JP6714673B2 - シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年5月12日出願の米国仮出願番号61/333,870;2010年4月22日出願の61/327,095;2010年4月22日出願の61/327,057;2010年4月29日出願の61/329,493;2010年4月22日出願の61/327,091;2010年4月29日出願の61/329,510;2010年4月22日出願の61/327,099;および2010年4月29日出願の61/329,500に優先権を主張し、全出願の全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は、嚢胞性線維症などのCFTRに媒介される疾患の処置に有用な化合物の製造方法を特徴とする。
CFTRは、吸収性および分泌性の上皮細胞を含む様々な細胞タイプで発現される、cAMP/ATPに媒介される陰イオンチャネルであり、それは、膜を介する陰イオンの流動および他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞では、正常なCFTRの機能は、呼吸および消化組織を含む体全体の電解質輸送の維持に決定的である。CFTRは、各々6個の膜貫通らせんおよびヌクレオチド結合ドメインを含む膜貫通ドメインの縦列反復からなるタンパク質をコードする約1480個のアミノ酸で構成される。2個の膜貫通ドメインは、チャネルの活性および細胞内輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する大型で極性の制御性(R)−ドメインにより連結されている。
本明細書に記載の通り、本発明は、嚢胞性線維症などのCFTRに媒介される疾患の処置に有用なCFTR矯正物質(corrector)の製造方法を提供する。そのような化合物には、下記の構造:
を有する(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(以後「化合物1」)が含まれる。
定義
本明細書で使用するとき、断りのない限り、以下の定義を適用する。
本明細書で使用する用語「CFTR」は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子または制御活性のあるその突然変異を意味し、ΔF508 CFTRおよびG551D CFTRを含むがこれらに限定されない(例えば、CFTR突然変異には、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 参照)。
本明細書で使用する用語「調節する」は、例えば活性を、測定可能な量で増加または減少させることを意味する。
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
a)第1の有機溶媒中、式IA
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を、式IB:
の化合物と反応させ、式IC:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる;および、
b)第2の有機溶媒中、化合物ICから−CO2RJ基を除去し、式Iの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、mが0である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、RJがC1−6脂肪族である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、RJは−CH2CH3である。
他の実施態様では、本発明は、HalがBrである上記方法を特徴とする。
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Halは、ハライドであり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
a)第1の有機溶媒中、式IIA
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を、式IIB:
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
RJは、水素またはC1−6脂肪族である]
の化合物と反応させ、式IIC:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
b)第2の有機溶媒中、化合物IICから−CO2RJ基を除去し、式I:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
c)塩基の存在下で、式Iの化合物を、式IID
Halはハライドであり;そして、
qは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物と反応させ、式IIE:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物を生成させる、
d)式IIEの化合物を、水酸化物塩基および酸と連続的に反応させ、式IIF:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物を生成させる、および、
e)式IIFの化合物を、ハロゲン化剤と、第3の有機溶媒中で反応させ、式IIの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、段階a)において、HalがBrである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階a)において、RJがEtである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式IICにおいて、環Aが
他の実施態様では、本発明は、式IIDにおいて、一方のHalがClであり、他方のHalがBrである、上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階d)において、水酸化物塩基との反応を約60℃ないし100℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、水酸化物との反応は、約70℃ないし90℃で行う。他の実施態様では、水酸化物との反応は、約80℃で行う。
他の実施態様では、本発明は、段階e)を約40℃ないし80℃で行う上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階e)は、約50℃ないし70℃で行う。他の実施態様では、段階e)は、約60℃で行う。
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは、保護基であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
a)式IIIA:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物を、ハロゲン化剤と、第1の有機溶媒中で反応させ、式IIIB:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を形成させる、
b)式IIIBの化合物を、第2の有機溶媒中、式IIIC:
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式IIID:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;
Pは保護基であり;そして、
の化合物を形成させる、
c)式IIIDの化合物を、塩基の存在下で中和し、式IIID−a:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;そして、
Pは保護基である]
の化合物を形成させる、
d)式IIID−aの化合物を、第3の溶媒中で、式IIIE:
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族である]
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式IIIの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、第1の有機溶媒は、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルt−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、第1の有機溶媒は酢酸エチルである。
