MX2013002353A - Composicion farmaceutica y administraciones de la misma. - Google Patents

Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.

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MX2013002353A MX2013002353A MX2013002353A MX2013002353A MX 2013002353 A MX2013002353 A MX 2013002353A MX 2013002353 A MX2013002353 A MX 2013002353A MX 2013002353 A MX2013002353 A MX 2013002353A MX 2013002353 A MX2013002353 A MX 2013002353A
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Dragutin Knezic
Dokou Eleni
Jamzad Shahla
Laura Das
Meghna Jai Israni
Andrew G Kuzmission
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Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una dispersión de sólidos de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquin olin-3-caboxamida incluyendo las formulaciones de las dispersiones de sólidos en polvos, gránulos y mini-tabletas, los métodos para la elaboración y procesamiento de los polvos y mini-tabletas y los métodos para tratar la fibrosis quística empleando la composición farmacéutica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y ADMINISTRACIONES DE LA MISMA REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD La presente solicitud reivindica la prioridad a la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 61/377,873, presentada el 27 de agosto de 2010. Los contenidos totales de la solicitud de prioridad se incorporan en la presente como referenc ia .
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen una dispersión sólida de N- [ 2 , 4 -Bis ( 1 , 1 - dimet i let i 1 ) - 5 -hidro i fenil ] -1, 4-dihidro-4- oxoquinol in- 3 - carboxamida entre las que se incluyen formulaciones de dispersiones sólidas en polvo, granulos y mini-tabletas, los métodos para la preparación y procesamiento de los polvos y mini-tableta y los métodos para tratar la fibrosis quística empleando la composición farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética recesiva que afecta a aproximadamente 30,000 niños y adultos en los Estados Unidos y aproximadamente 30,000 niños y adultos en Europa. A pesar de los avances en el tratamiento de la FQ , no existe ninguna cura.
La FQ se provoca por mutaciones en el gen regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) que codifica para un canal iónico de cloruro epitelial responsable de ayudar en la regulación de la absorción de sal y agua y la secreción en diversos tejidos. Los fármacos de molécula pequeña, conocidos como potenciadores que aumentan la probabilidad de la abertura del canal del CFTR, representan una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de la FQ .
Específicamente, el CFTR es un canal aniónico suministrado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales de absorción y de secreción, donde se regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es decisivo para el mantenimiento del transporte de electrólitos a través del cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican para una proteína formada por una repetición en tándem de los dominios transmembrana, cada uno con seis hélices transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios transmembrana se enlazan por un gran (R) -dominio regulador, polar, con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
Se ha identificado y secuenciado el gen que codifica para el CFTR (Véase, Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen provoca mutaciones en el CFTR lo que da por resultado en la fibrosis quística ("FQ") , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2,500 niños en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso, sin efectos evidentes de la enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado con la FQ sufren los efectos debilitantes y fatales de la FQ, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica.
En los pacientes con FQ, las mutaciones en el CFTR endógenamente expresado en los epitelios respiratorios llevan a una secreción reducida de aniones apicales provocando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en los pulmones y las consiguientes infecciones microbianas que por último provocan la muerte en los pacientes con FQ . Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ por lo general sufren de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática los cuales, si no se tratan, dan por resultado en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad es reducida en las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado con la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado con la FQ presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea -tal vez lo que explica la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ en la población.
El análisis de secuencias del gen del CFTR de los cromosomas de la FQ ha revelado una variedad de mutaciones que provocan la enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369 ; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 ; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080 ; Kerem, B-S et al. (1990) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones que provocan la enfermedad en el gen de la FQ . (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app) . La mutación más frecuente es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación se presenta en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína creciente se pliegue correctamente. Esto da por resultado en la incapacidad de la proteína mutante para salir del ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan el CFTR tipo silvestre. Además del tráfico alterado, la mutación da por resultado en una activación defectuosa de canales. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la activación defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a través de los epitelios conduciendo a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que los del CFTR tipo silvestre. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del AF508-CFTR, otras mutaciones que provocan la enfermedad en el CFTR que dan por resultado en el tráfico, síntesis y/o activación de canales defectuosos se podrían sobre- o sub-regular para alterar la secreción de aniones y modificar el progreso y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque el CFTR transporta una variedad de moléculas además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo para transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal Na+ epitelial, ENaC, el co- transportador Na+/2C1"/ +, la bomba de Na+ - K+ -ATPasa y los canales K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan en conjunto para alcanzar el transporte direccional a través del epitelio vía su expresión y localización selectivas dentro de la célula. La absorción de cloruro se lleva a cabo mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+ - K+ -ATPasa y los canales de iones Cl" expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el costado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular , que luego puede dejar pasivamente a la célula vía los canales de Cl", lo que da por resultado en un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+- K+ -ATPasa y los canales de K+ en la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR sobre el costado luminal coordinan la secreción de cloruro vía el CFTR sobre el costado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transportará activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepitel iales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Como se mencionó anteriormente, se cree que la supresión del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína creciente se pliegue correctamente, lo que da por resultado en la incapacidad de esta proteína mutante para salir de la ER, y el tráfico hacia la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura se presentan en la membrana plasmática y se reduce significativamente el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, se ha mostrado que este fenómeno celular del procesamiento defectuoso de ER de los transportadores ABC mediante la maquinaria de ER será la base fundamental no sólo para la enfermedad de FQ, sino que también para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias .
La N-[2,4-Bis(l, 1 - dimeti let i 1 ) -5-hidroxi feni 1 ] -l,4-dihidro-4- oxoquinol in- 3 -carboxamida es un potentiador potente y selectivo del CFTR tipo silvestre y de las formas mutantes del CFTR humano (que incluyen por ejemplo, AF508, R117H, y G551D) . La N- [2,4-bis (1, 1-dimetiletil) -5 - hidroxi feni 1 ] -1,4-dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxamida es útil para el tratamiento de pacientes adultos con fibrosis quística y al menos un alelo G55 ID - FT .
Algunas de las técnicas de formulación empleadas con anterioridad para preparar dosis unitarias de las composiciones farmacéuticas para tratar la FQ han confiado en formas encapsuladas del agente activo en la forma de mezclas de polvos. Cuando una población específica de paciente lo requiera, o sea conveniente formular dosis unitarias tales como cápsulas que contengan la mezcla de polvos de una composición farmacéutica particular, se requieren métodos de fabricación exactos y onerosos para asegurar que se incluya la cantidad adecuada y exacta de la composición farmacéutica en polvo en cada cápsula.
Los pacientes pediátricos con FQ pueden requerir la administración de composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación que facilite ser tragada o se pueda mezclar fácilmente con los alimentos digeridos fácilmente. El uso de polvos y tabletas trituradas en la administración de las composiciones farmacéuticas a niños con frecuencia ha presentado problemas en la administración y dosificación. La administración de las formulaciones en tabletas trituradas a niños, puede conducir a problemas de absorción, fragmentos o que ya sean demasiado difíciles de tragar o no se puedan solubilizar en la comida y permanezcan sin digerir dando por resultado en un fracaso terapéutico, o inexactitudes de la dosificación. El uso de mezclas de polvo también puede dar por resultado en inexactitudes de la dosificación. En otros casos, los agentes de polvo activo pueden permanecer adheridos a las paredes interiores de una cápsula en el momento de la administración, dando por resultado en una dosificación terapéutica menor1 que la requerida. Estas inexactitudes de dosificación son particularmente frecuentes cuando la persona que administra la dosis es inexperta y cuando la dosis es pequeña, como en aquéllas utilizadas para tratar a pacientes pediátricos. Los errores de dosificación que implican los agentes farmacéuticos activos de la FQ por lo tanto se tornan decisivos en las poblaciones pediátricas, en particular considerando que los agentes farmacéuticos activos de la FQ se administran en dosis bajas (por ejemplo menos de 100 mg o menos de 50 mg por dosificación unitaria) . Estas inexactitudes de la dosificación se tornan decisivas en pacientes pediátricos que tengan un umbral bajo para una desviación de la dosis.
Por consiguiente, existe una necesidad por composiciones farmacéuticas biodisponibles estables de N-[2,4-bis(l, 1-dimetiletil) - 5 - hidroxi feni 1 ] -1,4-dihidro-4 -oxoquinolin-3 - carboxamida útiles para tratar a pacientes, por ejemplo, pacientes con FQ que tengan problemas para tragar las tabletas de adultos, incluyendo de manera enunciativa a pacientes pediátricos, y los métodos para preparar y administrar las mismas.
Existe una necesidad por composiciones farmacéuticas biodisponibles estables de N-[2,4-bis (l, 1-dimetiletil)- 5 -hidroxi feni 1] -1,4 -dihidro-4 -oxoquinol in- 3 - carboxamida útiles para tratar a una población particular con una necesidad médica no cubierta, tal como niños menores de 5 años de edad, niños que no pueden tragar, o infantes.
Existe una necesidad por composiciones farmacéuticas biodisponibles estables de N-[2,4-bis (1, 1-dimetiletil) - 5 -hidroxifeni 1 ] -1,4 -dihidro-4 -oxoquinolin- 3 - carboxamida que se puedan administrar en combinación con algunos alimentos para bebé comunes para el tratamiento de infantes.
Existe una necesidad por composiciones farmacéuticas biodisponibles estables de N-[2,4-bis (1, 1-dimetiletil) -5 - hidroxi fenil ] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin- 3 - carboxamida que permitan una dosificación exacta y flexible en pacientes pediátricos, incluyendo de manera enunciativa a infantes, al cambiar el número de mini - tabletas en dosificación unitaria o cápsula.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 -dimetilet il ) - 5 -hidroxifenil] -l,4-dihidro-4- oxoquinol in- 3 -carboxamida, y los métodos de preparar y administrar composiciones farmacéuticas que comprenden N-[2,4-bis (1, 1-dimetiletil) - 5 -hidroxifenil ] -l,4-dihidro-4-oxoquinolin- 3 - carboxamida . Las composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida de N-[2,4-bis(l, 1-dimetiletil ) - 5 -hidroxifenil] -1,4-dihidro - - oxoquinol in- 3 - carboxamida también pueden incluir uno o más de lo siguiente excipientes: un material de relleno, un edulcorante, un desintegran e, agente humectante, un deslizante, y un lubricante .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los problemas inherentes asociados con la elaboración de formas en polvo del agente activo N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dimet.i let il ) - 5 -hidroxifenil] - 1 , 4 -dihidro-4 - oxoquinolin- 3 - carboxamida, y proporcionan una composición en polvo de fluido libre que se puede formular en tabletas, mini - tabletas , gránulos, grageas, trociscos y otras formas de dosificación. Las formas en polvo de la composición farmacéutica, y las tabletas, mini-tabletas, gránulos, rocíos, grageas, trociscos y otras formas de dosificación que contienen las formas en polvo de la composición farmacéutica pueden estar contenidas en cápsulas, bolsas, sobrecitos, botellas o ampolla. Las tabletas, mini - tabletas , gránulos, o grageas también pueden estar comprimidas en otras formas sólidas. En una modalidad, la composición farmacéutica puede incluir las formulaciones en polvo descritas en la presente que contienen: una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo y un excipiente (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante y un lubricante) y se formula en una cápsula, la cápsula contiene una cantidad especifica del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo que varía de al menos 1 mg hasta al menos 150 mg .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg , 1 mg , 2 mg , 3 mg, 4 mg, o 5 mg del Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 substancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende 0.25 mg, 0.5 mg , 0.75 mg , o 1 mg del Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 amorfo. En ciertas modalidades, la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo.
En un aspecto, la forma sólida del Compuesto 1 en la composición farmacéutica es una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo y un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato, hidroxipropi 1 celulosa (HPC) , o cualquier combinación de los mismos. Las modalidades de este aspecto incluyen una o más de las siguientes: la dispersión sólida es un polvo que tiene un diámetro medio de partícula mayor de aproximadamente 5 µ?? o la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen de aproximadamente 0.10 g/cc o mayor.
En algunos casos, la dispersión sólida tiene una concentración de al menos 20% en peso del Compuesto 1, en peso de la dispersión sólida. En otros casos, la dispersión sólida comprende 80% en peso o menos de HPMCAS. Algunas dispersiones sólidas comprenden entre aproximadamente 40% en peso y 60% en peso del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 60% en peso y 40% en peso del polímero en peso de la dispersión sólida. Otras dispersiones sólidas comprenden entre aproximadamente 60% en peso y 95% en peso del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 40% en peso y 5% en peso del polímero en peso de la dispersión sólida .
Las dispersiones sólidas también pueden comprender opcionalmente aditivos tales como un agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio (SLS) ) que puede estar presente en una concentración menor del 10% en peso del agente humectante en peso de la dispersión sólida.
Todavía otras dispersiones sólidas comprenden entre aproximadamente 45% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS, y entre aproximadamente 14.45% en peso y 55.55% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión sólida.
Todavía en modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas también comprenden un material de relleno (por ejemplo, manitol, celulosas, carbonato de calcio, almidones, azúcares (por ejemplo, glucosa, o lo semejante) o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de al menos aproximadamente 10% en peso de la composición; un edulcorante (por ejemplo sucralosa, sorbitol, sacarina, fructosa, aspartame, o una combinación de los mismos) en una concentración de aproximadamente 10% o menos en peso de esta composición; un desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa de sodio el glicolato de almidón sódico, o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 10% en peso o menos en peso de la composición; un agente humectante (por ejemplo, lauril sulfato de sodio, SLS) en concentraciones de aproximadamente 10% en peso o menos en peso de la composición; un deslizante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco, o una combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 2% en peso o menos en peso de la composición; y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite hidrogenado, fumarato esteárico de sodio, o cualquier combinación de los mismos) en concentraciones de aproximadamente 5% en peso o menos en peso de la composición.
Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, fragancias, y/o sabores para mejorar su atracción visual, sabor, y olor.
En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la forma de una composición en polvo, como se describió anteriormente que también se puede formular en formas de dosificación unitaria sólida para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con las formas tipo silvestre y mutantes (que incluyen por ejemplo, ??508, R117H, y G551D) del CFTR humano. La presente invención por lo tanto también contempla las formas de dosificación novedosas tales como gránulos, grageas, mini - tabletas y otras formas de dosificación sólida que superen los problemas descritos anteriormente con respecto a inexatitudes de dosificación, en particular, para pacientes pediátricos. Estas formas de dosificación unitaria sólida, estable, pueden tener cualquier forma, incluyendo oval, esférica, cilindrica, elíptica, cúbica, cuadrada, o rectangular entre otras.
En un aspecto, la composición farmacéutica se puede formular en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una cápsula, un sobrecito, y lo semejante, que contenga al menos una o más mini-tabletas para simplificar la administración de la composición f rmacéutica. En algunas modalidades, dosificación unitaria puede incluir una cápsula que contenga al menos una mini - tableta , o una pluralidad de mini - tabletas como se proporcionó anteriormente y en las descripciones más adelante. En otra modalidad, la dosificación unitaria puede incluir una cápsula o sobrecito que contenga una dosis específica del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo en forma pulverizada.
Estas composiciones farmacéuticas como se describe en la presente pueden estar en la forma de una mini - tableta , y/o una pluralidad de mini - tabletas (por ejemplo al menos 2, al menos 4, al menos 6, al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18, al menos 20, al menos 22, al menos 24, al menos 26, al menos 28, 29, 30, al menos 32, al menos 34, al menos 36, al menos 38, 39 o al menos 60 mini - tabletas , incluyendo todas las variaciones entre las mismas) . En una modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de 10, 19, 29 ó 58 mini - tabletas . En otra modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de 13, 26, 39 ó 77 mini - tabletas . Todavía en otra modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de 30, 60, 90 ó 179 mini - tabletas . En otra modalidad, la composición farmacéutica está en la forma de 1, 2, 3, 4 ó 5 mini - tabletas . Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de al menos una mini - tableta , la mini-tableta comprende una dispersión sólida, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en donde la mini-tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente el 50% en aproximadamente 30 minutos, y la dispersión sólida comprende el Compuesto 1 amorfo. Como se observará más adelante, la disolución se puede medir con un aparato estándar USP Tipo II que contiene un medio de disolución de 0.5 ó 0.7% de lauril sulfato de sodio disuelto en 900 mL de de tampón de fosfato de sodio 50 raM a un pH de 6.8 a una temperatura de aproximadamente 37°C. La disolución de mini - tabletas se determina al registrar la disolución de una pluralidad de mini - tabletas que contienen, en el agregado, 75 mg (utilizando 0.5% de lauril sulfato de sodio) o 150 mg (utilizando 0.7% de lauril sulfato de sodio) del Compuesto 1 en el medio de disolución. Las mini - tabletas individuales pueden exhibir una disolución que es menor, equivalente o superior a la disolución de la pluralidad, con la disolución media de cada mini - abletas individual que es similar a la disolución media de la pluralidad.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas en donde cada mini-tableta comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo o subs tanc ialmente amorfo y HPMCAS; y, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en donde la mini-tableta tiene una resistencia a la tracción media entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa. En algunas modalidades, la mini-tableta tiene una resistencia a la tracción media de al menos 0.5 MPa, al menos 1.0 MPa, al menos 1.5 MPa, al menos 2.0 MPa, o al menos 2.5 MPa. Todavía en otro aspecto, las mini - tabletas descritas en la presente opcionalmente están recubiertas.
En otro aspecto, las mini - tabletas recubiertas descritas en la presente son de color, tañ como al incorporar un colorant en la formulación de la mini-tableta o al dar color a la superficie de la mini - tableta .
En otro aspecto, la presente invención proporciona técnicas de fabricación novedosas que permitan la formulación de versiones en miniatura de formas de dosificación para adultos y otras formas de dosificación unitaria sólida descritas anteriormente, que varían de tamaño entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm ó 4 mm) en cualquiera de una o más dimensiones. Estas formas de dosificación unitaria sólida en miniatura se pueden formular adic ionalmente para ser encapsuladas en cápsulas, botellas o sobrecitos. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini - abletas puede estar en bolsas, sobrecitos, botellas o ampollas, u opcionalmente se comprimen adicionalmente en formas de dosificación unitaria sólida diferentes que se puedan administrar fácilmente a pacientes que tengan dificultad para tragar las formulaciones de tableta dimensionadas para adulto. Como tales, estas composiciones farmacéuticas en polvo novedosas y las y las formas de dosificación unitaria que contienen las composiciones farmacéuticas son organolépticamente aceptables para los pacientes, se desintegran o se dispersan en diversos líquidos y composiciones alimenticias tales como fórmulas para bebé, salsa de manzana, agua de manantial, yogur natural, helado, alimento para bebé, asegurando que la dosis prescrita total se haya desintegrado o dispersado y que tengan la capacidad de se administradas a pacientes que tengan dificultad para tragar las tabletas de adultos. La composición farmacéutica también se puede administrar en conservas de fresa, budín de arroz, budín de chocolate y lo semejante. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención y las formas de dosificación unitaria sólida de las mismas son de particular utilidad en el tratamiento de una enfermedad provocada por el CFTR en la población de pacientes pediátricos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende los pasos de proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un edulcorante, un material de relleno, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, y comprimir la mezcla en una forma de dosificación sólida, por ejemplo un granulo, una gragea o mini - tabletas , la forma de dosificación sólida tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos.
