el % de conversión. Cuando se observó una conversión de >99% (típicamente después de 5-6 h), la reacción se enfrió a 20­ 25° C y se extrajo con MTBE (2 X 525 ml), con tiempo suficiente para permitir la separación completa de fases durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 5% (2 X 375 ml). Luego, la solución se transfirió a un equipo apropiado para una destilación al vacío de 1,5-2,5 Torr que estaba equipado con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró al vacío a <60° C para eliminar los solventes. Luego se destiló (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo como el aceite resultante a 125-130° C (temperatura del horno) y 1,5­ 2,0 Torr. Se aisló (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo como un aceite transparente con un rendimiento del 66% a partir de 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza por HPLC del 91,5% AUC (corresponde a un ensayo p/p del 95%). 1H NMR (500 MHz, DmSo) 57.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Preparación de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000054_0003
Se calentó una mezcla de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (1,0 eq), KOH acuoso al 50% en peso (5,0 eq) 1-bromo-2-cloroetano (1,5 eq) y Oct4NBr (0,02 eq) a 70° C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se trató con MTBE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se eliminó para producir (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
Preparación de ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
6 M N aO H (8 equiv)
EtOH (5 vol), 80 grados C
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
ácido cítrico ac. al 10% (8 vol)
69% de rendimiento
Se hidrolizó (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo usando NaOH 6M (8 equiv.) en etanol (5 vol) a 80° C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó al vacío. El residuo se recogió en agua y se añadió MTBE, se añadió HCl 1M y se separaron las capas. Después, la capa de MTBE se trató con diciclohexilamina (DCHA) (0,97 equiv.). La lechada se enfrió a 0° C, se filtró y se lavó con heptano para dar la sal de DCHA correspondiente. La sal se recogió en MTBE y ácido cítrico al 10% y se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Las capas se separaron y la capa de MTBE se lavó con agua y salmuera. Un cambio de solvente a heptano seguido de filtración dio ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico después de secar en un horno de vacío a 50° C durante la noche.
Preparación de cloruro de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonilo
Figure imgf000055_0003
Se suspendió ácido 1 -(2,2-d ifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,2 eq) en tolueno (2,5 vol) y la mezcla se calentó a 60°C. Se añadió SOCl2 (1,4 eq) mediante un embudo de adición. El tolueno y el SOCl2 se destilaron de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se añadió tolueno adicional (2,5 vol) y la mezcla resultante se destiló de nuevo, dejando el producto cloruro de ácido como un aceite, que se usó sin purificación adicional.
Preparación de terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato
Figure imgf000055_0004
Se disolvió 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 eq) en tolueno (12 vol). Se añadió K2CO3 (4,8 eq), seguido de agua (3,5 vol). La mezcla resultante se calentó a 65° C bajo una corriente de N2 durante 1 hora. Luego se añadieron ácido 3-(tbutoxicarbonil)fenilborónico (1,05 eq) y Pd(dppf)Cl2 -CH2Cl2 (0,015 eq.) y la mezcla se calentó a 80° C. Después de 2 horas, se apagó el calentamiento, se añadió agua (3,5 vol) y se dejó que las capas se separaran. La fase orgánica se lavó luego con agua (3,5 vol) y se extrajo con ácido metanosulfónico acuoso al 10% (2 eq MsOH, 7,7 vol). La fase acuosa se volvió básica con NaOH acuoso al 50% (2 eq) y se extrajo con EtOAc (8 vol). La capa orgánica se concentró para producir terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato bruto (82%) que se usó directamente en el paso siguiente.
Preparación de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-óxido
Figure imgf000056_0001
Se disolvió terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato (1,0 eq) en EtOAc (6 vol). Se añadió agua (0,3 vol), seguida de urea-peróxido de hidrógeno (3 eq). Luego se añadió anhídrido ftálico (3 eq) en porciones a la mezcla como un sólido a una tasa para mantener la temperatura en el reactor por debajo de 45° C. Una vez completada la adición de anhídrido ftálico, la mezcla se calentó a 45° C. Después de agitar durante 4 horas más, se apagó el calor. Se añadió Na2SO3 acuoso al 10% p/p (1,5 eq) mediante un embudo de adición. Una vez completada la adición de Na2SO3, la mezcla se agitó durante 30 min adicionales y se separaron las capas. La capa orgánica se agitó y se hizo añadió Na2CO3 (2 eq.) acuoso al 10% p/p. Después de agitar durante 30 minutos, se permitió que las capas se separasen. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso al 13% p/v. Luego, la fase orgánica se filtró y se concentró para proporcionar 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-óxido (95%) bruto que se usó directamente en el paso siguiente.
Preparación de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato
Figure imgf000056_0002
Se calentó una solución de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-óxido (1 eq) y piridina (4 eq) en acetonitrilo (8 vol) a 70° C. Se añadió una solución de anhídrido metanosulfónico (1,5 eq) en MeCN (2 vol) durante 50 min mediante un embudo de adición mientras se mantenía la temperatura a menos de 75° C. La mezcla se agitó durante 0,5 horas adicionales después de completar la adición. Luego la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió etanolamina (10 eq.) mediante un embudo de adición. Después de agitar durante 2 horas, se añadió agua (6 vol) y la mezcla se enfrió a 10° C. Después de agitar durante 3 horas, el sólido se recogió por filtración y se lavó con agua (3 vol), acetonitrilo/agua 2:1 (3 vol) y acetonitrilo (2 x 1,5 vol). El sólido se secó hasta peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 50° C con una ligera cantidad de purga de N2 para proporcionar terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato como un sólido rojo-amarillo (53% de rendimiento).
Preparación de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoato
Figure imgf000056_0003
El cloruro de ácido bruto descrito anteriormente se disolvió en tolueno (2,5 vol basado en cloruro de ácido) y se añadió mediante un embudo de adición a una mezcla de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato (1 eq.), DMAP, (0,02 eq) y trietilamina (3,0 eq) en tolueno (4 vol en base a terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato). Después de 2 horas, se añadió agua (4 volúmenes en base a terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos, se separaron las capas. Después, la fase orgánica se filtró y se concentró para proporcionar un aceite espeso de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (rendimiento bruto cuantitativo). Se añadió acetonitrilo (3 vol en base al producto bruto) y se destiló hasta que se produjo la cristalización. Se añadió agua (2 vol en base al producto bruto) y la mezcla se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 1:1 (en volumen) de acetonitrilo/agua (2 x 1 volúmenes en base al producto bruto) y se secó parcialmente en el filtro al vacío. El sólido se secó hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60° C con una ligera purga de N2 para proporcionar 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato como un sólido marrón.
Preparación de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • Sal de HCL
Figure imgf000057_0001
A una lechada de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 eq.) en MeCN (3,0 vol) se añadió agua (0,83 vol) seguido de HCl acuoso concentrado (0,83 vol). La mezcla se calentó a 45 ± 5° C. Después de agitar durante de 24 a 48 h, la reacción se completó y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (1,33 vol) y la mezcla se agitó. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 0,3 vol) y se secó parcialmente sobre el filtro al vacío. El sólido se secó hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60° C con una ligera purga de N2 para proporcionar ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl como un sólido blanquecino.
En la Figura 8 se muestra un espectro de 1HNMR del Compuesto 1 y la Figura 9 representa un espectro de 1HNMR del Compuesto 1 como una sal de HCl.
La Tabla 2 a continuación enumera los datos de 1HNMR para el Compuesto 1.
Tabla 2.
Figure imgf000057_0002
Preparación de la Forma I del Compuesto 1
Preparación de la Forma I del Compuesto 1, Método A
Figure imgf000058_0001
Se agitó una lechada de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • HCl (1 eq) en agua (10 vol) a temperatura ambiente. Se tomó una muestra después de agitar durante 24 h. La muestra se filtró y el sólido se lavó con agua (2 veces). La muestra sólida se envió para análisis DSC. Cuando el análisis de DSC indicó la conversión completa a la Forma I, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 1,0 vol) y se secó parcialmente en un filtro al vacío. El sólido se secó luego a un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60° C con una ligera purga de N2 para proporcionar la Forma I del Compuesto 1 como un sólido blanquecino (rendimiento 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99­ 7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
Preparación de la Forma I del Compuesto 1, Método B
Figure imgf000058_0002
Se calentó una solución de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 eq) en ácido fórmico (3,0 vol) con agitación a 70 ±10° C, durante 8 h. La reacción se consideró completa cuando no quedaba más del 1,0% de la AUC por métodos cromatográficos de 3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridina-2-il)-t-butilbenzoato). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se añadió a agua (6 vol), se calentó a 50° C y la mezcla se agitó. Luego, la mezcla se calentó a 70 ± 10° C hasta que el nivel de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato no fue superior al 0,8% (AUC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 3 vol), y se secó parcialmente sobre el filtro al vacío. El sólido se secó hasta un peso constante (<1% de diferencia) en un horno de vacío a 60° C con una ligera purga de N2 para producir la Forma I del Compuesto 1 como un sólido blanquecino.