他の実施態様では、本発明は、式IIICにおいて、Pがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階b)において、酸がp−トルエンスルホン酸である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式IIIEにおいて、R3がC(CH3)2CH2O(ベンジル)である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階c)において、塩基がNaHCO3である上記方法を特徴とする。
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1およびR2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは保護基であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
nは、両端を含めて1ないし4の整数であり;そして、
oは、両端を含めて1ないし3の整数である]
の化合物の製造方法を特徴とし、それは、
a)式IIIA:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;そして、
oは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を、ハロゲン化剤と、第1の有機溶媒中で反応させ、式IIIB:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を形成させる、
b)式IIIBの化合物を、第2の有機溶媒中、式IIIC:
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式IIID:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;
Pは保護基であり;そして
の化合物を形成させる、
c)式IIIDの化合物を、塩基の存在下で中和し、式IIID−a:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;そして、
Pは保護基である]
の化合物を形成させる、
d)式IIIDの化合物を、第3の有機溶媒中、式IIIE:
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族である]
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式III:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは保護基であり;そして、
oは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
e)式IIIの化合物を、第4の有機溶媒中、式II:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Halはハライドであり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物と反応させ、式IVの化合物を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、式IVにおいて、Pがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である上記方法を特徴とする。他の実施態様では、段階a)において、第1の有機溶媒は、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、キシレン類、メチルt−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドから選択される。他の実施態様では、段階a)において、第1の有機溶媒は酢酸エチルである。
他の実施態様では、本発明は、式IIICにおいて、Pがベンジルである上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階b)において、酸がp−トルエンスルホン酸である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式IIIEにおいて、R3がC(CH3)2CH2O(ベンジル)である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階c)において、塩基がNaHCO3である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、保護基を水素化により除去する。
a)化合物2:
b)化合物3を化合物4:
c)化合物5aを化合物6:
d)化合物7を、化合物8:
e)2個のBn保護基を除去し、化合物1を形成させる、
の各段階を含む。
他の実施態様では、本発明は、段階b)において、還元を水素で実施する上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階b)において、塩基が無機塩基である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階b)において、塩基がNaHCO3である上記方法を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、段階e)において、Bn保護基を水素化により除去する上記方法を特徴とする。
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を特徴とする。
他の実施態様では、本発明は、式23の化合物およびそれに付随する定義を特徴とし、ここで、mは0である。
他の実施態様では、本発明は、式23の化合物およびそれに付随する定義を特徴とし、ここで、RJはC1−6脂肪族である。他の実施態様では、RJは−CH2CH3である。
式I、II、IIおよびIVの化合物は、スキーム1−3の方法により製造し得る。
スキーム1. 式IおよびIIの化合物
式中、環A、R1、m、X、RJ、Hal、qおよびnは、上記定義の通りである。
式中、R2、o、Hal、
式中、環A、R1、m、n、hal、R2、o、PおよびR3は、上記定義の通りである。
スキーム4. 式IVの化合物の脱保護
式中、環A、R1、m、n、R2、o、R3およびPは、上記定義の通りである。
スキーム5. 化合物1の製造
スキーム6
スキーム7
医薬的に許容し得る組成物
本発明の他の態様では、医薬的に許容し得る組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載の化合物1形態Aまたは無定形の化合物1を含み、医薬的に許容し得る担体、補助剤または媒体を含むこともある。ある種の実施態様では、これらの組成物は、1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含むこともある。
また他の態様では、本発明は、CFTRに関係する症状、疾患または障害の処置方法を提供する。ある実施態様では、本発明は、CFTR活性の欠損に関係する症状、疾患または障害の処置方法を提供し、その方法は、本明細書に記載の化合物1を含む組成物を、それを必要としている対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む。
[発明1]
式I:
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物の製造方法であって、
a)第1の有機溶媒中、式IA
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を、式IB:
(式中、RJは、水素またはC1−6脂肪族である)
の化合物と反応させ、式IC:
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる;および、
b)第2の有機溶媒中、化合物ICから−CO2RJ基を除去し、式Iの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
[発明2]
環Aが融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、発明1に記載の方法。
