MX2012011655A - Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico. - Google Patents

Formas solidas de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d][1-3]dioxol-5-il]ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico.

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MX2012011655A
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Ali Keshavarzshokri
Beili Zhang
Mariusz Krawiec
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Vertex Pharma
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Abstract

La presente invención se refiere a una forma sustancialmente sólida del ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [l, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico (Compuesto 1, Forma A del solvato y Compuesto 1, Forma A de la sal de HCL), procesos para la elaboración de tales formas, composiciones farmacéuticas de los mismos, y métodos de tratamiento con ellos.

Description

FORMAS SOLIDAS DE ACIDO 3- (6- (1- (2 , 2-DIFLUOROBENZO [D] [1, 3] DIOXOL-5 -IL) CICLOPROPANOCARBOXAMIDO) - 3 - METILPIRIDIN-2-IL) BENZOICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas en estado sólido, por ejemplo, formas cristalinas, del compuesto ácido 3- (6- (1- (2, 2 -difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico, composiciones farmacéuticas del mismo, y métodos con ello.
Antecedentes de la Invención El CFTR es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos celulares, incluyendo células del epitelio secretor y de absorción, en donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, asi como la actividad de otros canales de iones y proteínas. En las células del epitelio, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el transporte de electrolitos a través del cuerpo, incluyendo tejidos respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína constituida de una repetición en tándem de dominios de transmembrana, cada uno que contiene seis hélices de transmembrana y un dominio de enlace a nucleótidos . Los dos dominios de transmembrana están ligados por un dominio (R) regulador, grande, polar, con sitios REF: 236249 múltiples de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El gen que codifica CFTR ha sido identificado y formado en secuencias (ver, Gregory, R. J., y colaboradores (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P., y colaboradores (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. , y colaboradores (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen provoca mutaciones en CFTR que resultan en fibrosis quística ("CF"), la enfermedad genética fatal más común en los humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2,500 recién nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general en los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una copia sencilla del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. En contraste, los individuos con dos copias del gen asociado con CF padecen de efectos fatales y debilitantes de CF, incluyendo enfermedad crónica del pulmón.
En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones del CFTR expresadas endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una secreción reducida del anión apical, lo cual provoca un desbalance en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación potenciada de moco en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente provocan la muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF típicamente padecen de problemas gastrointestinales y de insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, resulta en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística no son fértiles, y la fertilidad se disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste a los efectos severos de las dos copias del gen asociado con CF, los individuos con una copia sencilla del gen asociado con CF mostraron una resistencia al cólera y a la deshidratación lo que resulta de diarrea - lo que tal vez explica la relativamente alta frecuencia del gen de la CF dentro de la población.
El análisis de secuencias del gen CFT de los cromosomas de CF ha revelado una variedad de mutaciones que provocan la enfermedad (Cutting, G. R. , y colaboradores (1990) Nature 346:366-369; Dean, M., y colaboradores (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S., y colaboradores (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S y colaboradores (1990) Proc . Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). A la fecha, más de 1000 mutaciones que provocan la enfermedad en el gen de la CF se han identificado (http : //www . genet . sickkids . on . ca/cftr/ última visita el 4 de abril de 2011) . La mutación más frecuente es una eliminación de la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se refiere comúnmente como AF508-CFTR. Esta mutación se presenta en aproximadamente el 70 por ciento de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad severa.
La eliminación del residuo 508 en AF508-CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés) , y el tráfico hacia la membrana de plasma. Como resultado, el número de canales presente en la membrana es bastante menor que el observado en las células que expresan el CFTR de tipo natural. Además del tráfico debilitado, la mutación resulta en una apertura defectuosa de compuertas del canal. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura de compuertas defectuosa conduce a un transporte reducido de aniones a través de los epitelios, lo que lleva a transporte defectuoso de iones y fluido. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los estudios han demostrado sin embargo, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que en el CFTR de tipo natural. (Dalemans y colaboradores (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y colaboradores, supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de AF508-CFTR, otras mutaciones que provocan enfermedades en CFTR que resultan en un tráfico defectuoso, síntesis, y/o apertura de canales podrían estar sobre- o sub-reguladas para alterar la secreción de aniones y modificar el avance y/o severidad de la enfermedad.
Aunque CFTR también transporta una variedad de moléculas, está claro que el transporte de aniones representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y de agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, Na+/2C1"/K+ co-transportador, bomba de Na+-K+-ATPasa, y la membrana basolateral de canales K+ que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para lograr el transporte direccional a través del epitelio por medio de su expresión y localización selectivas dentro de la célula. La absorción del cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario del cloruro del lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, el cual luego puede dejar pasivamente la célula por medio de los canales de Cl", lo que resulta en el transporte vectorial. La configuración del co-transportador Na+/2C1"/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa, y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción del cloruro por medio de CFTR en el lado luminal . Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través del epitelio depende de los gradientes osmóticos diminutos transepiteliales generados por el flujo en volumen del sodio y el cloruro.
Como se discutió anteriormente, se cree que la eliminación del residuo 508 en AF508-CFTR evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, lo que resulta en la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico hacia la membrana de plasma. Como resultado, están presentes cantidades insuficientes de la proteína madura en la membrana de plasma y se reduce significativamente el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento del retículo endoplásmico defectuoso (ER) de los transportadores ABC por la maquinaria ER, ha demostrado ser la base subyacente no solamente para la enfermedad de CF, sino para un amplio intervalo de otras enfermedades aisladas y hereditarias . Las dos maneras en que la maquinaria ER puede mal funcionar son ya sea por la pérdida de acoplamiento a la exportación de ER de las proteínas que conducen a la degradación o por la acumulación de ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, y colaboradores, Nature Med. , 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., y colaboradores, Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003) ; Rutishauser, J. , y colaboradores, Swiss Med kly, 132 , pp 211-222 (2002) ; Morello, JP y colaboradores, TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P. , y colaboradores, Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999) ] .
El compuesto ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropano carboxamido) -3-metilpiridin-2-il) benzoico en forma de sal se describe en la publicación internacional PCT WO 2007056341 (la publicación que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) como un modulador de la actividad de CFTR y así, como un tratamiento útil para enfermedades mediadas por CFTR tales como la fibrosis quística. La forma I del ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) enzoico ("Compuesto 1, Forma I"), que es una forma sustancialmente cristalina y libre de sales, se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos 12/327,902, presentada el 4 de diciembre de 2008, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Permanece una necesidad, sin embargo, de otras formas sólidas estables de el compuesto que se puedan usar fácilmente en composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso como terapéuticos .
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a formas sólidas polimórficas del compuesto ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin- 2 -il) benzoico (de aquí en adelante "Compuesto 1") el cual tiene la estructura a continuación: i El polimorfismo es un fenómeno conocido de formas sólidas de compuestos. Las características físicas de los polimorfos se sabe que afectan, por ejemplo, la solubilidad, velocidad de disolución, propiedades de flujo, velocidad de absorción, y estabilidad. Así, la elección de un polimorfo en particular es importante en el desarrollo y preparación de composiciones .
En una modalidad, el Compuesto 1 está en forma solvatada, designada en la presente como "Compuesto 1, Forma A del solvato." En una modalidad, la forma del solvato es el Compuesto 1, Forma A del solvato con metanol. En otra modalidad, el solvato es el Compuesto 1, Forma A del solvato con etanol. Otras modalidades incluyen: Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona; Compuesto 1, Forma A del solvato con 2 -propanol; Compuesto 1, Forma A del solvato con acetonitrilo ; Compuesto 1, Forma A del solvato con tetrahidrofurano ; Compuesto 1, Forma A del solvato con acetato de metilo; Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-butanona; Compuesto 1, Forma A del solvato con formiato de etilo; y Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-metil tetrahidrofurano .
Todavía en otro aspecto, el Compuesto 1 está en una forma de sal. La forma de sal se refiere como "Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1" .
Las formas sólidas del compuesto 1 aquí descritas y las composiciones farmacéuticas de las mismas son útiles para disminuir la severidad de las enfermedades mediadas por CFTR, tales como, por ejemplo, fibrosis quística. Las formas sólidas del compuesto 1 se pueden usar para preparar otras formas sólidas del Compuesto 1, así como composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas del Compuesto 1, al usar los procesos aquí descritos.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un patrón de difracción en polvo de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato.
La Figura 2 proporciona patrones de difracción de rayos X del Compuesto 1, Formas de Solvatos seleccionadas de: 1) Compuesto 1, Forma A del solvato con metanol; 2) Compuesto 1, Forma A del solvato con etanol; 3) Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona; 4) Compuesto 1, Forma A del solvato con 2 -propanol ; 5) Compuesto 1, Forma A del solvato con acetonitrilo; 6) Compuesto 1, Forma A del solvato con tetrahidrofurano ; 7) Compuesto 1, Forma A del solvato con acetato de metilo; 8) Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-butanona; 9) Compuesto 1, Forma A del solvato con formiato de etilo; y 10) Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-metil tetrahidrofurano .
La Figura 3 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con metanol .
La Figura 4 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con etanol .
La Figura 5 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona.
La Figura 6 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con 2 -propanol.
La Figura 7 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetonitrilo .
La Figura 8 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con tetrahidrofurano .
La Figura 9 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetato de metilo.
La Figura 10 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-butanona.
La Figura 11 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con formiato de etilo .
La Figura 12 proporciona un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A del solvato con 2-metil tetrahidrofurano .
La Figura 13 es un trazo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona .
La Figura 14 es un gráfico del análisis termogravimétrico (TGA) del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona.
La Figura 15 es una imagen conformacional del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona con base en el análisis por rayos X de cristales sencillos.
La Figura 16 es una imagen conformacional del Compuesto 1, Forma A del solvato con base en el análisis por rayos X de cristales sencillos como un dímero.
La Figura 17 es una imagen conformacional del Compuesto 1, Forma A del solvato que muestra el enlace de hidrógeno entre grupos de ácido carboxílico con base en el análisis por rayos X de cristales sencillos.
La Figura 18 es una imagen conformacional del Compuesto 1, Forma A del solvato que muestra la acetona como el solvato con base en el análisis por rayos X de cristales sencillos.
La Figura 19 es una imagen conformacional del dxmero del Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1.
La Figura 20 es un diagrama de empaque del Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1.
La Figura 21 es un patrón de difracción por rayos X del Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl calculado a partir de la estructura del cristal.
La Figura 22 es un espectro en estado sólido 13C RMN (rotación 15.0 kHz) del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona .
La Figura 23 es un espectro en estado sólido 19F RMN (rotación 12.5 kHz) del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Como se usa en la presente, las siguientes definiciones aplicarán a menos que se indique de otra manera.
El término "CFTR" como se usa en la presente significa regulador de la conductividad de transmembrana de la fibrosis quística, o una mutación del mismo, capaz de actividad reguladora, que incluye pero no se limita a, AF508 CFTR y G551D CFTR (ver, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ última visita 28 de mayo, 2009, para mutaciones de CFTR) .