En un ejemplo, la mezcla se comprime a una forma de dosificación sólida, por ejemplo, una mini-tableta que tenga una resistencia a la tracción promedio entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende los pasos de proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, y comprimir la mezcla en una forma de dosificación sólida, por ejemplo, una o más mini - tabletas , en donde la forma de dosificación sólida tiene una capacidad de disolución de al menos aproximadamente el 70% en aproximadamente 30 minutos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico humano, al menos una vez al día, una dosificación unitaria (por ejemplo una cápsula) que comprende una forma pulverizada de la composición farmacéutica y/o una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas , en donde la dosificación unitaria comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en la cual la dosificación unitaria comprende al menos aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, la dosificación unitaria se administra oralmente al paciente una vez al día. En algunas otras modalidades, la dosificación unitaria se administra oralmente al paciente dos veces al día.
Las formas de dosificación unitaria útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos 15 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos 25 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos 50 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo al menos 75 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, al menos 100 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, o al menos 150 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo. Algunas formas de dosificación unitaria útiles en este método comprenden una dispersión sólida que contiene al menos aproximadamente 1 mg y 150 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo (incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en el mismo) en combinación con uno o más excipientes .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas que comprenden la composición farmacéutica descrita en la presente. El método incluye los pasos de a) mezclar una dispersión sólida del Compuesto 1 substancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS, con un deslizante, un edulcorante y un agente humectante para formar una primera mezcla; b) seleccionar la primera mezcla; c) mezclar la primera mezcla seleccionada al 20% de un lubricante seleccionado para formar una primera mezcla combinada; d) mezclar el material de relleno seleccionado y desintegrante seleccionado con la primera mezcla combinada formando una segunda mezcla combinada ; e) desconcentrar la segunda mezcla combinada formando una mezcla homogénea; f) mezclar el 80% del lubricante seleccionado con la mezcla homogénea formando una mezcla de compresión; y g) comprimir la mezcla de compresión para formar mini - tabletas .
La administración comprende administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una forma de dosificación unitaria que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 subs tanc ialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en la cual al menos una forma de dosificación contiene al menos aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 substanc ialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, al menos una forma de dosificación contiene al menos aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 substanc ialmente amorfo o amorfo.
En diversas modalidades, la composición farmacéutica es polvo y se formula adicionalmente en una cápsula. En otras modalidades, la composición farmacéutica se formula en una forma de dosificación sólida, tal como una o más mini - tabletas o gránulos o grageas, y opcionalmente se encapsula en cápsulas, sobrecitos, ampollas, bolsas, botellas, u otro recipiente. La forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica o los contenidos de las cápsulas luego se puede administrar oralmente al paciente una vez al día. Por ejemplo, la composición farmacéutica en polvo o las mini - tabletas se retiran de una cápsula y se agregan a una comida, la cual luego se da como alimento al paciente.
En un aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o subs tancialmente amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante y un lubricante, y opcionalmente un agente humectante.
En una modalidad de este aspecto, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 30 y 50 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 35 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 47 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 46.9 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición, .
En una modalidad, el material de relleno comprende : manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, maltodextrina , sorbitol, xilitol, celulosa pulverizada, alcoholes polihídricos , celulosa microcristalina, celulosa microcristalina tratada con silicio, acetado de celulosa, metilcelulosa, eti Icelulosa, hidroxieti Icelulosa , metilhidroxietilcelulosa, talco, almidón, almidón pregelat inizado , el fosfato dibásico de calcio, sulfato del calcio, carbonato de calcio o combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, el material de relleno comprende manitol que está presente en una cantidad entre aproximadamente 30 y 80 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad adicional, el material de relleno comprende manitol que está presente en una cantidad entre aproximadamente 42 y 57.5 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, el edulcorante comprende: glucosa, sacarosa, maltosa, mañosa, dextrosa, fructosa, lactosa, trehalosa, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol, manitol, tagatosa, glicerina, eritritol, isomalta, maltosa, sucralosa, aspartáne, neotame, alitame, neohesperidina di idrochalcona , ciclamato, taumatina, acesulfame potasio, sacarina, sacarina sódica o combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, el edulcorante comprende sucralosa que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, en donde el desintegrante comprende : croscarmelosa de sodio, alginato de sodio, alginato de calcio, ácido algínico, almidón, almidón pregelat inizado , glicolato de almidón y sodio, poli inilpirrolidona, copolímeros de pol ivinilpirrolidona , crospovidona , carboximet ilcelulosa de calcio, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa de sodio, polisacárido de soya, arcillas, gomas, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente con base en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, bicarbonato de sodio o combinaciones de los mi smos .
En una modalidad adicional, el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio que está presente en una cantidad entre aproximadamente 1.5 y 8 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, en donde el agente humectante comprende: lauril sulfato de sodio, alcohol cetostearí lico, cera emulsionante cpm cetomacrogol , gelatina, caseína, docusato de sodio, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, los polietilenglicoles, fosfatos, ásteres de ácido graso y polioxietilen sorbitan, goma de acacia, colesterol, tragacanto, estearil éteres de pol ioxieti lene 20, alquil éteres de polioxietileno , derivados de aceite de ricino y polioxietileno, aceites de ricino hidrogenados pegilados, sorbitan ésteres de ácidos grasos, Vitamina E o derivados de tocoferol, vitamina E TPGS, ésteres de tocoferilo, lecitina, fosfolípidos y sus derivados, poloxámeros, ácido esteárico, ácido elico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglilcéridos , ¦ propi lengl icol ésteres de ácidos grasos, glicerol ásteres de ácidos grasos, palmitostearato de etilen glicol, polioxilglicéridos , monocaprilato de propilenglicol , monolaurato de propilenglicol , poliéter alcoholes alquil arílicos y oleato de poliglicerilo o combinaciones de los mismos .
En otra modalidad, el agente humectante comprende lauril sulfato de sodio que está presente en una cantidad de aproximadamente 2 o menos por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, el deslizante comprende: talco, sílice coloidal, sílice precipitada, óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón.
En una modalidad adicional, el deslizante comprende sílice coloidal que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, el lubricante comprende: talco, ácido graso, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico, monostearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados, polietilen glicol, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio, 0 una combinación de los mismos.
En una modalidad adicional, el lubricante comprende estearato de magnesio que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 7 por ciento en peso de la composición.
En una modalidad, la dispersión sólida comprende aproximadamente 80 por ciento del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 19.5 por ciento de HPMCAS en peso de la dispersión sólida, y 0.5 por ciento de SLS en peso de la dispersión.
En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende: una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo en una cantidad entre aproximadamente 15 y 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica; sucralosa en una cantidad de aproximadamente 2 por ciento en peso de la composición farmacéutica; croscarmelosa de sodio en una cantidad entre aproximadamen e 3 y 6 por ciento en peso de la composición farmacéutica; SLS en una cantidad entre aproximadamente 0 y 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica ; dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica; estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 1.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; y manitol en una cantidad entre aproximadamente 42 y 77.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica .
En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende: una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o substancialmente amorfo en una cantidad entre aproximadamente 35 y 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica; sucralosa en una cantidad de aproximadamente 2 por ciento en peso de la composición farmacéutica; croscarmelosa de sodio en una cantidad entre aproximadamente 3 y 6 por ciento en peso de la composición farmacéutica; SLS en una cantidad entre aproximadamente 0 y 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica; estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 1.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; y manitol en una cantidad entre aproximadamente 42 y 57.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica .
En una modalidad de este aspecto, la croscarmelosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, el SLS está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En una modalidad, la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria que comprende uno o una pluralidad de granulos, grageas, partículas o mini - tabletas , y en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo.
En una modalidad adicional, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo.
En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo.
En una modalidad adicional, la forma de dosificación unitaria comprende entre aproximadamente 25 y 40 mini - tabletas .
En una modalidad, la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 29 mini - tabletas .
En una modalidad adicional, la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 38 mini - tabletas .
En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria que comprende un gránulo, gragea, partícula o mini - tableta , y en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 subs tancialmente amorfo o amorfo.
En una modalidad adicional, la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de , la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria es una mini-tableta que tiene una forma que es similar a cilindro, similar a óvalo, similar a cono, similar a esfera, similar a elipse, similar a polígono o combinaciones de las mismas, en donde la mini-tableta que tiene como su dimensión o diámetro más largo una longitud de aproximadamente 4 mm .
En otra modalidad, la dispersión sólida está presente en una cantidad entre aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria es una mini-tableta que tiene una forma que es similar a cilindro, similar a óvalo, similar a cono, similar a esfera, similar a elipse, similar a polígono o combinaciones de las mismas, en donde la mini-tableta tiene como su dimensión o diámetro más largo una longitud de aproximadamente 4 mm.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una forma de dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica en polvo y/o una forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica (por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas ) , que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en la cual la composición farmacéutica en polvo y o una forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 substanc ialmente amorfo o amorfo. Por ejemplo la dispersión sólida comprende 0.25 mg , 0.5 mg , 0.75 mg , 1 mg , 2 mg , 3 mg, 4 mg, o 5 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica en polvo y/o una forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica se administra oralmente al paciente una vez al día. Por ejemplo, la composición farmacéutica en polvo o las mini-tabletas se retiran de una cápsula y se agregan a comida que luego se da como alimento al paciente.
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una forma de dosificación unitaria que comprende una composición farmacéutica en polvo y/o una forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica (por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas ) , que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante, en la cual la composición farmacéutica en polvo y/o una forma de dosificación sólida de la composición farmacéutica comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo. En otra modalidad, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 0.1 mg y 1 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo. En otra modalidad, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 0.1 mg y 5 mg (incluyendo todos los valores y variaciones en la misma) . En una modalidad particular, la dispersión sólida comprende 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, o 1 mg del Compuesto 1 substancialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente las composiciones farmacéuticas descritas en la presente al menos una vez al día. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente la composición farmacéutica descrita en la presente una vez al día. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente las composiciones farmacéuticas descritas en la presente al menos una vez al día. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente la composición farmacéutica descrita en la presente dos veces al día o más veces al día.
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se definen en la presente, y la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, COPD inducida por fumar, bronquitis crónica, rinosinusi t is , estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia' congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD, por sus siglas en inglés), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de la proteíná C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetal ipoprote inemia , enfermedades por depósito lisosomal, tales como la enfermedad por células I/pseudo-Hurler , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj j ar tipo II, pol iendocrinopatía/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia por mileoperoxidása, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo l, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia por ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica , parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutaminas tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorúbrica , y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt- Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome Str ussler-Scheinker , COPD, enfermedad de queratoconj untivitis seca, enfermedad de Sjogren, Osteoporosis , Osteopenia, Síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, tales como miotonía congénita (formas Thomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent , epilepsia, hiperecplexia , enfermedad por depósito lisosomal, síndrome de Angelman, y Discinesia Ciliar Primaria (PCD, por sus siglas en inglés) , un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo la PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener) , la PCD, sin situs inversus y aplasia ciliar .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 presenta que una representación esquemática de los pasos de fabricación y proceso utilizados para elaborar las mini - tabletas ilustrativas de acuerdo con las diversas modalidades de la presente invención.
Esta figura se presenta a manera de ejemplo y no pretende ser limitante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida de N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dimeti let il ) - 5 -hidroxi fenil ] -1, -dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxamida, un método para preparar una composición farmacéutica que comprende N- [2 , 4 -bis ( 1 , 1-dimetiletil) -5 -hidroxifenil] - 1 , 4 -dihidro- 4 -oxoquinol in- 3 - carboxamida , y un método para administrar una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de N- [2 , 4 -bis ( 1 , 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] - 1 , 4 -dihidro - 4 -oxoquinol in- 3 - carboxamida .
I. DEFINICIONES En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo. Los API ilustratrativos incluyen un potentiador de la FQ (por ejemplo, N-[2 , 4 -bis ( l , l -dimet iletil ) - 5 -hidroxifenil] -1,4-dihidro-4 -oxoquinolin-3 - carboxamida ) .
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "Compuesto 1" se utiliza indistintamente con "N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dimetiletil ) - 5 -hidroxifenil] -l,4-dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxamida", que tiene la siguiente estructura: "Compuesto 1" también significa las formas tautoméricas tales como: En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene ningún orden de variación larga en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos en general son líquidos superenfriados en los cuales las moléculas se disponen de una forma aleatoria de tal forma que no existe ninguna disposición bien definida, por ejemplo, empaquetamiento molecular, y sin ningún orden de variación larga. Los sólidos amorfos en general son isotrópicos, es decir exhiben propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene picos cristalinos característicos definidos en su patrón de difracción de potencia de Rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina mediante XRPD) . En cambio, uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos) aparecen en su patrón de XRPD. Los picos amplios son característicos de un sólido amorfo. Véase, la US 2004/0006237 para una comparación de LOS XRPD de un material amorfo y un material cristalino.
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "substancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de variación larga en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales subs tancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente 5% de cristalinidad) . También se debe observar que el término " substancialmente amorfo" incluye el descriptor, "amorfo" que se refiere a materiales que no tienen (0%) de cristalinidad.
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el cual la sustancia, la fase dispersa, se distribuye, en unidades discretas, a lo largo de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo) . El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo las moléculas individuales, las partículas coloidales de dimensión nanométrica, a múltiples mieras de tamaño) . En general, las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos, o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersas y continuas son ambas sólidas. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir: un fármaco amorfo en un polímero amorfo; un fármaco amorfo en un polímero cristalino; un fármaco cristalino en un polímero amorfo; o un fármaco cristalino en un polímero cristalino. En esta invención, una dispersión sólida puede incluir un fármaco amorfo en un polímero amorfo o un fármaco amorfo en un polímero cristalino. En algunas modalidades, una dispersión sólida incluye el polímero que constituye la fase dispersa, y el fármaco constituye la fase continua. O, una dispersión sólida incluye el fármaco que constituye la fase dispersa, y el polímero constituye la fase continua .
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "dispersión sólida" en general se refiere a una dispersión sólida de dos o más componentes, usualmente uno o más fármacos (por ejemplo, un fármaco (por ejemplo, el Compuesto 1)) y el polímero, aunque posiblemente contenga otros componentes tales como tensioact ivos u otros excipientes farmacéuticos, donde los fármacos (por ejemplo, el Compuesto 1) es sustancialmente amorfo (por ejemplo, teniendo aproximadamente 15% o menos (por ejemplo, aproximadamente 10% o menos ¡ o aproximadamente 5% o menos)) de un fármaco cristalino (por ejemplo, N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dimeti let i 1 ) - 5 -hidroxifenil] - 1 , 4 - dihidro- 4 - oxoquinol in- 3 - carboxamida) o amorfo (es decir, que no tenga un fármaco cristalino) , y la estabilidad física y/o disolución y/o solubilidad del fármaco sus tancialmente amorfo o amorfo se mejora por los otros componentes. Las dispersiones sólidas típicamente incluyen un compuesto disperso en un medio portador adecuado, tal como un portador en estado sólido. Por ejemplo, un portador comprende un polímero (por ejemplo, un polímero soluble en agua o un soluble o un polímero parcialmente soluble en agua) y puede incluir excipientes opcionales tales como excipientes funcionales (por ejemplo, uno o más tensioactivos) o excipientes no funcionales (por ejemplo, uno o más materiales de relleno) . Otra dispersión sólida ilustrativa es un co-precipitado o una co-fusión de N- [2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dime ile i 1 ) - 5 -hidroxifenil] -1,4 -dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxamida con al menos un polímero.
Un "Co-precipitado" es un producto después de disolver un fármaco y un polímero en un solvente o una mezcla de solventes seguida por el retiro del solvente o mezcla de solventes. A veces el polímero se puede suspender en el solvente o mezcla de solventes. El solvente o mezcla de solventes incluyen solventes orgánicos y fluidos supercríticos .
Una "co-fusión" es un producto después de calentar un fármaco y un polímero para fusión, opcionalmente en presencia de un solvente o mezcla de solventes, seguida por mezclado, el retiro de al menos una porción del solvente si es adecuado, y enfriar a temperatura ambiente a una velocidad seleccionada.
En el sentido en que se utiliza en la presente, "cristalinidad" se refiere al grado de orden estructural en un sólido. Por ejemplo, el Compuesto l, que es sustancialmente amorfo tiene menos de aproximadamente 15% de cristalinidad, o su estructura en estado sólido es menor de aproximadamente 15% cristalino. En otro ejemplo, el Compuesto 1, que es amorfo, tiene cero (0%) de cristalinidad.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "potenciador de FQ" se refiere a un compuesto que exhibe actividad biológica caracterizada por aumentar la funcionalidad de activación de la proteína del CFTR mutante presente en la superficie celular a niveles de aproximadamente tipo silvestre.
En el sentido en que se utiliza en la presente, una "forma de dosificación sólida: incluye cápsulas y tabletas que contienen la composición farmacéutica ya sea en forma de polvo o en una forma comprimida, tal como gránulos, grageas, partículas, mini - tabletas y lo semejante, la forma de dosificación sólida que contiene una cantidad específica del Compuesto 1.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "excipiente" es un ingrediente inactivo en una composición farmacéutica. Los ejemplos de excipientes incluyen un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, un lubricante, y lo semejante.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "desintegrante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y ayuda en la dispersión de la tableta. Los ejemplos de desintegrantes incluyen croscarmelosa de sodio y/o glicolato de almidón de sodio.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "diluyente" o "material de relleno"' es un excipiente que agrega volumen a una composición farmacéutica. Los ejemplos de materiales de relleno incluyen manitol, celulosas, celulosa de etilo, acetato de celulosa, carbonato de calcio, almidón de papa, sorbitol, alcoholes polihídricos , dextrosa, o combinaciones de los mismos.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "agente humectante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas solubilidad y/o humectabilidad mejoradas. Los ejemplos de agente humectantes incluyen laurilsulfato de sodio (SLS) , estearil fumarato de sodio (SSF), mono oleato de sorbitan y pol ioxiet i leño 20 (por ejemplo, Tween R) , o cualquier combinación de los mismos.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "edulcorante" es un excipiente que imparte a una composición farmacéutica un sabor dulce y/o enmascara otros sabores desagradables. Los ejemplos de edulcorante incluyen sucralosa, sorbitol, xilitol, y combinaciones de los mismos.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "deslizante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas propiedades mejoradas de flujo. Los ejemplos de deslizantes incluyen sílice coloidal, sílice precipitada y/o talco.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "colorante" es un excipiente que imparte a una composición farmacéutica un color deseado. Los ejemplos de colorantes incluyen pigmentos disponibles comercialmente tales como FD&C Blue #1 Aluminium Lake, FD&C Blue #2, distinto de los colores FD&C Blue, dióxido de titanio, óxido de hierro, y/o combinaciones de los mismos.
En el sentido en que se utiliza en la presente, un "lubricante" es un excipiente que se agrega a las composiciones farmacéuticas para reducir al mínimo la adherencia a las superficies, en especial para las composiciones farmacéuticas que se presionan en las tabletas. El lubricante ayuda en la eyección de una tableta de una composición farmacéutica desde un troquel de compresión. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico (estearina) , aceite hidrogenado, estearil fumarato de sodio, o cualquier combinación de los mismos.