[発明3]
環Aが、
である、発明1に記載の方法。
[発明4]
XがCNである、発明1に記載の方法。
[発明5]
XがCO2Etである、発明1に記載の方法。
[発明6]
RJがC1−6脂肪族である、発明1ないし発明5のいずれかに記載の方法。
[発明7]
HalがBrである、発明1ないし発明6のいずれかに記載の方法。
[発明8]
第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明1ないし発明7のいずれかに記載の方法。
[発明9]
第1の有機溶媒がトルエンである、発明1ないし発明8のいずれかに記載の方法。
[発明10]
段階a)がパラジウム触媒の存在下で実施される、発明1ないし発明9のいずれかに記載の方法。
[発明11]
段階a)が、酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)から選択されるパラジウム触媒の存在下で実施される、発明1ないし発明10のいずれかに記載の方法。
。
[発明12]
段階a)がPd(dba)2の存在下で実施される、発明1ないし発明11のいずれかに記載の方法。
[発明13]
段階a)が約50℃ないし90℃で実施される、発明1ないし発明12のいずれかに記載の方法。
[発明14]
段階a)が約70℃で実施される、発明1ないし発明13のいずれかに記載の方法。
[発明15]
第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明1ないし発明14のいずれかに記載の方法。
[発明16]
第2の有機溶媒がジメチルスルホキシドである、発明1ないし発明15のいずれかに記載の方法。
[発明17]
段階b)が無機酸の存在下で実施される、発明1ないし発明16のいずれかに記載の方法。
[発明18]
段階b)が約55℃ないし95℃で実施される、発明1ないし発明17のいずれかに記載の方法。
[発明19]
段階b)が約75℃で実施される、発明1ないし発明18のいずれかに記載の方法。
[発明20]
式II:
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Halは、ハライドであり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物の製造方法であって、
a)第1の有機溶媒中、式IIA
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を、式IIB:
[式中、
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
RJは、水素またはC1−6脂肪族である]
の化合物と反応させ、式IIC:
[式中、各々独立して:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
b)第2の有機溶媒中、化合物IICから−CO2RJ基を除去し、式I:
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
c)塩基の存在下で、式Iの化合物を、式IID
[式中、各々独立して、
Halはハライドであり;そして、
qは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物と反応させ、式IIE:
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物を生成させる、
d)式IIEの化合物を、水酸化物塩基および酸と連続的に反応させ、式IIF:
[式中、各々独立して:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物を生成させる、および、
e)式IIFの化合物を、ハロゲン化剤と、第3の有機溶媒中で反応させ、式IIの化合物を形成させる、
の各段階を含む方法。
[発明21]
段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明20に記載の方法。
[発明22]
段階a)において、第1の有機溶媒がトルエンである、発明20または発明21に記載の方法。
[発明23]
段階a)において、HalがBrである、発明20ないし発明22のいずれかに記載の方法。
[発明24]
段階a)において、環Aが融合した複素環またはヘテロアリール環である、発明20ないし発明23のいずれかに記載の方法。
[発明25]
段階a)において、環Aが
である、発明20ないし発明24のいずれかに記載の方法。
[発明26]
段階a)において、XがCNである、発明20ないし発明25のいずれかに記載の方法。
[発明27]
段階a)において、XがCO2Etである、発明20ないし発明26のいずれかに記載の方法。
[発明28]
段階a)において、RJがEtである、発明20ないし発明27のいずれかに記載の方法。
[発明29]
式IICにおいて、環Aが
であり、mが0であり、XがCNであり、RJがEtである、発明20ないし発明28のいずれかに記載の方法。
[発明30]
段階b)において、第2の溶媒が非プロトン性溶媒である、発明20ないし発明29のいずれかに記載の方法。
[発明31]
段階b)において、第2の溶媒がジメチルスルホキシドである、発明20ないし発明30のいずれかに記載の方法。
[発明32]
式I中、環Aが
であり、mが0であり、XがCNである、発明20ないし発明31のいずれかに記載の方法。
[発明33]
段階c)において、塩基が無機塩基である、発明20ないし発明32のいずれかに記載の方法。
[発明34]
式IIDにおいて、一方のHalがClであり、他方のHalがBrである、発明20ないし発明33のいずれかに記載の方法。
[発明35]
段階d)において、塩基がNaOHである、発明20ないし発明34のいずれかに記載の方法。
[発明36]
段階d)において、酸がHClである、発明20ないし発明35のいずれかに記載の方法。
[発明37]
段階d)において、水酸化物塩基との反応を約60℃ないし100℃で行う、発明20ないし発明36のいずれかに記載の方法。
[発明38]
式IIEにおいて、環Aが
であり、mが0であり、nが1であり、XがCNである、発明20ないし発明37のいずれかに記載の方法。
[発明39]
段階e)において、第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明20ないし発明38のいずれかに記載の方法。
[発明40]
段階e)において、第3の有機溶媒がトルエンである、発明20ないし発明39のいずれかに記載の方法。
[発明41]
段階e)において、ハロゲン化剤がSOCl2である、発明20ないし発明40のいずれかに記載の方法。
[発明42]
段階e)を約40℃ないし80℃で行う、発明20ないし発明41のいずれかに記載の方法。
[発明43]
式IIFにおいて、環Aが
であり、mが0であり、nが1である、発明20ないし発明42のいずれかに記載の方法。
[発明44]
式IIにおいて、環Aが
であり、mが0であり、nが1であり、HalがClである発明20ないし発明43のいずれかに記載の方法。
[発明45]
式III
[式中、各々独立して、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは、保護基であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物の製造方法であって、
a)式IIIA:
[式中、各々独立して、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物を、ハロゲン化剤と、第1の有機溶媒中で反応させ、式IIIB:
[式中、各々独立して、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を形成させる、
b)式IIIBの化合物を、第2の有機溶媒中、式IIIC:
[式中、Pは保護基である]
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式IIID:
[式中、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;
Pは保護基であり;そして、
は陰イオンである]
の化合物を形成させる、
c)式IIIDの化合物を、塩基の存在下で中和し、式IIID−a:
[式中、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;そして、
Pは保護基である]