En la Figura 10 se muestra la traza DSC de la Forma I del Compuesto 1. 10. La fusión de la Forma I del Compuesto 1 se produce a aproximadamente 204° C.
Se calculó un patrón de difracción de rayos X a partir de una estructura monocristalina de la Forma I del Compuesto 1 y se muestra en la Figura 1. La Tabla 3 enumera los picos calculados para la Figura 1.
Tabla 3.
Figure imgf000059_0001
En la Figura 2 se muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X real de la Forma I del Compuesto 1. La Tabla 4 enumera los picos reales para la Figura 2.
Tabla 4.
Figure imgf000059_0002
Se obtuvieron cristales incoloros de la Forma I del Compuesto 1 enfriando una solución concentrada de 1-butanol de 75° C a 10° C a una velocidad de 0,2° C/min. Se seleccionó un cristal con dimensiones de 0,50 x 0,08 x 0,03 mm, se limpió con aceite mineral, se montó en un MicroMount y se centró en un sistema Bruker APEX II. Se obtuvieron tres lotes de 40 fotogramas separados en un espacio recíproco para proporcionar una matriz de orientación y los parámetros iniciales de la celda. Los parámetros finales de la celda se obtuvieron y refinaron en base al conjunto de datos completo.
Se obtuvo un conjunto de datos de difracción del espacio recíproco a una resolución de 0,82 Á usando pasos de 0,5° usando una exposición de 30 s para cada fotograma. Los datos se recopilaron a 100 (2) K. La integración de intensidades y el refinamiento de los parámetros celulares se lograron usando el software APEXII. La observación del cristal después de la recopilación de datos no mostró signos de descomposición.
En la Figura 11 se muestra una imagen conformacional de la Forma I del Compuesto 1 basada en el análisis de rayos X monocristalino. La Forma I del compuesto 1 es monoclínica, P21/n, con las siguientes dimensiones de celda unitaria: a = 4.9626(7) Á, b = 12.299(2) Á, c = 33.075(4) Á, p = 93.938(9)2, V = 2014,0 Á3, Z = 4. La densidad de la Forma I del Compuesto 1 calculada a partir de datos estructurales es 1,492 g/cm3 a 100 K.
Preparación del compuesto 2
Síntesis de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (26)
Figure imgf000060_0001
Procedimiento para la preparación de 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (25)
Figure imgf000060_0002
Se añadió gota a gota el compuesto 23 (4,77 g, 47,7 mmol) al compuesto 22 (10 g, 46,3 mmol) con flujo de N2 subsuperficial para expulsar el etanol por debajo de 30° C durante 0,5 horas. Después, la solución se calentó a 100-110° C y se agitó durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla por debajo de 60° C, se añadió difenil éter. La solución resultante se añadió gota a gota a difenil éter que se había calentado a 228-232° C durante 1,5 horas con flujo de N2 subsuperficial para expulsar el etanol. La mezcla se agitó a 228-232° C durante otras 2 horas, se enfrió por debajo de 100° C y luego se añadió heptano para precipitar el producto. La lechada resultante se agitó a 30° C durante 0,5 horas. Después, los sólidos se filtraron y la torta se lavó con heptano y se secó al vacío para dar el compuesto 25 como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) ó 12.25 (s), ó 8.49 (d), 68.10 (m), ó 7.64 (m), ó 7.55 (m), ó 7.34 (m), ó 4.16 (q), ó 1.23 (t).
Procedimiento para la preparación de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (26)
Figure imgf000061_0001
Método 1
Se suspendió el Compuesto 25 (1,0 eq) en una solución de HCl (10,0 eq) y H2O (11,6 vol). La lechada se calentó a 85-90° C, aunque también son adecuadas temperaturas alternativas para este paso de hidrólisis. Por ejemplo, la hidrólisis puede realizarse alternativamente a una temperatura de aproximadamente 75 a aproximadamente 100° C. En algunos casos, la hidrólisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 95° C. En otros, el paso de hidrólisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 82 a aproximadamente 93° C (por ejemplo, de aproximadamente 82,5 a aproximadamente 92,5° C o de aproximadamente 86 a aproximadamente 89° C). Después de agitar a 85-90° C durante aproximadamente 6,5 horas, se tomaron muestras de la reacción para completar la reacción. La agitación puede realizarse a cualquiera de las temperaturas adecuadas para la hidrólisis. Después, la solución se enfrió a 20-25° C y se filtró. El reactor/torta se aclaró con H2O (2 vol x 2). Luego, la torta se lavó con 2 vol de H2O hasta un pH >3,0. Luego, la torta se secó al vacío a 60° C para dar el compuesto 26.
Método 2
Se añadió el compuesto 25 (11,3 g, 52 mmol) a una mezcla de NaOH (acuoso) al 10% (10 ml) y etanol (100 ml). La solución se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a 20-25° C y luego se ajustó el pH a 2-3 con HCl al 8%. Luego, la mezcla se agitó durante 0,5 horas y se filtró. La torta se lavó con agua (50 ml) y luego se secó al vacío para dar el compuesto 26 como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 515.33 (s), 513.39 (s), 58.87 (s), 5 8.26 (m), 57.87 (m), 57.80 (m), 57.56 (m).
Síntesis total de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2)
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
Procedimiento para la preparación de 2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (30)
Figure imgf000062_0001
Método 1
A una solución de 2,4-di-terc-butil fenol, 29, (10 g, 48,5 mmol) en éter dietílico (100 ml) y trietilamina (10,1 ml, 72,8 mmol), se le añadió cloroformiato de metilo (7,46 ml, 97 mmol) gota a gota a 0° C. Luego, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Después, se añadieron 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y la reacción se agitó durante la noche. Luego la reacción se filtró, el filtrado se enfrió a 0° C y luego se añadieron 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora adicional. En esta etapa, la reacción estaba casi completa y se trató mediante filtración, luego lavando con agua (2x), seguido de salmuera. Luego la solución se concentró para producir un aceite amarillo y se purificó usando cromatografía en columna para dar el compuesto 30.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 57.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Método 2
A una vasija del reactor cargada con 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 3,16 g, 25,7 mmol) y 2,4-diterc-butil fenol (compuesto 29, 103,5 g, 501,6 mmol) se le añadió cloruro de metileno (415 g, 313 ml) y la solución se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Luego, se añadió trietilamina (76 g, 751 mmol) y la solución se enfrió a 0­ 5° C. Luego, se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (52 g, 550,3 mmol) durante 2,5-4 horas, manteniendo la temperatura de la solución entre 0 - 5° C. Luego, la mezcla de la reacción se calentó lentamente a 23-28° C y se agitó durante 20 horas. Luego, la reacción se enfrió a 10-15° C y se cargó con 150 ml de agua. La mezcla se agitó a 15-20° C durante 35-45 minutos y luego la capa acuosa se separó y se extrajo con 150 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y neutralizaron con HCl (ac.) al 2,5% a una temperatura de 5-20° C para dar un pH final de 5-6. Luego, la capa orgánica se lavó con agua y se concentró al vacío a una temperatura por debajo de 20° C hasta 150 ml para dar el compuesto 30 en cloruro de metileno.
Procedimiento para la preparación de 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (31)
Figure imgf000062_0002
Método 1
A una solución agitada del compuesto 30 (6,77 g, 25,6 mmol) se le añadieron gota a gota 6 ml de una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico y ácido nítrico a 0° C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El producto se purificó usando cromatografía líquida (iSCO, 120 g, 0-7% de EtOAc/Hexanos, 38 min) produciendo aproximadamente una mezcla 8:1-10:1 de regioisómeros del compuesto 31 como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a) 57.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC tiempo de ret.
3.92 min 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 310 m/z (MH)+.
Método 2
Al compuesto 30 (100 g, 378 mmol) se le añadió DCM (540 g, 408 ml). La mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos y luego se enfrió a -5-0° C. Luego se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (163 g), mientras se mantenía la temperatura inicial de la reacción, y la mezcla se agitó durante 4,5 horas. Luego, se añadió gota a gota ácido nítrico (62 g) durante 2-4 horas mientras se mantenía la temperatura inicial de la reacción, y luego se agitó a esta temperatura durante 4,5 horas adicionales. Luego, la mezcla de la reacción se añadió lentamente a agua fría, manteniendo una temperatura por debajo de 5° C. Luego, la reacción inactivada se calentó a 25° C y la capa acuosa se eliminó y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron usando Na2SÜ4 y se concentraron a 124-155 ml. Se añadió hexano (48 g) y la mezcla resultante se concentró de nuevo a 124-155 ml. Posteriormente se añadió más hexano (160 g) a la mezcla. Luego, la mezcla se agitó a 23-27° C durante 15,5 horas y luego se filtró. A la torta de filtración se le añadió hexano (115 g), la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 2-2,5 horas. Luego, la mezcla se enfrió a 3-7° C, se agitó durante 1 -1,5 horas adicionales y se filtró para dar el compuesto 31 como un sólido amarillo pálido.