Como se usa en la presente, "cristalina" se refiere a compuestos o composiciones en donde las unidades estructurales están configuradas en patrones o matrices geométricas fijas, de manera que los sólidos cristalinos tienen un orden de intervalo largo rígido. Las unidades estructurales que constituyen la estructura de cristal pueden ser átomos, moléculas, o iones. Los sólidos cristalinos muestran los puntos de fusión definitivos.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente cristalino" se refiere a un material sólido que tiene predominantemente un orden de intervalo amplio en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, materiales sustancialmente cristalinos tienen más de alrededor de 85% cristalinidad (por ejemplo, más de alrededor de 90% cristalinidad o más de alrededor de 95% cristalinidad) . También se observa que el término 'sustancialmente cristalino' incluye el descriptor 'cristalino, ' el cual se refiere a materiales que tienen 100% cristalinidad.
Como se usa en la presente, el término "modular" significa incrementar o disminuir, por ejemplo, la actividad, por una cantidad que se pueda medir.
Como se usa en la presente, "solvato isoestructural" se refiere a un compuesto o matriz cristalina que tiene una pluralidad de cavidades de repetición en donde algunas o todas las cavidades pueden ocuparse opcionalmente por una molécula de solvente que es igual o diferente.
El término "DSC" significa calorimetría de barrido diferencial .
El término "TGA" significa análisis termogravimétrico .
Compuesto 1, Forma A del solvato En un aspecto, la invención presenta una forma sólida del Compuesto 1 que es una forma de solvato isoestructural, referida como "Compuesto 1, Forma A del solvato." El Compuesto 1, Forma A del solvato, como se describe en la presente, comprende una matriz cristalina del Compuesto 1 cuyos huecos en la matriz cristalina están vacíos, u ocupados, o parcialmente ocupados por una o más moléculas de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, acetona, 2 -propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, Acetato de Metilo, 2-Butanona, Formiato de Etilo, y 2-metil tetrahidrofurano. Ciertas características físicas del solvato isoestructural del Compuesto 1, tales como la difracción en polvo de rayos X, punto de fusión, y DSC, no se afectan sustancialmente por la molécula de solvente particular en cuestión.
En una modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.50 a 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, y 10.80 a 11.20 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.50 a 21.90 grados, 8.80 a 9.20 grados, 10.80 a 11.20 grados, 18.00 a 18.40 grados, y 22.90 a 23.30 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.70, 8.98, y 11.04 grados .
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.70, 8.98, 11.04, 18.16, y 23.06 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene un pico a 21.50 a 21.90 grados .
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 21.70 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 8.80 hasta 9.20 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 8.98 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 10.80 hasta 11.20 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 11.04.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 18.00 hasta 18.40 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 18.16 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 22.90 a 23.30 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 23.06 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 20.40 a 20.80 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 20.63 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 22.00 a 22.40 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 22.22 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 18.40 a 18.80 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 18.57 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 16.50 a 16.90 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 16.66 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 19.70 a 20.10 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza además por un pico a 19.86 grados.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado porque tiene un patrón de difracción sustancialmente similar a aquel de la Figura 1.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, Forma A del solvato está caracterizado por patrones de difracción sustancialmente similares a aquellos proporcionados en la Figura 2.
En otras modalidades, el solvato o mezcla de solvatos que forma la Forma A del solvato con el Compuesto 1 se selecciona del grupo que consiste de un solvente orgánico de tamaño suficiente para ajustarse en los huecos en la matriz cristalina del Compuesto 1. En algunas modalidades, el solvato es de un tamaño suficiente para ajustarse en huecos que miden alrededor de 100 Á3.
En otra modalidad, el solvato que forma el Compuesto 1, Forma A del solvato se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2 -propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, Acetato de Metilo, 2-Butanona, Formiato de Etilo, y 2-metil tetrahidrofurano . Se proporcionan patrones de difracción para el siguiente Compuesto 1, formas de Solvato A: metanol (Figura 3), etanol (Figura 4) , acetona (Figura 5) , 2-propanol (Figura 6) , acetonitrilo (Figura 7) , tetrahidrofurano (Figura 8) , Acetato de Metilo (Figura 9) , 2-Butanona (Figura 10) , Formiato de Etilo (Figura 11) , y 2-metiltetrahidrofurano (Figura 12) .
En otra modalidad, la invención presenta el Compuesto 1 cristalino, Forma A del solvato con acetona que tiene un grupo espacial P2x/n y las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 16.5235 (10) Á, b = 12.7425 (8) Á, c = 20.5512 (13) Á, a = 90°, ß = 103.736 (4)°, y ? = 90°.
En otra modalidad, la invención proporciona el Compuesto 1, Forma A del solvato el cual muestra dos o más transiciones de fase cuando se determina por DSC o un método analítico similar conocido por el técnico experto. En algunas modalidades, la DSC del Compuesto 1, Forma A del solvato es sustancialmente similar al trazo de DSC detallado en la Figura 13.
En otra modalidad de este aspecto, la DSC da dos transiciones de fase.
En otra modalidad, la DSC da tres transiciones de fase.
En otra modalidad, una de las transiciones de fase se presenta entre 200 y 207 °C.
En otra modalidad, una de las transiciones de fase se presenta entre 204 y 206 °C.
En otra modalidad, una de las transiciones de fase se presenta entre 183 y 190 °C.
En otra modalidad, una de las transiciones de fase se presenta entre 185 y 187 °C.
En otra modalidad, el punto de fusión del Compuesto 1, Forma A del solvato está entre 183 °C a 190 °C.
En otra modalidad, el punto de fusión del Compuesto 1, Forma A del solvato está entre 185 °C a 187 °C.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato comprende de 1 a 10 por ciento en peso (% peso) de solvato como se determina por TGA. En algunas modalidades, la TGA del Compuesto 1, Forma A del solvato es sustancialmente similar al trazo de TGA detallado en la Figura 1 .
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato comprende de 2 a 5% peso del solvato como se determina por TGA o un método analítico similar conocido por el técnico experto .
En otra modalidad, la conformación del Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona es sustancialmente similar a aquella detallada en la Figura 15, la cual se basa en un análisis sencillo de rayos X.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato con acetona tiene un grupo espacial P2i/n, y las siguientes dimensiones de célula: a = 16.5235 (10) Á OÍ = 90 ° b = 12.7425 (8) Á ß = 103.736 (4)° c = 20.5512 (13) Á ? = 90° .
Compuesto 1, Forma A de la Sal de HCl En otro aspecto, la invención proporciona otra forma sólida del Compuesto 1 que es una sal cristalina de HCl. Esta forma sólida se designa como Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl.
En una modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.80 a 9.20 grados, 17.30 a 17.70 grados, y 18.20 a 18.60 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.80 a 9.20 grados, 17.30 a 17.70 grados, 18.20 a 18.60 grados, 10.10 a 10.50, y 15.80 a 16.20 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.96, 17.51, y 18.45 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.96, 17.51, 18.45. 10.33, y 16.01 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene un pico a 8.80 a 9.20 grados .
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene un pico a 8.96 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 17.30 a 17.70 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene un pico a 17.51 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 18.20 a 18.60 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 18.45 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 10.10 a 10.50 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1/ Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 10.33 grados.
En otra modalidad, el Compuesto i, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 15.80 a 16.20 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 16.01 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 11.70 a 12.10 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 11.94 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 7.90 a 8.30 grados.
En otra modalidad, el Compuesto i, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 8.14 grados .
En otra modalidad, el Compuesto i, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 9.90 a 10.30 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 10.10 grados.
En otra modalidad, el Compuesto i, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 16.40 a 16.80 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 16.55 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 9.30 a 9.70 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 9.54 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 16.40 a 16.80 grados.
En otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza además por un pico a 16.55 grados.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se caracteriza por un dímero, como se detalla en la Figura 19.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado por el diagrama de empaque detallado en la Figura 20.
En algunas modalidades, el Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl está caracterizado porque tiene un patrón de difracción sustancialmente similar a aquel de la Figura 21.
En otra modalidad, la invención presenta el Compuesto 1 cristalino, Forma A de la sal de HCl que tiene un grupo espacial P"l y las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 10.2702 (2) Á, b = 10.8782 (2) Á, c = 12.4821 (3) Á, = 67.0270 (10)°, ß = 66.1810 (10)°, y y = 72.4760 (10)°.
En otra modalidad, la invención presenta un kit que comprende el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl e instrucciones para uso del mismo.
Síntesis de Compuesto 1, Forma A del solvato y Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 Las formas sólidas de la invención designadas y descritas arriba como Compuesto 1, Forma A del solvato y Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, se pueden preparar a partir de precursores que incluyen el Compuesto 1 y a partir de otras formas de sólidos del Compuesto 1. Esta sección describe la síntesis del Compuesto 1 y otras formas de sólido del Compuesto 1, así como la conversión de estas otras formas de sólidos de la invención designadas como Compuesto 1, Forma A del solvato y Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1.
Esquema de Reacción 1. Síntesis del cloruro de ácido usado para preparar el Compuesto 1.
N El Esquema de Reacción l detalla la preparación de cloruro de 1- (2, 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbonilo, el cual se usa para hacer el Compuesto 1 (ver Esquema de Reacción 4) . El material de partida, ácido 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxílico, está comercialmente disponible de Saltigo (una filial de Lanxess Corporation) . La reducción del radical ácido carboxílico en el ácido 2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5- carboxílico proporciona el alcohol primario, el cual se convierte al cloruro de alquilo primario correspondiente 5- (clorometil) -2,2-difluorobenzo [d] [l,3]dioxol usando cloruro de tionilo. El cloruro de alquilo se convierte posteriormente al nitrilo 2- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) acetonitrilo por desplazamiento al usar cianuro de sodio. El tratamiento del nitrilo con l-bromo-2-cloroetano en la presencia de base proporciona 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) ciclopropanocarbonitrilo . La conversión del nitrilo al ácido 1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropano carboxílico bajo condiciones básicas, seguido por el tratamiento con cloruro de tionilo, proporciona el cloruro ácido requerido.
Esquema de Reacción 2 . Síntesis alternativa del cloruro ácido requerido .
El Esquema de Reacción 2 proporciona una síntesis alternativa del cloruro de ácido requerido. El compuesto 5-bromometil- 2 , 2-difluoro-1 , 3 -benzodioxol se acopla con cianoacetato de etilo en la presencia de un catalizador de paladio para formar el éster de alfa ciano etilo correspondiente. La saponificación del radical éster hacia el ácido carboxílico da el compuesto de cianoetilo. La alquilación del compuesto de cianoetilo con 1 -bromo- 2 -cloro etano en la presencia de base da el compuesto de cianociclopropilo . El tratamiento del compuesto de cianociclopropilo con la base da la sal de carboxilato, la cual se convierte al ácido carboxílico por tratamiento con el ácido. La conversión del ácido carboxílico al cloruro de ácido luego se logra al usar un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o similar.
Esquema de Reacción 3. Síntesis de la amina usada para preparar el Compuesto 1.
Urea-peróxido de hidrógeno Anhídrido itálico EtOAc, agua El Esquema de Reacción 3 detalla la preparación de 3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de tert-butilo, el cual se acopla con cloruro de 1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1 ( 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarbonilo (Ver Esquemas de Reacción 1 y 2) en el Esquema de Reacción 4 para dar el Compuesto 1 como una sal del ácido. El acoplamiento catalizado por paladio de la 2- bromo-3-metilpiridina con ácido 3-(tert-butoxicarbonilo) fenilborónico da el 3- (3-metilpiridin-2-il) benzoato de tert-butilo, el cual se convierte posteriormente por medio de una serie de etapas al compuesto deseado.