の化合物を形成させる、
d)式IIID−aの化合物を、第3の溶媒中で、式IIIE:
[式中、各々独立して:
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族である]
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式IIIの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
[発明46]
式IIIAにおいて、oが1であり、R2がFである、発明45に記載の方法。
[発明47]
段階a)において、ハロゲン化剤がN−ブロモスクシンイミドである、発明45または発明46に記載の方法。
[発明48]
段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明45ないし発明47のいずれかに記載の方法。
[発明49]
段階a)において、第1の有機溶媒が酢酸エチルである、発明45ないし発明48のいずれかに記載の方法。
[発明50]
段階a)を約2℃ないし42℃で行う、発明45ないし発明49のいずれかに記載の方法。
[発明51]
式IIIBにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrである、発明45ないし発明50のいずれかに記載の方法。
[発明52]
式IIICにおいて、Pがベンジルである、発明45ないし発明51のいずれかに記載の方法。
[発明53]
段階b)において、第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明45ないし発明52のいずれかに記載の方法。
[発明54]
段階b)において、第2の有機溶媒がトルエンである、発明45ないし発明53のいずれかに記載の方法。
[発明55]
段階b)において、式IIICの化合物との反応を約60℃ないし100℃で行う、発明45ないし発明54のいずれかに記載の方法。
[発明56]
段階b)において、還元を水素で実施する、発明45ないし発明55のいずれかに記載の方法。
[発明57]
段階b)において、酸がp−トルエンスルホン酸である、発明45ないし発明56のいずれかに記載の方法。
[発明58]
式IIIDにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrであり、
がTos−であり、Pがベンジルである、発明45ないし発明57のいずれかに記載の方法。
[発明59]
式IIIEにおいて、R3がC(CH3)2CH2O(ベンジル)である、発明45ないし発明58のいずれかに記載の方法。
[発明60]
段階c)において、塩基が無機塩基である、発明45ないし発明59のいずれかに記載の方法。
[発明61]
段階d)において、第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明45ないし発明60のいずれかに記載の方法。
[発明62]
段階d)において、第3の有機溶媒がアセトニトリルである、発明45ないし発明61のいずれかに記載の方法。
[発明63]
段階d)を約60℃ないし100℃で行う、発明45ないし発明62のいずれかに記載の方法。
[発明64]
段階d)において、触媒がパラジウム触媒である、発明45ないし発明63のいずれかに記載の方法。
[発明65]
段階dにおいて、触媒が、酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)から選択される、発明45ないし発明64のいずれかに記載の方法。
[発明66]
段階dにおいて、触媒が酢酸パラジウム(II)である、発明45ないし発明65のいずれかに記載の方法。
[発明67]
式IV
[式中、各々独立して、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1およびR2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは保護基であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
nは、両端を含めて1ないし4の整数であり;そして、
oは、両端を含めて1ないし3の整数である]
の化合物の製造方法であって、
a)式IIIA:
[式中、各々独立して、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;そして、
oは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を、ハロゲン化剤と、第1の有機溶媒中で反応させ、式IIIB:
[式中、各々独立して:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を形成させる、
b)式IIIBの化合物を、第2の有機溶媒中、式IIIC:
[式中、Pは保護基である]
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式IIID:
[式中、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;
Pは保護基であり;そして
は陰イオンである]
の化合物を形成させる、
c)式IIIDの化合物を、塩基の存在下で中和し、式IIID−a:
[式中、
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、両端を含めて0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;そして、
Pは保護基である]
の化合物を形成させる、
d)式IIIDの化合物を、第3の有機溶媒中、式IIIE:
[式中、各々独立して、
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族である]
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式III:
[式中、各々独立して:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールで置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは保護基であり;そして、
oは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物を形成させる、
e)式IIIの化合物を、第4の有機溶媒中、式II:
[式中、各々独立して:
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Halはハライドであり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
mは、両端を含めて0ないし3の整数であり;そして、
nは、両端を含めて1ないし4の整数である]
の化合物と反応させ、式IVの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。
[発明68]
式IVにおいて、環Aが、
である、発明67に記載の方法。
[発明69]
式IVにおいて、oが1であり、R2がFである、発明67または発明68に記載の方法。
[発明70]
式IVにおいて、Pがベンジルである、発明67ないし発明69のいずれかに記載の方法。
[発明71]
式IVにおいて、R3がOPにより置換されていることもあるC4脂肪族である、発明67ないし発明70のいずれかに記載の方法。
[発明72]
式IVにおいて、R3が
である、発明67ないし発明71のいずれかに記載の方法。
[発明73]
式IVにおいて、R3が
である、発明67ないし発明72のいずれかに記載の方法。
[発明74]
式IVにおいて、環Aが
であり、mが0であり、nが1であり、oが1であり、R2がFであり、Pがベンジルであり、R3が
である、発明67ないし発明73のいずれかに記載の方法。
[発明75]
段階a)において、ハロゲン化剤がN−ブロモスクシンイミドである、発明67ないし発明74のいずれかに記載の方法。
[発明76]
段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明67ないし発明75のいずれかに記載の方法。
[発明77]
段階a)において、第1の有機溶媒が酢酸エチルである、発明67ないし発明76のいずれかに記載の方法。
[発明78]
段階a)を、約2℃ないし42℃で行う、発明67ないし発明77のいずれかに記載の方法。