Procedimiento para la preparación de 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (32)
Figure imgf000063_0001
Se cargó de 2,4-di-terc-butil-5-nitrofenil metil carbonato (1,00 eq) en un reactor de hidrogenación adecuado, seguido de Pd/C al 5% (2,50% en peso en base seca, Johnson-Matthey Tipo 37). Se cargó MeOH (15,0 vol) en el reactor y se cerró el sistema. El sistema se purgó con N2 (g) y luego se presurizó a 2,0 bares con H2 (g). La reacción se realizó a una temperatura de reacción de 25° C /- 5° C. Cuando se hubo completado, la reacción se filtró y el reactor/torta se lavó con MeOH (4,00 vol). El filtrado resultante se destiló al vacío a no más de 50° C hasta 8,00 vol. Se añadió agua (2,00 vol) a 45° C /- 5° C. La lechada resultante se enfrió a 0° C /- 5. La lechada se mantuvo a 0° C /- 5° C durante no menos de 1 hora y se filtró. La torta se lavó una vez con 0° C /- 5° C de MeOH/H2O (8:2) (2,00 vol). La torta se secó al vacío (-0,90 bar y -0,86 bar) a 35° C - 40° C para dar el compuesto 32. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 57.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
Una vez que se hubo completado la reacción, la mezcla resultante se diluyó con de aproximadamente 5 a 10 volúmenes de MeOH (por ejemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 volúmenes de MeOH, de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5 volúmenes de MeOH, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8 volúmenes de MeOH, o aproximadamente 7,7 volúmenes de MeOH), se calentó a una temperatura de aproximadamente 35 ± 5° C, se filtró, se lavó y se secó, como se ha descrito anteriormente.
Preparación de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2)
Figure imgf000064_0001
Se cargaron en un reactor ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) y 5-amino-2,4-di-tercbutilfenil metil carbonato, 32, (1,1 eq). Se añadió 2-MeTHF (4,0 vol, con respecto al ácido) seguido de una solución de T3P® al 50% en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavó con 2-MeTHF (0,6 vol). Luego se añadió piridina (2,0 eq) y la suspensión resultante se calentó a 47,5 /- 5,0° C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomó una muestra y se verificó su finalización mediante HPLC. Una vez completada, la mezcla resultante se enfrió a 25,0° C. /- 2,5° C. Se añadió 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de reacción se lavó con agua (10,0 vol) 2 veces. Se añadió 2-MeTHF para llevar el volumen total de reacción a 40,0 vol (~16,5 vol cargado). A esta solución se le añadió NaOMe/MeOH (1,7 equiv.) para realizar la metanólisis. La reacción se agitó durante no menos de 1,0 hora y se comprobó su finalización mediante HPLC. Una vez completada, la reacción se inactivó con HCl 1N (10,0 vol) y se lavó con HCl 0,1N (10,0 vol). La solución orgánica se filtró para pulir para eliminar cualquier partícula y se colocó en un segundo reactor. La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a presión reducida a 20 vol. Se añadió CH3CN a 40 vol y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 20 vol. La adición de CH3CN y el ciclo de concentración se repitieron 2 veces más para un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Después de la concentración final a 20 vol, se añadieron 16,0 vol de CH3CN seguido de 4.0 vol de H2O para hacer una concentración final de 40 vol de H2O/CH3CN al 10% con respecto al ácido de partida. Esta lechada se calentó a 78,0° C, /- 5,0° C (reflujo). Luego, la lechada se agitó durante no menos de 5 horas. La lechada se enfrió a 0,0° C /- 5° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó con 0,0° C /- 5,0° C de CH3CN (5 vol) 4 veces. El sólido resultante (Compuesto 2) se secó en un horno de vacío a 50,0° C /- 5,0° C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 512.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Preparación alternativa de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2)
Figure imgf000065_0001
Compuesto 2
Se cargaron en un reactor ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) y 5-amino-2,4-di-tercbutilfenil metil carbonato, 32, (1,1 eq). Se añadió 2-MeTHF (4,0 vol, con respecto al ácido) seguido de una solución de T3P® al 50% en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavó con 2-MeTHF (0,6 vol). Luego se añadió piridina (2,0 eq) y la suspensión resultante se calentó a 47,5 /- 5,0° C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomó una muestra y se verificó su finalización mediante HPLC. Una vez completa, la mezcla resultante se enfrió a 20° C /- 5° C. Se añadió 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de la reacción se lavó con agua (10,0 vol) 2 veces y se cargó 2-MeTHF (16,5 vol) en el reactor. Esta solución se cargó con NaOMe/MeOH al 30% p/p (1,7 equiv.) Para realizar la metanólisis. La reacción se agitó a 25,0° C /- 5,0° C durante no menos de 1,0 hora, y se verificó su finalización mediante HPLC. Una vez completada, la reacción se inactivó con HCFH2O 1,2N (10,0 vol), y se lavó con HCFH2O 0,1N (10,0 vol). La solución orgánica se filtró para pulir para eliminar cualquier partícula y se colocó en un segundo reactor.
La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a presión reducida a 20 vol. Se añadió CH3CN a 40 vol y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 20 vol. La adición de CH3CN y el ciclo de concentración se repitieron 2 veces más para un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Después de la concentración final a 20 vol, se cargaron 16,0 vol de CH3CN seguido de 4,0 vol de H2O para hacer una concentración final de 40 vol de H2O/CH3CN al 10% con respecto al ácido de partida. Esta lechada se calentó a 78,0° C, /- 5,0° C (reflujo). Luego, la lechada se agitó durante no menos de 5 horas. La lechada se enfrió a 20 a 25° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó con CH3CN (5 vol) calentado de 20 a 25° C 4 veces. El sólido resultante (Compuesto 2) se secó en un horno de vacío a 50,0° C /-. 5,0° C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-afe ) 512.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Procedimiento para la recristalización de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2)
Figure imgf000065_0002
Se cargó el Compuesto 2 (1,0 eq.) en un reactor. Se añadió 2-MeTHF (20,0 vol) seguido de HCl 0,1 N (5,0 vol). La solución bifásica se agitó y se separó y la fase orgánica superior se lavó dos veces más con HCl 0,1 N (5,0 vol). La solución orgánica se filtró para pulir para eliminar cualquier partícula y se colocó en un segundo reactor. La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no más de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a presión reducida a 10 vol. Se añadió acetato de isopropilo (IPAc) (10 vol) y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no más de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 10 vol. La adición de IPAc y la concentración se repitió 2 veces más para un total de 3 adiciones de IPAc y 4 concentraciones a 10 vol. Después de la concentración final, se cargaron 10 vol de IPAc y la suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 0,0° C /- 5° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó una vez con IPAc (5 vol). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 50,0° C /-5,0° C.
Preparación de una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo
Se calentó un sistema de solventes de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la proporción 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI a una temperatura de 20-30° C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema de solventes, se añadieron polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS y el Compuesto 2 de acuerdo con la proporción de 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa/0,5% en peso de SLS/80% en peso de Compuesto 2. La mezcla resultante contenía un 10,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y solventes usados para generar esta mezcla se enumeran en la Tabla 5, a continuación:
Tabla 5 : Ingredientes de dispersión de pulverización sólida para el producto
intermedio F.
Figure imgf000066_0002
La temperatura de la mezcla se ajustó a un intervalo de 20-45° C y se mezcló hasta que fue sustancialmente homogénea y todos los componentes se habían disuelto sustancialmente.
Se usó un secador por pulverización, Niro PSD4 Commercial Spray Dryer, equipado con una boquilla de presión (Spray Systems Maximum Passage serie SK-MFP con un tamaño de orificio/núcleo 54/21) equipado con una tapa anti-desbastado, en el modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización enumerados en la Tabla 6, a continuación.
Tabla 6 : Parámetros del proceso de pulverización en seco usados para generar
el Producto intermedio F
Figure imgf000066_0001
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y los vapores del solvente. El producto húmedo contenía 8,5-9,7% de MEK y 0,56-0,83% de agua y tenía un tamaño medio de partícula de 17­ 19 um y una densidad aparente de 0,27-0,33 g/cc. El producto húmedo se transfirió a un secador de vacío de doble cono de acero inoxidable de 4000 l para secarlo para reducir los solventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5000 ppm y generar una dispersión secada por pulverización seca del Compuesto 2 amorfo, que contenía <0,03% de MeK y 0,3% de agua.
Formación de comprimidos a partir de un proceso de granulación húmeda completamente continuo Equipo/Proceso
Equipo
Aparato de lanzamiento y desarrollo completamente continuo (DLR) o tipo de equipo similar.
Cribado
La Forma I del Compuesto 1, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden dispensarse en recipientes de contenedores intermedios separados (IBC). Estos materiales pueden cribarse usando una operación de cribado de "contenedor a contenedor". Los tamaños de malla apropiados son mesh 20, mesh 40 o mesh 60.