Esquema de Reacción 4. Formación de una sal del ácido del Compuesto 1.
El Compuesto 1 se prepara como una sal de ácido como se proporciona en el Esquema de Reacción 4. El acoplamiento del cloruro ácido de los Esquemas de Reacción 1 o 2 con la amina del Esquema de Reacción 3 al usar trietil amina y 4-dimetilaminopiridina catalítica o lo similar, inicialmente proporciona el éster de terbutilo de 3- (6- (1- (2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) - t-butilbenzoato, el cual es el éster de terbutilo precursor del Compuesto 1. El tratamiento del éster de terbutilo con un ácido, tal como HC1, da la sal de HC1 del Compuesto 1. La sal de HCl del Compuesto 1, la cual es típicamente un sólido cristalino, puede usarse para preparar otras formas sólidas del Compuesto 1, incluyendo las formas sólidas de la invención, Compuesto 1, Forma de Solvato A y Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl.
Preparación de Compuesto 1, Forma A del solvato A partir de la sal de HCl del Compuesto 1 El Compuesto 1, Forma A del solvato se puede preparar al dispersar o disolver una forma de sal, tal como la sal de HCl del Compuesto 1, en un solvente apropiado por un periodo de tiempo efectivo, seguido por aislamiento del Compuesto 1 cristalino, Forma A del solvato por filtración.
Preparación de Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl a partir de la sal de HCl del Compuesto 1 El Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se puede preparar a partir de la sal de HCl del Compuesto 1 al disolver la sal de HCl del Compuesto 1 en un mínimo de solvente y retirar el solvente por evaporación lenta. En una modalidad, el solvente es un alcohol. En otra modalidad, el solvente es etanol. La evaporación lenta se lleva cabo generalmente al impedir la evaporación del solvente. Por ejemplo, en una modalidad, la evaporación lenta involucre disolver la sal de HCl del Compuesto 1 en un vial y cubrir el cial con película que contiene un agujero perforado en ello.
Preparación de Compuesto 1, Forma A del solvato a partir del Compuesto 1, Forma I El Compuesto 1, Forma 1 (antes descrito y como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos 12/327,902, presentada el 4 de diciembre de 2008) es otra forma sólida del Compuesto 1 que se puede usar para preparar las formas sólidas de la invención, particularmente el Compuesto 1, Forma A del solvato.
El Compuesto 1, Forma 1 se puede preparar a partir de la sal de HCl del Compuesto 1 al dispersar o disolver la sal de HCl en un solvente apropiado por un periodo de tiempo efectivo. El solvente apropiado puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua, tal como una mezcla al 50% metanol/agua, aunque la forma de sal de HCl del Compuesto 1 es solamente escasamente soluble en agua. Alternativamente, el solvente apropiado es agua.
Otras sales ácidas del Compuesto 1 también se pueden usar para preparar el Compuesto 1, Forma 1, tales como, por ejemplo, sales derivadas de otros ácidos orgánicos o minerales. Las otras sales también resultan de hidrólisis mediada por ácidos del éster de terbutilo precursor del Compuesto 1 (Ver Esquema de Reacción 4) . Las sales derivadas de otros ácidos pueden incluir, por ejemplo, nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico, y malónico . Estas formas de sal pueden o no ser solubles, dependiendo del solvente usado, pero la falta de solubilidad no obstaculiza la formación del Compuesto 1, Forma I. La cantidad efectiva de tiempo para la formación del Compuesto 1, Forma I a partir de una sal del Compuesto 1 puede ser cualquier tiempo entre 2 y 24 horas o mayor. Se reconoce que la cantidad de tiempo necesaria es inversamente proporcional a la temperatura. Es decir, entre mayor la temperatura, menor el tiempo necesario para afectar la disociación del ácido para formar el Compuesto 1, Forma I. Cuando el solvente es agua, la agitación de la dispersión durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente proporciona la Forma I en un rendimiento de aproximadamente 98%. Si una solución de la sal del Compuesto 1 se desea para propósitos de proceso, se puede usar una temperatura elevada. Después de agitar la solución durante una cantidad de tiempo efectiva a la temperatura elevada, la recristalización con el enfriamiento proporciona el Compuesto 1, Forma I sustancialmente puro. "Sustancialmente puro" se refiere a más de alrededor de 90% de pureza, o más de alrededor de 95% de pureza, o más de alrededor de 98% de pureza, o más de alrededor de 99% de pureza. La temperatura seleccionada depende en parte del solvente usado y está bien dentro de las capacidades de determinación de alguien con experiencia ordinaria en la técnica y está típicamente entre temperatura ambiente y alrededor de 80 °C.
Alternativamente, el Compuesto 1, Forma I se puede formar directamente a partir del éster de terbutilo precursor del Compuesto 1 (Ver Esquema de Reacción 4) por tratamiento con un ácido apropiado, tal como, por ejemplo, ácido fórmico, bajo condiciones de reacción apropiadas para dar el Compuesto 1, Forma I. Por ejemplo, el éster de terbutilo se hace reaccionar con un ácido apropiado, tal como ácido fórmico, a 60 hasta 80 °C durante 7 a 9 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, agregar la mezcla de reacción al agua, y volver a calentar hasta 60 a 80 °C por una cantidad efectiva de tiempo. El Compuesto 1, Forma 1 luego se aisla por filtración.
El Compuesto 1, Forma I se puede purificar además por recristalización a partir de un solvente orgánico. Ejemplos de los solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, eumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, éter de metil t-butilo, metil isobutil cetona, y mezclas de 1-propanol-agua . La temperatura puede ser como se describe arriba. Por ejemplo, el Compuesto 1, Forma I se disuelve en 1-butanol a 75 °C hasta que se disuelve por completo. El enfriamiento de la solución a 10 °C a una velocidad de 0.2 °C/min produce cristales del Compuesto 1, Forma I que se pueden aislar por filtración .
Como se indica, el Compuesto 1, Forma 1 se puede usar para preparar el Compuesto 1, Forma A del solvato. En consecuencia, una cantidad del Compuesto 1, Forma I se forma en solución espesa en un solvente apropiado a una concentración suficiente por un tiempo suficiente. La solución espesa luego se filtra por centrífuga o bajo vacío y se seca a condiciones del ambiente por un tiempo suficiente para producir el Compuesto 1, Forma A del solvato.
En algunas modalidades, alrededor de 20 a 40 mg del Compuesto 1, Forma I se forman en solución espesa en alrededor de 400 a 600 pL de un solvente apropiado. En otra modalidad, alrededor de 25 a 35 mg del Compuesto 1, Forma I se forma en solución espesa en alrededor de 450 a 550 pL de un solvente apropiado. En otra modalidad, alrededor de 30 mg del Compuesto 1, Forma I se forman en solución espesa en alrededor de 500 pL de un solvente apropiado.
En algunas modalidades, el tiempo que el Compuesto 1, Forma I se deja formar la solución espesa con el solvente es entre 1 hora y cuatro días. Más particularmente, el tiempo que el Compuesto 1, Forma I se deja formar la solución espesa con el solvente es entre 1 y 3 días. Más particularmente, el tiempo es 2 días.
En algunas modalidades, el solvente apropiado se selecciona de un solvente orgánico de tamaño suficiente para ajustarse a los huecos de la matriz cristalina del Compuesto 1. En otras modalidades, el solvato es de un tamaño suficiente para ajustarse en los huecos que miden alrededor de 100 Á3.
En otras modalidades, el solvente se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, 2 -propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, Acetato de Metilo, 2-Butanona, Formiato de Etilo, y 2-metil tetrahidrofurano .
En otras modalidades, una mezcla de dos o más de estos solventes se puede usar para obtener el Compuesto 1, Forma A del solvato. Alternativamente, el Compuesto 1, Forma A del solvato se puede obtener de una mezcla que comprende uno o más de estos solventes y agua.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de tiempo para secar el Compuesto 1, Forma A del solvato es 1 a 24 horas. Más particularmente, el tiempo es 6 a 18 horas. Más particularmente, el tiempo es alrededor de 12 horas.
Usos, Composiciones y Administración Composiciones Farmacéuticamente Aceptables En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describe en la presente, y opcionalmente comprende un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas modalidades, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales .
Como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, como se usa en la presente, incluye todos y cada uno de los solventes, diluyentes, u otros auxiliares de vehículos, dispersión o suspensión líquidos, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y los similares, como sean convenientes para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edición, E. . Martin (Mack Publishing Co . , Easton, Pa., 1980) describe diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en cuanto a que algún medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o que interactúe de otra manera en una forma perjudicial con cualquier otro componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana; sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio; mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sales, o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, o trisilicato de magnesio; polivinil pirrolidona ; poliacrilatos ; ceras: polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; grasa de lana; azúcares, tales como lactosa, glucosa, o sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz, o aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Métodos de Tratamiento Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por CFTR. En determinadas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad de CFTR, el método que comprende administrar una composición que comprende una forma en estado sólido del Compuesto 1 seleccionada del Compuesto 1, Forma A del solvato y Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, aquí descritos, a un sujeto, preferiblemente un mamífero, que necesite de los mismos.
Como se usa en la presente, una "enfermedad mediada por CFTR" es una enfermedad seleccionada de fibrosis quística, asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, rinosinusitis , constipación, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por la ausencia bilateral congénita del vas deferens (CBAVD, por sus siglas en inglés) , enfermedad pulmonar moderada, pancreatitis ididopática, aspergilosis broncopulraonar alérgica (ABPA) , enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad pseudo-Hurler de células "I" , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereidtaria, deficiencia por ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbache, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina, enfermedad de Huntington, ataxia tipo 1 espinocerebelar, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubro palidoluysiana, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida al defecto en el procesamiento de la proteína del prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojos secos, enfermedad de Sjogren, Osteoporosis , Osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías por cloruros, miotonia congénita (formas de Thomson y Becker) , síndrome tipo III de Bartter, enfermedad de Dent, hiperecplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman, Disquinesia ciliar primaria (PCD, por sus siglas en inglés) , trastornos heredados de la estructura y/o función de cilia, PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener) , PCD sin situs inversus, o aplasia ciliar.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad mediada con CFTR en un humano que comprende la etapa de administrar al humano una cantidad efectiva de una composición que comprende Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, descritos en la presente .
De acuerdo a una modalidad alternativa preferida, la presente invención proporciona un método de tratamiento de fibrosis quística en un humano que comprende la etapa de administrar al humano una composición que comprende Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 descritos en la presente.
En otra modalidad, el humano tiene un receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés) con una mutación AF508. En otra modalidad, el humano tiene receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFT ) con una mutación R117H. En otra modalidad, el humano tiene receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación G551D.
De acuerdo a la invención, una "cantidad efectiva" de Compuesto 1, Forma A del solvato o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo es esa cantidad efectiva para tratar o disminuir la severidad de cualquiera de las enfermedades recitadas anteriormente.
El Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, o composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o disminuir la severidad de una o más de las enfermedades anteriormente recitadas.
En ciertas modalidades, Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describe en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles para tratar o disminuir la severidad de fibrosis quística en pacientes que exhiben actividad CFTR residual en la membrana apical de epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad CFTR residual en la superficie epitelial puede ser fácilmente detectada usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas , bioquímicas, o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican la actividad CFTR residual usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición de concentraciones de sudor o de saliva Cl", o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorear la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad CFTR residual puede ser fácilmente detectada en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de diferentes mutaciones incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, AF508.