En el sentido en que se utiliza en la presente, "diámetro medio de partícula" es el diámetro promedio de partícula según se mide utilizando técnicas tales como dispersión de luz láser, análisis de imágenes, o análisis granulométrico .
En el sentido en que se utiliza en la presente, "densidad por unidad de volumen" es la masa de partículas de material dividida entre el volumen total que ocupan las partículas. El volumen total incluye el volumen de partícula, el volumen vacío entre partículas y el volumen interior del poro. La densidad por unidad de volumen no es una propiedad intrínseca de un material; puede cambiar dependiendo de la forma en que se procese el material .
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance de un juicio médico legítimo, convenientes para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo semejante, y están de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o una sal de un éster de un compuesto de esta invención la cual, con la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o un residuo del mismo .
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas adecuadas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al utilizar otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico.
Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato , benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulf onato , citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, edisilato ( etandisulf onato) , etansulfonato , formiato, fumarato, glucoheptonato , gl icerofosfato , gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi -etansulfonato , lac tobionato , lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato , 2 -naf talensulfonato , nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - feni lpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato, y lo semejante. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, de metal alcal inotérreo , de amonio y N+ ( Ci-4alquilo) 4. Esta invención también contempla la quaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta quaternización. Las sales representativas de metal alcalino o alcalinotérreo , incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo semejante. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes no tóxicos de amonio, de amonio cuaternario y de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
II. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de polvo que comprende un potencíador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) . Como se ejemplifica en la presente, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser una mezcla de polvo de un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y uno o más excipientes descritos en la presente. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular en una forma de dosificación unitaria que contiene la mezcla de polvo o una forma de dosificación unitaria formulada para contener una forma de dosificación sólida comprimida de la mezcla de polvo además de uno o más excipientes funcionales adicionales, por ejemplo, un agente humectante y/o lubricante para permitir la compresión de la mezcla en polvo de gránulos, grageas, partículas, o una o más mini-tabletas, la composición farmacéutica y/o la forma de dosificación unitaria que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas. La composición farmacéutica es capaz de ser formulada en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una tableta, cápsula, sobrecito, trociscos, ampolla y lo semejante que contiene la forma en polvo y/o comprimida de la composición farmacéutica de la presente invención.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo, en donde la composición farmacéutica comprende hasta aproximadamente 1 mg;del Compuesto 1 sustancialmente amorfo. Por ejemplo/ la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, o aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la composición farmacéutica comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo. Por ejemplo> la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.25 mg, 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg , aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo, en donde la composición farmacéutica aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sus tanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, o aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS , en donde la composición farmacéutica comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, o aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la dispersión sólida comprende de aproximadamente 0.1 mg y 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.25 mg , aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo y HPMCAS , en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto l sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadament 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS , en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HP CAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en donde la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5 mg y 150 mg del Compuesto 1.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c . un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto l sustancialmente amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c . un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto l amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero: b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero: b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y un polímero; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente l mg del Compuesto l sustancialmente amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo..
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante;, d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto l sus tancialmente amorfo y HP CAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto l sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sus tanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e . un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto l amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS ; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante ; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 amorfo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 amorfo .
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende : a. una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo y HPMCAS; b. un material de relleno; c. un edulcorante; d. un deslizante; y e. un lubricante, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 amorfo .
Las dispersiones sólidas adecuadas del Compuesto 1, es decir, N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 - dimetiletil ) - 5 -hidroxi fenil ] -1, 4-dihidro-4- oxoquinol in- 3 -carboxamida, incluyen, sin limitación, aquellas dispersiones descritas en la publicación del PCT No. WO 2007/079139, O 2010/019239 y WO 2011/019413, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad .
En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una dispersión sólida del Compuesto 1. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo, donde el Compuesto 1 es menor de aproximadamente 15% (por ejemplo, menor de aproximadamente 10% o menor de aproximadamente 5%) cristalino, y al menos un polímero. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende el Compuesto 1 amorfo, es decir, el Compuesto que 1 tiene aproximadamente 0% de cristalinidad . La concentración del Compuesto 1 en la dispersión sólida depende de diversos factores tales como la cantidad de la composición farmacéutica necesaria para proporcionar una cantidad deseada del Compuesto 1 y el perfil de disolución deseado de la composición farmacéutica.
Los polímeros útiles en estas dispersiones sólidas son inertes, los polímeros farmacéuticamente aceptables que son al menos parcialmente solubles en agua o los fluidos biológicos. Los polímeros pueden incluir homopolímeros (por ejemplo, pol isacáridos ) o copolímeros (por ejemplo, copolímeros de bloque) . En un ejemplo, la dispersión sólida comprende N- [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) - 5 -hidroxifenil ] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin- 3 - carboxamida sus tanc ialmente amorfa o amorfa y al menos un polímero seleccionado independientemente de hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) , succinato de acetato e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA) , polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de ácido metacrí lico/metacrilato , hidroxipropi 1 celulosa (HPC) , o cualquier combinación de los mismos. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende N-[2,4-bis (1, 1-dimetiletil) - 5 -hidroxifenil ] -1, -dihidro- 4 -oxoquinolin- 3 - carboxamida sustancialmente amorfa o amorfa y HPMCAS o PVP/VA.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que contiene el Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz (por ejemplo, utilizando un Malvern Mastersizer disponible de Malvern Instruments en Inglaterra) mayor de aproximadamente 5 µp? (por ejemplo, mayor de aproximadamente 6 µp?, mayor de aproximadamente 7 µp?, mayor de aproximadamente 8 µp?, o mayor de aproximadamente 10 µp?) . Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que contiene el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, mayor de aproximadamente 5 µp? (por ejemplo, mayor de aproximadamente 6 µp?, mayor de aproximadamente 7 µp?, mayor de aproximadamente 8 µp?, o mayor de aproximadamente 10 µp?) . En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 7 µp? y 25 µ?. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 7 µ?? y 25 µ? . Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sus tancialmente amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 10 µp? y 35 µ?. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprendé el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 10 µ?a y 35 µt? .
Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 10 µp? y 100 µp?.
Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 50 µ?? y 150 µp?.
Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 100 /¿m y 200 µp? .
Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene un diámetro medio de partícula, medido mediante dispersión de luz, entre aproximadamente 150 µ?a y 300 /¿m.
En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprendé el Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen de aproximadamente 0.10 g/cc o mayor (por ejemplo, 0.15 g/cc o mayor, 0.17 g/cc o mayor) . Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida que comprendé el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen de aproximadamente 0.10 g/cc o mayor (por ejemplo, 0.15 g/cc o mayor, 0.17 g/cc o mayor) . En otro caso, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen entre aproximadamente 0.10 g/cc y 0.45 g/cc (por ejemplo, entre aproximadamente 0.15 g/cc y 0.42 g/cc, o entre aproximadamente 0.17 g/cc y 0.40 g/cc) . Todavía en otro caso, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que incluye el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen entre aproximadamente 0.10 g/cc y 0.45 g/cc (por ejemplo, entre aproximadamente 0.15 g/cc y 0.42 g/cc, o entre aproximadamente 0.17 g/cc y 0.40 g/cc). En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen entre aproximadamente 0.10 g/cc y 0.45 g/cc (por ejemplo, entre aproximadamente 0.15 g/cc y 0.42 g/cc, o entre aproximadamente 0.17 g/cc y 0.40 g/cc). Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 amorfo y HPMCAS, en la cual la dispersión sólida tiene una densidad por unidad de volumen entre aproximadamente 0.10 g/cc y 0.45 g/cc (por ejemplo, entre aproximadamente 0.15 g/cc y 0.42 g/cc, o entre aproximadamente 0.17 g/cc y 0.40 g/cc) .
Las dispersiones sólidas alternativas comprenden el Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo y HPMCAS, en donde el Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo está presente en una cantidad de al menos 20% en peso (por ejemplo, al menos 40% en peso, al menos 45% en peso, al menos 49% en peso, o al menos 50% en peso) en peso de la dispersión sólida. En algunas modalidades, la dispersión sólida comprende HPMCAS y entre aproximadamente 20% en peso y 99% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 40% en peso y 90% en peso, entre aproximadamente 42% en peso y 88% en peso, entre aproximadamente 45% en peso y 85% en peso, o entre aproximadamente 50% en peso y 80% en peso) del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión sólida. Por ejemplo, la dispersión sólida comprende HPMCAS y entre aproximadamente 40% en peso y 60% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 42% en peso y 57% en peso, entre aproximadamente 45% en peso y 55% en peso, o entre aproximadamente 47% en peso y 53% en peso) del Compuesto 1 sus tanc ialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión sólida. En otro ejemplo, la dispersión sólida comprende HPMCAS y entre aproximadamente 65% en peso y 95% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 67% en peso y 92% en peso, entre aproximadamente 70% en peso y 90% en peso, o entre aproximadamente 72% en peso y 88% en peso) del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión sólida.
En otras modalidades, la dispersión sólida comprende 80% en peso o menos (por ejemplo, 60% en peso o menos, 55% en peso o menos, o 50% en peso o menos) del polímero (por ejemplo, HPMCAS) en pesó de la dispersión sólida. En algunos casos, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 1% en peso y 80% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 10% en peso y 60% en peso) del polímero (por ejemplo, HPMCAS) .
Algunas dispersiones sólidas comprenden entre aproximadamente 40% en peso y 60% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 42% en peso y 57% en peso, entre aproximadamente 45% en peso y 55% en peso, o entre aproximadamente 47% en peso y 53% en peso) del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 60% en peso y 40% en peso del polímero (por ejemplo, HPMCAS) . Las dispersiones sólidas alternativas comprenden entre aproximadamente 40% en peso y 60% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 42% en peso y 57% en peso, entre aproximadamente 45% en peso y 55% en peso, o entre aproximadamente 47% en peso y 53% en peso) del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 60% en peso y 40% en peso del polímero (por ejemplo, HPMCAS) .
Otras dispersiones sólidas comprenden entre aproximadamente 65% en peso y 95% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma (por ejemplo, entre aproximadamente 67% en peso y 92% en peso, entre aproximadamente 70% en peso y 90% en peso, o entre aproximadamente 72% en peso y 88% en peso) del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 45% en peso y 5% en peso del polímero (por ejemplo, HPMCAS) . Por ejemplo, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 65% en peso y 95% en peso, incluyendo todos los valores y variaciones contenidos en la misma, (por ejemplo, entre aproximadamente 67% en peso y 92% en peso, entre aproximadamente 70% en peso y 90% en peso, o entre aproximadamente 72% en peso y 88% en peso) del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión sólida y entre aproximadamente 45% en peso y 5% en peso del polímero (por ejemplo, HPMCAS) .
En modalidades alternativas, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 45% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS, y entre aproximadamente 14.45% en peso y 55.55% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión sólida. Una dispersión sólida ilustrativa contiene aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS, y 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión sólida. Otra dispersión sólida ilustrativa contiene aproximadamente 72.4% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, aproximadamente 27.1% en peso de HPMCAS, y 0.5% en peso de SLS. Otra dispersión sólida ilustrativa contiene aproximadamente 78.8% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS, y 0.5% en peso de SLS .
Otra dispersión sólida ilustrativa contiene aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS, y 0.5% en peso de SLS.
Además de la dispersión sólida del Compuesto 1, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden uno o más excipientes tales como materiales de relleno, edulcorante, desintegrantes, agentes humectantes, deslizantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes o combinaciones de los mismos. Se debe observar que algunos excipientes pueden servir para más de una función, tal como algunos materiales de relleno también pueden ser edulcorante y algunos desintegrantes también pueden ser agentes humectantes (por ejemplo, el manitol es material de relleno y edulcorante, SLS es un agente humectante y lubricante ) .
Los materiales de relleno adecuados para la presente invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustanc ialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéu ica. Los ejemplos del material de relleno pueden incluir, de manera enunciativa, manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, mal todextrina , sorbitol, xilitol, celulosa pulverizada, alcoholes polihídricos , celulosa microcristalina, celulosa microcristalina tratada con silicio, acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxiet ilcelulosa, met i lhidroxiet i lee lulosa , talco, almidón (es decir almidón de papa) , almidón pregelatinizado , fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio y carbonato de calcio. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende al menos un material de relleno en una cantidad de al menos aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, al menos aproximadamente 20% en peso, al menos aproximadamente 25% en peso, o al menos aproximadamente 27% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 10% en peso y 60% en peso, entre aproximadamente 20% en peso y 55% en peso, entre aproximadamente 25% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 27% en peso y 45% en peso) de material de relleno, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 20% en peso (por ejemplo, al menos 25% en peso o al menos 27% en peso) de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 30% en peso y 80% en peso, entre aproximadamente 30% en peso y 60% en peso, entre aproximadamente 35% en peso y 55% en peso o entre aproximadamente 40% en peso y 50% en peso) de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 45.1% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 80.37% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 82.5% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 82% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 79% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 79.5% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 75% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 59.28% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 43.1% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 55% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 42% aproximadamente (es decir aproximadamente 42.0% o aproximadamente 42.1%) de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 57% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 57.5% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 45.5% de manitol, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 45.1% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 45% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 54.5% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 54% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 42.5% de manitol, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 49.75% de manitol, en peso de la composición.
La composición farmacéutica también comprende un edulcorante para enmascarar y mejorar el sabor de la composición. En algunas modalidades, uno o más edulcorantes incluyen, de manera enunciativa, monosacáridos , disacáridos y polisacáridos . Los ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen edulcorante tanto naturales como artificiales. Los ejemplos pueden incluir, de manera enunciativa, glucosa, sacarosa, maltosa, mañosa, dextrosa, fructosa, lactosa, trehalosa, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol, manitol, tagatosa, glicerina, eritritol, isomalta, maltosa, sucralosa, aspartame, neotame, alitame, neohesperidina dihidrochalcóna, ciclamato (es decir, ciclamato de sodio), taumatina, acesulfame potasio, sacarina, y sacarina sódica. La concentración del edulcorante en las composiciones de la presente puede variar entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso (por ejemplo entre aproximadamente 1% en peso y 5% en peso, entre aproximadamente 1% en peso y 3% en peso, entre aproximadamente 1.5% en peso y 2.5% en peso) de la composición farmacéutica. En una modalidad, el edulcorante es sucralosa. En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende sucralosa en una concentración entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso (por ejemplo entre aproximadamente 1% en peso y 5% en peso, entre aproximadamente 1% en peso y 3% en peso, entre aproximadamente 1.5% en peso y 2.5% en peso) . En una modalidad adicional, la composición farmacéutica comprende sucralosa en una concentración de aproximadamente 2% en peso.
Los desintegrantes adecuados para la presente invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustanc ialmente la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los desintegrantes ilustrativos incluyen: croscarmelosa de sodio (por ejemplo, AcDiSol), alginato de sodio, alginato de calcio, ácido algínico, almidón, almidón pregelatinizado , glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona, copolímeros de pol ivini Ipirrolidona , crospo idona, carboximetilcelulosa calcio, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa sodio, polisacárido de soya, arcillas, gomas (es decir, goma guar), una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente con base en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, y bicarbonato de sodio. En una modalidad, la composición farmacéutica comprendé un desintegrante en una cantidad de aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 8% en peso o menos, aproximadamente 7% en peso o menos, aproximadamente 6% en peso o menos, o aproximadamente 5% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 1% en peso y 10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 1.5% en peso y 7.5% en peso, o entre aproximadamente 2.5% en peso y 6% en peso) del desintegrante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, 7% en peso o menos, 6% en peso o menos, ó 5% en peso o menos) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.1% y 10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 0.5% en peso y 7.5% en peso o entre aproximadamente 1.5% en peso y 6% en peso) del desintegrante, en peso de la composición. Todavía en otros ejemplos, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.5% y 10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 1.5% en peso y 7.5% en peso, entre aproximadamente 3% en peso y 6% en peso o entre aproximadamente 2% en peso y 5% en peso) del desintegrante, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.1% en peso y 10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 1.5% en peso y 7.5% en peso, entre aproximadamente 1% en peso y 6% en peso, entre aproximadamente 3% en peso y 6% en peso, o entre aproximadamente 2% en peso y 5% en peso) de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 4% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamen e 4.5% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 6% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 7% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 8% en peso de croscarmelosa de sodio, en peso de la composición.
Los agentes humectantes y/o tensioactivos adecuados para la presente invención pueden mejorar la solubilidad o humectabilidad de la composición farmacéutica y ser compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sus tancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, uno o más de los agentes humectante incluyen uno o más tensioactivos. Los ejemplos de agentes humectantes/ tensioactivos pueden incluir, aunque no se limitan a los siguientes: lauril sulfato de sodio (también denominado dodecil sulfato de sodio (SDS) ) , alcohol cetostearí lico , cera emulsionante de cetomacrogol , gelatina, caseína, docusato sódico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, polietilenglicoles, fosfatos, ésteres de ácido graso y polioxietilen sorbitan (por ejemplo Polisorbate 80, Polisorbate 20), goma de acacia, colesterol, tragacanto, estearil éteres de pol ioxieti leño 20, alquil éteres de polioxiet ileno , derivados de aceite de ricino con polioxietileno, aceites de ricino hidrogenados pegilados, sorbitan ésteres de ácidos grasos, Vitamina E o derivados del tocoferol, vitamina E TPGS, ésteres de tocoferilo, lecitina, fosfolípidos y sus derivados, poloxámeros, ácido esteárico, ácido oleico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos , propilenglicol ésteres de ácidos grasos, glicerol ésteres de ácidos grasos (es decir, monostearato de glicerol), palmitostearato de etilen glicol, pol ioxi lgl icéridos , monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, poliéter alcoholes alquil arílicos (Tritón®) y oleato de poligl iceri lo . En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un agente humectante en una cantidad de aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menos, aproximadamente 2% en peso o menos, aproximadamente 1% en peso o menos, aproximadamente 0.8% en peso o menos, o aproximadamente 0.6% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 10% en peso y 0.01% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 0.05% en peso o entre aproximadamente 2% en peso y 0.1% en peso) de un agente humectante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente 5% en peso o menos, aproximadamente 2% en peso o menos, aproximadamente 1% en peso o menos, aproximadamente 0.8% en peso o menos, o aproximadamente 0.6% en peso o menos) de laüril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 10% en peso y 0.01% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 3% en peso y 0.01% en peso o entre aproximadamente 2% en peso y 0.05% en peso) de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.5% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.175% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.205% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.235% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.675% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.705% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0.735% en peso de lauril sulfato de sodio, en peso de la composición.
Los deslizantes adecuados para la presente invención mejoran las propiedades de flujo de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustanc ialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Un "deslizante" es una sustancia para estimular el flujo de polvo al reducir la fricción y cohesión entre partículas. En ciertas modalidades, uno o más excipientes pueden incluir uno o más deslizantes. Los ejemplos de deslizantes pueden incluir, de manera enunciativa, talco, sílice coloidal (por ejemplo, Cabosil M-5P), sílice precipitada, óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un deslizante en una cantidad de 5% en peso o menos (por ejemplo, 1.75% en peso, 1.25% en peso o menos, o 1.00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 4% en peso y 0.02% en peso o entre aproximadamente 3% en peso y 0.5% en peso) del deslizante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 5% en peso o menos (por ejemplo, 1.75% en peso, 1.25% en peso o menos, o 1.00% en peso o menos) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 4% en peso y 0.2% en peso o entre aproximadamente 3% en peso y 0.5% en peso) de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal, en peso de la composición .