Mezclado
Los IBC que contienen la Forma I del Compuesto 1 cribado, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden acoplarse a un sistema alimentador, que puede alimentar los materiales de manera controlada, por ejemplo, usando la pérdida volumétrica o gravimétrica en alimentadores de peso, en un mezclador continuo. La tasa de alimentación de los componentes individuales se define por la composición de la formulación y la tasa general de la línea. La tasa de la línea puede ser de 8 kg/h a 30 kg/h. El mezclador continuo puede tener diferentes configuraciones de palas para permitir una mezclado apropiado y la velocidad de rotación de estas palas puede estar entre 80 RPM y 300 RPM.
Granulación húmeda
Puede prepararse una solución de granulación disolviendo 48 g de laurilsulfato de sodio y 159 g de polivinilpirrolidona en 1.626 g de agua en un recipiente de acero inoxidable, usando un agitador de cabeza con una velocidad de agitación de 700 RPM. La solución de granulación puede colocarse en un recipiente desde el cual puede bombearse la solución hacia el granulador de doble tornillo usando una bomba peristáltica con un medidor de flujo másico y control, usando un caudal que sea apropiado para el proceso. La mezcla puede granularse usando un granulador de doble tornillo como el granulador que forma parte del DLR. La mezcla puede añadirse al granulador de doble tornillo usando un alimentador de pérdida de peso, como el alimentador K-Tron en el DLR, con una velocidad de alimentación de 8 kg/h a 24 kg/h. El granulador de doble tornillo puede funcionar con una temperatura de barril de 25 grados Celsius y una velocidad de tornillo de 200 a 950 RPM. El proceso de granulación puede realizarse durante tres minutos para tamaños de lote pequeños o varias horas para tamaños de lote grandes.
Secado
Los gránulos húmedos pueden alimentarse directamente en un secador de lecho fluido, como el secador de lecho fluido segmentado en el DLR. El punto final de secado puede elegirse a una temperatura del producto durante la descarga que varía de 40 a 55 grados Celsius, momento en el que el contenido de agua de los gránulos puede ser del 2,1% p/p ("Pérdida por secado, LOD") o menos. El tiempo de secado puede ser de 12 minutos, o más corto o más largo, para alcanzar el punto final de secado deseado.
Molienda
Los gránulos secados pueden molerse para reducir el tamaño de los gránulos. Para ello, puede usarse un molino de cono como el Quadro U 10 CoMil integrado.
Mezclado
Los gránulos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como cargas y lubricantes usando alimentadores de pérdida de peso y un mezclador continuo. La velocidad de mezclado puede ser de 80 - 300 RPM. Compresión
La mezcla de compresión puede comprimirse en comprimidos usando una única estación o una prensa de comprimidos rotatoria, como la prensa Courtoy Modul P, que es parte del sistema DLR, usando herramientas apropiadamente dimensionadas. El peso de los comprimidos para una dosis de 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg del Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 500 o 600 mg. Recubrimiento con película
Los comprimidos pueden recubrirse con película usando el innovador recubridor de película Omega, que forma parte del sistema DLR. Este recubridor permite el recubrimiento con película rápido de sub-lotes de 1 a 4 kg para permitir una fabricación continua.
Impresión
Los comprimidos recubiertos con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras del comprimido con, por ejemplo, una impresora de rampa Ackley.
El proceso continuo descrito anteriormente en una realización se mejora mediante técnicas PAT como se describe en la Tabla 7. Hay 6 posiciones PAT, cada una de las cuales incluye un puerto de muestreo manual. Las muestras del proceso pueden obtenerse por razones de investigación, según sea necesario, y también para el mantenimiento, transferencia y validación del modelo PAT. Los sistemas PAT pueden usarse para pruebas de liberación en tiempo real (RTRT) y también pueden emplearse para controles de proceso (IPC) y control de retroalimentación/avance.
Tabla 7
Figure imgf000068_0001
El RTRT puede cumplir con las especificaciones como se describe en la Tabla 8.
Tabla 8.
Figure imgf000069_0001
Hay una alta probabilidad de detectar material no conforme. Por ejemplo, si el criterio de clasificación del modelo se establece en un mínimo del 95% de confianza y se prueban 800 comprimidos durante la fabricación por lotes, la ejecución de 40 horas con una frecuencia de muestreo de 1 comprimido cada 3 minutos equivale a 800 comprimidos. Entonces, la probabilidad de aprobar un lote no conforme es extremadamente baja: <(0.05)n-, donde n = N° de muestras, por lo tanto, la probabilidad es <1,5 x 10-1041. La probabilidad de no detectar comprimidos no conformes como resultado de un evento a corto plazo (>3 minutos) es la siguiente: 1 comprimido (evento de 3 minutos) ^ <0,05 (probabilidad de detección >0,95); 2 comprimidos (evento de 6 minutos) ^ <0,0025 (probabilidad de detección >0,9975).
Las mediciones de PAT pueden servir como sustitutos de las pruebas finales convencionales directamente mediante la combinación de mediciones para expresar atributos de manera convencional (es decir, como ensayo, CU, disolución, etc.). La validación puede realizarse usando ICH Q2 como guía. El desarrollo de métodos fuera de línea a en línea secuencial permite la evaluación de CQA de una manera que ahorra material. En última instancia, RTRT permitirá garantizar la calidad del producto a un nivel de confianza más alto que las pruebas convencionales.
Formación de comprimidos a partir del proceso de granulación húmeda de doble tornillo Equipo/Proceso
Equipo
Granuladores húmedos de doble tornillo: ConsiGma-1, ConsiGma-25 o Leistritz nano.
Cribado/Pesaje
La Forma I del Compuesto 1, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden cribarse antes o después del pesaje. Los tamaños de malla apropiados son mesh 20, mesh 40 o mesh 60. La Forma I del Compuesto 1 y/o la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo pueden mezclarse previamente con uno o más de los excipientes para simplificar el cribado.
Mezclado
La Forma I del Compuesto 1, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden añadirse al mezclador en un orden diferente. El mezclado puede realizarse en un mezclador Turbula, un mezclador con carcasa en v o un mezclador de contenedor. Los componentes pueden mezclarse durante 10 minutos.
Granulación húmeda
Puede prepararse una solución de granulación disolviendo 48 g de laurilsulfato de sodio y 159 g de polivinilpirrolidona en 1.626 g de agua en un recipiente de acero inoxidable, usando un agitador de cabeza con una velocidad de agitación de 700 RPM. La mezcla puede granularse usando un granulador de doble tornillo como el ConsiGma-1. La solución de granulación puede añadirse al granulador de doble tornillo usando una bomba peristáltica, como la bomba del ConsiGma-1, con una tasa de alimentación de 67 g/min. La mezcla puede añadirse al granulador de doble tornillo usando un alimentador de pérdida de peso, como el alimentador Brabender en el ConsiGma-1, con una velocidad de alimentación de 10 kg/h. El granulador de doble tornillo puede manejarse con una temperatura de barril de 25 grados Celsius y una velocidad de tornillo de 400 RPM. El proceso de granulación puede realizarse durante cuatro minutos. El proceso de granulación puede realizarse durante periodos de tiempo más cortos o más largos para producir una cantidad menor o mayor de gránulos húmedos.
Secado
Los gránulos húmedos pueden alimentarse directamente en un secador de lecho fluidizado, como la cámara de secado del ConsiGma-1 o el secador de lecho fluidizado segmentado del CTL-25. El punto final de secado puede elegirse a una temperatura de producto de 43 grados Celsius, momento en el que el contenido de agua de los gránulos puede ser del 1,6% p/p ("Pérdida por secado, LOD"). El tiempo de secado puede ser de 12 minutos, o más corto o más largo, para alcanzar el punto final de secado deseado. El secado puede realizarse con un caudal de aire de 59 m3/min y una temperatura de entrada de 60 grados centígrados. Alternativamente, los gránulos húmedos que provienen del granulador de doble tornillo pueden recogerse en un contenedor o recipiente durante un cierto período de tiempo después del cual los gránulos húmedos se transfieren a un secador de lecho fluidizado independiente, como el Vector Multi 15.
Molienda
Los gránulos secos pueden molerse para reducir el tamaño de los gránulos. Para ello, puede usarse un molino de cono como el Quadro 194 CoMil.
Mezclado
Los gránulos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como cargas y lubricantes usando un mezclador de carcasa en v o un mezclador de contenedor. El tiempo de mezclado puede ser de 5, 3 o 1 minuto. Compresión
La mezcla de compresión puede comprimirse en comprimidos usando una única estación o una prensa de comprimidos rotatoria, como la prensa Courtoy Modul P, usando herramientas de forma ovalada de 0,55' x 0,33'. El peso de los comprimidos para una dosis de 200 mg de Forma I del Compuesto 1 y 125 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 500 o 600 mg.
Recubrimiento con película
Los comprimidos pueden recubrirse con película usando un recubridor de bandeja como, por ejemplo, un recubridor de Thomas Engineering Compu-Lab. Puede añadirse una cantidad traza de cera de Carnauba para mejorar la apariencia del comprimido y la capacidad de procesamiento.