En una modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describen en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles para tratar o disminuir la severidad de fibrosis quística en pacientes con ciertos genotipos que exhiben actividad CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (alteración de la regulación o compuerta) , mutaciones de clase IV (conductancia alterada) , o mutaciones de clase V (síntesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transme brane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy, Opinión actual en medicina pulmonar 6:521 - 529, 2000) . Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad CFTR residual incluyen pacientes homocigotos para una de estas tres clases o heterocigotos con cualquier otra clase de mutaciones, incluyendo mutaciones clase I, mutaciones clase II, o una mutación que carezca de clasificación.
En una modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describen en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la severidad de fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que generalmente se correlaciona con la cantidad de actividad CFTR residual en la membrana apical de epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que exhiben insuficiencia pancreática o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son preferiblemente formulados en forma de unidad de dosificación para su fácil administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente a ser tratado. Sin embargo, se entenderá, que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención los decidirá el médico que este encargado dentro del enfoque del juicio médico. El nivel específico de dosis específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y relación de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente," o "sujeto," como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y a otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente , intracisternalmente, intravaginalmente , intraperitonealmente , tópicamente (como por medio de polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, como un rocío oral o nasal, o similares, dependiendo de la severidad de la infección siendo tratada. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden administrarse oralmente o parenteralmente en niveles de dosis de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, y preferiblemente de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En ciertas modalidades, la cantidad de dosificación del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 está en una unidad de dosificación que es de 100 mg a 1,000 mg. En otra modalidad, la cantidad de dosificación del Compuesto 1, Forma A del solvato es de 200 mg a 900 mg. En otra modalidad, la cantidad de dosificación del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 es de 300 mg a 800 mg. En otra modalidad, la cantidad de dosificación del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 es de 400 mg a 700 mg. En otra modalidad, la cantidad de dosificación del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl es de 500 mg a 600 mg.
En otra modalidad, la presente invención comprende la molienda a chorro del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl en un aparato de molienda convencional idóneo usando presión de aire idónea para producir partículas que tienen una fracción de tamaño de partícula importante entre 0.1 mieras y 50 mieras. En otra modalidad, el tamaño de la partícula está entre 0.1 mieras y 20 mieras. En otra modalidad, el tamaño de las partículas está entre 0.1 mieras y 10 mieras. En otra modalidad, el tamaño de las partículas está entre 1.0 mieras y 5 mieras. Aún en otra modalidad, el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 tiene un tamaño de partícula D50 de 2.0 mieras.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas inyectables estériles u oleosas, pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida usando agentes de dispersión o de humectación idóneos, o agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión, o emulsión en un diluyente o solvente aceptable paralelamente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P., y cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- sintético o diglicéridos . Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o incorporando agentes esterilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril previo a usarse.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 con excipiente no irritables idóneos o portadores tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o diluyentes tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegradores tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes de humectación tal como, por ejemplo, alcohol cetilo y monoesterato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietileno sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores .
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina suave y dura usando tales excipientes como lactosa o lactosa así como también glicoles polietileno de peso molecular alto y similar. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estos pueden opcionalmente contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de la cual sólo liberen el/los ingrediente (s) activo(s), o preferencialmente , en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras . Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de relleno suave y duro usando tales excipientes como lactosa o lactosa así como también glicoles polietileno de pesos moleculares altos y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos puede prepararse con recubrimientos y capas tal como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales otras que diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes en comprimidos y otros auxiliares en comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Estos opcionalmente pueden contener agentes opacificadores y también pueden ser de una composición de las que liberen sólo el/los ingrediente (s) activo (s) , o preferencialmente , en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
También se apreciará que el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 como se describe en la presente o composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo puedan emplearse en terapias de combinación, eso es, Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 pueden administrase concurrentemente con, previo a, o subsecuente a, uno o más otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados . La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tomara en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a lograrse. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) , o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquiera de los efectos adversos) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o afección, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, siendo tratada" .
En una modalidad, el agente adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso, un agente anti-inflamatorio, un modulador CFTR otro que un compuesto de la presente invención, o un agente nutricional.
En una modalidad, el agente adicional es (J?)-l-(2,2- difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (1- (2, 3 -dihidroxipropil) - 6-fluoro-2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -lH-indol-5- il) ciclopropanocarboxamida . En otra modalidad, el agente adicional es N- ( 5 -hidroxi-2 , 4 -ditert-butil- fenil) -4 -oxo-lH- quinolina-3-carboxamida. En otra modalidad, el agente adicional se selecciona de la Tabla 1: Tabla 1 En otra modalidad, el agente adicional es cualquier combinación de los agentes anteriores. Por ejemplo, la composición puede comprender Compuesto 1, (i?)-l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (1- (2, 3 -dihidroxipropil) -6-fluoro-2- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -lH-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, y N- (5-hidroxi-2 , 4-ditert-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida. En otro ejemplo, la composición puede comprender Compuesto 1, N- (5-hidroxi-2, 4-ditert-butil-fenil) -4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida, y cualquiera de los compuestos de la Tabla 1, es decir compuestos 1 hasta 14 de la Tabla 1, o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los antibióticos de ej emplificación en la presente incluyen tobramicina, incluyendo polvo inhalado de tobramicina (TIP) , azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma en aerosol de aztreonam, amicacina, incluyendo las formulaciones liposomales de la misma, ciprofloxacina, incluyendo las formulaciones de la misma idóneas para la administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo formulaciones en aerosol de la misma, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra modalidad, el agente adicional es un mucolito. Los mucolitos de ejemplificación útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra modalidad, el agente adicional es un broncodilatador . Los broncodilatadores de ej emplificación de la presente incluyen albuterol, sulfato metaprotenerol , acetato pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
En otra modalidad, el agente adicional es efectivo en la restauración de la superficie liquida de las vías respiratorias del pulmón. Tales agentes mejoran el movimiento de sal dentro y fuera de las células, permitiendo que la mucosa en las vías respiratorias del pulmón se hidrate más, y por lo tanto, se limpien más fácilmente. Tales agentes de ej emplificación incluyen salina hipertónica, denufosol tetrasódico ([[(3S, 5R) -5- (4-amino-2-oxopirimidin-l-il) -3-hidroxioxolan-2-il] metoxi-hidroxifosforil] [ [ [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (2 , 4-dioxopirimidin-l-il) -3, 4-dihidroxioxolan-2-il] metoxi-hidroxifosforil] oxi-hidroxifosforil] fosfato de hidrógeno), o bronquitol (formulación inhalada de manitol) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación de los pulmones. Tales ejemplos útiles de ejemplificación en la presente incluyen ibuprofeno, ácido docosahexaenoico (DHA) , sildenafil, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastatina.
En otra modalidad, el agente adicional es un modulador CFTR otro que Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad CFTR. Tales agentes de ejemplificación incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3- [5- (2-fluorofenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] benzoico) , sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor elastasa neutrófilo recombinante humano), y cobiprostona (ácido 7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- [ (3S) -1, 1-difluoro-3-metilpentil] -2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta [b] iran-5-il Jheptanoico) .
En otra modalidad, el agente adicional es un agente nutricional. Los agentes nutricionales de ejemplificación incluyen pancrelipasa (remplazo de enzima pancreática) , incluyendo Pancrease®, Pancreacarb® , Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®) , Aquadeks®, o inhalación de glutatión. En una modalidad, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
En otra modalidad, el agente adicional es a compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, Filoxin B, genisteína, Apigenina, moduladores cAMP/cGMP tal como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, deoxispergualina, inhibidores HSP 90, inhibidores HSP 70, inhibidores tal como epoxomicina, lactacistina, etc.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en WO 2004028480, WO 2004110352, O 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740.
En otra modalidad, el agente adicional es un derivado de benzo (c) quinolizinio que exhibe actividad de modulación CFTR o un derivado de benzopirano que exhibe actividad de modulación CFTR.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en US7202262, US6992096, US20060148864 , US20060148863, US20060035943 , US20050164973 , WO2006110483 , WO2006044456, WO2006044682 , WO2006044505 , WO2006044503 , WO2006044502, o WO2004091502.
En otra modalidad, el agente adicional es un compuesto descrito en WO2004080972 , WO2004111014 , WO2005035514 , WO2005049018, WO2006099256 , WO2006127588 , o WO2007044560.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único ingrediente activo. Preferiblemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente descritas estará en un intervalo de alrededor de 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo .
El Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describen en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden incorporarse en composiciones para cubrir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares, y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende el Compuesto l, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1, como se describen en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en clases y subclases en la presente, y un portador idóneo para recubrir el dispositivo implantable. Aún en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 como se describen en la presente, o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un portador idóneo para recubrir el dispositivo implantable. Los recubrimientos idóneos y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de E.U.A. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son generalmente materiales poliméricos biocompatibles tal como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de vinil etileno, y mezclas de los mismos. Opcionalmente, los recubrimientos además pueden estar cubiertos por una capa superior idónea de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos , o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
Con la finalidad de que la invención descrita en la presente pueda ser más completamente entendida, se establecen los siguientes ejemplos. Debe de entenderse que estos ejemplos son sólo de propósitos ilustrativos y no se construyen para limitar esta invención de alguna manera.
EJEMPLOS Métodos y Materiales Calorimetría de barrido diferencial (DSC) Los datos de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para el Compuesto 1, Forma A del se recolectaron usando un DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibró con indio, y la capacidad de calor se calibró con zafiro. Las muestras de 3-6 mg se pesaron en cacerolas de aluminio que se pinzaron utilizando tapas con orificio 1. Las muestras se escanearon de 25 °C a 350 °C a una relación de calentamiento de 1.0°C/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los datos se recolectaron por software Thermal Advantage Q Series™ versión 2.2.0.248 y se analizaron por software Universal Analysis versión 4. ID (TA Instruments, New Castle, DE) . Los números reportados representan los análisis sencillos.
Descripción de la molienda a chorro El Compuesto 1 no micronizado, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se tamiza para eliminar grumos previo a colocarlo en la tolva de molienda a chorro. Todos los tamices son desechables y recibieron una limpieza previa a su uso. El Compuesto 1 no micronizado, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se agrega a la tolva de molienda a chorro en una relación de alimentación controlada usando gas nitrógeno comprimido. El intervalo de presión de gas es 40-45/45-70 (Venturi/ ill) PSI y el intervalo de relación de alimentación es 0.5-1.6 Kg/hora. El compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl es micronizado en el molino por medio de colisiones partícula-partícula y partícula-pared y el Compuesto 1 procesado, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl se vacía en los contenedores de producto micronizado. Se cree que alguien experto en la técnica también puede lograr el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl con un tamaño de partículas favorable a través de molienda por alfileres basado en parte en las condiciones descritas anteriormente.
DRXP (Difracción en polvo de Rayos X) Los datos de difracción de rayos X (DRX) se recolectaron ya sea en un difractómetro de polvo Bruker D8 DISCOVER o Bruker APEX II. El difractómetro Bruker D8 DISCOVER Diffractomer con detector bidimensional HI-STAR y un monocromador de grafito plano. El tubo sellado con Cu con radiación K-alfa se usó a 40 kV, 35mA. Las muestras se colocaron en obleas de silicio de respaldo cero a 25°C. Para cada muestra, dos marcos de datos se recolectaron a 120 segundos cada uno a 2 diferentes ?2 ángulos: 8o y 26°. Los datos se integraron con software GADDS y se fusionaron con software DIFFRACTplusEVA. Las incertidumbres para las posiciones pico reportadas son ± 0.2 grados. Equipado con fuente Cu Ka tubo sellado y un detector Apex II CCD.