[発明79]
式IIIBにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrである、発明67ないし発明78のいずれかに記載の方法。
[発明80]
式IIICにおいて、Pがベンジルである、発明67ないし発明79のいずれかに記載の方法。
[発明81]
段階b)において、第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明67ないし発明80のいずれかに記載の方法。
[発明82]
段階b)において、第2の有機溶媒がトルエンである、発明67ないし発明81のいずれかに記載の方法。
[発明83]
段階b)において、式IIICの化合物との反応を約60℃ないし100℃で行う、発明67ないし発明82のいずれかに記載の方法。
[発明84]
段階b)において、還元を水素で実施する、発明67ないし発明83のいずれかに記載の方法。
[発明85]
段階b)において、酸がp−トルエンスルホン酸である、発明67ないし発明84のいずれかに記載の方法。
[発明86]
式IIIDにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrであり、
がTos−であり、Pがベンジルである、発明67ないし発明85のいずれかに記載の方法。
[発明87]
式IIIEにおいて、R3がC(CH3)2CH2O(ベンジル)である、発明67ないし発明86のいずれかに記載の方法。
[発明88]
段階c)において、塩基が無機塩基である、発明67ないし発明87のいずれかに記載の方法。
[発明89]
段階dにおいて、第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明67ないし発明88のいずれかに記載の方法。
[発明90]
段階dにおいて、第3の有機溶媒がアセトニトリルである、発明67ないし発明89のいずれかに記載の方法。
[発明91]
段階dを約60℃ないし100℃で行う、発明67ないし発明90のいずれかに記載の方法。
[発明92]
段階dにおいて、触媒がパラジウム触媒である、発明67ないし発明91のいずれかに記載の方法。
[発明93]
段階dにおいて、触媒が、酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)から選択される、発明67ないし発明92のいずれかに記載の方法。
[発明94]
段階dにおいて、触媒が酢酸パラジウム(II)である、発明67ないし発明93のいずれかに記載の方法。
[発明95]
段階eにおいて、環Aが
であり、mが0であり、nが1であり、HalがClである、発明67ないし発明94のいずれかに記載の方法。
[発明96]
段階eにおいて、第4の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、発明67ないし発明95のいずれかに記載の方法。
[発明97]
段階eにおいて、第4の有機溶媒がジクロロメタンである、発明67ないし発明96のいずれかに記載の方法。
[発明98]
段階eを約−20℃ないし20℃で行う、発明67ないし発明97のいずれかに記載の方法。
[発明99]
段階eにおいて、式IIの化合物を、酸前駆物質をハロゲン化することによりインサイチュで製造し、単離せずに式IIIの化合物と反応させる、発明67ないし発明98のいずれかに記載の方法。
[発明100]
2個の保護基を式IVの化合物から除去し、式IVA
の化合物を形成させることをさらに含む、発明67ないし発明99のいずれかに記載の方法。
[発明101]
保護基を水素化により除去する、発明100に記載の方法。
[発明102]
化合物1:
の製造方法であって、
a)化合物2:
を、ブロム化剤と反応させ、化合物3:
を形成させる、
b)化合物3を化合物4:
と反応させ、続いて還元し、化合物5:
を形成させ、続いて、化合物5を塩基で中和し、化合物5a:
を得る、
c)化合物5aを化合物6:
と、触媒の存在下で反応させ、化合物7:
を形成させる、
d)化合物7を、化合物8:
と反応させ、化合物9:
を形成させる、および、
e)2個のBn保護基を除去し、化合物1を形成させる、
の各段階を含む、方法。
[発明103]
段階a)において、ブロム化剤がN−ブロモスクシンイミドである、発明102に記載の方法。
[発明104]
段階b)において、還元を水素で実施する、発明102または発明103に記載の方法。
[発明105]
段階c)において、触媒がパラジウム触媒である、発明102ないし発明104のいずれかに記載の方法。
[発明106]
段階c)において、触媒が、酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)から選択される、発明102ないし発明105のいずれかに記載の方法。
[発明107]
段階c)において、触媒が酢酸パラジウム(II)である、発明102ないし発明106のいずれかに記載の方法。
[発明108]
段階d)において、酸前駆物質を単離せずにハロゲン化することにより、化合物8をインサイチュで製造する、発明102ないし発明107のいずれかに記載の方法。
[発明109]
段階e)において、Bn保護基を水素化により除去する、発明102ないし発明108のいずれかに記載の方法。
[発明110]
式23:
[式中、
環Aは、融合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
R1は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJから独立して選択され;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
Xは、CNまたはCO2Rであり;
Rは、C1−6脂肪族またはアリールであり;そして、
mは、両端を含めて0ないし3の整数である]
の化合物。
[発明111]
環Aが、融合したヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、発明110に記載の化合物。
[発明112]
環Aが、
である、発明110または発明111に記載の化合物。
[発明113]
XがCNである、発明110ないし発明112のいずれかに記載の化合物。
[発明114]
XがCO2Etである、発明110ないし発明113のいずれかに記載の化合物。
[発明115]
RJがC1−6脂肪族である、発明110ないし発明114のいずれかに記載の化合物。
[発明116]
化合物
。
[発明117]
化合物
。
本明細書に記載の本発明がより詳細に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示目的だけのためであると理解されるべきであり、本発明をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
方法と材料
ビトリド(Vitride)(登録商標)(ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド[またはNaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]、65wgt%溶液、トルエン中)は、Aldrich Chemicals から購入した。3−フルオロ−4−ニトロアニリンは Capot Chemicals から購入した。5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソールは、Alfa Aesar から購入した。2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸は、Saltigo(Lanxess Corporation の提携会社)から購入した。
本願中のどこでも、化合物の名称が化合物の構造を正しく記載していない場合、構造が名称に取って代わり、基準となる。
酸部分
(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−酢酸エチル−アセトニトリルの合成
(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−メタノールの合成
残りの段階は、酸部分の合成について上記したのと同じである。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリンの合成
δ 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz).