Impresión
Los comprimidos recubiertos con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras del comprimido con, por ejemplo, una impresora Hartnett Delta.
Formación de comprimidos a partir del proceso continuo de granulación húmeda de doble tornillo Equipo/Proceso
Equipo
Granulador: Granulador de doble tornillo ConsiGma o Leistritz o Thermo Fisher.
Cribado/Pesaje
El compuesto 1 y los excipientes pueden cribarse antes o después del pesaje. Los posibles tamaños de malla son mesh 20, mesh 40 o mesh 60. El Compuesto 1 puede mezclarse previamente con uno o más de los excipientes para simplificar el cribado.
Mezclado
El compuesto 1 y los excipientes pueden añadirse al mezclador en un orden diferente. El mezclado puede realizarse en un mezclador Turbula, un mezclador de carcasa en v, un mezclador de recipiente o un mezclador continuo. Los componentes pueden mezclarse durante 10 minutos para los mezcladores por lotes o continuamente para un mezclador continuo.
Operación de granulación
Fluido de granulación - se añaden SLS y aglutinante al agua purificada y se mezclan hasta que se disuelven. Una proporción adecuada es 2,5% p/p de SLS y 10,0% p/p de PVP K30 en agua.
Granulación - la mezcla que contiene el Compuesto 1 y los excipientes puede dosificarse en el granulador de doble tornillo usando un alimentador de pérdida de peso a una velocidad de 10 kg/h. El fluido de granulación puede añadirse usando una bomba peristáltica a una velocidad de 3,5 kg/h. El granulador puede funcionar a una velocidad de 400 RPM. Una ventaja notable del presente proceso de granulación húmeda de doble tornillo es el uso de un fluido de granulación que comprende tanto un surfactante como el aglutinante para una mejor granulación mediante una humectabilidad aumentada. En una realización, el surfactante es SLS. Otra ventaja notable es que debido a que el proceso es continuo y en cualquier momento solo se procesa una cantidad limitada de material, el proceso puede controlarse bien y da como resultado un producto de alta calidad.
Molienda
Los gránulos pueden reducirse de tamaño usando un molino de tamiz o un molino de cono, ya sea antes del secado o después del secado, o ambos.
Secado
Los gránulos pueden secarse usando un horno de vacío, un secador de bandeja, un secador bicónico o un secador de lecho fluidizado.
Mezclado
Los gránulos pueden mezclarse con excipientes extragranulares. Los gránulos se han mezclado usando un mezclador de contenedor de 300 litros durante 60 revoluciones.
Compresión
La mezcla de compresión se ha comprimido en comprimidos utilizando una prensa rotatoria Courtoy Modul P
Recubrimiento con película
Los comprimidos pueden recubrirse con una película usando un recubridor de bandeja, como, por ejemplo, un O'Hara Labcoat.
Impresión
Los comprimidos recubiertos con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras del comprimido con, por ejemplo, una impresora Hartnett Delta.
ENSAYOS PROTOCOLO 1
Ensayos para detectar y medir las propiedades de potenciación de AF508-CFTR de los compuestos Métodos ópticos de potencial de membrana para evaluar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos
El ensayo utiliza colorantes de detección de voltaje fluorescente para medir cambios en el potencial de membrana usando un lector de placa fluorescente (por ejemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como lectura para el aumento de AF508-CFTR funcional en células NIH 3T3. La fuerza impulsora de la respuesta es la creación de un gradiente de iones cloruro junto con la activación del canal mediante un único paso de adición de líquidos después de que las células hayan sido tratadas previamente con compuestos y posteriormente cargadas con un tinte colorante de detección de voltaje.
Identificación de compuestos potenciadores
Para identificar los potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de doble adición. Este ensayo de HTS utiliza colorantes detectores de voltaje fluorescentes para medir los cambios en el potencial de membrana en el FLIPR III como una medida para el aumento en la regulación (conductancia) de AF508 CFTR en células NIH 3T3 con AF508 CFTR con corrección de temperatura. La fuerza impulsora de la respuesta es un gradiente de iones Cl- junto con la activación del canal con forskolina en un solo paso de adición de líquido usando un lector de placas fluorescentes como FLIPR III después de que las células hayan sido tratadas previamente con compuestos potenciadores (o control de vehículo DMSO) y posteriormente cargadas con un colorante de redistribución.
Soluciones
Solución de baño N° 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Solución de baño sin cloruro: las sales de cloruro de la Solución de baño N° 1 (anterior) se sustituyen por sales de gluconato.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a ~20.000/pocillo en placas recubiertas con matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37° C antes de cultivar a 27° C durante 24 horas. para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27° C o 37° C con y sin compuestos durante 16-24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para evaluar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos. Ensayo de cámara de Ussing
Los experimentos de cámara de Ussing se realizaron en células epiteliales de las vías respiratorias polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los aumentadores o inductores de AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Se aislaron epitelios de las vías respiratorias sin CF y con CF de tejido bronquial, cultivados como se ha descrito anteriormente (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), y se colocaron en placas sobre filtros Costar® Snapwell™ que se recubrieron previamente con medios acondicionados con NIH3T3. Después de cuatro días, se retiró el medio apical y las células se cultivaron en una interfaz aire-líquido durante >14 días antes de su uso. Esto dio como resultado una monocapa de células columnares completamente diferenciadas que eran ciliadas, características que son características de los epitelios de las vías respiratorias. Se aislaron HBE sin CF de no fumadores que no tenían ninguna enfermedad pulmonar conocida. Se aislaron CF-HBE de pacientes homocigotos para AF508.
Se montaron HBE cultivadas en insertos de cultivo celular Costar® Snapwell™ en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA.), y se midieron la corriente de resistencia y cortocircuito transepitelial en presencia de un gradiente de Cl- basolateral a apical (Isc) usando un sistema de fijación de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, Iowa). Brevemente, las HBE se examinaron en condiciones de registro de fijación de voltaje (Vhold = 0 mV) a 37° C. La solución basolateral contenía (en mM) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con NaOH) y la solución apical contenía (en mM) 145 NaGluconato, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 glucosa, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con NaOH).
Identificación de compuestos potenciadores
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de Cl- de membrana de basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usaron señales normales en la membrana basolateral, mientras que el NaCI apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl- grande a través del epitelio. Se añadieron forskolina (10 gM) y todos los compuestos de prueba al lado apical de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de F508-CFTR putativos se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
Registros Patch-Clamp
La corriente total de Cl- en las células AF508-NIH3T3 se monitorizó usando la configuración de registro de parche perforado como se ha descrito anteriormente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P. & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Los registros de pinza de voltaje se realizaron a 22° C usando un amplificador patchclamp Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). La solución de pipeta contenía (en mM) 150 N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEpES y 240 gg/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con HC1). El medio extracelular contenía (en mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 con HCl). La generación de pulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para activar AF508-CFTR, se añadieron al baño 10 gM de forskolina y 20 gM de genisteína y se monitorizó la proporción de corriente-voltaje cada 30 segundos.
Identificación de compuestos potenciadores
También se investigó la capacidad de los potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica de AF508-CFTR Cl-(Iaf508) en células NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR usando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IAf508 con una potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV, que es la Eci calculada (-28 mV).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para registros de células completas. Las células se mantienen a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 x NEAA, p-ME, 1 x pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto corrector a 37° C para medir la actividad de los correctores.
Registros de un solo canal
La actividad de regulación de wt-CFTR y AF508-CFTR corregida por temperatura expresada en células NIH3T3 se observó usando registros de parche de membrana de adentro hacia afuera escindidos como se ha descrito anteriormente (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) usando un amplificador de p patch-clamp Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). La pipeta contenía (en mM): 150 NMDG, 150 ácido aspártico, 5 CaCl2, 2 MgCl2 y 10 HEpEs (pH ajustado a 7,35 con base Tris). El baño contenía (en mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES y 14 base Tris (pH ajustado a 7,35 con HCl). Después de la escisión, tanto wt- como AF508-CFTR se activaron añadiendo Mg-ATP 1 mM, 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, WI) y NaF 10 mM para inhibir proteínas fosfatasas, que impidieron la reducción de corriente. El potencial de la pipeta se mantuvo a 80 mV. La actividad de los canales se analizó a partir de parches de membrana que contenían < 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de un solo canal, los datos registrados de 120 segundos de actividad de AF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir histogramas de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de un solo canal y N = número de canales activos en el parche.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable AF508-CFTR para registros patchclamp de membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de un solo canal, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso.
PROTOCOLO 2
Ensayos para detectar y medir las propiedades de corrección de AF508-CFTR de compuestos
Métodos ópticos de potencial de membrana para analizar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos.