El difractómero de polvo Bruker II se equipó con una fuente CuK de tubo sellado y un detector APEX II CCD. Las estructuras se resolvieron y se refinaron usando el programa SHELX. (Sheldrick, G.M., Acta Cryst. (2008) A64, 112-122) .
Vitride® (hidruro de bis (2 -metoxietoxi) aluminio sodio [o NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2] , 65 % en peso solución en tolueno) se compró en Aldrich Chemicals. Ácido 2, 2-Difluoro-1, 3-benzodioxol-5-carboxílico se compró en Saltigo (una filial de Lanxess Corporation) .
En algún lugar de la presente solicitud donde un nombre de un compuesto pueda no describir correctamente la estructura del compuesto, la estructura remplaza al nombre y gobierna .
Preparación de (2 , 2 -difluoro-1 , 3 -benzodioxol-5 -il) -metanol . 1. Vitride (2 equiv) PhCH3 (10 vol) El ácido 2, 2 -difluoro-1, 3 -benzodioxol-5- carboxílico (1.0 eq) comercialmente disponible se suspendió en tolueno (10 vol) . Vitride® (2 eq) se agregó por medio de embudo de adición en una relación para mantener la temperatura a 15 hasta 25 °C. Al final de la adición, la temperatura se incrementó a 40 °C por 2 horas (h) , entonces 10% (p/p) NaOH acuoso (ac) (4.0 eq) se agregó cuidadosamente por medio de embudo de adición, manteniendo la temperatura a 40 a 50 °C. Después de agitar durante 30 minutos (min) adicionales, a las capas se dejaron separar a 40 °C. La fase orgánica se enfrió para 20 °C, entonces se lavó con agua (2 x 1.5 vol) , se secó (Na2S04) , filtró, y concentro para dar ( 2 , 2 -difluoro- 1 , 3 -benzodioxol-5-il) -metanol crudo que se usó directamente siguiente etapa.
Preparación de 5-clorometil-2, 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol 1. SOCl2 (1.5 equiv) DMAP (0.01 equiv) MTBE (5 vol) ( 2 , 2 -difluoro-1 , 3 -benzodioxol-5 - il) -metanol (1.0 eq) se disolvió en MTBE (5 vol) . Una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetil) aminopiridina (DMAP) (1 mol %) se agregó y S0C12 (1.2 eq) se agregó por medio de embudo de adición. El SOCl2 se agregó en una relación para mantener la temperatura en el reactor a 15 a 25 °C. La temperatura se incrementó a 30 °C por 1 hora, y entonces se enfrió a 20 °C. Se agregó agua (4 vol) por medio de un embudo de adición mientras se mantiene la temperatura a menos que 30 °C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, a las capas se dejaron separar. La capa orgánica se agitó, y 10% (p/v) NaOH ac (4.4 vol) se agregó. Después de agitar durante 15 a 20 minutos, a las capas se dejaron separar. Entonces la fase orgánica se secó (Na2S04) , filtró, y se concentró para dar 5-clorometil-2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol crudo que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de (2,2-difluoro-l, 3 -benzodioxol- 5 -il) -acetonitrilo. 1. NaCN (1.4 equiv) DMSO (3 vol) 30-40 grados C Una solución de 5-clororaetil-2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1.25 vol) se agregó a una suspensión de NaCN (1.4 eq) en DMSO (3 vol), mientras se mantiene la temperatura entre 30 a 40 °C. La mezcla se agitó por 1 hora, y entonces se agregó el agua (6 vol), seguido por éter tert-butil metilo (MTBE) (4 vol) . Después de agitar durante 30 minutos, las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (1.8 vol) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1.8 vol), secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron para dar (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-il) -acetonitrilo crudo (95%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -1-etil acetato-acetonitrilo Un reactor se purgó con nitrógeno y se cargó con tolueno (900 mL) . El solvente se desgasificó por medio de burbujeo de nitrógeno por no menos que 16 horas. Al reactor entonces se le cargó Na3P04 (155.7 g, 949.5 mmol) , seguido por bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (7.28 g, 12.66 mmol). Una solución 10% p/p de tert-butilfosfina en hexanos (51.23 g, 25.32 mmol) se cargó por más de 10 minutos a 23 °C de un embudo de adición purgado de nitrógeno. La mezcla se le dejó agitarse 50 minutos, en cuyo tiempo 5-bromo-2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol (75 g, 316.5 mmol) se agregó por más de 1 minuto. Después de agitar durante 50 minutos adicionales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71.6 g, 633.0 mmol) por más de 5 minutos, seguido por agua (4.5 mL) en una porción. La mezcla se calentó hasta 70 °C por más de 40 minutos y se analizó HPLC cada 1 a 2 horas para la conversión de porcentaje del reactivo al producto. Después de que la conversión completa se observó (generalmente 100% de conversión después de 5 a 8 horas) , la mezcla se enfrió a 20 a 25 °C y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se enjuagó con tolueno (2 X 450 mL) , y los orgánicos combinados se concentraron para 300 mL bajo vacío a 60 a 65 °C. El concentrado se cargó con DMSO (225mL) y se concentró bajo vacío a 70 a 80 °C hasta que cesó la destilación activa del solvente. La solución se enfrió a 20 a 25 °C y se diluyó a 900 mL con DMSO en preparación para la Etapa 2. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.16 - 7.10 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 1.23 (t, J = 7.1 Hz , 3H) .
Síntesis de (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo .
La solución DMSO de (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol- 5 -il) -l-etilacetato-acetonitrilo de arriba se cargó con HC1 3 N (617.3 mL, 1.85 mol) por más de 20 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de menos que 40°C. La mezcla entonces se calentó a 75 °C por más de 1 hora y se analizó por HPLC cada 1 a 2 horas para conversión de porcentaje. Cuando se observó una conversión de porcentaje más grande que 99% (generalmente después de 5 a 6 horas) , la reacción se enfrió a 20 a 25 °C y se extrajo con MTBE (2 x 525 mL) , con tiempo suficiente para permitir la separación de fase completa durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 5% NaCl (2 X 375 mL) . La solución entonces se transfirió a equipo apropiado para una destilación de vacío 1.5 a 2.5 Torr que se equipó con un matraz receptor enfriado. La solución se concentró bajo vacío a menos que 60°C para remover los solventes. (2, 2-Difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo entonces se destiló del crudo resultante a 125 a 130°C (temperatura del horno) y 1.5 a 2.0 Torr. (2,2-Difluoro-1, 3 -benzodioxol-5-il) -acetonitrilo se aisló como un crudo claro en 66% de producción de 5 -bromo-2 , 2 -difluoro- 1 , 3 -benzodioxol (2 etapas) y con una pureza HPLC de 91.5% AUC (corresponde a un ensayo p/p de 95%) . XH RMN (500 MHz , DMSO) d 7.44 (br s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.07 (s, 2H) .
Preparación de (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropanocarbonitrilo . l -bromo-2-cloroetano : ( 1.5 equiv) 50% KOH (5.0 equiv) Oct NBr 0.02 e uiv - Una mezcla de (2, 2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-il) -acetonitrilo (1.0 eq) , 50 % en peso KOH acuoso (5.0 eq) 1-bromo-2-cloroetano (1.5 eq) , y Oct4NBr (0.02 eq) se calentó a 70 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, luego trabajó con MTBE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se removió para dar (2 , 2-difluoro-1, 3-benzodioxol- 5-il) -ciclopropanocarbonitrilo .
Preparación de ácido 1- (2 , 2 -difluoro- 1, 3 -benzodioxol- 5-il) -ciclopropano carboxílico. 1. 6 M aOH (8 equiv) EtOH (5 vol), 80 grados C 10% ácido cítrico ac (vol) 69% rendimiento (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol- 5-il) - ciclopropanocarbonitrilo se hidrolizó usando NaOH 6 M (8 equiv) en etanol (5 vol) a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el etanol se evaporó bajo vacío. Los residuos se absorbieron en agua y MTBE, se agregó 1 M HC1, y las capas se separaron. La capa MTBE entonces se trató con diciclohexilamina (DCHA) (0.97 equiv) . La suspensión se enfrió a 0 °C, se filtró, y se lavó con heptano para dar la sal DCHA correspondiente . La sal se tomó en MTBE y 10% de ácido cítrico y se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Las capas se separaron, y la capa MTBE se lavó con agua y salmuera. Un intercambio de solvente a heptano seguido por filtración dio ácido l-(2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -ciclopropano carboxílico después de secarse en un horno de vacío a 50 °C durante toda la noche .
Preparación de cloruro de 1- (2, 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol- 5-il) -ciclopropanocarbonilo.
SOCl2, El ácido 1- (2 , 2-difluoro-1, 3 -benzodioxol- 5- il) -ciclopropano carboxílico (1.2 eq) se suspendió en tolueno (2.5 vol), y la mezcla se calentó hasta 60 °C. SOCl2 (1.4 eq) se agregó por medio de embudo de adición. El tolueno y S0C12 se destilaron de la mezcla de reacción después de 30 minutos. Se agregó tolueno adicional (2.5 vol) , y la mezcla resultante se destiló de nuevo, dejando el producto del cloruro ácido como un crudo, que se usó sin purificación adicional.
Preparación de tert-butil-3- (3-metilpiridin-2-il)benzoato. 2-Bromo-3-metilpiridina (1.0 eq) se disolvió en tolueno (12 vol) . Se agregó K2C03 (4.8 eq) , seguido por agua (3.5 vol) . La mezcla resultante se calentó hasta 65 °C bajo una corriente de N2 por 1 hora. Entonces se agregaron ácido 3-(t-Butoxicarbonil) fenilborónico (1.05 eq) y Pd (dppf ) Cl2 · CH2C12 (0.015 eq) , y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 2 horas, el calor se apagó, se agregó agua (3.5 vol) , y a las capas se dejaron separar. La fase orgánica entonces se lavó con agua (3.5 vol) y se extrajo con ácido metansulfónico acuoso al 10% (2 eq MsOH, 7.7 vol) . La fase acuosa se hizo básica con NaOH acuoso al 50% (2 eq) y se extrajo con EtOAc (8 vol) . La capa orgánica se concentró para dar tert-butil-3 -(3-metilpiridin-2-il) benzoato crudo (82%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de 1-óxido de 2- (3- (tert-butoxicarbonil) fenil) -3-metilpiridina .