キラル純度は、>97%eeと測定された。
この部分のすべての当量と体積の記述は、250gの反応を基準とする。削り屑状マグネシウム(69.5g、2.86mol、2.0当量)を、3Lの4口リアクターに入れ、磁気スターラーで、窒素下、0.5時間撹拌した。リアクターを氷水浴に浸した。THF(1.8L、7.2体積)中の塩化プロパルギル(250g、1.43mol、1.0当量)の溶液を、内部発熱(約10℃)が観察されるまで、ゆっくりと撹拌しながらリアクターに添加した。グリニャール試薬形成を、1H−NMR分光法を使用するIPCにより確認した。一旦発熱が鎮まったら、残りの溶液をゆっくりと添加し、<15℃のバッチ温度を維持した。添加は約3.5時間を要した。得られた暗緑色の混合物を、2Lの蓋付きビンにデカンタした。
削り屑状マグネシウム(106g、4.35mol、1.0当量)を22Lリアクターに入れ、次いで、THF(760mL、1体積)に懸濁した。バッチ温度が2℃に達するように、容器を氷水浴中で冷却した。THF(4.5L,6体積)中の塩化プロパルギル(760g、4.35mol、1.0当量)の溶液をゆっくりとリアクターに添加した。100mLを添加した後、添加を止め、グリニャール試薬の開始を示す13℃の発熱が観察されるまで混合物を撹拌した。一旦発熱が鎮まったら、さらに500mLの塩化プロパルギル溶液をゆっくりと添加し、バッチ温度を<20℃に維持した。グリニャール試薬形成をIPCにより1H−NMR分光法を使用して確認した。残りの塩化プロパルギル溶液をゆっくりと添加し、バッチ温度を<20℃に維持した。添加は約1.5時間を要した。得られた暗緑色の溶液を0.5時間撹拌した。グリニャール試薬形成をIPCにより1H−NMR分光法を使用して確認した。未希釈のベンジルクロロメチルエーテルをリアクターの滴下漏斗に入れ、次いで、滴下してリアクターに添加し、バッチ温度を25℃より低く維持した。添加は1.0時間を要した。反応混合物を終夜撹拌した。方法Aと同じ手順および相対的な量の物質を使用して水性の後処理および濃縮を実施し、生成物を橙色油状物として得た。
方法A
(R)−1−((4−アミノ−2−(4−(ベンジルオキシ)−3,3−ジメチルブト−1−イン−1−イル)−5−フルオロフェニル)アミノ)−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オールの合成
方法B
ベンジル保護化合物1の合成
表10
化合物のΔF508−CFTR矯正(correction)特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差/イオンプローブリーダー(VIPR)(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431−439を参照のこと)と組み合わせて、GonzalezおよびTsienに記載の膜電位感受性FRETセンサーを利用した(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77を参照のこと)。
ΔF508−CFTRと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するために、単一付加(single−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在または非存在(ネガティブコントロール)下、37℃で16時間、血清不含有培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、384ウェルプレートに播いた細胞を、27℃で16時間インキュベートし、“温度−矯正”ΔF508−CFTRとした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で3回すすぎ、電位感受性色素を添加した。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMフォルスコリンおよびCFTR増強剤、ゲニステイン(20μM)を、各ウェルにCl−不含有媒体と共に添加した。Cl−不含有媒体の添加は、ΔF508−CFTR活性化に応答してCl−排出を促進し、その結果の膜脱分極を、FRETをベースとする電位感受性色素を使用して光学的に監視した。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二重付加(double−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。最初の添加中、試験化合物を含むか、または含まないCl−不含有培地を各ウェルに添加した。22秒後、2−10μMフォルスコリンを含むCl−不含有培地の2回目の添加を行い、ΔF508−CFTRを活性化した。両方の添加後の細胞外Cl−濃度は28mMであって、それは、ΔF508−CFTR活性化に応答してCl−排出を促進し、結果としての膜脱分極を、FRETをベースとする電位感受性色素を使用して光学的に監視した。
浴溶液#1:NaCl 160mM、KCl 4.5mM、CaCl2 2mM、MgCl2 1mM、HEPES 10mM、NaOHでpH7.4。
塩化物不含有浴溶液:浴溶液#1中の塩化物塩を、グルコン酸塩で置き換える。
CC2−DMPE:DMSO中、10mM原液として製造し、−20℃で貯蔵した。
DiSBAC2(3):DMSO中、10mM原液として製造し、−20℃で貯蔵した。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの改変イーグルス培地中で、37℃、5%CO2中、湿度90%で維持する。全ての光学的アッセイのために、細胞を、384ウェルのマトリゲル被覆プレート中、30,000/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27℃で24時間培養した。矯正アッセイのために、細胞を16−24時間、化合物有りおよび無しで、27℃または37℃で培養する。
1.ウッシング(Ussing)チャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、ΔF508−CFTRを発現する分極上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴解析した。Costar Snapwell 細胞培養インサート上に増殖したFRTΔF508−CFTR上皮細胞を、ウッシングチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層を、電位固定システム(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA および Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)を用いて継続的に短絡させた。2mVパルスを適用して経上皮電気抵抗を測定した。これらの条件下で、FRT上皮細胞は、4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗を示した。溶液を27℃に維持し、空気をバブリングさせた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して矯正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜で発現されるΔF508−CFTRを介したCl−の流動を反映する。MP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を使用して、ISCをデジタル方式で得た。