Los lubricantes adecuados para la presente invención mejoran la compresión y expulsión de las composiciones farmacéuticas comprimidas desde un troquel. Los lubricantes pueden tener además propiedades anti -adhesivas o anti -viscosas , y reducen al mínimo la adhesión en diversas operaciones de la presente invención, que incluyen operaciones tales como encapsulación, y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sus tancialmente la solubilidad, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los ejemplos de lubricantes pueden incluir, de manera enunciativa, talco, ácido graso, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico, monostearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados (es decir, aceite vegetal hidrogenado) , polietilen glicol, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio, o una combinación de los mismos. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad de 10% en peso o menos (por ejemplo, 2.5% en peso, 2.0% en peso, 1.75% en peso, 1.5% en peso o menos, 1.25% en peso o menos, o 1.00% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 7% en peso y 0.10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 6% en peso y 0.15% en peso o entre aproximadamente 5% en peso y 0.30% en peso) del lubricante, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10% en peso o menos (por ejemplo, 2.5% en peso o menos, 1.75% en peso o menos, 1.5% en peso o menos, 1.25% en peso o menos, o 1.00% en peso o menos) de estearato de magnesio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 10% en peso y 0.10% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso o entre aproximadamente 5% en peso y 0.30% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio, en peso de la composición. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio, en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, sabores, y/o fragancias para mejorar la atracción visual, sabor, y/u olor de la composición. Los colorantes, sabores, o fragancias adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un colorante, un sabor, y/o una fragancia. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0.75% en peso o menos de aproximadamente 0.5% en peso) de cada uno de los ingredientes opcionales, es decir, el colorante, el sabor y/o la fragancia, en peso de la composición.
En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0.75% en peso o menos de aproximadamente 0.5% en peso) de un colorante. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende menos de aproximadamente 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente 0.75% en peso o menos de aproximadamente 0.5% en peso) de un colorante azul (por ejemplo, FD&C Blue #1 y/o FD&C Blue #2 Aluminium Lake , disponible comercialmente de Colorcon, Inc. de West Point, PA . ) Los agentes saborizantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, sabores que se conocen por aquellos expertos en la técnica tales como, por ejemplo, sabores naturales, sabores artificiales, y combinaciones de los mismos. Los agentes saborizantes son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sus tanc ialmente la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Por ejemplo, los agentes saborizantes se pueden seleccionar de aceites con sabor sintético y saborizantes y/o aceites aromáticos, oleorres inas , extractos derivaron de plantas, hojas, flores, frutos, y lo semejante, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de aceites con sabor incluyen aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de piróla (salicilato de metilo), aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, aceité de eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de calicanto, aceite de salvia, macis, aceite de almendras amargas, y aceite de casia. Los agentes saborizantes adecuados también incluyen, por ejemplo, una flor artificial, natural y sintética derivada o sabores de frutos tales como vainilla, vanillina etílica, aceites cítricos (por ejemplo, limón, naranja, mandarina, lima, y toronja), y esencias de frutas (por ejemplo, sabor natural y/o artificial de manzana, pera, melocotón, naranja, uva, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, y albaricoque ) , y lo semejante, y combinaciones de los mismos. Los agentes saborizantes se pueden utilizar en forma líquida o sólida y, como se indicó anteriormente, se pueden utilizar individualmente o en combinación. Otros agentes saborizantes pueden incluir, por ejemplo, ciertos aldehidos y ésteres, por ejemplo, acetato de cinamilo, cinamaldehído , dietilacetal citral, acetato de dihidrocarvi lo , formiato de eugenilo, p-metilamisol , y lo semejante, y combinaciones de los mismos.
A. FORMULACIONES EN POLVO DE LA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que se puede utilizar para tratar a un paciente que posee formas mutantes del CFTR humano. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede incluir una mezcla en polvo de los ingredientes de la composición farmacéutica descrita anteriormente formulada para estar contenida en una cápsula, sobrecito o algún otro recipiente operable para proporcionar una dosificación unitaria de la composición farmacéutica en polvo a un paciente que necesita de la misma.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica en polvo o formulación de "mezcla en polvo" se puede formular para ser rociada en la comida o en un líquido para un paciente la consuma. Estas formulaciones farmacéuticas en polvo son principalmente, aunque no exclusivamente, benéficas para pacientes que no puedan ingerir oralmente una tableta dimensionada para adultos, o que tengan dificultad para tragar estas tabletas dimens ionadas para adulto o fragmentos de las mismas.
En una modalidad, la composición farmacéutica en polvo comprende una dispersión sólida y un excipiente, por ejemplo: un material de relleno, un edulcorante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de los mismos, en donde la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 30% en peso y 95% en peso del Compuesto 1 en peso de la dispersión y un polímero.
En algunas modalidades, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 45% en peso y 85% en peso incluyendo todos los valores y variaciones en la misma (por ejemplo, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 72.4% en peso, aproximadamente 78.8% en peso, o aproximadamente 80% en peso) del Compuesto 1 en peso de la dispersión y un polímero.
Una composición farmacéutica ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 70% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, entre aproximadamente 10% en peso y 20% en peso, entre aproximadamente 30% en peso y 40% en peso o entre aproximadamente 40% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 25% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante. 0, la composición farmacéutica en polvo comprende entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 25% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 40% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 20% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 60% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 55% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante, entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante; y entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante. 0, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5% en peso y 55% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 45% en peso, o entre aproximadamente 5% en peso y 40% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso dé un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Una composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y 1% en pesó de estearato de magnesio en peso de la composición. 0, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 15% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto l amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 81% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición,-aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. O, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 36.8% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 59.2% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
Otra composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 24.6% en peso (equivalente a 24.6 mg de potencia en una dosificación unitaria de 200 mg) de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 71.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. O, la composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 34% en peso (equivalente a 49.2 mg de potencia por 200 mg de dosificación) de una dispersión sólida en peso dé la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 72.4% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 27.1% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 62% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición .
Otra composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 61.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 34.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. O, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 68.7% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 27.3% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición,- aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. Opcionalmente , las composiciones farmacéu icas anteriores también pueden incluir aproximadamente 0.4% en peso de colorante en peso de la composición.
Una composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustanc ialmente amorfo ? amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y > aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición, en donde la composición comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1. O, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 15% en pesó de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto l amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 81% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición, en donde la composición comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1.
B. FORMULACIONES COMPRIMIDAS DE LA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Otro aspecto de la presente invención proporciona formas de dosificación sólida y formas de dosificación unitaria que comprenden una composición farmacéutica formulada o comprimida en un gráriulo, gragea, partícula, mini - tableta , rocío y lo semejante. Las formas de dosificación sólida y las formas de dosificación unitaria comprenden composiciones farmacéuticas comprimidas en polvo como se describió anteriormente con la adición de uno o más excipientes funcionales, por ejemplo, un desintegrante, un deslizante, un lubricante, un material de relleno y/o un agente humectante para facilitar la compresión de la composición farmacéutica en polvo en una composición farmacéutica comprimida, y facilitar la desintegración y disolución del polvo comprimido. La composición farmacéutica comprimida (formas de dosificación sólida) tales como granulos, grageas, partículas, mini - tabletas y lo semejante se puede formular en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, cápsulas, bolsas, sobrecitos, botellas y ampollas que contengan una o una pluralidad de estas formas de dosificación sólida. El número de formas de dosificación sólida requerido para cada forma de dosificación unitaria dependerá de la concentración del Compuesto 1 en cada forma de dosificación sólida (por ejemplo, cada granulo, gragea o mini - tableta ) , el tamaño de la forma de dosificación unitaria, (por ejemplo el volumen de abertura de la cápsula) , y la cantidad final requerida del Compuesto 1 requerido por la forma de dosificación unitaria. Para fines de ilustración únicamente, si una forma de dosificación unitaria (por ejemplo una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contienen una mini-tableta o una pluralidad de mini - tabletas ) requiere una dosis final de aproximadamente 75 mg , y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2.6 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula puede contener aproximadamente 29 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 75 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 39 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 75 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 0.84 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 90 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 150 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2.6 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 58 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 150 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 75 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 150 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg , y cada mini-tableta contiene aproximadamente 0.84 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 179 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 25 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2.6 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 10 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 25 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 13 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 25 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg , y cada mini-tableta contiene aproximadamente 0.84 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 30 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 50 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2.6 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 19 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 50 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 2 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 25 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 50 mg, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 7 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 0.84 mg del Compuesto 1, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 60 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 10 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg , entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener 1 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 20 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini- tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg , entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 2 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 30 mg , y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg , entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 3 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 40 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 4 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 50 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 5 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 70 mg , y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 7 mini - tabletas . Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 80 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 8 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 100 mg , y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg, entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 10 mini-tabletas. Si una forma de dosificación unitaria requiere una dosis final de aproximadamente 150 mg, y cada mini-tableta contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1, y cada mini-tableta pesa aproximadamente 26.7 mg ó 35.7 mg , entonces cada cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede contener aproximadamente 15 mini-tabletas. La cantidad del Compuesto 1 en cada forma de dosificación sólida depende de la cantidad del Compuesto 1 en la dispersión sólida, la cantidad de la dispersión sólida en la forma de dosificación comprimida, el peso de la forma de dosificación comprimida, y las proporciones químicas de los diversos ingredientes requeridos del excipiente.
En algunas modalidades, las formulaciones comprimidas se clasifican por tamaño entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) en todas las dimensiones. En algunas modalidades, las formulaciones comprimidas incluyen gránulos de cualquier forma, incluyendo una forma irregular, que se clasifica por tamaño entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) en todas las dimensiones. Por ejemplo, un gránulo esférico tiene un diámeOtro que varia entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) . Un gránulo elíptico tiene una longitud que varía entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) y un diámetro que varía entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) . Una mini-tableta puede tener una forma cilindrica y puede tener un diámetro que varía entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) y una longitud o espesor que varía entre aproximadamente 1 mm y 5 mm (por ejemplo 2 mm o 4 mm) . No existen restricciones en la geometría de formulación comprimida, y se limita únicamente por la geometría del herramental (es decir, los troqueles y sacabocados) utilizado para comprimir la mezcla en polvo de la composición farmacéutica de la presente en diversas formas de dosificación sólida comprimida.
Para fines de ilustración únicamente, las modalidades de la presente se ejemplificarán utilizando una mini-tableta que tenga un diámetro de aproximadamente 2 mm y una longitud de aproximadamente 2 mm . Un lote de mini-tabletas que comprenden una composición farmacéutica se formula en una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla (una dosificación unitaria) la cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contienen entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del Compuesto 1, o entre aproximadamente 10 mg y 150 mg, o entre aproximadamente 15 mg y 150 mg del Compuesto 1. El número de mini-tabletas utilizado para constituir la cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla puede variar de 1 a 200 (por ejemplo: 1 a 150, 1 a 100, 1 a 50, 1 a 30) mini-tabletas por cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla. Cada lote de mini-tabletas ilustrado en los Ejemplos más adelante comprende la composición farmacéutica en polvo comprimida, la composición que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 en la cual la dispersión sólida comprende un polímero, y un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante y un lubricante. Los diferentes lotes de las composiciones farmacéuticas comprimidas pueden comprender las mismas o diferentes cantidades del Compuesto 1 y/o cantidades diferentes de excipientes.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini -tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ncialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria una cantidad del Compuesto 1 sus t anc i a lment e amorfo o el Compuesto 1 amorfo que varía entre aproximadamente 1 mg y 150 mg .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HP CAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas comprende aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica gue comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante ; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amo r fo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mi n i - 1 abl e t a s comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialment e amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas comprende aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f ) un deslizante; y g) un lubricante , en donde la forma de dosificación comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sus t ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero,, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini- tabletas en una forma de dosificación unitaria, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
Una composición farmacéutica comprimida ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 70% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 40% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90%: en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 1% en peso y 10% en peso de un desintegrante; entre aproximadamente 3% en peso y 0.01% en peso de un agente humectante; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante. O, la composición farmacéutica comprimida comprende entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 25% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 40% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 1% en peso y 10% en peso de un desintegrante; entre aproximadamente 3% en peso y 0.01% en peso de un agente humectante; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 60% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 55% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 1% en peso y 10% en peso de un desintegrante; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante, entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de un agente humectante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante. O, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5% en peso y 70% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 40% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 60% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión ; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 1% en peso y 10% en peso de un desintegrante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 3% en peso y 0.01% en peso de un agente humectante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 45.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición .
Otra composición farmacéutica comprimida de la presente invención comprende aproximadamente 24.6% en peso (equivalente a 24.6 mg de potencia para una unidad de 200 mg) de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 67.4 % en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En otra modalidad, la composición farmacéutica comprimida de la presente invención comprende aproximadamente 35% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 72.4% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 27.1% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 54% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 6% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprimida de la presente invención comprende aproximadamente 61.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 30.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprimida de la presente invención comprende aproximadamente 68.7% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 23.3% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. Opcionalmente , las composiciones farmacéuticas comprimidas anteriores también pueden incluir aproximadamente 0.4% en peso de colorante en peso de la composición.
Todavía en una composición farmacéutica comprimida adicional de la presente invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 34 % en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 58% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida comprende 25-30 mini-tabletas, las mini-tabletas que contienen colectivamente 75 mg del Compuesto 1, las cuales se pueden formular adicionalmente en una dosificación unitaria, por ejemplo una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contiene 25-30 mini-tabletas puede contener aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg , aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida comprende 5-30 mini-tabletas, las mini -tabletas que contienen colectivamente 75 mg del Compuesto 1, que se puede formular adicionalmente en una dosificación unitaria, por ejemplo una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contiene 5-30 mini -tabletas puede contener aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg , aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg , aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida comprende 1-30 mini-tabletas, las mini -tabletas que contienen colectivamente 50 mg del Compuesto 1, que se puede formular adicionalmente en una dosificación unitaria, por ejemplo una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contiene 1-30 mini-tabletas puede contener aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg , aproximadamente 30 mg , aproximadamente 25 mg, 'aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida comprende aproximadamente 1-50 mi n i - 1 abl et a s (por ejemplo entre aproximadamente 27 y 32) o entre aproximadamente 35 y 42), las mini-tabletas que contienen colectivamente 75 mg del Compuesto 1, que se puede formular adicionalmente en una dosificación unitaria, por ejemplo una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla que contiene 1-30 mini-tabletas (por ejemplo aproximadamente 25, aproximadamente 20, aproximadamente 19, aproximadamente 15, aproximadamente 12, aproximadamente 10, aproximadamente 9, aproximadamente 8, aproximadamente 7, aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2 o aproximadamente 1) puede contener aproximadamente 50 mg , aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg del Compuesto 1.
Todavía en una composición farmacéutica adicional de la presente invención, una composición farmacéutica comprimida en mini-tabletas tiene una resistencia a la tracción promedio entre aproximadamente 0.5 Pa y 4 MPa y comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 45.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas contiene 75 mg del Compuesto 1. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprimida formulada en una dosificación unitaria tiene 75 mg del Compuesto 1.
Todavía en otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica comprimida en mini-tabletas que tiene una resistencia a la tracción promedio inicial de 3.14 MPa comprende aproximadamente 49.3% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión ; aproximadamente 42.7% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En ciertas modalidades, una cápsula, bolsa, sobrecito, botella o ampolla llenada con una mini-tableta o pluralidad de min-tableta contiene 50 mg del Compuesto 1.
Todavía en otra composición farmacéutica comprimida de la presente invención, una composición farmacéutica en mini-tableta que tiene una resistencia a la tracción promedio inicial de 3.1 MPa comprende aproximadamente 24.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 67.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende una cápsula rellena con una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas contiene 25 mg del Compuesto 1.
En otros aspectos, la composición farmacéutica en mini-tableta de la presente invención incluye opcionalmente una capa de colorante. En algunas modalidades de este aspecto, la forma' de dosificación sólida configurada en mini-tableta incluye un recubrimiento de azul OPADRY® II. En ciertas modalidades, una cápsula que contiene una composición farmacéutica en una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas contiene 25 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, una cápsula que contiene 20-40 mini-tabletas contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica en mini-tableta puede comprender opcional y adicionalment e un recubrimiento con colorante y/o un recubrimiento de cera. En algunos aspectos, la composición farmacéutica que comprende 20-40 mini-tabletas contenidas en una cápsula contiene 100 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica comprimida de la presente invención, una mini-tableta producida en los métodos descritos en la presente, tiene una resistencia a la tracción promedio inicial entre 2.1 y 4.0 MPa y comprende aproximadamente 61.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 30.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1.5% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 able t a s contiene 100 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una forma de dosificación unitaria (por ejemplo una cápsula) comprende una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 a bl e t a s , por ejemplo, entre aproximadamente 20 y 50 mini-tabletas. En algunas modalidades, una cápsula que contiene 39 mini-tabletas, contiene 150 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 34.1% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 s u s t anc i a lment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 57.9% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la mini-tableta farmacéutica contiene 1.91 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta contiene 1.72 mg del Compuesto 1.
También se debe observar que las composiciones farmacéuticas que comprenden una o más min i - 1 abl e t a s de la presente invención se pueden procesar en una forma de la cápsula, o rellenar en sobrecitos para administración oral o se pueden reconstituir en un solvente acuoso (por ejemplo, agua DI o solución salina) para administración oral o IV. De preferencia, las composiciones farmacéuticas en mini-tableta descritas en la presente se formulan y encapsulan en cápsulas, botellas o sobrecitos. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas puede estar en las bolsas, sobrecitos, botellas o ampolla.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de 1-200 mini-tabletas, cada mini-tableta incluye un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida de N- [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) - 5 -hidroxifenil] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un desintegrante, un edulcorante, un agente humectante, un deslizante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80%) en aproximadamente 30 minutos. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que contiene aproximadamente 29 mini - t ab le t a s que incluye un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde en algunas modalidades, la mini-tableta tiene una disolución entre aproximadamente 50% y 100% (por ejemplo, entre aproximadamente 55% y 95%, entre aproximadamente 60% y 90% o entre aproximadamente 70% y 80%) en aproximadamente 30 minutos. En otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que comprende aproximadamente 29 mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 s u s t a n c ia lmen t e amorfo o amorfo y HPMCAS; y, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde el contenido de la cápsula tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%) en aproximadamente 30 minutos. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que comprende aproximadamente 29 mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sus tancialment e amorfo o amorfo y HPMCAS; y, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde el contenido de la cápsula tiene una disolución entre aproximadamente 50% y 100% (por ejemplo, entre aproximadamente 55% y 95%, entre aproximadamente 60% y 90% o aproximadamente 70% y 80%) en aproximadamente 30 minutos .
En una modalidad, una cápsula comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende una dispersión sólida que comprende al menos aproximadamente 15 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 25 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, o al menos aproximadamente 50 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo; el polímero de HPMCAS y SLS. En otra modalidad, una cápsula comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la mini-tableta o la pluralidad de mi n i - 1 able t a s comprende una dispersión sólida que comprende al menos aproximadamente 15 mg (por ejemplo, al menos 20 mg , al menos 25 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg , al menos aproximadamente 75 mg, al menos aproximadamente 100 mg, o al menos 150 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo; y HPMCAS y SLS.