Urea-peróxido de tert-Butil-3- (3-metilpiridin-2-il) benzoato (1.0 eq) se disolvió en EtOAc (6 vol) . Se agregó agua (0. 3 vol) , seguido por urea-peróxido de hidrógeno (3 eq) . Entonces se agregaron porciones de anhídrido ftálico (3 eq) a la mezcla como un sólido en una relación para mantener la temperatura en el reactor debajo de 45 °C. Después de la terminación de la adición de anhídrido ftálico, la mezcla se calentó hasta 45 °C. Después de agitar durante 4 horas adicionales, el calor se apagó. 10% p/p p Na2S03 acuoso (1.5 eq) se agregó por medio de embudo de adición. Después de la terminación de la adición de Na2S03, la mezcla se agitó por 30 minutos adicionales, y las capas se separaron. La capa orgánica se agitó, y se agregó Na2C03 (2 eq) al 10% en peso/en peso acuoso. Después de agitar durante 30 minutos, las capas se dejaron separar. La fase orgánica se lavó con 13% p/v de NaCl ac . La fase orgánica entonces se filtró y se concentró para dar 1-óxido de 2- (3- ( e-rt-butoxicarbonil) fenil) -3 -metilpiridina crudo (95%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de tert-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato.
Una solución de 1-óxido de 2-(3-(tert-butoxicarbonil) fenil) -3-raetilpiridina (1 eq) y piridina (4 eq) en acetonitrilo (8 vol) se calentó hasta 70 °C. Una solución de anhídrido raetansulfónico (1.5 eq) en MeCN (2 vol) se agregó por más de 50 minutos por medio de embudo de adición mientras se mantiene la temperatura a menos que 75 °C. La mezcla se agitó por 0.5 horas adicionales después de la adición completa. A la mezcla entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó etanolamina (10 eq) por medio de embudo de adición. Después de agitar durante 2 horas, se agregó agua (6 vol), y la mezcla se enfrió a 10 °C. Después de agitar durante 3 horas, el sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua (3 vol), 2:1 acetonitrilo/agua (3 vol), y acetonitrilo (2 x 1.5 vol). El sólido se secó a peso constante (menos que 1% de diferencia) en un horno de vacío a 50 °C con un purgado de N2 ligero para dar terfc-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato como un sólido rojo-amarillo (53% rendimiento) .
Preparación de 3- (6- (1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) - ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2 -il) -t-butilbenzoato .
El cloruro de ácido crudo descrito anteriormente se disolvió en tolueno (2.5 vol basado en cloruro ácido) y agregado por medio de embudo de adición a una mezcla de tert-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato (1 eq) , DMAP, (0.02 eq) , y trietilamina (3.0 eq) en tolueno (4 vol basado en tert-butil-3 - (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato) .
Después de 2 horas, se agregó agua (4 vol basado en tert-butil-3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il) benzoato) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 30 minutos, las capas se separaron. La fase orgánica entonces se filtró y concentró para dar un aceite espeso de 3 - ( 6 - ( 1- ( 2 , 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) - t-butilbenzoato (rendimiento crudo cuantitativo) . Se agregó acetonitrilo (3 vol basado en producto crudo) y se destiló hasta que ocurrió la cristalización. Se agregó agua (2 vol basado en producto crudo), y la mezcla se agitó 2 horas. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con 1:1 (por volumen) acetonitrilo/agua (2 x 1 volúmenes basados en producto crudo) , y se secó parcialmente sobre el filtro bajo vacío. El sólido se secó a un peso constante (menos que 1% de diferencia) en un horno de vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para dar 3 - ( 6 - ( 1- ( 2 , 2 -difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol- 5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato como un sólido café.
Preparación de ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il)benzoico · sal HCL.
• HCl A una suspensión de 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato (1.0 eq) en MeCN (3.0 vol) se agregó agua (0.83 vol) seguido por HCl concentrado acuoso (0.83 vol). La mezcla se calentó hasta 45 ± 5 °C. Después de agitar durante 24 a 48 horas, la reacción se completó, y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó agua (1.33 vol) y la mezcla se agitó. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 x 0.3 vol), y parcialmente se secó sobre el filtro bajo vacío. El sólido se secó a un peso constante (menos que 1% de diferencia) en un horno de vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para dar ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) benzoico · HCl como un sólido blancuzco. Preparación de ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il)benzoico. Forma I, Método A.
Forma I Una suspensión de ácido 3- (6- (1- (2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) benzoico · HCl (1 eq) en agua (10 vol) se agitó a temperatura ambiente. Se tomó una muestra después de agitar durante 24 horas. La muestra se filtró, y el sólido se lavó con agua (2 veces) . La muestra de sólido se presentó para análisis DSC. Cuando el análisis DSC indicó conversión completa para la Forma I, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 x 1.0 vol) , y se secó parcialmente sobre un filtro bajo vacío. Entonces el sólido se secó a un peso constante (menos que 1% de diferencia) en un horno de vacío a 60 °C con una purga ligera de N2 para dar Forma I como un sólido blancuzco (98% de producción) . 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) 9.14 (s, 1H) , 7.99-7.93 (m, 3H) , 7.80-7.78 (m, 1H) , 7.74-7.72 (m, 1H) , 7.60-7.55 (m, 2H) , 7.41-7.33 (ra, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.53-1.51 (m, 2H) , 1.19-1.17 (m, 2H) .
Preparación de ácido 3- (6- (1- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il)benzoico, Forma I, Método B.
Forma I Una solución de 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato (1.0 eq) en ácido fórmico (3.0 vol) se calentó con agitación a 70 + 10 °C por 8 horas. La reacción se consideró completa cuando no más que 1.0% AUC por métodos de cromatografía de 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3-metilpiridin-2-il) - t-butilbenzoato) restante. La mezcla se dejó enfriar al ambiente. La solución se agregó a agua (6 vol) , se calentó a 50 °C, y se agitó. La mezcla entonces se calentó a 70 ± 10 °C hasta que el nivel de 3 - ( 6 - ( 1- (2 , 2 -difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) -t-butilbenzoato fue de no más que 0.8% (AUC) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua (2 x 3 vol) , y se secó parcialmente sobre el filtro bajo vacío. El sólido se secó a un peso constante (menos que 1% de diferencia) en un horno de vacío a 60 °C con una purga de N2 ligera para dar Compuesto 1 en Forma I como un sólido blancuzco .
Preparación de Compuesto 1, Forma A del solvato del Compuesto 1, Forma I.
El Compuesto 1, Forma I (aproximadamente 30 mg) se suspendió en 500 yL de un solvente apropiado (por ejemplo, metanol, etanol, acetona, 2 -propanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, Acetato de Metilo, 2-Butanona, Formiato de Etilo, y -metil tetrahidrofurano) por dos días. Entonces la suspensión se filtró por centrífuga o bajo vaácido fórmico, lejó secar a temperatura ambiente durante toda la noche para agua producir Compuesto 1, Forma A del solvato.
Este rastro de DSC del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato se muestra en la Figura 13, mostrando dos transiciones de fase. El punto de fusión para el Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato ocurre a alrededor de 188 °C y 205 °C.
Un patrón de difracción actual de rayos X de polvo del Compuesto 1, Forma A del solvato se muestra en la Figura 1. La Tabla 2 enlista los picos actuales para la Figura 1 en orden decreciente de intensidad relativa. Tabla 2.
Tabla 2 Las representaciones conformacionales del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato basadas en análisis por rayos X de cristales sencillos se muestran en las Figuras 15-18. La Figura 15 muestra una imagen conformacional del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato, basado en análisis por rayos X de cristales sencillos. La Figura 16 proporciona una imagen conformacional del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato como un dímero que muestra enlace al hidrógeno entre los grupos ácido carboxílico basado en análisis por rayos X de cristales sencillos. La Figura 17 proporciona una imagen conformacional de un tetrámero del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato. La Figura 18 proporciona una confirmación del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato, basada en análisis por rayos X de cristales sencillos. La estequiometria entre el Compuesto 1, Forma A del solvato y acetona es aproximadamente 4.4:1 (4.48:1 calculada de ? RMN; 4.38:1 de rayos X) . La estructura del cristal revela un paquete de moléculas done hay dos huecos o cavidades por célula de unidad, o 1 hueco por molécula hospedera. En el solvato acetona, aproximadamente 92 por ciento de huecos están ocupados por moléculas de acetona. El Compuesto 1, Forma A del solvato es un grupo de espacio ?2?/? monoclínico con las siguientes dimensiones de célula de unidad: a = 16.5235(10) Á, b = 12.7425(8) Á, c = 20.5512 (13) Á, OÍ = 90°, ß = 103.736(4)°, y = 90°, V = 4203.3(5) Á3 , = 4. La densidad del Compuesto 1 en el Compuesto 1, Forma A del solvato calculada de los datos estructurales es 1.430/cm3 a 100 K.
Un espectro 13C RMN de estado sólido del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato se muestra en la Figura 22. La Tabla 3 proporciona variaciones químicas de los picos relevantes .
Tabla 3 Un espectro 19F RMN de estado sólido del Compuesto 1, Acetona Forma A del solvato se muestra en la Figura 23. Los picos con un asterisco denotan bandas laterales de rotación. La Tabla 4 proporciona variaciones químicas de los picos relevantes .
Tabla 4 Preparación de Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1.
Los cristales sin color del Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 se obtuvieron por evaporación lenta de una solución concentrada de la sal HCL del compuesto 1 en etanol. Se seleccionó un cristal con dimensiones de 0.30 x l/5x 0.15 mm, se limpió usando crudo mineral, montado en un MicroMount, y centrado en un difractómero Bruker ?????.I . Tres lotes de 40 marcos separados en espacio recíproco se obtuvieron para proporcionar una matriz de orientación y parámetros de célula inicial. Los parámetros celulares finales se obtuvieron y se refinaron basándose en el conjunto de datos completo.
La Figura 19 proporciona una imagen conformacional del Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl como un dímero, basado en análisis de cristales sencillos. La Figura 20 proporciona un diagrama del paquete del Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl, basado en análisis de cristales sencillos. Un patrón de difracción de rayos X del Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl calculado de la estructura de los cristales se muestra en la Figura 21. La Tabla 5 contiene los picos calculados para la Figura 21 en orden decreciente de intensidad relativa.
Tabla 5 ENSAYOS Ensayos para Detectar y Medir las Propiedades de Corrección AF508-CFTR de los Compuestos Métodos ópticos para el potencial de membrana para hacer ensayos de propiedades de modulación AF5Q8-CFTR de los compuestos El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell potencial de membrana that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Iones/Voltaje (VIPR) (Ver, González, J. E . , K. Oades, y colaboradores (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9) : 431-439) .
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en la transferencia de energía resonante por fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje, soluble en la membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, el cual se une al ala exterior de la membrana de plasma y actúa como un donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se resdistribuya a través de la membrana de plasma, y la cantidad de transferencia de energía de los cambios de CC2-DMPE en consecuencia. Los cambios en la emisión por fluorescencia se observaron al usar VIPR™ II, que es un manej ador integrado de líquidos y detector fluorescente designado para conducir cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pozos. 1. Identificación de los Compuestos de corrección Para identificar las moléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de adición sencilla de HTS. Las células se incubaron en un medio libre de suero durante 16 horas a 37 °C en la presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de prueba. Como un control positivo, las células colocadas en placas de 384 pozos se incubaron durante 16 horas a 27 °C para "corregir por temperatura" AF508-CFTR. Las células se enjuagaron posteriormente tres veces con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar AF508-CFTR, se agregaron 10 µ? de forskolina y el potenciador de CFTR, genisteína (20 µ?) , junto con medio libre de Cl" a cada pocilio. La adición de medio libre de Cl" promovió la salida de Cl" en respuesta a la activación de AF508-CFTR, y la despolarización de membrana resultante se monitoreó ópticamente al usar los colorantes de sensor de voltaje basados en FRET. 2. Identificación de los Compuestos Potenciadores Para identificar los potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de adición doble HTS . Durante la primera adición, un medio libre de Cl" con o sin el compuesto de prueba se agregó a cada pozo. Después de 22 segundos, una segunda adición de medio libre de Cl" que contiene 2 a 10 µ de forskolina se agregó para activar AF508-CFTR. La concentración extracelular de Cl" después de ambas adiciones fue de 28 mM, lo cual promovió la salida de Cl" en respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización resultante de la membrana se monitoreó ópticamente al usar los colorantes de sensor de voltaje con base en FRET. 3. Soluciones Solución de Baño #1 (en mM) : NaCl 160, KC1 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH.