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜へのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に使用し、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムで置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10μM)、PDE阻害剤、IBMX(100μM)を添加し、次いでCFTR増強剤、ゲニステイン(50μM)を添加した。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜へのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル溶液を基底側膜に使用し、ナイスタチン(360μg/ml)で透過性にし、一方、頂端側NaClを等モルの(NaOHでpH7.4に滴定された)グルコン酸ナトリウムで置き換え、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験をナイスタチン透過処理の30分後に行った。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定上のΔF508−CFTR増強剤の有効性を、公知の増強剤ゲニステインのそれと比較した。
側底溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。NaOHを使用して溶液をpH7.4に滴定した。
頂端溶液(mM):側底溶液と同じ。ただし、NaClをグルコン酸Na(135)で置き換えた。
ΔF508−CFTRを発現するFisherラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、我々の光学的アッセイから同定された推定ΔF508−CFTRモジュレーターのウッシングチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、5%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを添加したCoonの改変Ham F−12培地中で37℃および5%CO2で5日間培養した。化合物の増強剤活性を特徴解析するのに使用する前に、細胞を27℃で16〜48時間インキュベートし、ΔF508−CFTRを矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を、27℃または37℃で化合物の有無下、24時間インキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物で矯正されたNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、穿孔パッチホールセル記録を使用して監視した。簡潔に述べると、IΔF508の電位固定記録を、Axopatch 200B パッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して室温で実施した。全ての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、1kHzの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内液で満たすと5〜6MΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でのCl−の計算逆転電位(ECl)は−28mVであった。すべての記録は、シール抵抗>20GΩおよび直列抵抗<15MΩであった。パルス発生、データ取得および分析を、Clampex 8 に接続された Digidata 1320 A/D インターフェースを備えたPC(Axon Instruments Inc.)を使用して行った。浴は、食塩水<250μlを含み、重力駆動の潅流システムを使用して速度2ml/分で連続的に洗い流した。
細胞膜中の機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させる矯正化合物の活性を求めるために、我々は、上記の穿孔パッチ記録技術を使用して、矯正化合物で24時間処理した後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを十分に活性化するために、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下では、27℃で24時間インキュベートした後の電流密度は、37℃で24時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞膜中のΔF508−CFTRの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を10μM試験化合物と共に37℃で24時間インキュベートし、電流密度を27℃および37℃の対照と比較した(%活性)。記録前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、残留試験化合物を除去した。10μM矯正化合物と共にプレインキュベートすると、cAMPおよびゲニステインに依存した電流が37℃の対照に比べて有意に増加した。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞において巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させるΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから特定された増強剤は、光学的アッセイにおいて観察された類似の作用強度および効力でIΔF508の用量依存的増加を惹起した。試験したすべての細胞において、増強剤の適用前および適用中の逆転電位は、約−30mVであった。約−30mVは、計算したECl(−28mV)である。
細胞内液(mM):アスパラギン酸Cs(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)及び240μg/mlアンホテリシンB(CsOHを用いてpH7.35に調節した)。
細胞外液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(HClを用いてpH7.35に調節した)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37℃、5%CO2および湿度90%で維持する。全細胞記録の場合、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リジンコートしたカバーガラス上に播き、27℃で24〜48時間培養した後、増強剤の活性を試験するのに使用した。さらに、矯正化合物の活性を測定するために、矯正化合物の有無下、37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞中で安定に発現された温度−矯正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性、および増強剤化合物の活性を、切り出したインサイドアウト膜パッチを使用して観察した。簡潔に述べると、単一チャネル活性の電位固定記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を用いて室温で行った。全ての記録をサンプリング周波数10kHzで取得し、400Hzの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052 ガラス(World Precision Instruments,Inc., Sarasota, FL)から作製され、細胞外液で満たすと5〜8MΩの抵抗を有した。切り出し後に1mM Mg−ATPおよび75nM cAMP依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット(PKA;Promega Corp. Madison, WI)を添加することによってΔF508−CFTRを活性化した。チャネル活性が安定化された後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを洗い流した。流入液をパッチに隣接して置き、1〜2秒以内に溶液を完全に交換した。急速な洗い流し中にΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F−(10mM NaF)を浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の期間(最高60分間)を通して一定のままであった。細胞内液から細胞外液に移動する陽電荷(反対方向に移動する陰イオン)によって生成される電流を正電流として示す。ピペット電位(Vp)を80mVで維持した。