La disolución se puede medir con un aparato Tipo II USP estándar que contiene un medio de disolución de 0.5 ó 0.7% de lauril sulfato de sodio disuelto en 900 mL de el tampón de fosfato de sodio 50 rtiM a un pH de 6.8 a una temperatura de aproximadamente 37°C. La disolución de mini-tabletas se determina al registrar la disolución de una pluralidad de mini-tabletas que contiene, en el agregado, 75 mg (utilizando 0.5% de lauril sulfato de sodio) o 150 mg (utilizando 0.7% de lauril sulfato de sodio) del Compuesto 1 en el medio de disolución. Las mini-tabletas individuales pueden exhibir una disolución que sea menor, equivalente o superior a la disolución de la pluralidad, con la disolución media de cada mini-tableta individual que es similar a la disolución media de la pluralidad.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de una mini-tableta que comprende un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos) , cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta una resistencia a la tracción media que varia entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.5 MPa, al menos aproximadamente 1 MPa, o al menos aproximadamente 2 MPa. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una mini-tableta comprende un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta tiene una resistencia a la tracción media que varia entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.5 MPa, al menos aproximadamente 1 MPa, o al menos aproximadamente 2 MPa.
Todavía en una composición farmacéutica adicional de la presente invención, una composición farmacéutica en mini-tableta tiene una resistencia a la tracción media que varia entre aproximadamente 0.5 MPa y 4.1 MPa (por ejemplo entre aproximadamente 0.5 Pa y 4 MPa, entre aproximadamente 0.5 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 0.75 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 2 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 1.5 MPa o entre aproximadamente 2.1 y 4.05 MPa) y comprende aproximadamente 46.7% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 78.8% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 20.7% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 45.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que comprende una o más mini-tabletas contiene 75 mg del Compuesto 1.
Todavía en otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica en mini-tableta tiene una resistencia a la tracción promedio inicial que varía entre aproximadamente 0.5 MPa y 4.1 MPa (por ejemplo entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa, entre aproximadamente 0.5 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 0.75 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 2 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 1.5 MPa o aproximadamente 3.14 MPa), y comprende aproximadamente 49.3% en peso de una dispersión sólida de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 42.7% en peso de manitol en pesó de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En ciertas modalidades, una cápsula rellena con una mini-tableta o una pluralidad de min-tableta contiene 50 mg del Compuesto 1.
Todavía en otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica en mini-tableta tiene una resistencia a la tracción promedio inicial que varía entre aproximadamente 0.5 MPa y 4.1 MPa (por ejemplo entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa, entre aproximadamente 0.5 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 0.75 MPa y 3 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 2 MPa, entre aproximadamente 1 MPa y 1.5 MPa o aproximadamente 3.1 MPa) , y comprende aproximadamente 24.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 67.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, una composición farmacéutica que comprende una cápsula rellena con una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas contiene 25 mg del Compuesto 1. En ciertas modalidades, una cápsula que contiene una composición farmacéutica en una mini-tableta o una pluralidad de mi ni - 1 able t a s contiene 25 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición en mini-tableta tiene una resistencia a la tracción promedio inicial entre 2.1 y 4.0 MPa y comprende aproximadamente 61.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sus t ancialment e amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 30.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1.5% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, una cápsula que contiene una mi n i - t ab 1 e t a o una pluralidad de mini-tabletas contiene 100 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una composición farmacéutica comprimida que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas por ejemplo, entre aproximadamente 20 y 50 mini-tabletas, por ejemplo 43 mini-tabletas, contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, una cápsula que contiene 20-40 mini-tabletas contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica que comprende 20-40 mini-tabletas contenidas en una cápsula contiene 100 mg del Compuesto 1.
Todavía en una composición farmacéutica adicional de la presente invención, una composición farmacéutica comprimida comprende aproximadamente 34% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 58% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica que comprende una cápsula que contiene 25-30 (por ejemplo aproximadamente 26) las mini-tabletas contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una cápsula que contiene 20-30 mini-tabletas contiene 25, 15 ó 10 mg del Compuesto 1.
En otra composición farmacéutica de la presente invención, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 34.1% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 57.9% en peso de manitol en pesó de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la mini-tableta comprimida contiene 1.91 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la mini-tableta contiene 1.72 mg del Compuesto 1.
También se debe observar que las formas de dosificación unitaria que comprenden composiciones farmacéuticas comprimidas que comprenden una o más mini-tabletas de la presente invención se pueden procesar en una forma de tableta, una forma de cápsula, o rellenar en sobrecitos, bolsas, botellas y lo semejante para administración oral o se pueden reconstituir en un solvente acuoso (por ejemplo, agua DI o solución salina) para administración oral o IV. También para administración oral, las formas de dosificación unitaria se pueden- administrar en medios alimenticios, tales como puré de manzana, fórmula para bebés, agua de manantial, yogur natural, helado, alimento para bebés, conservas de fresa, budín de arroz o budín de chocolate. De preferencia, las composiciones farmacéuticas comprimidas en mini-tableta descritas en la presente se formulan y encapsulan en cápsulas, botellas o sobrecitos. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas puede estar en bolsas, sobrecitos, botellas o ampollas .
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica comprimida que consiste de 20-50 mini-tabletas, cada mini-tableta incluye un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida de N- [ 2 , 4 -bi s ( 1 , 1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-l,4-dihidro-4-oxoqui no 1 i n- 3 - carboxamida ) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un desintegrante, un edulcorante, un agente humectante, un deslizante, un lubricante, o cualquier combinación de los mismos) , cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta o pluralidad de mini-tabletas tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80%) en aproximadamente 30 minutos. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que contiene aproximadamente 29 mi n i - 1 ab 1 e t a s que incluye un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde en algunas modalidades, la mini-tableta tiene una disolución entre aproximadamente 50% y 100% (por ejemplo, entre aproximadamente 55% y 95%, entre aproximadamente 60% y 90% o entre aproximadamente 70% y 80%) en aproximadamente 30 minutos. En otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que comprende aproximadamente 29 mini-tabletas, cada una de las mini-tabletas comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS; y, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde el contenido de la cápsula tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% (por ejemplo, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%) en aproximadamente 30 minutos. Todavía en otro ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una cápsula que comprende aproximadamente 29 mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y HPMCAS; y, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde las mi n i - t ab 1 e t a s contenidos en la cápsula, colectivamente, tienen una disolución entre aproximadamente 50% y 100% (por ejemplo, entre aproximadamente 55% y 95%, entre aproximadamente 60% y 90% o entre aproximadamente 70% y 80%) en aproximadamente 30 minutos.
En una modalidad, una forma de dosificación unitaria comprende una mini-tableta o una pluralidad de las mini- tabletas , la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende una dispersión sólida que comprende al menos aproximadamente 5 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 15 mg, al menos aproximadamente 20 mg, al menos aproximadamente 25 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, o al menos aproximadamente 50 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo; HPMCAS y SLS . En otra modalidad, una cápsula comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, la mini-tableta o pluralidad de mini -tabletas comprende una dispersión sólida que comprende al menos aproximadamente 10 mg (por ejemplo, al menos aproximadamente 15 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos aproximadamente 30 mg, al menos aproximadamente 40 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 75 mg, al menos aproximadamente 100 mg, o al menos 150 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo; y HPMCAS y SLS .
La disolución se puede medir con un aparato USP Tipo II estándar que contiene un medio de disolución de 0.5 ó 0.7% de lauril sulfato de sodio disuelto en 900 mL de tampón de fosfato de sodio 50 mM a un pH de 6.8 a una temperatura de aproximadamente 37 °C . La disolución de las mini-tabletas se determina al registrar la disolución de una pluralidad de mini-tabletas que contiene, en el agregado, 75 mg (utilizando 0.5% de lauril sulfato de sodio) o 150 mg (utilizando 0.7% de lauril sulfato de sodio) del Compuesto 1 en los medios de disolución. Las mini-tabletas individuales pueden exhibir una disolución que es menor, equivalente o superior a la disolución de la pluralidad, con la disolución media de cada mini-tableta individual que es similar a la disolución media de la pluralidad.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste de una mini-tableta que comprende un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta tiene una resistencia a la tracción promedio que varia entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.5 MPa, al menos aproximadamente 1 MPa, o al menos aproximadamente 2 MPa. En un ejemplo, la composición farmacéutica consiste de una mini-tableta comprende un potenciador API de FQ (por ejemplo, una dispersión sólida del Compuesto 1) y otros excipientes (por ejemplo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, o cualquier combinación de los mismos), cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la mini-tableta tiene una resistencia a la tracción promedio que varia entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 Pa, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.5 MPa, al menos aproximadamente 1 MPa, o al menos aproximadamente 2 MPa.
III. MÉTODO PARA PRODUCIR UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para producir una composición farmacéutico que comprende proporcionar una mezcla de una dispersión sólida de N- [ 2 , 4 -bi s ( 1 , 1 -dimet i let i 1 ) -5-hidroxifenil] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida sustancialmente amorfa o amorfa, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, y comprimir la mezcla en una mini-tableta. En algunas modalidades la mini-tableta tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos. En algunas modalidades adicionales, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas (por ejemplo, al menos 2, al menos 4, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25) colectivamente tiene una disolución de al menos aproximadamente 50% en aproximadamente 30 minutos.
Cada uno de los ingredientes de esta mezcla se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante. Además, la mezcla puede comprender aditivos opcionales tales como uno o más colorantes, uno o más sabores, y/o una o más fragancias como se describieron anteriormente y en los Ejemplos más adelante. Las concentraciones relativas (por ejemplo, % en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualesquiera aditivos opcionales) en la mezcla también se presentaron anteriormente y en los Ejemplos más adelante. Los ingredientes que constituyen la mezcla se pueden proporcionar secuencialmente o en cualquier combinación de adiciones; y, los ingredientes o la combinación de ingredientes se pueden proporcionar en cualquier orden. En una modalidad, el lubricante o las porciones del lubricante son el último componente agregado a la mezcla antes de la compresión.
En otra modalidad, el método para producir una composición farmacéutica comprende proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante; mezclar la combinación hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir la mezcla en una forma de dosificación sólida como se describió anteriormente o en los Ejemplos más adelante. 0, el método para producir una composición farmacéutica comprende proporcionar una mezcla de una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante; mezclar la combinación hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir la mezcla en una mini-tableta como se describió anteriormente o en los Ejemplos más adelante. Por ejemplo, la combinación se mezcla mediante agitación, mezclado, agitación vigorosa, o lo semejante utilizando mezclado manual, una mezcladora, una batidora, cualquier combinación de los mismos, o lo semejante. Cuando se agregan los ingredientes o combinaciones de ingredientes secuencialmente , se puede presentar un mezclado entre las adiciones sucesivas, continuamente a lo largo de la adición de ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinaciones de ingredientes, o cualquier combinación de los mismos. Además, antes o después de cada paso de mezclado, los ingredientes combinados se pueden tamizar adicionalmente al hacer pasar los ingredientes o al mezclar a través de un tamiz de malla de tamaño adecuado o al separar utilizando un molino con un tamaño de tamiz adecuado. La combinación se mezcla hasta que tenga una composición sus t ancialmént e homogénea. La combinación de mezcla/polvo se puede rellenar adicionalmente en una forma de dosificación adecuada o se puede envasar, es decir se puede encapsular o se puede rellenar en bolsas, sobrecitos, botellas, etc., para la administración. La mezcla en polvo también se puede procesar adicionalmente en gránulos o grageas o mini-tabletas y lo semejante. La mezcla o parte de la mezcla (algunos de los componentes de la formulación) se puede granular si es necesario, utilizando métodos de granulación adecuados tales como granulación en seco ( compactación por deformación o rodillo), granulación en húmedo por alto esfuerzo cortante, granulación con tornillos gemelos, granulación en lecho fluido, ex t rus i ón - e s f e ron i z a c i ón , extrusión por fusión, secado por rocío, etc. Los gránulos se pueden mezclar con los ingredientes adicionales si es necesario y comprimir en tabletas, mini-tabletas y lo semejante, o rellenar en cápsulas, sobrecitos, etc. Los gránulos, grageas, mini-tabletas y lo semejante también se pueden rellenar en una forma de dosificación unitaria adecuada o se pueden envasar para administración, es decir se pueden encapsular o se pueden rellenar en bolsas, sobrecitos, botellas, etc. o se pueden procesar adicionalment e con los ingredientes adicionales si es necesario y comprimir en tabletas, trociscos y lo semejante. Se ha encontrado que al agregar una porción de lubricante durante los pasos de mezclado de la dispersión sólida, el deslizante, el edulcorante y el agente humectante y antes de la adición del material de relleno y el desintegrante, dará por resultado en una mejora en la pérdida de dispersión sólida en las superficies durante el procesamiento, tal como mezclado, separación y compresión de la composición farmacéutica en máquinas giratorias para formación de tabletas preparadas para la producción de mini-tabletas. En una modalidad, en la Figura 1 se representa esquemáticamente un método para producir la composición farmacéutica de la presente invención. En otras modalidades, las mini-tabletas de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes pasos: a) mezclar una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS, PVP/VA o combinaciones de los mismos con un deslizante, un edulcorante y un agente humectante formar una primera mezcla; b) tamizar la primera mezcla; c) mezclar la primera mezcla tamizada con 20% de un lubricante tamizado para formar una primera mezcla combinada; d) mezclar el material de relleno tamizado y el desintegrante tamizado con la primera mezcla combinada formando una segunda mezcla combinada; e) separar la segunda mezcla combinada formando una mezcla homogénea; f) mezclar 80% del lubricante tamizado con la mezcla homogénea formando una mezcla de compresión; y g) comprimir la mezcla de compresión para formar mini- tabletas .
En una modalidad, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en una forma de polvo (por ejemplo, proporcionado como partículas que tienen un diámetro medio, medido mediante dispersión de luz, entre 250 µa? o menos (por ejemplo, 150 µt? o menos, 100 µ?? o menos, 50 µp\ o menos, 45 µp\ o menos, 40 µpa o menos, o 35 µpa o menos) ) . Por ejemplo, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en una forma de polvo (por ejemplo, proporcionado como partículas tienen un diámetro medio, medido mediante dispersión de luz, entre 250 \i o menos (por ejemplo, 150 µ?t? o menos, 100 µ?? o menos, 50 µp? o menos, 45 µ?t? o menos, 40 pm o menos, o 35 µp\ o menos) ) .
En otra modalidad, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. Cada uno de los ingredientes comprende menos de 6% en peso (por ejemplo, menos de 2% en peso, menos de 1% en peso, menos de 0.75% en peso, menos de 0.5% en peso, o menos de 0.25% en peso) de agua en peso del ingrediente. Por ejemplo, la mezcla comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde cada uno de estos ingredientes está sust ancialmente libre de agua.
En otra modalidad, comprimir la mezcla en una mini-tableta se lleva a cabo al rellenar una forma (por ejemplo, un troquel de compresión) con la mezcla de compresión y aplicar presión a la mezcla de compresión. Esto se puede llevar a cabo utilizando troqueles y sacabocados dimensionados adecuadamente en una prensa u otro aparato similar, tal como una máquina giratoria para formación de tabletas. También se debe observar que la aplicación de presión a la mezcla de compresión en la forma se puede repetir utilizando la misma presión durante cada compresión o utilizando diferentes presiones durante las compresiones. En otro ejemplo, la mezcla de compresión se puede comprimir utilizando presión suficiente para producir una forma de dosificación sólida, por ejemplo, un gránulo, una gragea, una partícula formada o una mini-tableta, la forma de dosificación sólida. En algunas modalidades, se puede utilizar una prensa giratoria para formación de tabletas disponible comercialmente de Kikusui America (Modelo Virgo) , que tiene 19 estaciones, operable para producir mini-tabletas cilindricas de 2 mm (7 mg por mini -tableta ) para los fines de los métodos de la presente. Por ejemplo, la mezcla de compresión se comprime utilizando el herramental adecuado (troqueles y sacabocados en una máquina de compresión) para producir mini-tabletas cilindricas de 2 mm que tengan una resistencia a la tracción promedio entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa .
IV. ADMINISTRACIÓN DE UNA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA En otro aspecto, la invención también proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente que comprende administrar al paciente una de las composiciones farmacéuticas como se definen en la presente, y la enfermedad se selecciona de fibrosis quistica, asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, r inos inu s i t i s , estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD, por sus siglas en inglés), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias por fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de la proteína C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abe t a 1 ipopro t e i nemi a , enfermedades por depósito lisosomal, tales como la enfermedad por células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Na j ar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia por mileoperoxidasa , hipopa ra t i ro i di smo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia por ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perli zaeus-Mer zbacher , enfermedades neurodegenerati as tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutaminas tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, pa 1 i dol ui s iana dentatorúbr ica , y distrofia miotónica, asi como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creut z feldt - Ja kob (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión), enfermedad de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker , COPD, enfermedad de quera tocón j unt i vi t i s seca, o enfermedad de Sjogren, Os teoporosis , Osteopenia, cicatrización ósea y crecimiento óseo (incluyendo reparación ósea, regeneración ósea, reducción de la reabsorción ósea y aumento de la deposición ósea), síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro, tales como miotonía congénita (formas Thomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperecplexia , epilepsia, hiperecplexia , enfermedad por depósito lisosomal, síndrome de Angelman, y Discinesia Ciliar Primaria (PCD, por sus siglas en inglés), un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo la PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener), la PCD, sin situs inversus y aplasia ciliar.
En algunas modalidades, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente, por ejemplo, un paciente pediátrico, el método comprende administrar al paciente una de las composiciones farmacéuticas como se definen en la presente. Mientras que las composiciones farmacéuticas de la presente inverfción no se limitan al tratamiento de pacientes pediátricos, la formulación proporcionada en la presente es adecuada para pacientes que tienen dificultad para tragar sus agentes farmacéuticos en forma de tableta o se aconseja que tengan sus medicamentos mezclados con sus alimentos o líquidos. Algunos de estos pacientes típicamente transfieren sus composiciones farmacéuticas de la forma de dosificación unitaria en un alimento o medio líquido para ingestión.
En ciertas modalidades, el paciente posee formas mutantes del CFTR humano. En otras modalidades, el paciente posee una o más de las siguientes mutaciones AF508, R117H, y G551D del CFTR humano. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano que comprende administrar al paciente una de las composiciones farmacéuticas como se definen en la presente. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación G551D del CFTR humano que comprende administrar al paciente una de las composiciones farmacéuticas como se definen en la presente. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación G551D del CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación G551D del CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente.
En algunas modalidades, el método incluye tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una composición en polvo o una composición farmacéutica en polvo o una composición farmacéutica comprimida. En una modalidad, se administra al paciente una cápsula que contiene una composición farmacéutica en polvo que comprende entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, la composición puede comprender una composición farmacéutica en polvo que comprende una dispersión sólida y un excipiente, por ejemplo: un material de relleno, un edulcorante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de los mismos, en donde la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 30% en peso y 95% en peso del Compuesto 1 en peso de la dispersión y un polímero.