El ensayo de potencial de membrana óptica utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Ver Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia como la sonda de voltaje/iones Reader (VIPR) (Ver Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje, soluble en membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que se adhiere a la valva exterior de la membrana plasmática y actúa como donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE cambia en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se monitorizaron usando VIPR™II, que es un detector de fluorescencia y manipulador de líquidos integrado diseñado para realizar cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
Identificación de compuestos de corrección
Para identificar moléculas pequeñas que corrijan el defecto de tráfico asociado con AF508-CFTR se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición única. Las células se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37° C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como control positivo, las células colocadas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27° C para "corregir la temperatura" de AF508-CFTR. Posteriormente, las células se enjuagaron 3 veces con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar AF508-CFTR, se añadieron forskolina 10 pM y el potenciador de CFTR, genisteína (20 pM), junto con medio libre de Cl- a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl- promovió el eflujo de Cl- en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando los colorantes detectores de voltaje basados en FRET.
Identificación de compuestos potenciadores
Para identificar los potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de doble adición. Durante la primera adición, se añadió a cada pocillo un medio libre de Cl- con o sin compuesto de prueba. Después de 22 segundos, se añadió una segunda adición de medio libre de Cl- que contenía forskolina 2-10 pM para activar AF508-CFTR. La concentración extracelular de Cl- después de ambas adiciones fue de 28 mM, lo que promovió el flujo de C- -en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando los colorantes detectores de voltaje basados en FRET.
Soluciones
Solución de baño N° 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH. Solución de baño sin cloruro: las sales de cloruro de la solución de baño N° 1 (anterior) se sustituyen por sales de gluconato.
CC2-DMPE: preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y almacenado a -20° C. DiSBAC2(3): preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y almacenado a -20° C. Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas recubiertas con matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37° C antes de cultivarlas a 27° C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27° C o 37° C con y sin compuestos durante 16-24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para analizar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos Ensayo de cámara de Ussing
Se realizaron experimentos con cámara de Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los aumentadores o inductores de AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTAF508-CFTR cultivadas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistema de pinza de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, Iowa, y Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). La resistencia transepitelial se midió aplicando un pulso de 2 mV. En estas condiciones, el epitelio de FRT demostró resistencias de 4 KQ/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27° C y se burbujearon con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia a los fluidos se corrigieron usando un inserto libre de células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical. El Isc se adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de Cl- de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente AF508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 gM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 gM), seguido de la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 gM).
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de las células FRT que expresan de manera estable AF508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 gM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37° C y posteriormente se lavaron 3 veces antes del registro. La Isc mediada por cAMP y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó a los controles de 27° C y 37° C y se expresó como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la Isc mediada por cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37° C.
Identificación de compuestos potenciadores
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración de Cl- de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usaron ringers normales en la membrana basolateral y se permeabilizaron con nistatina (360 pg/ml), mientras que el NaCl apical se reemplazó por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl- grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. Se añadieron forskolina (10 gM) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de AF508-CFTR putativos se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
Soluciones
Solución basolateral (en mM): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2 HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La solución se tituló a pH 7,4 con NaOH. Solución apical (en mM): Igual que la solución basolateral con NaCl reemplazado con gluconato de sodio (135).
Cultivo celular
Se usaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR (FRTAF508-CFTR) para experimentos de cámara de Ussing para los inductores o aumentadores de AF508-CFTR putativos identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37° C y 5% de CO2 en medio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado con suero de ternero fetal al 5%, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Antes de su uso para caracterizar la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27° C durante 16-48 horas para corregir el AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27° C o 37° C con y sin los compuestos durante 24 horas.
Registros de células completas
La corriente macroscópica de AF508-CFTR (Iaf508) en células NIH3T3 corregidas por el compuesto de prueba y temperatura que expresan establemente AF508-CFTR se monitorizaron usando el registro de células completas con parche perforado. Brevemente, se realizaron registros de pinza de voltaje de Iaf508 a temperatura ambiente usando un amplificador patch-clamp Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron en paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tenían una resistencia de 5-6 MQ cuando se llenaban con la solución intracelular. En estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl-(Eci) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todas los registros tenían una resistencia de sellado >20 GQ y una resistencia en serie <15 MQ. La generación de pulsos, la adquisición de datos y el análisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía <250 gl de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min usando un sistema de perfusión impulsado por gravedad.
Identificación de compuestos de corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, usamos las técnicas de registro de parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de 24 horas de tratamiento con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-CFTR, se añadieron a las células forskolina 10 gM y genisteína 20 gM. En nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 horas de incubación a 27° C fue más alta que la observada después de 24 horas de incubación a 37° C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 gM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37° C y la densidad de corriente se comparó con los controles de 27° C y 37° C (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3 veces con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 gM de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37° C.
Identificación de compuestos potenciadores
También se investigó la capacidad de los potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente de Clde AF508-CFTR macroscópica (Iaf508) en células NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR usando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en Iaf508 con una potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de aproximadamente -30 mV, que es el Eci calculado (-28 mV).
Soluciones
Solución intracelular (en mM): Cs-aspartato (90), CsCI (50), MgCl2 (1), HEPES (10) y 240 gg/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
Solución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Se usaron fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de manera estable AF508-CFTR para registros de células completas. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, 10% de suero bovino fetal%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37° C para medir la actividad de los correctores.
Registros de un solo canal
Se observaron las actividades de un solo canal de AF508-CFTR corregido por temperatura expresadas de manera estable en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores usando un parche de membrana escindido de adentro hacia afuera. Brevemente, se realizaron registros de pinza de voltaje de la actividad de un solo canal a temperatura ambiente con un amplificador de patch-clampAxopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron en paso bajo a 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron con vidrio Corning Kovar Sealing N° 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5-8 MQ cuando se llenaban con la solución extracelular. El AF508-CFTR se activó después de la escisión, añadiendo Mg-ATP 1 mM y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI.). Después de estabilizar la actividad del canal, el parche se perifusó utilizando un sistema de microperfusión impulsado por gravedad. La entrada se colocó adyacente al parche, lo que dio como resultado un intercambio completo de la solución en 1-2 segundos. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la perifusión rápida, se añadió el inhibidor inespecífico de la fosfatasa F- (NaF 10 mM) a la solución del baño. En estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por cargas positivas que se mueven desde las soluciones intracelulares a las extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad de los canales se analizó a partir de parches de membrana que contenían < 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de un solo canal, los datos registrados de 120 segundos de actividad de AF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir histogramas de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de abertura (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i (N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de un solo canal y N = número de canales activos en el parche.
Soluciones
Solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
Solución intracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) y base Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable AF508-CFTR para registros de patchclamp de membrana extirpada. Las células se mantienen a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado de Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de un solo canal, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos de poli-L-lisina y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso.
El Compuesto 1 y el Compuesto 2 de la invención son útiles como aumentadores o inductores de la actividad CFTR. La Tabla 9 a continuación ilustra la EC50 y la eficacia relativa del Compuesto 1 y el Compuesto 2. En la Tabla 9 a continuación, se aplican los siguientes significados. EC50: ''+++'' significa <10 uM; ''++'' significa entre 10 uM y 25 uM; “+” Significa entre 25 uM y 60 uM. % de eficacia: "+" significa <25%; “++” significa entre el 25% y el 100%; ''+++'' significa> 100%.
Tabla 9
Figure imgf000077_0001

Claims (34)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso continuo para preparar un comprimido que comprende la Forma I del Compuesto 1 (ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico) y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo (N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida) que comprende los pasos de:
a) mezclar la Forma I del Compuesto 1, una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, una carga y un disgregante en un mezclador para formar una mezcla;
b) preparar una solución de granulación con agua, un aglutinante y un surfactante;
c) alimentar la mezcla del paso a) en un granulador de doble tornillo continuo mientras se añade la solución de granulación del paso b) para producir gránulos;
d) secar los gránulos del paso c) y molerlos;
e) mezclar los gránulos molidos del paso d) con una carga, un disgregante y un lubricante para formar una mezcla; y
f) comprimir la mezcla del paso e) en un comprimido;
en donde por lo menos uno de los pasos anteriores comprende tecnología analítica de procesos.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde el paso a) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es espectroscopia NIR para monitorizar la uniformidad de la mezcla.
3. El proceso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el paso b) comprende tecnología analítica de procesos.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el paso c) comprende tecnología analítica de procesos.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paso d) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es espectroscopia NIR para monitorizar la uniformidad de los gránulos y/o para monitorizar el contenido de humedad, o en donde la tecnología analítica de procesos es difracción láser para monitorizar la distribución de tamaño de partícula.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el paso e) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es espectroscopia NIR para monitorizar la uniformidad de la mezcla.
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el paso e) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es espectroscopía NIR para monitorizar el contenido de humedad.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el paso f) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es espectroscopia Raman para monitorizar la identidad de la forma sólida del ingrediente farmacéutico activo.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el paso f) comprende tecnología analítica de procesos, donde la tecnología analítica de proceso es un comprobador de comprimidos para monitorizar el peso del comprimido.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el paso f) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es un comprobador de comprimidos para monitorizar el espesor del comprimido.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el paso f) comprende tecnología analítica de procesos, en donde la tecnología analítica de procesos es un probador de comprimidos para monitorizar la dureza del comprimido.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el proceso comprende recubrir el comprimido y controlar el espesor del recubrimiento mediante técnicas espectroscópicas Raman.