細胞外液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)およびHEPES(10)(Tris塩基を用いてpH7.35に調節した)。
細胞内液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)およびTris塩基(14)(HClを用いてpH7.35に調節した)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り出された膜のパッチクランプ記録に使用する。175cm2培養フラスコ中の2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strepおよび25mM HEPESを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で37℃、5%CO2および湿度90%で細胞を維持する。単一チャネル記録の場合、2,500〜5,000細胞をポリ−L−リシンコートしたカバーガラス上に播き、使用前に27℃で24〜48時間培養した。
Claims (22)
- 式III
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族であり;
Pは、保護基であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物(ただし、式IIIの化合物は、式:
a)式IIIA:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;そして、
oは、0ないし3の整数である]
の化合物を、ハロゲン化剤と、第1の有機溶媒中で反応させ、式IIIB:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;そして、
Halはハライドである]
の化合物を形成させる、
b)式IIIBの化合物を、第2の有機溶媒中、式IIIC:
の化合物と反応させ、続いて、還元および酸処理により、式IIID:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;
Pは保護基であり;そして、
の化合物を形成させる、
c)式IIIDの化合物を、塩基の存在下で中和し、式IIID−a:
R2は、−RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SORJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−CORJ、−CO2RJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJであり;
RJは、水素またはC1−6脂肪族であり;
oは、0ないし3の整数であり;
Halはハライドであり;そして、
Pは保護基である]
の化合物を形成させる、
d)式IIID−aの化合物を、第3の有機溶媒中で、式IIIE:
R3は、OH、OP、−O−C1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−O−アリールまたは−O−ヘテロアリールにより置換されていることもあるC1−6脂肪族である]
の化合物と、触媒の存在下で反応させ、式IIIの化合物を形成させる、
の各段階を含む、方法。 - 式IIIAにおいて、oが1であり、R2がFである、請求項1に記載の方法。
- 段階a)において、ハロゲン化剤がN−ブロモスクシンイミドである、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 段階a)において、第1の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の方法。
- 段階a)において、第1の有機溶媒が酢酸エチルである、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の方法。
- 段階a)を2℃ないし42℃で行う、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の方法。
- 式IIIBにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrである、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の方法。
- 式IIICにおいて、Pがベンジルである、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の方法。
- 段階b)において、第2の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の方法。
- 段階b)において、第2の有機溶媒がトルエンである、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の方法。
- 段階b)において、式IIICの化合物との反応を60℃ないし100℃で行う、請求項1ないし請求項10のいずれかに記載の方法。
- 段階b)において、還元を水素で実施する、請求項1ないし請求項11のいずれかに記載の方法。
- 段階b)において、酸がp−トルエンスルホン酸である、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の方法。
- 式IIIDにおいて、oが1であり、R2がFであり、HalがBrであり、
- 式IIIEにおいて、R3がC(CH3)2CH2O(ベンジル)である、請求項1ないし請求項14のいずれかに記載の方法。
- 段階c)において、塩基が無機塩基である、請求項1ないし請求項15のいずれかに記載の方法。
- 段階d)において、第3の有機溶媒が非プロトン性溶媒である、請求項1ないし請求項16のいずれかに記載の方法。
- 段階d)において、第3の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項1ないし請求項17のいずれかに記載の方法。
- 段階d)を60℃ないし100℃で行う、請求項1ないし請求項18のいずれかに記載の方法。
- 段階d)において、触媒がパラジウム触媒である、請求項1ないし請求項19のいずれかに記載の方法。
- 段階d)において、触媒が、酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2 およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)から選択される、請求項1ないし請求項20のいずれかに記載の方法。
- 段階d)において、触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項1ないし請求項21のいずれかに記載の方法。
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