En algunas modalidades, la dispersión sólida comprende entre aproximadamente 45% en peso y 85% en peso incluyendo todos los valores y variaciones en la presente (por ejemplo, aproximadamente 50% en peso, aproximadamente 72.4% en peso, aproximadamente 78.8% en peso, o aproximadamente 80% en peso) del Compuesto 1 en peso de la dispersión y un polímero.
Una composición farmacéutica ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 70% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 65% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 40% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante. 0, la composición farmacéutica en polvo comprende entre aproximadamente 5% en peso y 65% en pe so (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 25% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 40% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 20% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Otra composición farmacéutica ilustrativa comprende entre aproximadamente 5% en peso y 60% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 55% en peso, entre aproximadamente 15% en peso y 50% en peso, o entre aproximadamente 30% en peso y 50% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de un edulcorante, entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante; y entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante. 0r la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 5% en peso y 55% en peso (por ejemplo, entre aproximadamente 5% en peso y 50% en peso, entre aproximadamente 5% en peso y 45% en peso, o entre aproximadamente 5% en peso y 40% en peso) de una dispersión sólida, en peso de la composición, que comprende entre aproximadamente 30% en peso y 90% en peso del Compuesto 1 amorfo, en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 70% en peso y 10% en peso de un polímero, en peso de la dispersión; entre aproximadamente 10% en peso y 90% en peso de un material de relleno; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un edulcorante; entre aproximadamente 5% en peso y 0.1% en peso de un deslizante; y entre aproximadamente 7% en peso y 0.1% en peso de un lubricante.
Una composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. 0, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 15.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 80.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición .
Otra composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 24.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 50% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 49.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 71.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; apro imadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. 0, la composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 34% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 72.4% en peso del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 27.1% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 62% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
Otra composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 61.6% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sus t ancialment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 34.4% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. O, la composición farmacéutica en polvo de la presente invención comprende aproximadamente 68.7% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 27.3% en peso de manitol en pesó de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. Opcionalmente , las composiciones farmacéuticas anteriores también pueden incluir aproximadamente 0.4% en peso de un colorante en peso de la composición.
Todavía en modalidades adicionales, la composición farmacéutica comprende 1-200 mini-tabletas, (por ejemplo, aproximadamente 1 a 50 o aproximadamente 25 a 35 mini -tabletas ) . Cada mini-tableta de la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sus t ancialment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en pese de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; entre aproximadamente 1% en peso y 10% . en peso de cros carmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas están rellenas en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se encapsula en cápsulas, botellas o sobrecitos. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas puede estar en bolsas, sobrecitos, botellas o ampolla.
En algunas modalidades, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que co'mprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En ciertas modalidades, el paciente posee formas mutantes del CFTR humano. En otras modalidades, el paciente posee una o más de las siguientes mutaciones AF508, R117H, y G551D del CFTR humano. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación de G551D del CFTR humano que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación AF508 del CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación de G551D del CFTR humano en al menos un alelo que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente. En una modalidad, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que posee la mutación de G551D del CFTR humano en ambos alelos que comprende administrar al paciente una de las composiciones como se define en la presente.
En algunas modalidades, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quistica en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo.
En algunos aspectos adicionales, la composición farmacéutica comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas. En algunas modalidades, el método incluye disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en una cantidad que varia de 1 a 40 mini-tabletas , por ejemplo, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 22, aproximadamente 24, aproximadamente 26, aproximadamente 28, aproximadamente 29, aproximadamente 30, aproximadamente 31, aproximadamente 33, aproximadamente 35, aproximadamente 37, o aproximadamente 39 mini-tabletas, en donde cada una de las mi ni - 1 abl e t a s en la composición comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 45.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 3% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.5% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición.
En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 5 mg, del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método tratar o disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método incluye disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteoporosis en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en dónde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 40 rag del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteopenia un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteopenia en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteopenia en un paciente comprende admi n i s t r a r al paciente el Compuesto 1 amorfo.
En ciertas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteopenia en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente'.
En modalidades especificas, el método incluye disminuir la gravedad de la Osteopenia un paciente que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para tratar o disminuir la gravedad de la Osteopenia en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene1 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos adicionales, la composición farmacéutica comprende una o más mini-tabletas .
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para cicatrización ósea y/o reparación ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para reducir la resorción ósea en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
En algunas modalidades, el método para reducir la resorción ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para reducir la resorción ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para reducir la resorción ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método para reducir la resorción ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de; la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para reducir la resorción ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de min i -1 abl e t a s , en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de c ro s ca rme 1 o s a de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini- tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para aumentar la deposición ósea en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
En algunas modalidades, el método para aumentar la deposición ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sustancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para aumentar la deposición ósea en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para aumentar la deposición ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método para aumentar la deposición ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 s u st an c i a lment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para aumentar la deposición ósea en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de min i - 1 abl e t a s , en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en pesó y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 ab 1 et a s se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 abl e t a s , en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión/ y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida comprende en peso dé la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sus t ancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades específicas, el método para tratar o disminuir la gravedad de la COPD inducida por tabaquismo en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HPMCAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; entre aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
En algunos aspectos, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente que comprende administrar al paciente el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todavía en otras modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente comprende administrar al paciente el Compuesto 1 amorfo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se describe en la presente .
En algunas modalidades, el método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mezcla en polvo, en donde la composición de la mezcla en polvo comprende aproximadamente 46.9% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende aproximadamente 80% en peso del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo en peso de la dispersión, aproximadamente 19.5% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y aproximadamente 0.5% en peso de SLS en peso de la dispersión; aproximadamente 49.1% en peso de manitol en peso de la composición; aproximadamente 2% en peso de sucralosa en peso de la composición; aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y aproximadamente 1.0% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 5 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 10 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 15 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 20 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 25 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 30 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo de la presente invención, comprende 40 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 50 mg del Compuesto 1. En algunos aspectos, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, una dosificación unitaria que comprende la composición farmacéutica de la mezcla en polvo contiene 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En modalidades especificas, el método para tratar o disminuir la gravedad de la bronquitis crónica en un paciente comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende entre aproximadamente 20% en peso y 70% en peso de una dispersión sólida en peso de la composición, en donde la dispersión comprende entre aproximadamente 30% en peso y 85% en peso del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo en peso de la dispersión, entre aproximadamente 70% en peso y 14% en peso de HP CAS en peso de la dispersión, y entre aproximadamente 0.45% en peso y 0.55% en peso de SLS en peso de la dispersión; entre aproximadamente 22% en peso y 70% en peso de manitol en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 5% en peso de sucralosa en peso de la composición; entgre aproximadamente 1% en peso y 8% en peso de croscarmelosa de sodio en peso de la composición; entre aproximadamente 0.01% en peso y 3% en peso de SLS en peso de la composición; entre aproximadamente 0.1% en peso y 3% en peso de dióxido de silicio coloidal en peso de la composición; y entre aproximadamente 0.1% en peso y 7% en peso de estearato de magnesio en peso de la composición. En algunos aspectos, la composición farmacéutica, por ejemplo, una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas se formula en una cápsula, en donde la cápsula contiene 5 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 10 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 15 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 20 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 25 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 30 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 40 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 50 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 75 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 100 mg del Compuesto 1. En otras modalidades, la composición farmacéutica contiene 150 mg del Compuesto 1.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una o más mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sus tancialment e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini - t abl e t a s , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de min i - 1 able t a s , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 ab 1 e t a s , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sust ancialment e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una o más mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 s u s t a n c i a Invent e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 25 rag del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al día la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente dos veces al dia la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 1 mg del Compuesto 1 s u s t anci a lme nt e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de min i - 1 abl e t a s , en donde la composición comprende hasta aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez cada 12 horas. La composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende hasta aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Todavía en otros aspectos de la presente invención, una composición farmacéutica como se describe en la presente se administra oralmente a un paciente una vez cada 24 horas.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mi ni - 1 ab le t a s , en donde la composición comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo al menos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al dia de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para. administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al dia de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 s u s t anci a lme nt e amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica mediante la administración oral a un paciente una vez al día de la composición que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la composición comprende al menos aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini -tableta s (en un ejemplo, variando entre aproximadamente 2 a 20; entre aproximadamente 2 a 6; entre aproximadamente 5 a 15; entre aproximadamente 20 a 50, entre aproximadamente 25 y 35, o entre aproximadamente 27 y 32 mini-tabletas, por ejemplo, 6, 10, 29 ó 48 mini-tabletas por cápsula, y en un ejemplo específico, 29 mini-tabletas por cápsula; en otro ejemplo, variando entre aproximadamente 1 y 20; en otro ejemplo, 1 mini-tableta por cápsula o 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 15 ó 20 tabletas por cápsula o una pluralidad de cápsulas) y en donde cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la dispersión sólida comprende hasta aproximadamente 5 mg (por ejemplo, aproximadamente 0. 25 mg, aproximadamente 0 .5 mg, aproximadamente 0 .75 mg, aproximadamente 1 mg , aproximadamente 1. 25 mg, aproximadamente 1 .5 mg, aproximadamente 1 .75 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2. 25 mg, aproximadamente 2 .5 mg, aproximadamente 2 .75 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3. 25 mg, aproximadamente 3 .5 mg, aproximadamente 3 .75 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente A.2b mg, aproximadamente 4.5 mg o aproximadamente ' 4.75 mg) del Compuesto 1 sus t ancialmente amorfo o amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia al menos una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas (por ejemplo, variando entre aproximadamente 20 a 40, entre aproximadamente 25 y 35, o entre aproximadamente 27 y 32 mini-tabletas por cápsula) y en donde cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialment e amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante, y un lubricante cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, y en donde la cápsula comprende hasta aproximadamente 150 mg (por ejemplo, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg , aproximadamente 45 mg , aproximadamente 50 mg , aproximadamente 55 mg , aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg , aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg , o aproximadamente 150 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad del Compuesto 1 sus tancia Imente amorfo o el Compuesto 1 amorfo que varia entre aproximadamente 1 mg y 150 mg .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tableta s , en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mi n i - 1 abl e t a s , en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sus t ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HP CAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mi ni - 1 ab 1 e t a s comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 s u s t anci a lment e amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f ) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 20 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini - t able t a s comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 30 mg del Compuestó 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini - t abl e t a s comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edul corante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f ) un deslizante; y g) un lubricante , en donde la forma de dosificación comprende aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sus t ancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HP CAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica que comprende administrar oralmente a un paciente una forma de dosificación unitaria que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada una de las mini-tabletas comprende: a) una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo y un polímero, el polímero comprende HPMCAS; b) un material de relleno; c) un edulcorante; d) un desintegrante; e) un agente humectante; f) un deslizante; y g) un lubricante, en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente: la composición farmacéutica descrita en la presente una vez al día. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para administrar oralmente la composición farmacéutica descrita en la presente dos veces al día.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula comprende aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, la composición se administra oralmente al paciente una vez al día. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 5 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al dia al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene al menos aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, . un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En Otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini - t able t a s , las mini-tabletas comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mi n i - 1 abl e t a s comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 30 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabl tas comprenden una mini-tableta del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 40 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Algunas cápsulas útiles en este método comprenden una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la cápsula contiene al menos aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una dispersión sólida del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene al menos aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al dia al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Algunas composiciones farmacéuticas útiles en este método comprenden una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas que comprenden una dispersión sólida que contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, las mini-tabletas comprenden una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para administrar una composición farmacéutica al administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia al menos una cápsula que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales la cápsula comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo. En algunas modalidades, la cápsula se administra oralmente al paciente una vez al dia. En otro método, la administración comprende administrar oralmente a un paciente dos veces al dia al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada mini-tableta comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales la cápsula contiene aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. Otras cápsulas útiles en este método comprenden una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde la cápsula contiene al menos aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente una vez al dia uno o más cápsulas que comprenden una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales una o más cápsulas conjuntamente contienen al menos aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo. En otro método, la administración incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al día una o más cápsulas que comprenden una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialment e amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en las cuales una o más cápsulas conjuntamente contienen al menos aproximadamente 150 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
En una modalidad, el método para administrar una composición farmacéutica que incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia al menos una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta incluye una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende al menos 5 mg (por ejemplo, al menos 10 mg, al menos 15 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg , al menos 60 mg , al menos 65 mg, al menos 70, o al menos 75 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
En una modalidad, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta que incluye una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende entre aproximadamente 10 mg y 300 mg (por ejemplo, entre aproximadamente 15 mg y 280 mg, o entre aproximadamente 25 mg y 260 mg, o entre aproximadamente 30 mg y 200 mg, o entre aproximadamente 10 mg y 150 mg, o entre aproximadamente 10 mg y 100 mg, o entre aproximadamente 15 mg y 75 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo. O, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula comprende entre aproximadamente 10 mg y 300 mg (por ejemplo, entre aproximadamente 15 mg y 280 mg o entre aproximadamente 25 mg y 260 mg, o entre ap oximadamente 30 mg y 200 mg, o entre aproximadamente 10 mg y 150 mg, o entre apro imadamente 10 mg y 100 mg, o entre aproximadamente 15 mg y 75 mg) del Compuesto 1 amor fo .
En otra moda 1 idad , el método para admi n i s t r a r una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas en donde cada mini- tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos aproximadamente 100 mg, o al menos aproximadamente 150 mg ) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente una vez al día una cápsula que comprende una composición farmacéutica que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende al menos 75 mg (por ejemplo, al menos 100 mg, al menos 125 mg, al menos 140 mg, al menos 150 mg, o al menos 250 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo. En otro ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente una vez al día una mini-tableta o una pluralidad de cápsulas (por ejemplo, dos cápsulas, tres cápsulas, cuatro o cinco cápsulas), en donde cada una de las cápsulas contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 35 mg , al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg , al menos 55 mg, al menos 60 mg , al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos aproximadamente 150 mg , o al menos aproximadamente 250 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo.
En otra modalidad, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, en donde cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, cada uno de los mismos se describió anteriormente y en los Ejemplos más adelante, y en donde la cápsula que contiene la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos aproximadamente 150 mg, o al menos 250 mg,) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo. Por ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al día una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante, y un lubricante, en donde la cápsula comprende al menos 75 mg (por ejemplo, al menos 100 mg, al menos 125 mg , al menos 140 mg , al menos 150 mg, o al menos 250 mg) del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo. En otro ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente dos veces al dia una mini-tableta o una pluralidad de cápsulas (por ejemplo, dos cápsulas, tres cápsulas, cuatro o cinco cápsulas), en donde cada cápsula contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, y en donde la cápsula comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos aproximadamente 150 mg , o al menos 250 mg, ) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amor fo .
Se debe observar que los métodos de administración de la presente invención pueden incluir opcionalmente administrar oralmente una bebida (agua, leche, o lo semejante), alimento, y/o composiciones farmacéuticas adicionales que incluyen API adicionales. Cuando el método de administración incluye administrar oralmente una bebida (agua, leche, o lo semejante) , un alimento (incluyendo una comida o bocadillo de la FQ con alto contenido de grasa y calorías estándar) , y/o las composiciones farmacéuticas adicionales que incluyen los API adicionales, la administración oral de la bebida, alimento, y/o el API adicional se puede presentar concurrentemente con la administración oral de la mini-tableta o la pluralidad de la mini-tabletas, antes de la administración oral de la mini-tableta o la pluralidad de la mini-tabletas, y/o después de la administración de la mini-tableta o la pluralidad de la mini-tabletas. Por ejemplo, en un ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, y un segundo API. En otro ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini -tabletas , cada mini-tableta comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg , al menos 45 mg , al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg , al menos 75 mg, al menos aproximadamente 150 mg, o al menos 250 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, y administrar oralmente a un paciente al menos una vez al dia una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo API. Todavía en otros ejemplos, el. método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente cada 12 horas al menos una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini- tabletas , cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica como se describe en la presente en la cual la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas se mezclan con un alimento o bebida para el consumo por un paciente que tenga dificultad para tragar una tableta dimensionada para adulto, por ejemplo, un paciente pediátrico, que incluye, de manera enunciativa aquellos menores de 15 años de edad, menores de 12 años de edad o menores de 10 años de edad.
También se debe observar que los métodos de administración de la presente invención pueden incluir opcionalment e administrar oralmente una composición farmacéutica como se describe en la presente en ausencia de alimento o bebida. En el método de la presente, la administración oral se realiza directamente después, o poco después (por ejemplo en un término de 30 minutos) de que el paciente coma o beba. En otra modalidad, la administ ación oral se realiza al menos 1 hora (por ejemplo al menos 2 horas, al menos 3 horas, al menos 4 horas, al menos 5 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o al menos 24 horas) después de comer o beber. En un ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta que contiene una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, y un segundo API. En otro ejemplo, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día al menos una cápsula que comprende una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un agente humectante, un deslizante; y un lubricante, en donde la cápsula comprende al menos 15 mg (por ejemplo, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg , al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos aproximadamente 150 mg, o al menos 250 mg) del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o el Compuesto 1 amorfo, y administrar oralmente a un paciente al menos una vez al día una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo API. Todavía en otros ejemplos, el método para administrar una composición farmacéutica incluye administrar oralmente a un paciente cada 12 horas al menos una cápsula que contiene una mini-tableta o una pluralidad de mini-tabletas, cada mini-tableta comprende una composición farmacéutica como se describe en la presente en la cual la mini-tableta o la pluralidad de mini-tabletas se administran a un paciente que tenga dificultad para tragar una tableta dimensionada para adulto, por ejemplo, un paciente pediátrico, que incluye, de manera enunciativa aquellos menores de 15 años de edad, menores de 12 años de edad o menores de 10 años de edad.
También se apreciará que el compuesto y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, el compuesto y las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o después de, una o más de otras terapéuticas deseadas o procedimientos médicos. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que será alcanzado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un . efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo se puedan administrar concurrentemente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno) , o las mismas pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualesquiera efectos adverso) . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se denominan como "adecuados para la enfermedad, o condición, que serán tratadas".
En una modalidad, el agente adicional se selecciona de un agente mucolitico, un broncodilatador , un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente anti-inf lamatorio, un modulador del CFTR distinto del Compuesto 1 de la presente invención, o un agente nutritivo.
En una modalidad, el agente adicional es un antibiótico. Los antibióticos ilustrativos útiles en la presente incluyen tobramicina, incluyendo polvo inhalado de tobramicina (TIP), a zitromicina , aztreonam, incluyendo la forma aerosolizada de aztreonam, amikacina, incluyendo las formulaciones liposomales de los mismos, ciprof loxacina , incluyendo las formulaciones de los mismos adecuadas para administración mediante inhalación, levof laxacina, incluyendo las formulaciones a ero s o 1 i z ada s de los mismos, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra modalidad, el agente adicional es un mucolito. Los mucolitos ilustrativos útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra modalidad, el agente adicional es un broncodilatador. Los bronchodilatadores ilustrativos incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina .
En otra modalidad, el agente adicional es eficaz para restaurar el liquido superficial de las vías respiratorias pulmonares. Estos agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, permitiendo que la mucosidad en las vías respiratorias pulmonares esté más hidratada y, por lo tanto, se aclaren más fácilmente. Estos agentes ilustrativos incluyen solución salina hipertónica, denufosol tetrasódico (fosfato ácido de [[(3S, 5R)-5- (4-amino-2-oxopirimidin-l-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil] [ [ [ (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-l-il) -3, 4-dihidroxioxolan-2-il] raetoxi-h idroxi fos fo r i 1 ] oxi -h i drox i f os fo r i 1 ] ) , o bronquitol (formulación inhalada de manitol) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente ant i - i n f 1 ama to r i o , es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los agentes ilustrativos útiles en la presente incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafil, glutatión inhalado, piogl i t a zona , hidroxicloroquina , o simavastatina .