Solución de baño libre de cloruro: sales de cloruro en una solución de baño #1 se substituyen con sales de gluconato .
Preparada como una solución de reserva 10 mM en DMSO y almacenada a -20°C.
Preparada como una reserva 10 mM en DMSO y almacenada a 4. Cultivo celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37 °C en 5% C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % suero de bovino fetal, 1 X NEAA, ß-??, 1 X pen/strep, y 25 mM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30,000/pozo en placas recubiertas con matrigel de 384 pocilios y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27° C durante 24 horas para el ensayo con potenciador. Para los ensayos de correción, las células se cultivaron a 27°C o 37°C con y sin compuestos durante 16 a 24 horas.
Ensayos electrofisiológicos para probar las propiedades de modulación de AF508-CFTR de los compuestos 1. Uso del Ensayo de Cámara Se efectuaron experimentos en cámaras sobre células epiteliales polarizadas que expresan AF508-CFTR para caracterizar además los moduladores AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTAF508"CFTR que crecen en insertos de cultivo cellular Costar Snapwell se montaron en una cámara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se pusieron continuamente en corto circuito al usar un sistema de pinzas de voltaje (Departmento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepitelial al aplicar un pulso de 2 mV. Bajo estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 ?O/ cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27 °C y se burbujearon con aire. El potencial de compensación de los electrodos y la resistencia de los fluidos se corrigieron al usar un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl" a través de AF508-CFTR expresado en la membrana apical . La ISc se adquirió digitalmente al usar una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA) . 2. Identificación de los Compuestos de corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó solución Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que se remplazó el NaCl apical por gluconato de sodio equimolar (titulado a un pH 7.4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración grande de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se llevaron a cabo con monocapas intactas . Para activar por completo AF508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 µ?) y el inhibidor PDE, IBMX (100 µ?) , seguido por la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 µ?) .
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de las células FRT que expresan establemente AF508-CFTR incrementa la densidad funcional de CFTR en la membrana de plasma. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y se lavaron posteriormente tres veces previo al registro. La Isc mediada por cAMP y por genisteína en las células tratadas con el compuesto se normalizó a los controles de 27°C and 37°C y se expresaron como actividad en porcentaje. La preincubación de las células con el compuesto de corrección incrementó significativamente la ISc mediada por cAMP y por genisteína en comparación con los controles a 37°C. 3. Identificación de Compuestos Potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usaron soluciones Ringer normales en la membrana basolateral, y se permeabilizaron con nistatina (360 µg/ml) , mientras que el NaCl apical se remplazó por gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7.4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración grande de Cl" a través del epitelio. Todos los experimentos se llevaron a cabo 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. Forskolina (10 µ?) y todos los compuestos de prueba se agregaron a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores supuestos de AF508-CFTR se comparó con aquella del potenciador conocido, genisteína . 4. Soluciones Solución basolateral (en m ) : NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HP04 (2.4), KHPO4 (0.6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N' -2-etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10) . La solución se tituló hasta un pH 7.4 con NaOH.
Solución apical (en mM) : Igual que la solución basolateral con NaCl remplazado con gluconato de Na (135) . 5. Cultivo Celular Células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-CFTR ( FRT4F508~cptr) se usaron para experimentos en la cámara para los moduladores supuestos AF508-CFTR a partir de nuestros ensayos ópticos . Las células se cultivaron sobre insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37 °C y 5% C02 en medio F-12 de Ham modificado por Coon complementado con 5% de suero de becerro fetal, 100 U/ml penicilina, y 100 g/ml de estreptomicina. Previo al uso para caracterizar la actividad del potenciador de los compuestos, las células se incubaron a 27 °C por 16 a 48 hrs para corregir por la AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron a 27 °C o 37 °C con y sin los compuestos por 24 horas . 6. Registros de células enteras La corriente macroscópica de AF508-CFTR (IAFSOS) en células NIH3T3 corregidas por temperatura y por el compuesto de prueba que expresan establemente AF508-CFTR se monitorearon al usar el registro de célula entera de fijación de membrana perforada. Brevemente, se efectuaron registros de pinza de voltaje de IAFSOS a temperatura ambiente usando un amplificador Axopatch 200B de pinza de voltaje (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron por paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5 a 6 ?O cuando se llena con la solución intracelular . Bajo estas condiciones de registro, el potencial calculado inverso para Cl" (Eci) a temperatura ambiente fue de -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia de sello mayor que 20 G . y una resistencia en serie menor que 15 ?O. Se efectuaron la generación de pulsos, adquisición de datos, y análisis al usar una PC equipada con una interfaz Digidata 1320 A/D en conjunto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía menos de 250 µ? de solución salina y se perfusionó continuamente a una velocidad de 2 ml/min al usar un sistema de perfusión activado por gravedad. 7. Identificación de Compuestos de corrección Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para incrementar la densidad del AF508-CFTR funcional en la membrana de plasma, las técnicas de registro de fijación de membrana perforada antes descritas se usaron para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar por completo AF508-CFTR, se agregaron 10 µ? de forskolina y 20 µ? de genisteína a las células. Bajo nuestras condiciones de registro, la densidad actual después de una incubación por 24 horas a 27 °C fue mayor que aquella observada después de una incubación por 24 horas a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana de plasma. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad actual de CFTR, se incubaron las células con 10 µ? del compuesto de prueba durante 24 horas a 37°C y la densidad actual se comparó con los controles a 27°C y 37°C (% de actividad) . Previo al registro, las células se lavaron tres veces con medio de registro extracelular para remover cualquier compuesto de prueba remanente. La preincubación con 10 µ? de compuestos de corrección incrementó significativamente la corriente dependiente de cAMP y de genisteína en comparación con los controles a 37°C. 8. Identificación de Compuestos Potenciadores La capacidad de los potenciadores AF508-CFTR para incrementar la corriente macroscópica AF508-CFTR Cl" (IAFSOS) en células NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR también se investigó al usar técnicas de registro con fijación de membrana perforada. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos, evocaron un incremento dependiente de la dosis en IAF508 con potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue de alrededor de -30 mV, lo cual es el ECi calculado (-28 mV) . 9. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 pg/ml anfotericina-B (pH ajustado a 7.35 con CsOH) .
Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG) -Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con HC1) . 10. Cultivo celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para registros en células enteras. Las células se mantuvieron a 37 °C en 5% C02 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % suero de bovino fetal, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X pen/strep, y 25 mM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, 2,500-5,000 células se sembraron sobre portaobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina, cultivadas durante 24 a 48 horas a 27°C antes de usar para probar la actividad de los potenciadores , y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de los correctores . 11. Registros de canal sencillo Las actividades de canal sencillo de AF508-CFTR corregido por temperatura que se expresa establemente en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores se observaron al usar una fijación de membrana extirpada de adentro hacia afuera. Brevemente, los registros de la pinza de voltaje de actividad de canal sencillo se efectuaron a temperatura ambiente con un amplificador de pinza de voltaje Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron con paso bajo a 400 Hz . Se fabricaron las pipetas de fijación de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 a 8 ?O cuando se llenaron con la solución extracelular . El AF508-CFTR se active después de la extirpación, al agregar 1 mM de Mg-ATP, y 75 nM de la proteína cinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI) . Después de que se estabilizó la actividad del canal, la fijación se perfusionó al usar un sistema de microperf sión impulsado por gravedad. El flujo de entrada se colocó adyacente a la fijación, lo que resultó en un intercambio completo de solución dentro de 1 a 2 segundos. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor no específico de fosfatasa F" (10 mM NaF) se agregó a la solución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante a lo largo de la duración del registro de fijación de membrana (hasta 60 minutos) . Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve de las soluciones intra- a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
Se analizó la actividad del canal a partir de las fijaciones de membrana que contienen < 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el curso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal sencillo, los datos registrados de 120 segundos de actividad AF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir historgramas de amplitud en todos los puntos que se ajustaron con funciones multigausianas al usar el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (PQ) se determinaron de 120 segundos de actividad de canal. La PQ se determine al usar el software Bio-Patch o a partir de la relación PQ = l/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal sencillo, y N = número de canales activos en la fijación de membrana. 12. Soluciones Solución extracelular (en mM) : NMDG (150) , ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7.35 con base Tris) .
Solución intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH adjustado a 7.35 con HC1) . 13. Cultivo celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR para los registros de pinza de voltaje con membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37 °C en 5% C02 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % suero de bovino fetal, 1 X NEAA, ß-??, 1 X pen/strep, y 25 mM HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. Para registros de canal sencillo, se sembraron 2,500-5,000 células sobre portaobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y cultivadas durante 24 - 48 hrs a 27°C antes de usar.
Al usar los procedimientos antes descritos, la actividad, es decir, EC5Os , del Compuesto 1 se ha medido por las técnicas anteriores y se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6 Periodos IC50/EC50 : +++ <= 2.0 < ++ <= 5. 0 < + Periodos de actividad en porcentaje: + <= 25.0 < ++ <= 100.0 < +++ Eficiencia Comp . EC50 Max .
No. registrada registro 1 +++ +++ Otras Modalidades Todas las publicaciones y patentes referidas en esta descripción se incorporan en la presente como referencia al mismo grado como si cada publicación o solicitud de patente en lo individual se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia. Si el significado de los términos en cualquiera de las patentes o publicaciones incorporadas como referencia estuviera en conflicto con el significado de los términos usados en esta descripción, el significado de los términos en esta descripción se pretende que sea el controlador. Además, la discussion anterior divulga y describe modalidades meramente ejemplares de la presente invención. Alguien experto en la técnica reconocerá fácilmente de tal discusión y de los dibujos y reivindicaciones anexos, que se pueden hacer diversos cambios, modificaciones y variaciones en ello sin alejarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (55)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Una forma sólida del ácido 3- (6- (1- (2,2-Difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido) -3 -metilpiridin-2-il) benzoico (Compuesto 1) , caracterizada porque es como el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1.
2. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza poruña matriz cristalina del Compuesto 1 que contiene una pluralidad de cavidades de repetición que están vacías o al menos parcialmente ocupadas por un solvato.
3. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Compuesto 1, Forma A del solvato se caracteriza por una matriz cristalina del Compuesto 1 que contiene una pluralidad de cavidades de repetición, en donde una pluralidad de las cavidades están vacías .
4. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.5 a 21.9 grados, 8.8 a 9.2 grados, y 10.8 a 11.2 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
5. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.5 a 21.9 grados, 8.8 a 9.2 grados, 10.8 a 11.2 grados, 18.0 a 18.4 grados, y 22.9 a 23.3 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
6. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque tiene uno o más picos a 21.70, 8.98, 11.04, 18.16, y 23.06 grados.
7. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque tiene un pico a 21.5 a 21.9 grados.
8. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 1, 2, o 3, caracterizado porque tiene un pico a 21.70 grados.
9. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 6 a 8, caracterizado porque además tiene un pico a 8.8 a 9.2 grados.
10. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque además tiene un pico a 8.98 grados .
11. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque además tiene un pico a 10.8 a 11.2 grados.
12. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado porque además tiene un pico a 11.04.
13. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque además tiene un pico a 18.0 a 18.4 grados.
14. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizado porque además tiene un pico a 18.16 grados.
15. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, caracterizado porque además tiene un pico a 22.9 a 23.3 grados.
16. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, caracterizado porque además tiene un pico a 23.06 grados.
17. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto 1, Forma A del solvato caracterizado porque tiene un patrón de difracción sustancialmente similar a aquel de la Figura 1.
18. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvato se selecciona del grupo que consiste de un solvato orgánico de tamaño suficiente para ajustarse en una pluralidad de cavidades de repetición.
19. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvato se selecciona del grupo que consiste de raetanol, etanol, acetona, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de metilo, 2-butanona, formiato de etilo, acetato de etilo, y 2-metiltetrahidrofurano.
20. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato comprende de 1 a 10 % en peso de solvato como se determina por TGA.
21. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato comprende de 2 a 5 % en peso de solvato como se determina por TGA.
22. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el punto de fusión es desde 185 °C a 190 °C.
23. Compuesto 1, Forma A del solvato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene un grupo espacial P2i/n, y las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 16.5235 (10) Á a = 90° b = 12.7425 (8) Á ß = 103.736 (4)° c = 20.5512 (13) Á ? = 90° .
24. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.8 a 9.2 grados, 17.3 a 17.7 grados, y 18.2 a 18.6 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
25. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.8 a 9.2 grados, 17.3 a 17.7 grados, 18.2 a 18.6 grados, 10. i a 10.5 grados, y 15.8 a 16.2 grados en una difracción en polvo de rayos X obtenida al usar radiación alfa con Cu K.
26. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.96, 17.51, y 18.45 grados.
27. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene uno o más picos a 8.96, 17.51, 18.45, 10.33, y 16.01 grados.
28. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un pico a 8.8 a 9.2 grados .
29. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un pico a 8.96 grados.
30. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 28 o 29, caracterizado porque además tiene un pico a 18.2 a 18.6 grados.
31. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado porque además tiene un pico a 18.45 grados.
32. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque además tiene un pico a 10.1 a 10.5 grados.
33. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizado porque además tiene un pico a 10.3 grados.
34. Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, caracterizado porque además tiene un pico a 15.8 a 16.2 grados.
35. Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, caracterizado porque además tiene un pico a 16.01 grados.
36. Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un patrón de difracción sustancialmente similar a aquel de la Figura 21.
37. Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un dímero como se detalla en la Figura 19.
38. Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque el diagrama de empaque detallado en la Figura 20.
39. Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un grupo espacial P"l, y las siguientes dimensiones de célula unitaria: a = 10.2702 (2) Á, b = 10.8782 (2) Á, c = 12.4821 (3) Á, cf = 67.0270 (10)°, ß = 66.1810 (10)°, y ? = 72.4760 (10)°.
40. Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl tiene un tamaño de partícula de 0.1 mieras a 50 mieras.
41. Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl tiene un tamaño de partícula de 0.1 mieras a 20 mieras.
42. Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl tiene un tamaño de partícula de 0.1 mieras a 10 mieras.
43. Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl tiene un tamaño de partícula de 1.0 mieras a 5 mieras.
44. Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl tiene un tamaño de partícula D50 de 2.0 mieras.
45. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.
46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional.
47. Un método de tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1, Forma A del solvato o Compuesto 1, Forma A de la sal de HCl de conformidad con la reivindicación 1.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la enfermedad mediada por CFTR se selecciona de fibrosis quística, asma, COPD inducida por tabaquismo, bronquitis crónica, rinosinusitis , constipación, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por la ausencia bilateral congénita del vas deferens (CBAVD) , enfermedad pulmonar moderada, pancreatitis ididopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatos s hereditaria, deficiencias de fibrinolisis por coagulación, deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, enfermedad pseudo-Hurler de células "I" , mucopolisacaridosis , Sandhof/Tay-Sachs , Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mileoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereidtaria, deficiencia por ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogénica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbache , enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica , parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos por poliglutamina, enfermedad de Huntington, ataxia tipo 1 espinocerebelar, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubro palidoluysiana, distrofia miotónica, encefalopatías espongiformes, enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob debida a defecto en el procesamiento de la proteína del prión, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojos secos, enfermedad de Sjogren, Osteoporosis , Osteopenia, síndrome de Gorham, canalopatías por cloruros, miotonia congénita (formas de Thomson y Becker) , síndrome tipo III de Bartter, enfermedad de Dent, hiperecplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman Disquinesia ciliar primaria (PCD) , trastornos heredados de la estructura y/o función de cilia, PCD con situs inversus, PCD sin situs inversus, o aplasia ciliar.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística, enfisema, COPD, enfermedad de ojos secos, u osteoporosis.
50. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística.
51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, caracterizado porque dicho paciente tine el receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación ? F508.
52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, caracterizado porque el paciente tiene el receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación R117H.
53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, caracterizado porque dicho paciente tiene el receptor de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con una mutación G551D.
54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, caracterizado porque el método comprende administrar un agente terapéutico, adicional.
55. Un kit caracterizado porque comprende el compuesto l, Forma A del solvato o Compuesto i, Forma A de la sal de HC1 de conformidad con la reivindicación 1 e instrucciones para uso de los mismos .
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ME (1) ME02446B (es)
MX (1) MX2012011655A (es)
NZ (1) NZ602795A (es)
PL (1) PL2555754T3 (es)
RS (1) RS54783B1 (es)
RU (1) RU2579370C2 (es)
SI (1) SI2555754T1 (es)
SM (1) SMT201600174B (es)
TW (1) TWI549950B (es)
WO (1) WO2011127290A2 (es)
ZA (1) ZA201207947B (es)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
JP5143738B2 (ja) 2005-08-11 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
RU2451018C2 (ru) 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CA2705562C (en) 2007-11-16 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
WO2009076141A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
CN102164587A (zh) * 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
EA018891B1 (ru) 2008-10-23 2013-11-29 Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2604667T3 (es) 2009-06-17 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la replicación de virus de influenza
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
BR112012026257A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
MX2012012204A (es) * 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
ME02650B (me) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera
CA2862859C (en) * 2012-01-25 2022-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
MX2016006200A (es) 2013-11-13 2016-08-08 Vertex Pharma Metodos para preparar inhibidores de la replicacion de virus de influenza.
EP3068776B1 (en) * 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
SG10201913603QA (en) 2014-10-06 2020-02-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
BR112017009194A2 (pt) 2014-10-31 2017-12-26 Abbvie Sarl tetra-hidropiranos substituídos e método de uso
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2017017696A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of lumacaftor
US10479782B2 (en) 2015-09-29 2019-11-19 Mylan Laboratories Limited Forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
WO2017137900A1 (en) * 2016-02-10 2017-08-17 Lupin Limited Amorphous lumacaftor and its solid dispersion
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2018037350A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 Laurus Labs Limited Solid forms of lumacaftor, process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10844048B2 (en) 2017-01-09 2020-11-24 Laurus Labs Limited Process and crystalline forms of lumacaftor
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3069226A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
CA3020592A1 (en) 2017-10-17 2019-04-17 Apotex Inc. Novel crystalline form of lumacaftor
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN107823643B (zh) * 2017-11-03 2019-09-10 东南大学 预防或治疗阿尔茨海默症的药物、靶点及其应用
CN107812003B (zh) * 2017-11-23 2021-02-09 南京市儿童医院 Vx-809在制备治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症药物中的应用
JP7245834B2 (ja) 2017-12-08 2023-03-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス
CN107982260A (zh) * 2017-12-12 2018-05-04 南京市儿童医院 VX-809在制备治疗Bartter综合征药物中的应用
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
PT3752510T (pt) 2018-02-15 2023-03-15 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores do regulador de condutância de transmembrana da fibrose cística, suas composições farmacêuticas, seu uso no tratamento da fibrose cística e processos para produzi-los
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69513846T2 (de) * 1994-09-27 2000-07-06 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
JP2002532427A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
ATE496032T1 (de) 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
CN1356988A (zh) * 1999-06-18 2002-07-03 拜尔公司 苯氧基氟代嘧啶类化合物
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
NZ538809A (en) 2002-09-30 2008-06-30 Univ California Thiazolidinone cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
SI3345895T1 (sl) 2003-04-11 2020-03-31 Ptc Therapeutics, Inc. Spojina 1,2,4-oksadiazol benzojske kisline in njena uporaba za supresijo nesmiselne in zdravljenje bolezni
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
WO2005002519A2 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Henry M.Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
ZA200603515B (en) 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ547220A (en) 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507278A (pt) 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
US7414037B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
EP1815206B1 (en) 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2007138584A (ru) 2005-03-18 2009-04-27 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us) Соединения, обладающие активностью для коррекции процессинга мутантного cftr, и их применение
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
ES2390804T3 (es) 2005-04-08 2012-11-16 Ptc Therapeutics, Inc. Composiciones de un 1,2,4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido
ATE533749T1 (de) 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
JP5143738B2 (ja) 2005-08-11 2013-02-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節物質
AU2006302371A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20090105272A1 (en) 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
RU2451018C2 (ru) 2006-04-07 2012-05-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2118103B1 (en) 2006-11-03 2014-04-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Azaindole derivatives as cftr modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
ES2548292T3 (es) 2007-05-25 2015-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
NZ600865A (en) 2007-09-14 2014-01-31 Vertex Pharma Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2705562C (en) 2007-11-16 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
WO2009076141A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2989620C (en) * 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
EP2271622B1 (en) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR Modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP5575768B2 (ja) 2008-08-13 2014-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその投与
CN102164587A (zh) * 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
EA018891B1 (ru) 2008-10-23 2013-11-29 Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2755969C (en) 2009-03-20 2018-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20120083416A (ko) 2009-09-17 2012-07-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아자비시클릭 화합물의 제조 방법
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
CA2778493A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
PT2826776T (pt) 2010-03-25 2021-02-01 Vertex Pharma Forma amorfa sólida de (r)-1(2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-ilo)-n-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo)-1h-indol-5-ilo)-ciclopropanocarboxamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
BR112012026257A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico
EP2560649A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
EP2560651A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
MX2013002035A (es) 2010-08-23 2013-03-25 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2, 2-difluorobenzo[d] [1, 3]dioxol-5-il)-n-(1-(2, 3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2 -metilpropano-2-il)-1h-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida y administracion de las mismas.
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
ME02650B (me) 2011-11-08 2017-06-20 Vertex Pharma Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera
CA2862859C (en) 2012-01-25 2022-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
AR092857A1 (es) 2012-07-16 2015-05-06 Vertex Pharma Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas
IL283276B2 (en) 2012-11-02 2024-05-01 Vertex Pharma Preparations containing 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[1,3][D]dioxol-5-yl)cycloproponecarboxamide)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and N-(5-hydroxy- 2,4-di-tert-butyl-phenyl)-4-oxo-H1-quinoline-3-carboxamide and their uses
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis

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