13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la tecnología analítica de procesos comprende por lo menos una de difracción láser, un comprobador de comprimidos, técnicas espectroscópicas NIR y Raman para monitorizar estándares definidos.
14. El proceso de la reivindicación 13, en donde el estándar definido se selecciona de uniformidad de mezcla, uniformidad de gránulos, humedad, distribución de tamaño de partículas, identidad de forma sólida de ingrediente farmacéutico activo, concentración de ingrediente farmacéutico activo, peso, espesor, dureza y espesor de recubrimiento.
15. El proceso de la reivindicación 13 o 14, en donde el estándar definido se monitoriza para pruebas de liberación en tiempo real (RTRT).
16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la Forma I se caracteriza como una forma cristalina que tiene un sistema cristalino monoclínico, un grupo espacial P21/n y las siguientes dimensiones de celda unitaria:'
a = 4,9626 (7) Á
b = 12,299 (2) Á p = 93,938 (9)2
c = 33,075 (4) Á. y / o
en donde la Forma I se caracteriza por uno o más picos a 15,4 ± 0,2 grados, 16,3 ± 0,2 grados y 14,5 ± 0,2 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida mediante radiación Cu K alfa
17. El proceso de la reivindicación 16, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por uno o más picos, dentro de uno o más intervalos de valores 20, seleccionados de 15,2 a 15,6 grados, 16,1 a 16,5 grados y 14,3 a 14,7 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida mediante radiación Cu K alfa.
18. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 a 15,2 a 15,6 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
19. El proceso de la reivindicación 18, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 a 15,4 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
20. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 a 16,1 a 16,5 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
21. El proceso de la reivindicación 20, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 a 16,3 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
22. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 de 14,3 a 14,7 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
23. El proceso de la reivindicación 22, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por un pico que tiene un valor 20 a 14,5 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
24. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico que tiene un valor 20 de 17,6 a 18,0 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
25. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza además por un pico que tiene un valor 20 de 7,6 a 8,0 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
26. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por al menos un pico que tiene un valor 20, ± 0,2 grados, seleccionado de 14,41 grados; 14,64 grados; 15,23 grados; 16,11 grados; 17,67 grados; 19,32 grados; 21,67 grados; 23,40 grados; 23,99 grados; 26,10 grados; y 28,54 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
27. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por al menos un pico que tiene un valor 20, ± 0,2 grados, seleccionado de 7,83 grados; 14,51 grados; 14,78 grados; 15,39 grados; 16,26 grados; 16,62 grados; 17,81 grados; 21,59 grados; 23,32 grados; 24,93 grados; y 25,99 grados en una difracción de rayos X de polvo obtenida usando radiación Cu K alfa.
28. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción de la Figura 1.
29. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción de la Figura 2.
30. El proceso de la reivindicación 16, caracterizado porque la Forma I del Compuesto 1 se caracteriza como un sistema cristalino monoclínico y un grupo espacial P21/n, y tiene las siguientes dimensiones de celda unitaria:
a = 4,9626 (7) Á
b = 12,299 (2) Á p = 93,938 (9)2
c = 33,075 (4) Á.
31. Un comprimido preparado mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -30.
32. El comprimido de la reivindicación 31 para su uso en
33. El comprimido para el uso de la reivindicación 32, caracterizado porque el paciente tiene una mutación AF508 en CFTR.
34. El comprimido para el uso de la reivindicación 33, caracterizado porque el paciente es homocigoto para la mutación AF508 en CFTR.
ES14862504T 2013-11-12 2014-10-31 Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR Active ES2865600T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361903010P 2013-11-12 2013-11-12
US201461929604P 2014-01-21 2014-01-21
US201462000659P 2014-05-20 2014-05-20
PCT/US2014/063506 WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2014-10-31 Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2865600T3 true ES2865600T3 (es) 2021-10-15
ES2865600T9 ES2865600T9 (es) 2021-11-29

Family

ID=53057872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14862504T Active ES2865600T3 (es) 2013-11-12 2014-10-31 Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10231932B2 (es)
EP (1) EP3068392B9 (es)
JP (2) JP6963896B2 (es)
KR (1) KR102280372B1 (es)
CN (1) CN105848657B (es)
AU (1) AU2014349010C1 (es)
BR (1) BR112016010403A2 (es)
CA (1) CA2930199C (es)
DK (1) DK3068392T5 (es)
ES (1) ES2865600T3 (es)
HR (1) HRP20210516T2 (es)
HU (1) HUE054389T2 (es)
IL (2) IL245584A0 (es)
MX (1) MX2016006118A (es)
NZ (1) NZ720958A (es)
PL (1) PL3068392T3 (es)
PT (1) PT3068392T (es)
RS (1) RS61790B1 (es)
RU (2) RU2016122882A (es)
SG (1) SG10201803930QA (es)
SI (1) SI3068392T1 (es)
WO (1) WO2015073231A1 (es)
ZA (1) ZA201603973B (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CN101006076B (zh) 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR20140117612A (ko) * 2012-01-25 2014-10-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 제형
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US10653622B1 (en) * 2015-04-13 2020-05-19 Pharmacoustics Technologies LLC Individualized solid dosage products and a system and method for the globally integrated pharmaceutical manufacturing and its monitoring thereof
WO2017040362A1 (en) * 2015-09-03 2017-03-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing spray dried solid dispersions of (s)-n-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1h-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2h)-yl)-2-oxoethyl)-3- (methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide for pharmaceutical preparations
AU2017244984A1 (en) * 2016-03-31 2018-11-01 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Oral preparation having exceptional elutability
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
WO2018037350A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 Laurus Labs Limited Solid forms of lumacaftor, process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
MA54847A (fr) 2016-12-09 2021-12-08 Vertex Pharma Forme crystalline d'un n-(pyrazol-4-yl)sulfonyl-6-(pyrazol-1-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide pour traiter la mucoviscidose
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
EP3675828B1 (en) * 2017-08-31 2023-07-19 Novartis AG Method for preparing granules
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR20200097293A (ko) 2017-12-08 2020-08-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
AU2019215802A1 (en) * 2018-02-02 2020-07-23 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Oral formulations and uses thereof
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CN112004817B (zh) 2018-02-15 2023-06-23 弗特克斯药品有限公司 作为cftr的调节剂的大环化合物、其药物组合物、它们的用途和制备方法
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN114599657A (zh) 2019-08-14 2022-06-07 弗特克斯药品有限公司 Cftr调节剂的结晶形式
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
EP3818975A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-12 Roquette Freres Use of sodium octenyl-succinate starches as a binder in continuous wet granulation
US20230372247A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Sigachi Industries Limited Self-disintegrating excipient composition for solid oral dosage forms

Family Cites Families (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
DE3263567D1 (en) 1981-12-14 1985-06-20 Medea Res Srl New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
CA2173468A1 (en) 1993-10-21 1995-04-27 Donald W. Hansen, Jr. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
IL113313A (en) 1994-04-11 1999-09-22 Sankyo Co Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
WO1996010027A1 (en) 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
CA2249615A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6849733B1 (en) 1996-08-23 2005-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-Y ligands
AU6013998A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
IL135177A0 (en) 1997-10-02 2001-05-20 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999041405A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Process for the enzymatic resolution of lactams
IL139913A0 (en) 1998-06-08 2002-02-10 Schering Corp Neuropeptide y5 receptor antagonists
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
AU770042B2 (en) 1998-12-18 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000050398A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
AU772446B2 (en) 1999-02-24 2004-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
GB2347739A (en) * 1999-03-09 2000-09-13 Pfizer Ltd Powder Analysis
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
CN1356988A (zh) 1999-06-18 2002-07-03 拜尔公司 苯氧基氟代嘧啶类化合物
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2003519698A (ja) 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
EP1253923A1 (en) 2000-01-28 2002-11-06 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
AU2001234689A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Bivalent phenylene inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US6638926B2 (en) 2000-09-15 2003-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US20020115619A1 (en) 2000-10-04 2002-08-22 Rubenstein Ronald C. Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
ATE269856T1 (de) 2000-10-20 2004-07-15 Merck Patent Gmbh Chirale binaphtol-verbindungen
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
CA2430363C (en) 2000-12-01 2010-04-13 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds and their uses
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
KR100599134B1 (ko) 2001-04-23 2006-07-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도
KR20040015716A (ko) 2001-05-22 2004-02-19 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ1 조절자로서의 5-치환된-2-아릴피리딘
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP3546208B2 (ja) * 2002-10-02 2004-07-21 明治製菓株式会社 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物
US20050215614A1 (en) 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
JP2006507301A (ja) 2002-10-30 2006-03-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性のピペリジニルシクロペンチルアリールベンジルアミドモジュレーター
AU2003288182A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Universiteit Gent Process and apparatus for continuous wet granulation of power material
MXPA05006367A (es) 2002-12-12 2005-08-29 Pharmacia Corp Metodo de uso de compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de cinasa-2 de proteina activada de cinasa de proteina activada por mitogeno.