En otra modalidad, el agente adicional es un modulador del CFTR distinto del compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad del CFTR. Estos agentes ilustrativos incluyen ataluren ("P C 124®", ácido 3-[5-(2-fluorofenil) -1, 2, -oxadiazol-3-il] benzoico) , sinapultide, lancovutide, depelestat (un inhibidor de neutrófilo elastasa recombinante humana) , cobiprostona (ácido 7-{ (2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- [ ( 3S ) -1, l-difluoro-3-metilpentil] -2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta [b] piran-5-il )heptanoico) , o ácido (3- ( 6- (1- (2, 2-dif luorobenzo [d] [ 1 , 3 ] d i oxol - 5 - i 1 ) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico .
En otra modalidad, el agente adicional es ácido (3-(6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3-metilpiridin-2-i 1 ) benzoico .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente nutritivo. Estos agentes ilustrativos incluyen pancrelipasa (reemplazo de la enzima pancreatizante), incluyendo Pancrease®, Pancreaca rb® , Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®) , Aquadeks®, o inhalación de glutatión. En una modalidad, el agente nutritivo adicional es pancrelipasa .
V. EJEMPLOS Para que la invención descrita en la presente se pueda comprender de manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna forma.
A. PREPARACIÓN DE LAS CÁPSULAS Ejemplo 1. Preparación del Intermediario 1 que contienen el Compuesto 1 Sus tancialmente Amorfo o Amorfo Un sistema solvente de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la proporción de 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se calentó a , una temperatura de 20-30°C en un reactor, equipado con un agitador magnético y un circuito térmico. En este sistema solvente, se agregaron un polímero de succinato y acetato hipromelosa (HPMCAS) (grado HG) , SLS, y N - [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1 , 4 - dihidr o- 4 - oxoqu inol in- 3- ca boxami da de acuerdo con la proporción de 19.5% en peso de acetato succinato de h iprorne 1 os a / 0.5 % en peso de SLS/80% en peso de N - [ 2 , 4 -bi s ( 1 , 1 - dime t i 1 e t i 1 ) - 5 - h idrox i fen i 1 ] -1 , 4 -dihidr o- 4 -oxoquinol in- 3- carboxamida . La mezcla resultante contuvo 10.5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y solventes utilizados para generar esta mezcla se mencionan en la Tabla la, más adelante: Tabla la: Ingredientes de la Dispersión Sólida en Aerosol para el Intermediario 1.
Unidades Lote N- [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4- 70.0 dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida Kg HPMCAS Kg 17.1 SLS Kg 0.438 Total de sólidos Kg 87.5 EK Kg 67.1 Agua Kg 74.6 Total de Solventes Kg 476 Peso total de la solución de aerosol Kg 833 La temperatura de la mezcla se ajustó a una variación de 20-45°C se mezcló hasta que fue sus t ancialment e homogénea y todos los componentes se disolvieron sustancialmente .
Un secador por aerosol, Secador por Aerosol Comercial Niro PSD4, ajustado con una boquilla de presión (Spray Systems Máximum Passage serie SK-MFP que tiene un orí f icio/ tamaño de núcleo 54/21) equipado con una tapa anti-rebaba, se utilizó bajo el modo normal de secado por aerosol, siguiendo los parámetros de proceso de pulverización mencionados en la Tabla Ib, más adelante.
Tabla Ib: Parámetros del proceso de pulverización utilizados ara enerar el Intermediario 1.
Una ciclona de alta eficacia separó el producto húmedo del gas para aerosol y los vapores solventes. El producto húmedo contuvo 8.5-9.7% de MEK y 0.56-0.83% de agua y tuvo un tamaño medio de partícula de 17-19 um y una densidad por unidad de volumen de 0.27-0.33 g/cc. El producto húmedo se transfirió a una secadora de vacío de cono doble de acero inoxidable de 4000 L para secado para reducir los solventes residuales a un nivel menor de aproximadamente 5000 ppm y para generar el Intermediario 1 seco. El Intermediario 1 seco contuvo <0.03% de MEK y 0.3% de agua.
Aunque Intermediario 1 se describió anteriormente a medida que se formó, en parte, al mezclar los ingredientes de dispersión sólidos en aerosol con la aplicación de calor para formar una mezcla homogénea, los ingredientes sólidos de la dispersión en aerosol también se pueden mezclar sin la aplicación de calor para formar una mezcla de los ingredientes sólidos de la dispersión por aerosol.
Ejemplo 2. Preparación ee una mezcla en polvo que contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo encapsulado en la cápsula 1 ilustrativa Un lote de la mezcla en polvo se formuló para encapsulación para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por cápsula utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 2.
Tabla 2 : Ingredientes para la Cápsula 1 ilustrativa ue contiene una mezcla en olvo.
El intermediario 1, manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) , sucralosa (Splenda® disponible comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL), dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) y estearato de magnesio (Fisher Scientific o como Hyqual®, disponible comercialmente Mallinckrodt Chemicals) se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 y 60 para eliminar los terrones.
El intermediario 1, el dióxido de silicio coloidal, y la sucralosa se mezclaron con untamente durante 25 minutos y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 para eliminar cualquier terrón. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de malla 60 para eliminar los terrones. La mezcla del Intermediario 1 se agrego al 20% de la cantidad total del estearato de magnesio y se combinó en una batidora 8 cuart V y se mezcló durante 25 minutos a 20-24 rpm formando asi una primera mezcla combinada. El manitol se tamizó a través de un tamiz de malla 20 para eliminar los terrones. El manitol luego se agregó a la primera mezcla combinada y se mezcló durante 25 minutos adicionales a 20-24 rpm formando una segunda mezcla combinada. La segunda mezcla combinada luego se separó adicionalmente a través de un tamiz 024R utilizando un Cornil y luego el 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la segunda mezcla combinada tamizada formando una mezcla en polvo. Una dosificación unitaria equivalente de la mezcla en polvo (203 mg toal) que contuvo aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo luego se encapsuló utilizando una máquina para relleno de cápsulas con mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de gelatina dura o HPMC.
Ejemplo 3. Preparación una mezcla en polvo que contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo encapsulado en la Cápsula 2 ilustrativa Un lote de la mezcla en polvo se formuló para encapsulación para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por cápsula utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 3.
Tabla 3: Ingredientes para la Cápsula 2 ilustrativa ue contiene una mezcla en olvo .
El Intermediario 1 y Sucralosa (disponibles comercialment e de Tate and Lyle de Decatur, IL) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 20 (850 micrómet ros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialment e de Roquette America Inc. de Keokuk IA) y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co-tamizó a través de un tamiz de malla 20 (850 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetro) para eliminar los terrones.
El Intermediario 1 y la sucralosa (co- tamizados) y el Manitol y el dióxido de silicio coloidal ( co-t ami zados ) se mezclaron conjuntamente durante 6.5 minutos a 20-27 rpm en una batidora 4 quart V- . El estearato de magnesio ( pre - 1 ami z ado ) se agregó a esta mezcla en la batidora 4 quart V y se mezcló durante 4 minutos a 20-27 rpm. Una dosificación unitaria equivalente de la mezcla en polvo (200 mg totales que contuvieron aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo) se luego encapsuló utilizando una máq ina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de gelatina dura o HPM.C.
Ejemplo 4. Preparación de una mezcla en polvo que contiene aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo encapsulado en la Cápsula 3 ilustrativa Un lote de la mezcla en polvo se formuló para encapsulación para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por cápsula utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 4.
Tabla 4 : Ingredientes para la Cápsula 3 ilustrativa que contiene una mezcla en olvo .
El Intermediario 1 y la Sucralosa (disponibles comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL) se co-tami zaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetro) tamiz. El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk yo a) y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) para eliminar los terrones.
El Intermediario 1 y la sucralosa (co-tamizados) y el Manitol y el dióxido de silicio coloidal (co-tamizados ) se mezclaron conjuntamente durante 7 minutos a 20-27 rpm en una batidora 2 quart V. Esta mezcla se separó a través de un tamiz 024R (610 micrómetros) a 5,000 rpm utilizando un Quádro Cornil U5. El estearato de magnesio (pre-tamizado) se agregó a la mezcla en la batidora 2 quart V y se mezcló durante 5.5 minutos a 20-27 rpm. Una dosificación unitaria equivalente de la mezcla en polvo (200 mg total que contuvo aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sus t ancia lment e amorfo o amorfo) luego se encapsuló utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de HPMC.
Ejemplo 5: Preparación de una mezcla en polvo que contiene aproximadamen e 15 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo encapsulado en la Cápsula 4 ilustrativa.
Un lote de la mezcla en polvo se formuló para encapsulación para tener aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 por cápsula utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 5.
Tabla 5 : Ingredientes para la cápsula 4 ilustrativa ue contiene una mezcla en olvo El Intermediario 1 y la Sucralosa (disponibles comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 20 (850 mi eróme t ros ) . El manitol ( Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 20 (850 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) para eliminar los terrones .
El Intermediario 1 y la sucralosa (co-tamizados) y el Manitol y el dióxido de silicio coloidal ( co-t ami zados ) se mezclaron con untamente durante 6.5 minutos a 20-27 rpm en un batidora 4 quart V. El estearato de magnesio (pre-tami zado ) se agregó a esta mezcla en la batidora 4 quart V y se mezcló durante 4 minutos a 20-27 rpm. Una dosificación unitaria equivalente de la mezcla en polvo (120 mg total que contuvo aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 sustancialmente amorfo o amorfo) luego se encapsuló utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de gelatina dura o HPMC.
Ejemplo 6: Preparación de una mezcla en polvo que contiene aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo encapsulado en la Cápsula 5 ilustrativa.
Un lote de la mezcla en polvo se formuló para encapsulación para tener aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 por cápsula utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 6.
Tabla 6: Ingredientes para la cápsula 5 ilustrativa ue contiene una mezcla en polvo El Intermediario 1 y la Sucralosa (disponibles comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 20 (850 micrómet ros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharet ta , GA) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) para eliminar los terrones.
El Intermediario 1 y la sucralosa (co-tamizados) y el Manitol y el dióxido de silicio coloidal (co-tamizados ) se mezclaron conjuntamente durante 6 minutos a 20-27 rpm en una batidora 4 qyart V. Esta mezcla se separó a través de un tamiz 018R a 5000 rpm utilizando un Quadro Cornil U5. El Estearato de magnesio (pre-tami zado) se agregó a la mezcla en la batidora 4 Q V y se mezcló durante 4 minutos a 20-27 rpm. Una dosificación unitaria equivalente de la mezcla en polvo (170 mg total que contuvo aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sustancialmént e amorfo o amorfo) se encapsuló utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP utilizando cápsulas de gelatina dura o HPMC.
B. PREPARACIÓN DE LAS MINI -TABLETAS Y LAS CÁPSULAS QUE CONTIENEN LAS MINI—TABLETAS Ejemplo 7: Mini-tableta 1 ilustrativa formulada en la Cápsula 6 ilustrativa (Cápsula formulada para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1) Un lote de mini-tabletas cilindricas de longitud de 2 mm, diámetro de 2 mm (cada mini-tableta que pesa aproximadamente 7.0 mg cada una) se formuló para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por aproximadamente 29 mini-tabletas utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 7, más adelante.
Tabla 7: Ingredientes para las mini- tabletas ilustrativas ara la Cá sula 6.
El Intermediario 1, manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) , sucralosa (Splenda® disponible comercialmente de Lyle and Tate de Decatur, IL) , croscarmelosa de sodio (FMC Ac-Di-Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA) , lauril sulfato de sodio (SLS) disponible de Fischer Scientific, y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) y el estearato de magnesio (Hyqual®, disponible comercialmente de Mallinckrodt Chemicals) se tamizaron a través de una tamiz de malla 30 y 60 para eliminar los terrones.
El intermediario 1, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa y el SLS se mezclaron con untamente durante 25 minutos y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 para eliminar cualesquiera terrones. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de malla 60 para eliminar los terrones. La mezcla del Intermediario 1 se agregó a 20% de la cantidad total del estearato de magnesio y se combinó en una batidora 8 quart V y se mezcló durante 25 minutos a 20-24 rpm formando asi una primera mezcla combinada. Se agregaron conjuntamente manitol y croscarmelosa de sodio y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 para eliminar los terrones. La mezcla de manitol y croscarmelosa de sodio luego se agregó a la primera mezcla combinada y se mezcló durante aproximadamente 25 minutos adicionales a 20-24 rpm formando una segunda mezcla combinada. La segunda mezcla combinada se separó adicionalmente utilizando un Cornil a través de un tamiz de malla 30 y luego el 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la segunda mezcla combinada tamizada formando una mezcla de compresión. Una vez que la mezcla de compresión se haya completado finalmente, la mezcla de compresión se transfirió a un Kikusui B-Tooling, prensa giratoria de tabletas de 19 estaciones (la mitad con herramientas) para compresión (Kikusui USA, Lakewood, NJ) . La presión de la mezcla en mini-tabletas generó mini-tabletas cilindricas de 2 mm de diámetro teniendo una longitud de 2 mm, cada mini-tableta tuvo aproximadamente 2.63 mg de N-[2,4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida y que tuvo una resistencia a la tracción inicial entre aproximadamente 0.5 MPa y 4 MPa. Aproximadamente 29 mini-tabletas (203 mg total) luego se encapsularon utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando de gelatina dura o cápsulas de HPMC .
Ejemplo 8: Mini-tableta 1 ilustrativa formulada en la Cápsula 7 ilustrativa (Cápsula formulada para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1) Un lote de mini-tabletas convexas cilindricas poco profundas de 2 mm de diámetro, 2 mm de longitud (cada mini-tableta pesando aproximadamente 7.0 mg) se formuló para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por aproximadamente 29 mini-tabletas utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 8, más adelante.
Tabla 8: Ingredientes para las mini-tabletas ilustrativas ara la cá sula 7.
El Intermediario 1, la sucralosa (disponibles comercialment e de Tate and Lyle de Decatur, IL), el lauril sulfato de sodio (SLS, de Fisher Scientific) , y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M-5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialment e de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómet ros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialment e de Roquette America Inc. de Keokuk LA) , y croscarmelosa de sodio ( FMC Ac-Di-Sól®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA) , se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (Hyqual®, disponible comercialmente de Mallinckrodt Chemicals) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) .
El Intermediario 1 co-tamizado, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa, y el SLS, y 20% en peso de estearato de magnesio tamizado se mezclaron conjuntamente durante 15 minutos a 20-27 rpm en una batidora 4 quart V. Se agregaron el manitol y la croscarmelosa de sodio co-tamizados a esta mezcla y se mezclaron durante 7 minutos a 20-27 rpm. La segunda mezcla combinada se separó a través de un tamiz de 610 micrómetros utilizando un Cornil. El 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la mezcla en una batidora 4 quart V y se mezcló durante 5 minutos a 20-27 rpm formando una mezcla de compresión. Una vez que la mezcla de compresión se completó finalmente, la mezcla de compresión se transfirió a una prensa giratoria de tabletas Kikusui B-tooling. La mezcla en polvo se comprimió en mini-tabletas utilizando todas las 19 estaciones de la prensa de tabletas Kikusui (Kikusui USA, Lakewood, NJ) . Las mini-tabletas se comprimieron en una forma cilindrica convexa poco profunda de 2 mm de diámetro a aproximadamente 2 mm de espesor, pesando aproximadamente 7mg, cada mini-tableta tiene aproximadamente 2.6 mg de N- [ 2 , 4 -bis ( 1 , 1 -dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-dihidro-4-oxoqui no 1 i n- 3 - carboxami da , y que tiene una resistencia a la tracción promedio de aproximadamente 3.1 MPa. Aproximadamente 29 mini-tabletas (203 mg total) luego se encapsularon utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de HPMC.
Ejemplo 9: Mini-tableta 1 ilustrativa formulada en la Cápsula 8 ilustrativa (Cápsula formulada para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1) Un lote de mini-tabletas cilindricas convexas poco profundas de 2 mm de diámetro, 2 mm de longitud (cada mini-tableta pesando aproximadamente 7.0 mg) se formuló para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por aproximadamente 29 mini-tabletas utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 9, más adelante.
Tabla 9: Ingredientes para las mini- abletas ilustrativas ara la Cá sula 8.
El Intermediario 1, la sucralosa (disponibles come rc ia lment e de Tate and Lyle de Decatur, IL), el lauril sulfato de sodio (SLS, de Fisher Scientif ic) , y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M- 5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El manitol (Pearlitol® 100 SD "disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) , y la croscarmelosa de sodio ( FMC Ac-Di-Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA) , se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (Hyqual®, disponible comercialmente de Mallinckrodt Chemicals) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) .
El Intermediario 1 co-tamizado, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa, y el SLS, y 20% en peso del estearato de Mg tamizado se mezclaron conjuntamente durante 15 minutos a 20-27 rpm en una batidora 4 quart V. Se agregaron el manitol y la croscarmelosa de sodio co-tamizados a esta mezcla y se mezclaron durante 7 minutos a 20-27 rpm. Esta mezcla se separó a través de un tamiz 024R (610 micrómetros) a 2700 rpm utilizando un Quadro Cornil 197. El 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la mezcla (separada utilizando un cornil) en una batidora 4 quart V y se mezcló durante 5 minutos a 20-27 rpm formando una mezcla de compresión. Una vez que la mezcla de compresión se completó finalmente, la mezcla de compresión se transfirió a una prensa giratoria de tabletas Kikusui B-tooling. La mezcla en polvo se comprimió en mini-tabletas utilizando todas las 19 estaciones dé la prensa de tabletas Kikusui (Kikusui USA, Lakewood, NJ) . Las mini -tabletas se comprimieron en una forma cilindrica convexa poco profunda de 2 mm de diámetro en aproximadamente 2 mm de espesor, pesando aproximadamente 7 mg , cada mini-tableta tiene aproximadamente 2.6 mg de N - [ 2 , 4 -bi s ( 1 , 1 -dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida, y teniendo una resistencia a la tracción promedio de aproximadamente 2.5 MPa. Aproximadamente 29 mini-tabletas (203 mg total) luego se encapsularon utilizando una máquina para rellenar cápsulas de mesa superior automática IN-CAP® utilizando cápsulas de HPMC.
Ejemplo 10. Mini-tableta 2 ilustrativa que contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sus ancialmen e amorfo o amorfo.
Un lote de tabletas cilindricas convexas estándar de 4 mm de diámetro, aproximadamente 2.5-3 mm de espesor se formuló para tener aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 por tableta utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 10.
Tabla 10: Ingredientes para la Mini-tableta 2 ilustrativa El Intermediario 1, la sucralosa (disponibles comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL), el lauril sulfato de sodio (SLS, de Fisher Scientific) , y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M- 5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co- tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómet ros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk LA) , y la croscarmelosa de sodio ( FMC Ac-Di- Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA), se co-tamizarón a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) .
El Intermediario 1 co-tamizado, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa, y el SLS, y 20% en peso de estearato de magnesio tamizado se mezclaron conjuntamente durante 15 minutos en 20-27 rpm en una batidora 4 quart V. Se agregaron el manitol y la croscarmelosa de sodio co-tamizados a esta mezcla y se mezclaron durante 7 minutos a 20-27 rpm. La segunda mezcla combinada se separó utilizando un Cornil a través de un tamiz de 610 micrómetros. El 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la mezcla en una batidora 4 quart V y se mezcló durante 5 minutos a 20-27 rpm formando una mezcla de compresión. La mezcla de compresión se transfirió a una prensa de tabletas Piccola de 8 estaciones. Tabletas convexas redondas de 4 rara de diámetro se comprimieron utilizando un herramental de taza estándar redonda de 4 mm de diámetro. Cada tableta pesó aproximadamente 26.7 mg y tuvo un espesor de -2.5 a 3 m . Cada tableta contuvo aproximadamente 10 mg del Compuesto 1.
Ejemplo 11. Mini-tableta 3 ilustrativa que contiene aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sus tancialmente amorfo o amorfo .
Un lote de tabletas cilindricas convexas estándar de 4 mm de diámetro, de aproximadamente 2.5- 3 mm de espesor para tener aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 por tableta utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 11.
Tabla 11 : Ingredientes para la Mini-tableta 3 ilus trati a .
El Intermediario 1, la sucralosa (disponibles comercialmente de Tate and Lyle de Decatur, IL), el lauril sulfato de sodio (SLS, de Fisher Scientific), y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M- 5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co- tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk LA) , y la croscarmelosa de sodio ( FMC Ac-Di-Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA) , se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) .
El Intermediario 1 co-tamizado, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa, y el SLS, y 20% en peso de estearato de magnesio tamizado se mezclaron conjuntamente durante 15 minutos a 20-27 rpm en una batidora 4 quart V. Se agregaron el manitol y la croscarmelosa de sodio co-tamizados a esta mezcla y se mezclaron durante 7 minutos a 20-27 rpm. La segunda mezcla combinada se separó utilizando un Cornil a través de un tamiz de 610 micrómetros. El 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la mezcla en una batidora 4 quart V y se mezcló durante 5 minutos a 20-27 rpm formando una mezcla de compresión. La mezcla de compresión se transfirió a una prensa de tabletas Piccola de 8 estaciones. Tabletas convexas redondas de 4 ntm de diámetro se comprimieron utilizando un herramental de taza redonda estándar de 4 mm de diámetro. Cada tableta pesó aproximadamente 35.7 mg y tuvo un espesor de -2.5 a 3 mM . Cada tableta contuvo aproximadamente 10 mg del Compuesto 1.
Ejemplo 12: Mini-tableta 4 ilustrativa formulada en la Cápsula 9 ilustrativa (Cápsula formulada para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1) .
Un lote de mini-tabletas cilindricas de 2 mm de diámetro, de aproximadamente 2 mm de espesor (cada mini-tableta pesando aproximadamente 7 mg) se formuló para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por aproximadamente 38 mini-tabletas utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 12.
Tabla 12 : Ingredientes para la Mini-tableta 4 ilus rativa El Intermediario 1, la sucralosa (disponibles comercialmen e de Tate and Lyle de Decatur, IL) , el lauril sulfato de sodio (SLS, de Fisher Scientific) , y el dióxido de silicio coloidal (Cabot Cab-O-Sil® M- 5P Fumed Silicon Dioxide, disponible comercialmente de Cabot Corporation de Alpharetta, GA) se co- tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómet ros ) . El manitol (Pearlitol® 100 SD disponible comercialmente de Roquette America Inc. de Keokuk IA) , y la croscarmelosa de sodio ( FMC Ac÷Di- Sol®, disponible comercialmente de FMC BioPolymer Corporation de Filadelfia, PA) , se co-tamizaron a través de un tamiz de malla 30 (600 micrómetros) . El estearato de magnesio (disponible comercialmente de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se tamizó a través de un tamiz de malla 60 (250 micrómetros) .
El Intermediario 1 co-tamizado, el dióxido de silicio coloidal, la sucralosa, y el SLS, y 20% en peso de estearato de magnesio tamizado se mezclaron conjuntamente durante 15 minutos a 20-27 rpm en una batidora 2 quart V. Se agregaron el manitol y la croscarmelosa de sodio co-tamizados a esta mezcla y se mezclaron durante 7 minutos a 20-27 rpm. La segunda mezcla combinada se separó a través de un tamiz de 610 micrómetros utilizando un Cornil. El 80% restante del estearato de magnesio total se agregó a la mezcla en una batidora 4 quart V y se mezcló durante 5 minutos a 20-27 rpm formando una mezcla de compresión. La mezcla de compresión se transfirió a una prensa de tabletas Piccola de 8 estaciones. Tabletas convexas redondas de 2 mm de diámetro se comprimieron utilizando herramental de taza poco profunda redonda de 2 mm de diámetro. Cada tableta pesa aproximadamente 7 mg y tiene un espesor de ~2 mm . Cada tableta contiene aproximadamente 1.97 mg del Compuesto 1.
Ejemplo 13. Mini-tableta 5 ilustrativa producida mediante un método de granulación en seco, formulada en la Cápsula 10 ilustrativa (Cápsula formulada para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1) .
Un lote de mini-tabletas cilindricas de 2 mm de diámetro, de aproximadamente 2 mm de espesor (cada mini-tableta pesando aproximadamente 7 mg) se formuló para tener aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 por aproximadamente 29 mini-tabletas utilizando las cantidades de los ingredientes mencionados en la Tabla 13.
Tabla 13: Ingredientes para la Mini-tableta 5 ilustrativa Se tamizaron el Intermediario 1 y Cabosil a través de un tamiz de malla 20 y luego se mezclaron manualmente en un recipiente pequeño, y luego se co- tamizaron a través de un tamiz de malla 40. La mezcla se combinó en una batidora Turbula durante 10 minutos a 32 rpm. La mezcla se pasó a través de un Cornil 193, a 2000 rpm utilizando un tamiz 032R. El manitol (Pearlitol 25C) y el SLS y la sucralosa y eñ AcDiSol se tamizaron a' través de un tamiz de malla 20. Esta mezcla y el Intermediario 1 y la mezcla de Cabosil se mezclaron durante 10 minutos a 32 rpm en una batidora Turbula. La mezcla se hizo pasar a través de un 193, a 2000 rpm, utilizando un tamiz 032R. El material luego se mezcló durante 15 minutos en una batidora Turbula a 32 rpm. El Estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz de malla 40 y la mitad se mezcló manualmente con 3 veces de su volumen de la mezcla. Esta mezcla se combinó durante 4 minutos en una batidora Turbula con el resto dé la mezcla a 32 rpm. La mezcla en polvo luego se comprimió en barras redondas planas de ~0.5 pulgadas que tienen una resistencia a la tracción de ~0.25 MPa utilizando un Prensa F. Las barras se trituraron suavemente de forma manual utilizando un mortero triturador y se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 30. La mitad restante del Estearato' de magnesio tamizado se mezcló manualmente con 3 veces de su volumen de la mezcla. Esta mezcla se combinó durante 4 min con el resto de la mezcla en una batidora Turbula a 32 rpm para proporcionar la mezcla de compresión. La mezcla de compresión luego se comprimió en mini-tabletas convexas de 2 mm de diámetro en una Prensa Key utilizando herramental de taza poco profunda redondas de 2 mm de diámetro. Cada mini-tableta peso ~7 mg y contuvo ~2.63 mg del Compuesto 1.
Como podrá apreciar alguien con experiencia normal en la técnica, la mención anterior de los porcentajes y/o pesos de cada uno de los ingredientes también puede incluir las desviaciones normalmente esperadas en las técnicas de la formulación. Por ejemplo, cada cantidad de un excipiente, el Compuesto 1, el peso de la mezcla pulverizada, y el peso de cada mini-tableta puede variar tanto como 0.01%, o aproximadamente 0.1%, o aproximadamente 0.5% o aproximadamente 1.0% o aproximadamente 1.5%, o aproximadamente 2% o sobre tanto como 5% o al menos tanto como las desviación estándar de cada medición tolerada por los dispositivos de medición empleados en la presente. Por ejemplo, una mini-tableta de 7 mg puede pesar entre aproximadamente 0.01 y 5% por encima o por debajo de los 7 mg estimados. S imi larment e , la cantidad del Compuesto 1 en cada una de las dosis formuladas puede variar entre aproximadamente 0.01 y 5% por encima o por debajo de las cantidades estimadas descritas en las composiciones y los métodos descritos en la presente.
C . ADMINISTRACIÓN DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Ejemplo 14 : Administración A Ilustrativa A pacientes pediátricos humanos se les administró oralmente una formulación farmacéutica de acuerdo con la Tabla 14: Tabla 14 : Administración A ilustrativa de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención a acientes ediátricos .
Las formulaciones farmacéuticas se administran a sujetos por la mañana que hayan comido con anterioridad, y la formulación farmacéutica se administra aproximadamente en el mismo momento (dentro de una ventana de 1-hora) en cada ocasión de dosificación. Antes de la administración, se agrega el contenido de la cápsula a la fórmula para bebé o el puré de manzana y se deja desintegrar durante aproximadamente 3 minutos antes de la administración.
Ejemplo 15: Administración B Ilustrativa A pacientes pediátricos humanos se les administró oralmente una formulación farmacéutica de acuerdo con la Tabla 15: Tabla 15: Administración B ilustrativa de las formulaciones farmacéuticas de la resente invención.
Las formulaciones farmacéuticas se administran a pacientes pediátricos aproximadamente cada 12 horas, en donde cada administración se administra al paciente después de la ingestión de un alimento. En otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas que contienen 75 del Compuesto 1 se administran a pacientes adultos cada 12 horas. Antes de la administración, el contenido de la cápsula se agrega a la fórmula para bebé o el puré de manzana y se deja desintegrar durante aproximadamente 3 minutos antes de la administración.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o sus t ancialmente amorfo, un material de relleno, un edulcorante, un desintegrante, un deslizante y un lubricante, y opcionalmente un agente humectante.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 30 y 50 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la compos ición .
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 35 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 47 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 46.9 por ciento de una dispersión sólida, en peso de la composición .
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el material de relleno comprende: manitol, lactosa, sacarosa, dextrosa, maltodextrina, sorbitol, xilitol, celulosa pulverizada, alcoholes polihidr icos , celulosa microc i s t al ina , celulosa microcristalina tratada con silicio, acetato de celulosa, metilcelulosa , etilcelulosa , hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, talco, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dibásico de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio o combinaciones de los mismos.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el material de relleno comprende manitol que está presente en una cantidad entre aproximadamente 30 y 80 por ciento en peso de la composición.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el material de relleno comprende manitol que está presente en una cantidad entre aproximadamente 42 y 57.5 por ciento en peso de la composición.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el edulcorante comprende: glucosa, sacarosa, maltosa, mañosa, dextrosa, fructosa, lactosa, trehalosa, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol, manitol, tagatosa, glicerina, eritritol, isomalta, maltosa, sucralosa, aspartáne, neotame, alitame, dihidrochalcona de neohesperidina , ciclamato, taumatina, acesulfame potasio, sacarina, sacarina sódica o combinaciones de los mismos.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el edulcorante sucralosa que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso de la compos ición .
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el desintegrante comprende: croscarmelosa de sodio, alginato sódico, alginato cálcico, ácido alginico, almidón, almidón pregel at ini zado , glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona, copolimeros de polivinilpirrolidona, crospovidona, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa y sus derivados, carboximetilcelulosa de sodio, polisacárido de soya, arcillas, gomas, una resina de intercambio iónico, un sistema efervescente con base en ácidos alimenticios y un componente de carbonato alcalino, bicarbonato de sodio o combinaciones de los mismos.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio que está presente en una cantidad entre aproximadamente 1.5 y 8 por ciento en peso de la composición.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el agente humectante comprende: lauril sulfato de sodio, alcohol cet o s t eari 1 i co , cera emulsionante con ce tomacrogol , gelatina, caseína, docusato sódico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, polietilenglicoles, fosfatos, ésteres de ácido graso y po 1 i oxi et i 1 en sorbitan, goma de acacia, colesterol, tragacanto, estearil éteres de pol i ox i e t i leño 20, alquil éteres de po 1 i oxi et i 1 eno , derivados de aceite de ricino con po 1 i o ie t i 1 eno , aceites de ricino hidrogenados pegilados, sorbitan ásteres de ácidos grasos, Vitamina E o derivados de tocoferol, vitamina E TPGS, ásteres de tocoferilo, lecitina, fosfolipidos y sus derivados, poloxámeros, ácido esteárico, ácido oleico, alcohol oleico, alcohol cetílico, mono y diglicéridos , propilenglicol ásteres de ácidos grasos, glicerol ásteres de ácidos grasos, palmitostearato de etilen glicol, polioxilglicéridos , monocaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, poliéter alcoholes alquil arilicos y oleato de po 1 i g 1 i ce r i 1 o o combinaciones de los mismos .
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en donde el agente humectante comprende lauril sulfato de sodio que está presente en una cantidad entre aproximadamente 2 por ciento en peso o menos de la composición.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el deslizante comprende: talco, sílice coloidal, sílice precipitada, óxido de magnesio, silicato de magnesio, leucina y almidón.
16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en donde el deslizante comprende sílice coloidal que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 5 por ciento en peso de la composición.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el lubricante comprende: talco, ácido graso, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, ácido esteárico, monostearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites hidrogenados, polietilen glicol, alcohol graso, éster de ácido graso, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceite vegetal, leucina, benzoato de sodio, o una combinación de los mismos.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde el lubricante comprende estearato de magnesio que está presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 7 por ciento en peso de la composición.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la dispersión sólida comprende aproximadamente 80 por ciento del Compuesto 1 amorfo en peso de la dispersión sólida, y aproximadamente 19.5 por ciento de HPMCAS en pesó de la dispersión sólida, y aproximadamente 0.5 por ciento de SLS en peso de la dispersión.
20. Una composición farmacéutica que comprende : una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo en una cantidad entre aproximadamente 15 y 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica; sucralosa en una cantidad entre aproximadamente 2 por ciento en peso de la composición farmacéutica; croscarmelosa de sodio en una cantidad entre aproximadamente 3 y 6 por ciento en peso de la composición farmacéutica; SLS en una cantidad entre aproximadamente 0 y 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica ; dióxido de silicio coloidal en una cantidad entre aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica; estearato de magnesio en una cantidad entre aproximadamente 1.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; y manitol en una cantidad entre aproximadamente 42 y 77.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica .
21. Una composición farmacéutica que comprende : una dispersión sólida del Compuesto 1 amorfo o sustancialmente amorfo en una cantidad entre aproximadamente 35 y 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica; sucralosa en una cantidad de aproximadamente 2 por ciento en peso de la composición farmacéutica; croscarmelosa de sodio en una cantidad entre aproximadamente 3 y 6 por ciento en peso de la composición farmacéutica; SLS en una cantidad entre aproximadamente 0 y 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; dióxido de silicio coloidal en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica; estearato de magnesio en una cantidad, de aproximadamente 1.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica; y manitol en una cantidad entre aproximadamente 42 y 57.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica .
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde la croscarmelosa de sodio está presente en una cantidad de aproximadamen e 5 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22, en donde el SLS está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
24. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
25. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria que comprende uno o una pluralidad de gránulos, grageas, partículas o mini-tabletas, y en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre aproximadamente 1 mg y 150 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
27. La composición farmacéutica según la reivindicación 26, en donde la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 50 mg del Compuesto 1 sus tancialment e amorfo o amorfo.
28. La composición farmacéutica según la reivindicación 26, en donde la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 75 mg del Compuesto 1 sus tancia lmente amorfo o amorfo.
29. La composición farmacéutica según la rei vindi cación 28, en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre aproximadamente 25 y 40 mini-tabletas .
30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 29 mini-tabletas.
31. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 38 mini- tabletas .
32. La composición farmacéutica según la reivindicación 26, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria que comprende un gránulo, gragea, partícula o mini-tableta, y en donde la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 sust ancialmente amorfo o amorfo.
33. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad de aproximadamente 47 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria es una mini-tableta que tiene una forma similar a cilindro, similar a oval, similar a cono, similar a esfera, similar a elipse, similar a polígono o combinaciones de las mismas, en donde la mini-tableta tiene como su dimensión o diámetro mayor una longitud de aproximadamente 4 mm.
34. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, en donde la dispersión sólida está presente en una cantidad entre aproximadamente 35 por ciento en peso de la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria es una mini-tableta que tiene una forma similar a cilindro, similar a oval, similar a cono, similar a esfera, similar a elipse, similar a polígono o combinaciones de las mismas, en donde la mini-tableta tiene como su dimensión o diámetro mayor una longitud de aproximadamente 4 mm .
35. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad provocada por el CFTR en un paciente pediátrico que comprende administrar al paciente pediátrico una composición farmacéutica según cualquiera, de las reivindicaciones 1-34.
36. El método según la reivindicación 35, en donde la enfermedad provocada por el CFTR se selecciona de fibrosis quistica, asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, r ino s inus i t i s , estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD, por sus siglas en inglés) , enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, por sus siglas en inglés), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocrornat o s i s hereditaria, deficiencias de fibrinolisis en la coagulación, tales como deficiencia de la proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lipidos, tales como hipercolesterolemia familiar, qui lomicronemia Tipo 1, abetal ipoproteinemia , enfermedades por depósito lisosomal, tales como la enfermedad por células I /pseudo-Hur ler , mucopolisacar idosis , Sandhof /Tay-Sachs , Crigler- Najjar tipo II, poliendocrinopat í a/hiperinsulemia , Diabetes mellitus, enanismo Laron, deficiencia por mieloperoxidasa , hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipof ibrinogenemia hereditaria, deficiencia por ÁCT, diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perli zaeus -Mer zbacher , enfermedades neurodegenerativas tales como ' la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral ami o t r ó f i c a , parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por pol iglut aminas tales como la enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, pa 1 i do lu i s i ana dentatorúbr ica , y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt- Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína prión) , enfermedad de Fabry, síndrome Gerstmann-Stráussler-Scheinker, COPD, enfermedad de queratoconjuntivitis seca, o enfermedad de Sjogren, Os t eopo r o s i s , Osteopenia, Síndrome de Gorham, canalopatías : de cloruro, tales como miotonia congénita (formas Thomson y Becker) , síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, epilepsia, hiperecplexia, enfermedad por depósito lisosomal, síndrome de Angelman, y Discinesia Ciliar Primaria (PCD, por sus siglas en inglés), un término para trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo la PCD con situs inversus (también conocida como síndrome de Kartagener) , la PCD, sin situs inversus y aplasia ciliar.
37. El método según la reivindicación 36, en donde la enfermedad provocada por el CFTR es fibrosis quística, COPD, enfisema, queratocon j unt ivitis seca u osteoporosis .
38. El método para según la reivindicación 37, en donde la enfermedad provocada por el CFTR es fibrosis quística.
39. El método según la reivindicación 38, en donde el paciente uno posee una o más de las siguientes mutaciones del CFTR humano: AF508, R117H, y G551D.
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