US7576108B2 (en) 2003-01-06 2009-08-18 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
KR20050101200A (ko) 2003-02-10 2005-10-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-아릴 카밤산 에스테르를 할로-헤테로아릴과반응시킴으로써 ｎ-헤테로아릴-ｎ-아릴-아민을 제조하는방법 및 유사 방법
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
EP1620420A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted carboxylic acids
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005002519A2 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Henry M.Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
KR20060088537A (ko) 2003-09-06 2006-08-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
JP2007509044A (ja) 2003-10-08 2007-04-12 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド シクロアルキルピラニル基を含むａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレータ
US20070078120A1 (en) 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
WO2005049034A2 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8759335B2 (en) 2004-01-30 2014-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN100567270C (zh) 2004-02-19 2009-12-09 万有制药株式会社 磺酰胺衍生物
BRPI0509062A (pt) * 2004-03-25 2007-08-21 Astellas Pharma Inc composição para preparação farmacêutica sólida de solifenacina ou seu sal
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
EP1734820A4 (en) 2004-04-16 2008-01-23 Neurogen Corp Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
JP2007533741A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 イーライ リリー アンド カンパニー Ｂａｃｅ阻害剤
CA2568499A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Tm Bioscience Corporation Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
TWI356036B (en) 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101006076B (zh) 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008504097A (ja) 2004-07-01 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製
CA2572292A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
AU2005289426A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP4237242B2 (ja) 2004-10-12 2009-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
JP2008519818A (ja) 2004-11-15 2008-06-12 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ障害の治療のためのアザベンゾオキサゾール
CA2589495C (en) 2004-12-15 2013-10-01 Dompe Pha.R.Ma. S.P.A. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
JP2008528580A (ja) 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
US20090048258A1 (en) 2005-02-01 2009-02-19 Masaki Ogino Amide Compound
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI377206B (en) 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
EP1874317A4 (en) 2005-04-19 2011-10-26 Bayer Healthcare Llc PREPARATION AND USE OF ARYL ALKYL ACID DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF OBESITY
EP1874302A4 (en) 2005-04-20 2009-12-16 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS
WO2006116218A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CA2609392A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
BRPI0613535A2 (pt) 2005-06-02 2011-01-18 Bayer Cropscience Ag derivados de heteroarila substituìda por fenilalquila
JP2008543919A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
AU2006279810B2 (en) 2005-08-11 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
DK1928886T3 (da) 2005-09-09 2011-07-11 Glaxosmithkline Llc Pyridin-derivater og deres anvendelse i behandlingen af psykotiske lidelser
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
US8314256B2 (en) 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1940821B1 (de) 2005-10-19 2013-03-20 Grünenthal GmbH Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
EP2404919B1 (en) 2005-11-08 2013-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic compound useful as a modulator of ATP-binding cassette transporters.
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
GB0606891D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Council Cent Lab Res Councils Raman Analysis Of Pharmaceutical Tablets
ES2421450T3 (es) 2005-12-05 2013-09-02 Glaxosmithkline Llc 2-Pirimidinil-pirazolopiridinas inhibidoras de la quinasa ErbB
JP2009521468A (ja) 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP5165586B2 (ja) 2005-12-28 2013-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の処置のためのＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物
EP1966585A2 (en) 2005-12-30 2008-09-10 Caliper Life Sciences, Inc. Integrated dissolution processing and sample transfer system
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
ATE534383T1 (de) 2006-05-12 2011-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid
WO2007131930A1 (en) * 2006-05-13 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising repaglinide and metformin
CN103159760B (zh) 2006-11-03 2016-06-08 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调控剂的氮杂吲哚衍生物
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2007327621A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Novartis Ag Substituted dihydroimidazoles and their use in the treatment of tumors
JP2008183168A (ja) * 2007-01-30 2008-08-14 Ebara Corp 錠剤製造システム
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
CN101686959B (zh) 2007-05-02 2014-05-07 波托拉医药品公司 作为血小板adp受体抑制剂的化合物的组合疗法
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CN101687883B (zh) 2007-05-25 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
NZ583848A (en) 2007-09-14 2012-07-27 Vertex Pharma Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP5461405B2 (ja) 2007-09-14 2014-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2217572B1 (en) 2007-11-16 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
EP2237768A2 (en) 2007-12-07 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX364936B (es) 2007-12-07 2019-05-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101939009B (zh) * 2008-02-05 2013-07-17 哈博生物科学公司 药学固体形式
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
EP2271621B1 (en) 2008-03-31 2013-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
CA2733908C (en) 2008-08-13 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
TWI465449B (zh) 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
ES2532138T3 (es) 2008-10-23 2015-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
ES2532753T3 (es) 2008-11-06 2015-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2408750E (pt) 2009-03-20 2015-10-15 Vertex Pharma Processo para a produção de modeladores do regulador de condutância transmembranar da fibrose cística
AU2010226393B2 (en) 2009-03-20 2016-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010114638A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Peptide-based tooth whitening reagents
EP2427166B1 (en) * 2009-05-07 2013-10-16 Gea Pharma Systems Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
JP5355269B2 (ja) * 2009-07-16 2013-11-27 大日本住友製薬株式会社 顕微ラマン分光法による固体材料中の分散粒子の粒径の測定法
CN102498112B (zh) 2009-09-17 2015-05-20 沃泰克斯药物股份有限公司 制备氮杂二环化合物的方法
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
BR112012009583A2 (pt) 2009-10-23 2015-09-29 Vertex Pharma processo para preparação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística
MX2012004791A (es) 2009-10-23 2013-02-01 Vertex Pharma Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluo rometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-ca rboxamida.
EP3037415A1 (en) 2010-03-19 2016-06-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
RS61314B1 (sr) 2010-03-25 2021-02-26 Vertex Pharma Čvrsta disperzija amorfnog oblika (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
CA2796602A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133951A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
WO2011146886A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
MX2013002353A (es) 2010-08-27 2013-09-26 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012148953A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Stc.Unm Solid compositions for pharmaceutical use
JP5798400B2 (ja) * 2011-07-26 2015-10-21 富士電機株式会社 医薬品製造制御装置、医薬品製造制御方法、医薬品製造制御プログラム、医薬品製造システム
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
KR20140117612A (ko) 2012-01-25 2014-10-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 제형
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2659890A1 (en) * 2012-04-30 2013-11-06 Orphan Synergy Europe - Pharma Methods and compositions for the treatment of fibrosis
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US20140092376A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US10206877B2 (en) 2014-04-15 2019-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016087665A2 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3250565B1 (en) 2015-01-26 2019-07-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016006118A (es) 2016-07-21
EP3068392B9 (en) 2021-08-04
PT3068392T (pt) 2021-05-14
CN105848657A (zh) 2016-08-10
RU2718044C2 (ru) 2020-03-30
RU2016122882A (ru) 2017-12-19
KR20160086885A (ko) 2016-07-20
AU2014349010C1 (en) 2020-08-06
WO2015073231A1 (en) 2015-05-21
HUE054389T2 (hu) 2021-09-28
RU2019107168A (ru) 2019-05-20
EP3068392A4 (en) 2017-05-31
HRP20210516T1 (hr) 2021-05-14
ES2865600T9 (es) 2021-11-29
NZ720958A (en) 2022-02-25
WO2015073231A9 (en) 2015-07-16
AU2014349010B2 (en) 2020-01-30
ZA201603973B (en) 2019-09-25
PL3068392T3 (pl) 2021-07-19
RS61790B1 (sr) 2021-06-30
EP3068392A1 (en) 2016-09-21
DK3068392T3 (da) 2021-05-25
IL277470A (en) 2020-11-30
RU2019107168A3 (es) 2019-10-11
HRP20210516T2 (hr) 2021-10-01
JP6963896B2 (ja) 2021-11-10
SG10201803930QA (en) 2018-07-30
IL245584A0 (en) 2016-06-30
BR112016010403A2 (pt) 2017-08-08
JP2021165300A (ja) 2021-10-14
CA2930199C (en) 2022-10-25
KR102280372B1 (ko) 2021-07-22
EP3068392B1 (en) 2021-02-24
AU2014349010A1 (en) 2016-06-30
DK3068392T5 (da) 2021-09-20
US10231932B2 (en) 2019-03-19
US20160354316A1 (en) 2016-12-08
SI3068392T1 (sl) 2021-07-30
JP2016535791A (ja) 2016-11-17
CN105848657B (zh) 2020-05-22
CA2930199A1 (en) 2015-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2865600T3 (es) Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR
US20230364073A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
ES2742277T3 (es) Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropano carboxamido)-3metilpiridin-2-ilo)benzoico y su administración
AU2016213697B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof